Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

Харківський національний медичний університет

Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису

УДК 616.65-006.6-089. 856-085.277.3

ДИСЕРТАЦІЯ

на тему: "ПІДВИЩЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ З ВПЕРШЕ ВИЯВЛЕНИМ ДИСЕМІНОВАНИМ І ПОШИРЕНИМ РАКОМ ПЕРЕДМІХУРОВОЇ ЗАЛОЗИ ЗА ДОПОМОГОЮ КОМБІНОВАНОЇ ХІМІОГОРМОНАЛЬНОЇ ТЕРАПІЇ НА ОСНОВІ МІТОКСАНТРОНУ"

Подається на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук.

Дисертація містить результати власних досліджень. Використання ідей, результатів і текстів інших авторів мають посилання на відповідне джерело

14.01.06 "Урологія"

Дубініна Ганна Миколаївна

Науковий керівник: В.М. Лісовий,

член-кор. НАМН України,

доктор медичних наук, професор

Харків - 2017

Зміст

Анотації

Вступ

Розділ 1. Сучасні підходи до лікування метастатичного гормонально-наївного раку передміхурової залози (огляд літератури)

1.1 Епідеміологія раку передміхурової залози

1.2 Ефективність андрогенної деприваційної терапії

1.3 Інтермітуюча андрогенна деприваційна терапія

1.4 Максимальна андрогенна блокада

1.5 Лікувальні підходи до кастраційно-резистентного раку передміхурової залози

1.6 Андрогенна деприваційна терапія в поєднанні з хіміотерапією у пацієнтів з метастатичним гормонально-наївним раком простати

1.7 Дослідження залежної від здоров'я якості життя у пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози

Розділ 2. Матеріал і методи дослідження

2.1 Характеристика пацієнтів

2.2 Методи дослідження

2.3 Статистична обробка результатів дослідження

Розділ 3. Порівняльний аналіз виживаності пацієнтів та онкологічних результатів

3.1 Показники загальної та вільної від прогресії виживаності

3.2 Динаміка змін загального простатоспецифічного антигену

3.3 Прогностичне значення досліджених ознак

Висновок

Розділ 4. Побічні ефекти і токсичність комбінованої хіміогормональної терапії на основі мітоксантрону у пацієнтів з метастатичним гормонально-наївним раком передміхурової залози

Висновок

Розділ 5. Залежна від здоров'я якість життя у пацієнтів з метастатичним гормонально-наївним раком передміхурової залози, що піддалися комбінованій хіміогормональній терапії на основі мітоксантрону

5.1 Показники залежної від здоров'я якості життя у пацієнтів i і ii груп до лікування

5.2 Порівняльний аналіз динаміки змін параметрів якості життя в плані поліпшення у пацієнтів обох груп після лікування

5.3 Порівняльний аналіз динаміки змін параметрів якості життя в плані погіршення у пацієнтів обох груп після лікування

5.4 Порівняльний аналіз параметрів якості життя у пацієнтів обох груп після лікування у разі відсутності динаміки їх змін

5.5 Прогностичне значення параметрів залежної від здоров'я якості життя щодо виживаності пацієнтів з групи комбінованої терапії на основі мітоксантрона

Висновок

Аналіз і узагальнення отриманих результатів

Висновки

Список використаних джерел

Додатки

Перелік умовних скорочень

Анотація

Дубініна Г.М. Підвищення ефективності лікування хворих з вперше виявленим дисемінованим і поширеним раком передміхурової залози за допомогою комбінованої хіміогормональної терапії на основі мітоксантрону. - Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.06 "Урологія". - Харківський національний медичний університет, Харків, 2017.

Дисертація присвячена підвищенню ефективності лікування пацієнтів з вперше виявленим дисемінованим і поширеним раком передміхурової залози шляхом використання комбінованої хіміогормональної терапії на основі мітоксантрона.

Для досягнення поставленої мети було проведено аналіз результатів лікування 96 пацієнтів з метастатичним гормонально-наївним РПЗ, які знаходилися на обстеженні і лікуванні в стаціонарах КУОЗ "ОКЦУН ім. В.І. Шаповала" м. Харкова з 2010 по 2015 рр. Усі хворі були розділені на дві групи: I - група комбінованої терапії, що включала лікування мітоксантроном на тлі андрогенної депривації (n=36) і II - група тільки андрогенної деприваційної терапії (n=60).

Пацієнти, залучені до цього дослідження, відносилися до групи гормонально-наївного раку, оскільки заздалегідь не отримували жодної АДТ і відповідь пухлини на неї не була відома. Хворим першої групи проводилося протипухлинне лікування за схемою: мітоксантрон (12 мг/м ² поверхні тіла з інтервалом у 21 добу внутрішньовенно) /преднізолон 5 мг/добу + АДТ. Кожному пацієнту було проведено 6 курсів хіміотерапії. АДТ проводили за допомогою 2-бічної орхідектомії або аналогів ЛГРГ.

Для оцінки поширення пухлини використовувалася класифікація РПЗ TNM (Tumor - Node Metastasis) перегляду 2009 року. Клінічний діагноз формувався на підставі скарг, анамнезу, проведених лікувальних і діагностичних процедур, пальцьового ректального дослідження, рівня ПСА в сироватці крові та морфологічного дослідження. Для визначення поширення пухлинного процесу використовували найінформативніші променеві методи діагностики - мультидетекторна комп'ютерна томографія (МДКТ), трансабдомінальне і трансректальне ультразвукове дослідження (ТРУЗД), магнітно-резонансна томографія (МРТ), рентгенологічне дослідження органів грудної клітки і сцинтіграфія скелета.

Оцінку токсичності хіміопрепарату проводили за шкалою NCIC-CTC 4.0, згідно з якою в процесі лікування фіксувалися усі побічні ефекти з визначенням ступеня їх вираженості. Залежну від здоров'я якість життя (ЗЗЯЖ) досліджували за допомогою опитувальника FACT-P (версія 4), який містить окремий блок PCS, який описував симптоми, пов'язані з РПЗ. У роботі також оцінювався індекс Trial Outcome Index (TOI), який є сумою балів доменів фізикального самопочуття, функціонального самопочуття і блоку PCS. Для об'єктивного опису больового синдрому застосовувалася коротка форма опитувальника BPI-SF (The Brief Pain Inventory).

Оцінка онкологічних результатів серед пацієнтів обох груп проводилася шляхом вивчення загальної виживаності і виживаності, вільної від прогресії пухлини, а також часу до прогресії ПСА і часу до погіршення статусу пацієнта за шкалою ECOG. Загальна виживаність розраховувалася від дати початку лікування до дати останнього візиту або смерті з будь-якої причини. Вільна від прогресії виживаність визначалася, як період між початком лікування і датою виявлення прогресії пухлини (збільшення кількості або розмірів метастатичних вогнищ за критеріями Solid Tumor Response Criteria (RECIST), збільшення значень ПСА при рівні тестостерону < 50 нг/дл).

У групі комбінованої терапії рівень ПСА вимірювався перед початком лікування і в подальшому перед кожним повторним введенням препарату, тобто кожні три тижні. У пацієнтів з групи тільки АДТ цей показник визначався щомісячно.

Результати нашого дослідження продемонстрували, що при порівнянні показників виживаності пацієнтів різних груп достовірно краща виживаність, вільна від прогресії пухлини, відмічена серед хворих, яким була проведена комбінована хіміогормональна терапія (Ме=21,5±2,4 місяці в порівнянні з Ме=9,0±0,7 місяців; р<0,001). Медіана виживаності без прогресії пухлини була на 12,5 місяців довшою у пацієнтів I групи. Параметри загальної виживаності також були кращі в групі комбінованої терапії, проте ці відмінності були статистично недостовірними (Ме=54,5±4,2 місяці в порівнянні з Ме=44,5±3,1 місяці; р>0,118).

Серед пацієнтів групи комбінованої хіміогормональної терапії уніваріантний логітрегресійний і міжгруповий дискримінантний аналіз вивили прогностичне значення таких чинників, як статус за шкалою ECOG (р<0,012 і р<0,011), наявність болів, пов'язаних з метастазами (р<0,005 і р<0,005), сумарний бал за шкалою Глісона (р<0,028 і р<0,042) і динаміка зниження рівня ПСА на тлі лікування (р<0,003 і р<0,013). Серед всіх досліджених параметрів статус за шкалою ECOG і наявність метастатичних болів мали найбільш високі значення міжгрупового дискримінантного коефіцієнта (F= 7,195 і F=9,109).

Побічні ефекти достовірно частіше були в групі хіміогормональної терапії (15 (78,9 %) у порівнянні з 1 (5,3 %) з 19 досліджених параметрів; р<0,014), що пов'язано з токсичністю мітоксантрона. Проте частота побічних ефектів, які обмежують життєву активність хворих (градація 3-4), була відносно невеликою і в основному стосувалася нейтропенії (36,2 %), фебрильної нейтропенії (11,1 %) і анемії (8,3 %). У роботі не було виявлено інфекційних ускладнень, виражених гастроінтестинальних побічних ефектів і кардіологічної токсичності градації 3-4.

Відповідно до даних дискримінантного аналізу, серед досліджених побічних ефектів найбільше прогностичне значення відносно загальної виживаності мали два чинники: відчуття приливів (р<0,001; F=22,52) і сенсорна нейропатія (р<0,003; F=13,35).

Аналіз результатів дослідження залежної від здоров'я якості життя виявив переваги у пацієнтів з групи комбінованої хіміогормональної терапії при оцінці динаміки сумарного балу чотирьох загальних доменів і пропорції хворих, які відчували поліпшення або погіршення. Ці відмінності були статистично достовірні на 28 і 44 тижні від початку лікування (р<0,024 і р<0,038 для СБЧД; р<0,043 і р<0,033 для хворих з поліпшенням; р<0,037 і р<0,035 для хворих з погіршенням).

Динаміка середнього балу больового синдрому, а також аналіз кількості пацієнтів, які відчували поліпшення за опитувальником BPI-SF, продемонстрували суттєві пріоритети комбінованої хіміогормональної терапії впродовж усього періоду спостереження (р<0,036 для середнього балу і р<0,044 для частини пацієнтів з поліпшенням на 44 тижні). Зниження вираженості болів у першій групі наставало набагато швидше (- 2,6 бали в I групі в порівнянні з - 0,6 бала в другій групі на 9 тижні від початку лікування, р<0,039).

Серед параметрів якості життя до лікування за даними аналізу частотним калькулятором достовірне прогностичне значення мали сумарний бал чотирьох загальних доменів якості життя більше 75,0 (р<0,016), середній бал фізикального стану більше 15,0 (р<0,017) і середній бал больового синдрому чотирьох шкал опитувальникаа BPI - SF менше 6,0 (р<0,030). При дискримінантному аналізі найбільш високі значення міжгрупового дискримінантного коефіцієнта також мали домени загального сумарного балу, фізикального стану і больового синдрому (F=6,80; F= 6,26; F= 5,23 відповідно).

Оцінка значень параметрів якості життя після лікування за допомогою уніваріантного логітрегресійного аналізу виявила прогностичне значення змін сумарного балу чотирьох загальних доменів (більше +12 балів; р<0,024), функціонального домена (більше +2,0 бали; р<0,042), індексу потрійного результату (більше 9 балів; р<0,005) і середнього балу чотирьох шкал BPI - SF (більш -2 бали; р<0,008). Дискримінантний аналіз виявив найбільш високі значення міжгрупового дискримінантного коефіцієнта змін таких доменів, як больовий синдрому і індекс потрійного результату (F=8,76 і F= 8,08 відповідно).

Методика комбінованого використання мітоксантрона і андрогенної деприваційної терапії є ефективною і безпечною у пацієнтів з метастатичним гормонально-наївним РПЗ.

Для вибору виду терапії рекомендується враховувати основні чинники прогнозу виживаності у пацієнтів, які одержують комбіновану терапію на основі мітоксантрона (статус за шкалою ECOG і наявність метастатичних болів). При ухваленні рішення про вибір комбінованої хіміогормональної терапії рекомендовано використання представлених моделей прогнозування виживаності на основі деяких клініко-морфологічних параметрів, вираженості побічних ефектів і значень залежної від здоров'я якості життя до і після лікування.

Таким чином, наукова новизна роботи полягає у тому, що в результаті дослідження доведена ефективність поєднання мітоксантрона і АДТ у пацієнтів з метастатичним гормонально-наївним РПЗ стосовно поліпшення вільної від прогресії пухлини виживаності. Обґрунтована безпека комбінованого хіміогормонального лікування на основі мітоксантрона і АДТ.

Продемонстровані пріоритети комбінованої хіміогормональної терапії на основі мітоксантрона і АДТ відносно динаміки сумарного балу чотирьох загальних доменів залежної від здоров'я якості життя і середнього балу больового синдрому.

Представлено прогностичне значення клініко-морфологічних параметрів пухлини, побічних ефектів і показників якості життя у пацієнтів з метастатичним гормонально-наївним РПЗ, які отримували комбіновану хіміогормональну терапію на основі мітоксантрона і АДТ.

Ключові слова: вперше виявлений рак передміхурової залози, хіміогормональна терапія, виживаність пацієнтів, залежна від здоров'я якість життя.

Annotation

Dubinina Ganna. Improvement of the treatment efficiency of patients with the newly diagnosed disseminated and common prostate cancer with the help of combined chemohormonal therapy that based on mitoxantrone. - Qualifying scientific work on the rights of the manuscript.

The thesis for a candidate degree in medical sciences in specialty 14.01.06 "Urology". - Kharkiv National Medical University, Kharkiv, 2017.

The dissertation is devoted to the improvement of the treatment efficiency of patients with the newly diagnosed disseminated and common prostate cancer with combined chemohormonal therapy based on mitoxantrone.

To achieve the aim, the results of treatment of 96 patients with metastatic hormon-naive PC were analyzed. All the patients were examined and treated in departments of the "LCCUN named after V.I. Shapoval" in Kharkiv from 2010 to 2015.

All patients were divided into two groups: I - the combined therapy group, that included treatment with mitoxantrone in the background of androgen deprivation (n = 36) and II group with only androgen deprivation therapy (n = 60).

Patients involved in this study were referred to a group of hormon-naive cancer, since no ADT was received before, and the tumor response to it was unknown. Patients in the first group received antitumor treatment according to the scheme: mitoxantrone (12 mg / m2 body surface with an interval of 21 days intravenously) /prednisolone 5 mg / day + ADT. Each patient received 6 courses of chemotherapy. ADT was performed using bilateral orchidectomy or gonadotrophin releasing hormone analogues (GnRHa).

The TNM (Tumor - Node Metastasis) classification (2009 revision) was used to evaluate the spread of the tumor.

Clinical diagnosis was formed on the basis of complaints, anamnesis, performed medical and diagnostic procedures, rectal examination, PSA level in blood serum and morphology.

The most informative radiological diagnostic methods were used for determining the spread of the tumor process: multidetector computer tomography (MDCT), transabdominal and transrectal sonography, magnetic resonance imaging (MRI), X-ray examination of the chest and scintigraphy of the skeleton.

The evaluation of the toxicity of the chemotherapy was performed on the base of NCIC-CTC 4.0 scale, according to which all side effects were recorded in the course of treatment, with a degree of severity. Health-related quality of life (HRQL) was investigated using the FACT-P questionnaire (version 4), which contained a separate PCS unit that described the symptoms associated with PC. The work also evaluated the Trial Outcome Index (TOI), which is the sum of the points of the physical health domain, the functional state of patient and the PCS block. For an objective description of the pain syndrome, a brief form of the BPI-SF questionnaire (The Brief Pain Inventory) was used. For an objective description of the pain syndrome, a brief form of the BPI-SF questionnaire (The Brief Pain Inventory) was used.

An evaluation of the cancer outcome among patients in both groups was performed by studying the overall survival and survival rate, free from tumor progression, as well as the time to progression of PSA and the time till the patient status worsen according to the ECOG scale. The overall survival rate was calculated from the date of start of treatment till the date of the last visit or death from any cause. Free from progression survival was defined as the period between the start of treatment and the date of tumor progression (increasing the number or size of metastatic lesions according to the criteria of Solid Tumor Response Criteria (RECIST), an increase in PSA values with testosterone levels <50 ng / dl).

In the group with combined therapy, the PSA level was measured before the start of treatment and subsequently before each drug administration, which is, every three weeks. In patients with ADT alone, this indicator was determined monthly.

The results of our study have shown that comparing survival rates of patients in different groups have significantly better survival rate and free of tumor progression survival among patients who had a combined chemohormonal therapy (Me = 21.5 ± 2.4 months versus Me = 9, 0 ± 0.7 months, p <0.001). Survival median without tumor progression was 12.5 months longer among patients of I group. Parameters of general survival were also better in the group with combined therapy, however, these differences were statistically unreliable (Me = 54.5 ± 4.2 months versus Me = 44.5 ± 3.1 months; p> 0.118).

Among the group of patients who received the combined chemohormonal therapy, the univariant logitregression and intergroup discriminant analysis deselected the predictive value of factors such as status on the ECOG scale (p <0.012 and p <0.011), presence of pain associated with metastases (p <0.005 and p <0.005), total score on the Glisson scale (p <0,028 and p <0,042) and the dynamics of the decrease of the PSA level on the background of treatment (p <0,003 and p <0,013). Among all the studied parameters, the status on the ECOG scale and the presence of metastatic pains had the highest values of the intergroup discriminant coefficient (F = 7,195 and F = 9,109).

Side effects have been noticed significantly more frequent in the chemohormonal therapy group (15 (78.9 %) compared to 1 (5.3 %) of the 19 studied parameters, p <0.014) due to the toxicity of mitoxantrone. However, the frequency of side effects that limit the vital activity of patients (gradation 3-4) was relatively small and mainly concerned neutropenia (36.2 %), febrile neutropenia (11.1 %) and anemia (8.3 %). In the work there were no infectious complications, severe gastrointestinal side effects and cardiological toxicity gradation 3-4.

According to discriminant analysis, among the studied side effects, the most prognostic value for overall survival had two factors: sensation of tides (p <0.001; F = 22.52) and sensory neuropathy (p <0.003; F = 13.35).

An analysis of the results of health-related life quality study found benefits among patients from the combined chemohormonal therapy group in assessing the dynamics of the total score of the four common domains and the proportion of patients who felt improvement or worsening. These differences were statistically significant at 28 and 44 weeks from the start of treatment (p <0.024 and p <0.038 for BCHD; p <0.043 and p <0.033 for patients with improvement; p <0.037 and p <0.035 for patients with deterioration).

The dynamics of the mean score of the pain syndrome, as well as the analysis of the number of patients, who felt improvements with the BPI-SF questionnaire, showed significant priorities for combined chemohormonal therapy throughout the follow-up period (p <0.036 for the mean score and p <0.044 for a portion of the patients with a 44-week improvement). Reduced severity of pain in the first group occurred much faster (- 2.6 points in I group compared with - 0.6 in the second group at the 9-th week from the start of treatment, p <0.039).

Among the parameters of life quality before treatment according to the analysis of the frequency calculator, the total score of the four general domains of quality of life had a significant prognostic value of more than 75.0 (p <0.016), the average score of the physical condition was more than 15.0 (p <0.017) and the mean score of the pain syndrome four scales of the questionnaire BPI-SF less than 6.0 (p <0.030). In the discriminant analysis, the highest values of the intergroup discriminant coefficient also had domains of the total score, physical condition and pain syndrome (F = 6.80; F = 6.26; F = 5.23, respectively).

The evaluation of the values ??of life quality parameters after treatment with univariant logitregression analysis revealed the prognostic value of changes in the total score of the four common domains (more than +12 points; p <0.024), the functional domain (more than +2.0 points, p <0.042), the triple result index (more than 9 points; p <0.005) and the average score of four scales BPI-SF (more than -2 points; p <0.008). The discriminant analysis revealed the highest values ??of the intergroup discriminant coefficient of change in such domains as pain syndrome and the triple result index (F = 8.76 and F = 8.08, respectively).

The method of combined use of mitoxantrone and androgen deprivation therapy is effective and safe for patients with metastatic hormon-naive PC.

It is recommended to take into account the main factors of the survival prognosis in patients receiving mitoxantrone-based combined therapy (ECOG status and metastatic pain) to choose the type of therapy.

Choosing the combined chemohormonal therapy, it is recommended to use the presented models of survival prediction based on some clinical and morphological parameters, the severity of side effects and the values ??of health-related quality of life before and after treatment.

Thus, the scientific novelty of the work lies in the fact that the study has proved the effectiveness of the combination of mitoxantrone and ADT among patients with metastatic hormon-naive PC in terms of improving free of tumor progression survival. The safety of combined chemohormonal treatment based on mitoxantrone and ADT is substantiated.

The advantages of combined chemohormonal therapy based on mitoxantrone and ADT have been demonstrated in relation to the dynamics of the total score of the four general domains of health-dependent quality of life and the mean score of pain syndrome.

The prognostic value of clinical morphological parameters of the tumor, side effects and quality of life indicators in patients with metastatic hormon-naive PC who received combined chemohomonal therapy based on mitoxantrone and ADT was presented.

Key words: newly diagnosed prostate cancer, chemohormonal therapy, patients' survival, health-dependent quality of life.

Вступ

Актуальність дослідження. Рак передміхурової залози (РПЗ) є однією з найпоширеніших форм злоякісних новоутворень. У 2014 р. в США було діагностовано більше ніж 220 тис. нових випадків РПЗ, з яких 81 % складали локалізовані форми пухлини, в 12 % випадків пацієнти мали регіональні метастази, а в 4 % було зафіксовано віддалене метастазування [Siegel R.L. і співавт., 2015]. В Україні у 2013 р. з 7786 пацієнтів, що вперше звернулися за допомогою, у 41,6 % % з них діагностували III-IV стадію цього захворювання і потребували паліативного лікування [Федоренко і співавт., 2013].

Нині до метастатичного РПЗ, у якого не виявлено кастраційної резистентності, прийнятий термін "кастраційно-наївний або гормонально-наївний рак". Таке визначення вважається об'єктивнішим, ніж "гормонально-чутливий" або "кастраційно-чутливий рак", оскільки чутливість пухлини до кастрації невідома до початку андрогенної деприваційної терапії (АДТ) [Gillessen S. і співавт. 2015].

Основою лікування гормонально-наївного метастатичного РПЗ є АДТ у вигляді хірургічної або медикаментозної кастрації [Возіанов С. О. і співавт., 2004]. Проте тривалість відповіді на АДТ при метастатичній хворобі досить низька внаслідок швидкого розвитку гормональної резистентності раку [Лісовий В.Н. і співавт., 2015]. У переважній більшості випадків у хворих відзначається прогресія захворювання протягом 1-3 років, незважаючи на лікування [Sweeney Ch.J. і співавт., 2014; James N.D. і співавт., 2015].

На даний час доведено, що АДТ індукує клональну селекцію клітин раку з наступним зростанням андроген-незалежних клітинних клонів [Ahmed M, Li LC. 2013]. Тому гормонально-чутливий РПЗ слід розглядати як гетерогенне захворювання, що характеризується співіснуванням як андроген-позитивних, так і андроген-негативних пухлинних клітин.

У даному контексті, пацієнти з гормонально-чутливим РПЗ можуть мати потенційну перевагу від поєднання хіміотерапії з ендокринною терапією, що сприятиме ранній блокаді андроген-негативних клітинних клонів і затримає розвиток гормональної резистентності раку.

Проте в багатьох ранніх роботах щодо використання мітоміцина С, циклофосфаміда, доксорубіцина, 5-фторурацила або фосфату естрамустина, не вдалося переконливо продемонструвати переваги комбінованої хіміогормональної терапії [Murphy G.P. і співавт., 1986; Sagaster P. і співавт., 1996; Pummer K. і співавт., 1997; Janknegt R.A. і співавт., 1997; Fontana D. і співавт., 1998; Noguchi M. і співавт., 2004; Millikan R.E. і співавт., 2008].

Ситуація значно змінилася останніми роками, після публікації результатів трьох досліджень, що включали комбіновану терапію на основі доцетаксела: GETUG - AFU 15, CHAARTED - E3805 і STAMPEDE [Gravis G. і співавт., 2015; Sweeney Ch.J. і співавт., 2015; James N.D. і співавт., 2015]. Ці роботи показали позитивний ефект комбінації доцетаксела з АДТ стосовно поліпшення вільної від прогресії виживаності, але достовірне збільшення загальної виживаності пацієнтів з гормонально-чутливим РПЗ було зафіксоване тільки у CHAARTED - E3805.

Досліджень, які включають оцінку мітоксантрона як доповнення до стандартної АДТ у пацієнтів з метастатичним гормонально-наївним РПЗ, ще опубліковано не було. Його ефективність представлена тільки у хворих на кастраційно-резистентний РПЗ [Tannock I.F. і співавт., 1996; Kantoff P.W., 1999]. При цьому було продемонстровано об'єктивну перевагу такого підходу стосовно корекції болю і поліпшення якості життя пацієнтів.

Отже, комбінована хіміогормональна терапія у пацієнтів з метастатичним гормонально-наївним РПЗ є актуальним напрямом наукового пошуку, що стало основою для проведення даного дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами і темами.

Дисертація виконана відповідно до плану наукових досліджень кафедри урології, нефрології та андрології Харківського національного медичного університету "Розробка і впровадження ефективних методів профілактики, діагностики та лікування онкологічних захворювань сечостатевої системи". Номер державної реєстрації № 0114U003394.

Мета дослідження - підвищення ефективності лікування пацієнтів з вперше виявленим дисемінованим і поширеним раком передміхурової залози шляхом використання комбінованої хіміогормональної терапії на основі мітоксантрона.

Завдання дослідження:

1. Оцінити виживаність пацієнтів з метастатичним гормонально-наївним РПЗ в групі комбінованої терапії мітоксантроном і АДТ порівняно з пацієнтами, що отримували АДТ в монорежимі.

2. Представити прогностичне значення різних клініко-морфологічних параметрів у пацієнтів з метастатичним гормонально-наївним РПЗ, які одержували комбіновану хіміогормональну терапію на основі мітоксантрону.

3. Вивчити безпеку комбінованої терапії мітоксантроном і АДТ порівняно з пацієнтами, які отримували АДТ в монорежимі і оцінити прогностичне значення деяких побічних ефектів для виживаності пацієнтів.

4. У порівняльному аспекті дослідити залежну від здоров'я якість життя у пацієнтів групи комбінованої хіміогормональної терапії та групи стандартної АДТ.

5. Представити значення різних параметрів якості життя в прогнозуванні результатів комбінованої хіміогормональної терапії на основі мітоксантрону у пацієнтів з метастатичним гормонально-наївним РПЗ.

Об'єкт дослідження: вперше виявлений дисемінований і поширений гормонально-наївний РПЗ.

Предмет дослідження: методи лікування вперше виявленого дисемінованого і поширеного гормонально-наївного РПЗ, прогностичне значення різних клініко-морфологічних параметрів РПЗ.

Матеріал і методи: клінічні, лабораторні, морфологічні, комп'ютерні томографії і статистичні методи дослідження.

Наукова новизна. В результаті дослідження доведена ефективність поєднання мітоксантрона і АДТ у пацієнтів з метастатичним гормонально-наївним РПЗ стосовно поліпшення вільної від прогресії пухлини виживаності.

Обґрунтована безпека комбінованого хіміогормонального лікування на основі мітоксантрона і АДТ.

Продемонстровані пріоритети комбінованої хіміогормональної терапії на основі мітоксантрона і АДТ відносно динаміки сумарного балу чотирьох загальних доменів залежної від здоров'я якості життя і середнього балу больового синдрому.

Представлено прогностичне значення клініко-морфологічних параметрів пухлини, побічних ефектів і показників якості життя у пацієнтів з метастатичним гормонально-наївним РПЗ, які отримували комбіновану хіміогормональну терапію на основі мітоксантрона і АДТ.

Практичне значення роботи. Представлена методика комбінованого використання мітоксантрона і АДТ у пацієнтів з метастатичним гормонально-наївним РПЗ.

Визначені основні фактори прогнозу виживаності у пацієнтів, які одержували комбіновану терапію на основі мітоксантрона.

Розроблені моделі прогнозування виживаності у пацієнтів, які одержували хіміогормональну терапію, на основі деяких клініко-морфологічних параметрів, виразності побічних ефектів і значень залежної від здоров'я якості життя до і після лікування.

Матеріали дисертації впроваджені в практику роботи КЗОЗ "Обласний клінічний центр урології і нефрології ім. В.І. Шаповала" (м. Харків), використовуються в навчальному процесі на кафедрі урології, нефрології і андрології Харківського національного медичного університету; на кафедрі загальної, дитячої і онкологічної урології Харківської медичної академії післядипломної освіти, що підтверджується відповідними актами впровадження.

Особистий вклад пошукувача. Автором самостійно вивчені джерела літератури з досліджуваної теми. Проведений інформаційно-патентний пошук, який дозволив визначити тему роботи, обґрунтувати мету, завдання і методологію наукового дослідження. Проведені клінічні спостереження і обстеження 96 тематичних хворих, які знаходилися на лікуванні в КЗОЗ "Обласний клінічний центр урології і нефрології ім. В.І. Шаповала" (м. Харків). Автором разом із науковим керівником сформульовані висновки і практичні рекомендації. Самостійно проведена статистична обробка та проаналізовані отримані результати, обґрунтовані основні положення роботи, підготовлені матеріали до публікації.

Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертаційного дослідження викладалися і обговорювалися на ІІІ і IV з'їздах Асоціації урологів України (2010, 2011), на конференції онкоурологів країн СНД (м. Київ, 2012), на науково-практичних конференціях з міжнародною участю "Урологія, андрологія, нефрологія - 2014" (м. Харків, 2014), на конференції "Сучасні підходи до діагностики та лікування онкоурологічних захворювань" (м. Київ, 2015), на науково-практичних конференціях з міжнародною участю "Урологія, андрологія, нефрологія - 2015" (м. Харків, 2015). Апробація роботи проведена на засіданні кафедри урології, нефрології і андрології Харківського національного медичного університету.

Публікації. Результати дисертаційної роботи відображені у 11 публікаціях: 6 наукових статях в спеціалізованих журналах (з яких 3 статті - одноосібно, 3 - у виданнях, що входять в наукометричні бази даних), 1 стаття в міжнародному виданні, а також 4 тези в матеріалах науково-практичних конференцій і з'їздів.

Структура і об'єм роботи. Основний текст дисертації викладений на 138 сторінках машинопису і складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, 3 глав власних досліджень, аналізу і узагальнення отриманих результатів, висновків і практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 32 таблицями, 1 рисунком, 15 графіками. Список літератури складається з 127 джерел, з них 12 - російськомовних і 115 - іноземних авторів (13 сторінок).

Розділ 1. Сучасні підходи до лікування метастатичного гормонально-наївного раку передміхурової залози (огляд літератури)

1.1 Епідеміологія раку передміхурової залози

Рак передміхурової залози є однією з найпоширеніших форм злоякісних новоутворень. Нині вважається, що у західному світі більшість чоловіків, у яких діагностується РПЗ, відносяться до пацієнтів з локалізованою формою цього захворювання [1, 2]. У цій популяції тільки у 20 % хворих констатують вперше виявлені метастази при встановленні діагнозу. У 2014 р. в США було діагностовано більше ніж 220 тисяч нових випадків РПЗ (26 % від усіх випадків раку). При цьому 81 % складали локалізовані форми пухлини, в 12 % випадків у пацієнтів були регіональні метастази, а в 4 % - зафіксовано віддалене метастазування [3]. Проте в країнах, що розвиваються, кількість пацієнтів з метастатичним ураженням значно вища [4-7]. В Україні у 2013 р. з 7786 пацієнтів, що вперше звернулися за допомогою, у 41,6 % діагностували III - IV стадію цього захворювання і потребували паліативного лікування [8].

На даний час до метастатичного РПЗ, який не має кастраційної резистентності, прийнятий термін "кастраційно-наївний або гормонально-наївний рак". Таке визначення вважається об'єктивнішим, ніж "гормонально-чутливий" або "кастраційно-чутливий рак", оскільки чутливість пухлини до кастрації невідома до початку андрогенної деприваційної терапії (АДТ) [9].

Відносно метастатичного РПЗ можна виділити декілька сучасних тенденцій:

- поліпшення результатів лікування кастраційно-резистентних форм захворювання;

- об'єктивна відсутність прогресу в лікуванні кастраційно-наївного РПЗ [10-14].

Зокрема, у великому дослідженні, яке виконувалося з 1998 по 2009 роки, було продемонстровано лише незначне поліпшення загальної і специфічної для хвороби виживаності у пацієнтів з РПЗ і метастазами, встановленими de novo [1]. До того ж треба враховувати, що саме метастатичний рак є головною причиною смертності пацієнтів, пов'язаної з раком [15]. У ретроспективному аналізі даних двох французьких госпіталів, що включав 190 чоловіків, які страждали на РПЗ і спостерігалися в середньому упродовж 6,8 років, було продемонстровано, що 116 з них померли в результаті прогресування цього захворювання. З цих 116 пацієнтів у 44 % був локалізований рак, а 56 % - характеризувалися вперше виявленими метастазами [16].

1.2 Ефективність андрогенної деприваційної терапії

Оскільки зростання клітин РПЗ опосередковане андрогенами, АДТ є стандартом лікування гормонально-чутливого захворювання [17-20]. Провідна роль андрогенів у стимуляції РПЗ була представлена в 1941 році Huggins Ch. і Hodges C.V. [21, 22]. Це відкриття призвело до активного використання АДТ у пацієнтів з поширеним РПЗ [23-25].

Хоча АДТ є паліативним методом лікування, вона супроводжується нормалізацією рівня сироваткового простат-специфічного антигена (ПСА) більше ніж у 90 % пацієнтів і може призводити до об'єктивної відповіді пухлини у 80 % - 90 % [26]. Ці протипухлинні ефекти можуть значно поліпшити залежну від здоров'я якість життя (ЯЖ) хворих за рахунок редукції кісткового болю і зменшення частоти ускладнень, пов'язаних з прогресією рака (патологічний перелом, компресія спинного мозку, обструкція сечових шляхів) [27-29].

Тривалість відповіді пухлини на АДТ при метастатичній хворобі дуже варіабельна, проте в переважній більшості випадків у хворих надалі відзначається прогресія раку впродовж 1-3 років, попри лікування що проводиться [30-32]. Пацієнтів, у яких зафіксована прогресія пухлини на фоні АДТ, відносять до групи кастраційно-резистентного раку, хоча такі пухлини можуть залишатися чутливими до додаткової терапії, спрямованої проти андрогенної стимуляції РПЗ [33-36].

В результаті генетичної альтерації гормонально-чутливі клітини можуть перетворитися у кастраційно-резистентні за рахунок адаптації до андроген-залежних і андроген-незалежних механізмів. Ймовірно, що невелика кількість клітин спочатку гормонально-резистентні, тому прогресія захворювання за рахунок гормональної резистентності має два механізми: адаптацію первісно гормонально-чутливих клітин і клональну проліферацію первісно гормонально-резистентних клітин [37-40].

АДТ, що знижує рівень сироваткового тестостерона до кастраційних значень, є інтегральною складовою первинного підходу до системного лікування кастраційно-чутливого метастатичного РПЗ і може бути досягнута або за допомогою хірургічної орхідектомії або за рахунок медикаментозної кастрації (агоністи або антагоністи лютеїнізуючого гормон рилізинг гормону (ЛГРГ) [41-43].

У деяких випадках використовується максимальна андрогенна блокада (МАБ) - комбінація антиандрогенів з аналогами ЛГРГ, спрямована на повну блокаду андрогенів, які продукуються наднирковими залозами [44-46]. Хірургічна і медикаментозна кастрація є еквівалентними методами АДТ, тому вибір пацієнта в основному залежить від його індивідуальних переваг, а також вартості й доступності лікування. Нині використання хірургічної або медикаментозної кастрації для початкового лікування прогресуючого РПЗ рекомендується усіма основними гайдлайнами: американської (АUA) і європейської (EAU) асоціації урологів, американського товариства клінічної онкології (ASCO) і National Comprehensive Cancer Network (NCCN) [47-49].

Розглядаючи історичні аспекти медикаментозної кастрації, необхідно відмітити, що раніше для зниження рівня сироваткового тестостерону активно використовувався естроген. Естроген інгібує вивільнення рилізинг гормону гонадотропіну з гіпоталамуса, що призводить до супресії виробки лютеїнізуючого гормону і, як наслідок, до значного зменшення продукції тестостерона яєчками [50-52].

До впровадження в клінічну практику агоністів ЛГРГ було проведено активне вивчення діетилстильбестролу (ДЕС) як альтернативу хірургічній кастрації. Проте в двох великих рандомізованих дослідженнях, проведених Veterans Administration Cooperative Urological Research Group (VACURG), було виявлено, що ДЕС в дозуванні 5 міліграм на добу суттєво збільшує ризик смерті від серцевих захворювань або інсульту і не демонструє будь-яких переваг перед хірургічною орхідектомією в плані загальної виживаності [53,54].

Загальна ефективність АДТ наочно представлена в декількох дослідженнях. Медіана загальної виживаності в них не перевищувала 30-36 місяців, а серед пацієнтів з кастраційною резистентністю - 18 місяців [55,56]. Проте результати лікування варіювали дуже широко, що призвело до пошуку прогностичних чинників, які дозволяють ідентифікацію прогнозу у цих хворих. Зокрема, Glass T.R. і співавтори на підставі розподілу пацієнтів за статусом шкали ECOG (0 в порівнянні з 1-3), рівнем ПСА (< 65 нг/мл у порівнянні з > 65 нг/мл) і за сумою балів за шкалою Глісона (<8 у порівнянні з > 8) виділили три прогностичні групи відносно 5-річної виживаності: групу хорошого прогнозу (42 %), проміжного (21 %) і поганого прогнозу (9 %) [57].

Найповніші і сучасніші дані, які стосуються цього питання, були отримані в роботі STAMPEDE, зокрема в її контрольній групі [58]. Ця робота почалась в 2005 році і включала більше ніж 8000 пацієнтів, розділених на групу тільки АДТ (хірургічна або медикаментозна кастрація) і безліч експериментальних груп, які відрізнялися схемами системної терапії. До контрольної групи увійшли 917 хворих, які отримували тільки АДТ упродовж середнього періоду спостереження 20 місяців. Медіана виживаності без недостатності терапії складала 11,2 місяця, а загальної виживаності - 42,1 місяця. Рівень дворічної виживаності без недостатності терапії був 29 %, а загальній виживаності складав 72 %. Уніваріантні моделі продемонстрували вплив на виживаність таких прогностичних чинників, як первинна стадія пухлини, сума балів за шкалою Глісона, вік і загальний стан за шкалою Всесвітньої організації охорони здоров'я. Присутність кісткових метастазів супроводжувалася меншою ніж 2 роки загальною виживаністю у чоловіків з м'якотканинними метастазами. Мультиваріантний аналіз свідчив, що наявність кісткових метастазів у пацієнтів з м'якотканинними метастазами, поганий загальний стан, високий бал за шкалою Глісона і молодий вік чітко асоціюються з погіршенням параметрів виживаності без недостатності терапії і загальної виживаності. Стадія первинної пухлини і високий рівень ПСА перед початком АДТ негативно впливали на виживаність без недостатності терапії, але не на загальну виживаність. Надір ПСА через 6 місяців був важливим прогностичним орієнтиром для пацієнтів, які все ще відповідали на терапію.

1.3 Інтермітуюча андрогенна деприваційна терапія

Враховуючи, що період початку гормональної резистентності в середньому не перевищує одного року (11,2 місяця; від 5,1 до 28,8 місяців) була запропонована концепція інтермітуючої АДТ (іАДТ) [58]. Вона ґрунтується на гіпотезі, що переривчастий режим прийому препаратів може відтермінувати розвиток кастраційної резистентності порівняно з постійним використанням АДТ [59-64]. Ще однією перевагою іАДТ можна вважати меншу токсичність терапії, кращу якість життя і меншу вартість лікування.

Ефективність іАДТ порівняно з постійною АДТ у чоловіків з метастатичним РПЗ вивчена в декількох дослідженнях, але тільки у двох з них залучені пацієнти з поодинокими метастазами і, як кінцева точка, була прийнята загальна виживаність. Одна з цих робіт включала невелику кількість хворих (n=173), тоді як в трайлі SWOG 9346 рандомізовано більше ніж 1500 пацієнтів, у яких було виявлено зниження ПСА після початкової АДТ [65,66]. Результати останньої роботи були недостатньо визначеними, щоб продемонструвати рівень ефективності іАДТ у порівнянні з постійною АДТ (HR для смерті 1,1; CI 0,99-1,23). Медіана загальної виживаності була більшою в групі постійної АДТ (5,8 в порівнянні з 5,1 років), ніж в групі іАДТ. Ці висновки не підтримують теорію пізнішого розвитку кастраційної резистентності у пацієнтів з іАДТ.

У недавньому системному огляді Niraula [et al.]були підсумовані результати 9 досліджень, які об'єднували 5508 пацієнтів [67]. До цього огляду були залучені чоловіки з різними стадіями пухлин, а також пацієнти з підвищенням ПСА після локального лікування раку. До нього входили трайли, які використали різні кінцеві точки. Автори дійшли висновку, що є об'єктивні підстави для рекомендації використання іАДТ (HR для загальної виживаності 1,02).

Проте, метааналіз літературних даних не може замінити відомостей, отриманих у великих проспективних дослідженнях. Тому значення іАДТ у чоловіків з метастатичним гормонально-наївним РПЗ нині залишається суперечливим. Вважається, що цей режим андрогенної блокади допустимо використовувати у пацієнтів з адекватним зменшенням рівня ПСА (зниження рівня ПСА нижче за 4 нг/мл через 6 місяців АДТ). Проте, в рекомендаціях St Gallen Advanced Prostate Cancer Consensus Conference (APCCC 2015) вказується, що 71 % експертів рекомендують іАДТ виключно для окремих, однозначно відібраних пацієнтів [9].

1.4 Максимальна андрогенна блокада

У зв'язку з тим, що резидуальна продукція андрогенів наднирковими залозами може стимулювати збільшення клітин РПЗ, були спроби поліпшити результати АДТ за рахунок комбінованої або максимальної андрогенної блокади. При цьому використовується комбінація АДТ і антиандрогенів, таких як флутамід або бікалутамід. Декілька досліджень III фази вивчали ефективність первинної МАБ, а порівняння проводилося з пізнім призначенням антагоністів андрогенних рецепторів до АДТ. Але необхідно враховувати, що в більшості цих трайлів не використовувався бікалутамід.

Три окремих метааналізи, які ґрунтувалися на результатах цих робіт, продемонстрували 3-5 % поліпшення загальної виживаності у пацієнтів з МАБ у порівнянні з однією АДТ [68-70]. Ці відмінності були статистично достовірні при вилученні з дослідження пацієнтів, що отримували стероїдні антиандрогени, зокрема, ципротерону ацетат. В одному з японських досліджень тестували ефективність МАБ з бікалутамідом та отримали найбільш позитивні результати [71]. У зв'язку з цим вважається, що азіатські пацієнти можливо мають великі переваги від застосування цієї комбінації, ніж інші хворі.

Експерти APCCC 2015 мають суттєві розбіжності щодо необхідності використання МАБ [9]. Половина з них не рекомендують МАБ, тоді як 35 % висловилися за застосування цього виду лікування у окремих, добре відібраних пацієнтів і тільки 15 % експертів рекомендують її для більшості пацієнтів. Дані про ефективність МАБ з використанням нових, активніших інгібіторів андрогенних рецепторів, ще недоступні.

1.5 Лікувальні підходи до кастраційно-резистентного раку передміхурової залози

До недавнього часу хіміотерапія доцетакселом була єдиним ефективним методом лікуванням пацієнтів з КРРПЗ [72, 73]. Рандомізоване клінічне дослідження TAX327 продемонструвало, що доцетаксел у поєднанні з преднізолоном достовірно збільшує загальну виживаність у порівнянні з мітоксантроном і преднізолоном [74]. Результатами роботи SWOG-9916 також було доведено, що лікування доцетакселом, естрамустином і дексаметазоном покращує медіану загальної виживаності на 2,0 місяця в порівнянні з терапією мітоксантроном і преднізолоном [75]. Таким чином, доцетаксел став першим цитотоксичним препаратом з позитивним впливом на загальну виживаність пацієнтів з КРРПЗ. Нещодавно, декілька нових препаратів було впроваджено в клінічну практику. Зокрема, рандомізованими клінічними дослідженнями була продемонстрована ефективність двох нових генерацій препаратів гормональної терапії (абіратерон і ензалутамід), імунотерапії (сипулейцел-Т), хіміотерапії (кабазитаксел) і джерел б-випромінювання (radium - 223), які здатні достовірно пролонгувати загальну виживаність [76-81].

1.6 Андрогенна деприваційна терапія в поєднанні з хіміотерапією у пацієнтів з метастатичним гормонально-наївним раком простати

Нині доведено, що розвиток КРРПЗ може бути опосередкований безліччю механізмів резистентності, які пов'язані із специфічними ефектами гормональної терапії [82-87]. Андрогенна депривація індукує клональну селекцію з наступним зростанням андроген-незалежних клітинних клонів [88]. Тому гормонально-чутливий рак простати слід розглядати, як гетерогенне захворювання, що характеризується співіснуванням як андроген-позитивних, так і андроген-негативних пухлинних клітин.

У даному контексті пацієнти з гормонально-чутливим раком простати можуть мати потенційну перевагу від поєднання хіміотерапії з ендокринною терапією, що сприятиме ранній блокаді андроген-негативних клітинних клонів і затримає розвиток гормональної резистентності раку.

Фактично, комбінація хіміо- і гормональної терапії вперше була використана більше ніж 30 років тому. До теперішнього часу опубліковано 15 досліджень присвячених цьому питанню, до яких було залучено близько 4000 пацієнтів (Табл.1.1) [89-104]. Проте в багатьох ранніх роботах, в яких використовували мітоміцин С, циклофосфамід, доксорубіцин, 5-фторурацил або фосфату естрамустін, не вдалося переконливо продемонструвати переваги комбінованої терапії [89, 90, 93, 94, 95, 97].

Стосовно ефективності лікування метотрексатом треба відмітити, що Sagaster P. і співавторами були опубліковані дослідження, присвячені комбінованій терапії (метотрексат + АДТ) порівняно з використанням тільки АДТ у 53 хворих з метастатичним РПЗ [92].

Таблиця 1.1. Зведені дані про дослідження ефективності комбінації АДТ і хіміотерапії у пацієнтів з метастатичним гормонально-наївним РПЗ

№ п/п	Дослідження	Кількість п-тів	Вид терапії	Ме часу до прогресії, мес	Ме загальної виживаності, мес
			1-а група	2-а група	1-а група	2-а група	1-а група	2-а група
1	Murphy G.P., [et al.], 1983	246	ДЕС або орхідектомія	ДЕС+ЦФА	Не описана	21 в усіх групах
2	Murphy G.P., [et al.], 1986	296	ДЕС або орхідектомія	ЦФА/ФЕ/ ДЕС	15 в усіх групах	33 в усіх групах
3	Osborne [et al.], 1990	137	ДЕС або орхідектомія	ДЕС або орхідектомія + ЦФА/Д	15	18	26	22
4	Sagaster P [et al.], 1996	53	орхідектомія +ФЛТ	орхідектомія + ФЛТ+МТХ	23,8	18,5	36,1	37,4
5	Pummer [et al.], 1997	114	орхідектомія +ФЛТ	орхідектомія +ФЛТ +епірубіцин	12	22*	18	30*
6	Janknegt R.A. [et al.], 1997	385	орхідектомія	орхідектомія +Е	17	24*	24	27
7	Fontana D [et al.], 1998	55	ЛГРГ агоніст	ЛГРГ агоніст +М	19	25	32	29
8	Boel [et al.], 1999	148	орхідектомія	орхідектомія +М	29	26	31	31
9	De Reijke T.M. [et al.], 1999	184	орхідектомія	орхідектомія +М	12	12	26	22*
10	Kuriyama [et al.], 2001	136	ДЕС або орхідектомія	ДЕС або орхідектомія +УТФ	30	72	5,7 років	>8,2* років
11	Noguchi [et al.], 2004	51	ЛГРГ агоніст +ФЛТ	ЛГРГ агоніст + Е	14,6	25,4*	30	30
12	Millikan R.E [et al.], 2008	286	ЛГРГ агоніст або орхідектомія	ЛГРГ агоніст або орхідектомія + KД/В+Е	24	35	5,4 років	6,4 років
13	Gravis G. [et al.], 2015	385	АДТ	АДТ+Д	12,9	22,9	46,5	60,9
14	Sweeney Ch.J. [et al.], 2015	790	АДТ	АДТ+Д	11,7	20,2	44	57,6
15	James N.D. [et al.], 2015	1184	АДТ	АДТ+Д	-	-	67	77

ДЕС - діетилстильбестрол; ЦФА - циклофосфамид; ФЕ - 5-фторурацил; Д - доцетаксел; ФЛТ - флутамід; МТХ - мітотрексат; Е - естрамустин; ЛГРГ - лютеїнізуючий гонадотропін-рилізинг-гормон; М - мітоміцин; УТФ - урацил/тегафур; КД - кетоконазол+доксорубіцин; У - вінбластин; АДТ - андрогенна деприваційна терапія.

Рівні відповідей пухлин на лікування (повний + парціальний + стабілізація хвороби) статистично не відрізнялися в обох групах (73,1 % порівняно з 66,7 % відповідно для груп МТХ+АДТ і АДТ). Рівні вільної від прогресії виживаності (медіана 18,5 і 23,8 місяців) і загальної виживаності (медіана 37,4 і 36,1 місяця) також достовірно не відрізнялися. На підставі цих даних автори дійшли висновку про недостатність переваг хіміотерапії метотрексатом у порівнянні зі стандартною ендокринною терапією у пацієнтів з вперше діагностованими метастазами. У роботі Millikan R.E. і співавторів використовувалася складна хіміотерапевтична схема: три 8-тижневі цикли лікування кетоконазолом і доксорубіцином з наступним призначенням вінбластина і естрамустина [100]. До цього дослідження залучили 286 пацієнтів, які були розділені на групи хіміотерапії з АДТ і тільки з АДТ. Медіана часу до прогресії складала 24 місяці у групі стандартної гормонотерапії і 35 місяців в групі хіміогормональної терапії (р=0,39), а загальна виживаність відповідно - 5,4 і 6,1 рік (р=0,41). Проте в групі хіміогормональної терапії набагато частіше відзначалися ускладнення, пов'язані з цим видом лікування. У 51 % пацієнтів, що піддалися хіміотерапії, спостерігали виражені побічні явища (градація 3 і більше). Зокрема, це стосувалось тромбоемболічних ускладнень.

...