Підвищення ефективності лікування хворих з вперше виявленим дисемінованим і поширеним раком передміхурової залози за допомогою комбінованої хіміогормональної терапії на основі мітоксантрону

К 1= 4,46*ЗБ + 3,21*ФС - 0,88* BPI - 4,87 = 4,46*2 + 3,21*2-0,88* 2-4,87 = 8,71

К 2 = 6,67*ЗБ + 6,22*ФС - 3,71* BPI - 9,41 = 6,67*2 + 6,22*2-3,71* 2-9,41 = 8,95

Оскільки К 1<К 2, у пацієнта прогнозується низька виживаність.

Модель на основі змін параметрів якості життя після лікування:

К 1 = 6,24* TOI + 5,03* BPI - 8,05 = 6,24* 1 + 5,03* 2-8,05 = 8,71

К 2 = 3,04* TOI + 8,78* BPI - 9,63 = 3,04* 1 + 8,78* 2-9,63 = 11,24

Оскільки К 1<К 2, у пацієнта прогнозується низька виживаність

Модель на основі наявності побічних ефектів в процесі лікування

К 1 = 7,12*СН+7,11*ОП- 13,61 = 7,12*2+7,11*1-13,61 = 7,74

К 2= 6,88*СН+2,82*ОП- 7,54 = 6,88*2+2,82*1-7,54 = 9,04

Оскільки К 1<К 2, у пацієнта прогнозується низька виживаність

Усі чотири моделі передбачили негативний прогноз виживаності цього пацієнта, що співпало з результатами клінічного спостереження.

Як демонстрація можливостей запропонованих моделей в передбаченні позитивного результату представляємо ще одне клінічне спостереження.

Пацієнт Б., 71 рік (№ історії хвороби 893) поступив зі скаргами на болі в правій поперековій ділянці і правій нижній кінцівці, прискорене і хворобливе сечовипускання. Ці скарги відмічав протягом останніх трьох місяців. Рівень загального ПСА 48,8 нг/мл. При пальцьовому ректальному дослідженні передміхурова залоза розмірами приблизно 50х 50 мм, обидві долі кам'янистої щільності, не зміщуються при пальпації. Слизова оболонка прямої кишки над залозою слабо рухлива. Після трансректальної біопсії встановлений діагноз: РПЗ (сума за Глісоном 8). Пацієнтові проведена КТ, яка продемонструвала збільшення клубових лімфовузлів від 15 до 35 мм, а також множинні остеосклеротичні вогнища (більше 4) в кістках тазу і в різних відділах хребта. Обструктивних змін верхніх сечових шляхів не виявлено. При остеосцинтіграфії підтверджена наявність кісткових метастазів.

Загальний стан за шкалою ECOG оцінений, як 0. З супутніх захворювань відмічає ішемічну хворобу серця (стабільна стенокардія напруги, I ФК), серцеву недостатність IIа і хронічний бронхіт. Дані лабораторних досліджень: Hb - 116 г/л; еритроцити 3,8х 10¹²/л; лейкоцити - 4,0х 10⁹/л; сечовина крові - 8,4 ммоль/л; креатинін крові - 112 мкмоль/л, загальний білірубін - 16,0 мкмоль/л, АЛТ - 34 Од; АСТ - 36 Од.

Рівень больового синдрому, пов'язаного з кістковими метастазами, відповідно до середніх значень чотирьох шкал BPI - SF складав 2. Основні параметри ЗЗЯЖ цього пацієнта представлені в таблиці 3.7.

Таблиця 3.7. Параметри якості життя пацієнта К. до лікування і на 28 тиждень після початку терапії

Параметри якості життя	Значення в балах	Зміни значень в балах на 28 тиждень
Загальний бал	80	+17
Фізикальний стан	16	+3
Соціальний стан	24	+4
Емоційний стан	14	+4
Функціональний стан	24	+3
Підшкала РПЗ (PCS)	22	+3
TOI	62	+9
BPI - SF	6	-1

Пацієнтові почата комбінована хіміогормональна терапія лейпрореліном ацетатом 22,5 мг (Елигард), мітоксантроном 12 мг/м ² і преднізолоном 10 мг/добу. Всього проведено шість курсів хіміотерапії.

Серед побічних ефектів лікування у хворого відзначалася сенсорна нейропатія верхніх і нижніх кінцівок. Вираженого відчуття приливів у нього не було.

Через 28 тижнів від початку лікування при КТ лімфатичні метастази не візуалізувалися. Кісткові метастази - без негативної динаміки. Зростання рівня ПСА без ознак клінічної і радіологічної прогресії пухлини виявлене через 40 місяців від початку терапії. Через 12 місяців виявлено збільшення клубових лімфовузлів і збільшення числа кісткових вогнищ. Пацієнт помер від прогресії раку ще через 10 місяців. Враховуючи, що загальна виживаність цього хворого склала 62 місяці, ми віднесли його до групи позитивного прогнозу і провели ретроспективну оцінку результатів запропонованих прогностичних моделей.

Модель на основі клініко-морфологічних параметрів:

К 1 = 3,93 * МБ + 4,71 * ECOG - 7,72 = 3,93 * 2 + 4,71 * 2-7,72 = 9,56

К 2 = 1,70 * МБ + 4,53 * ECOG - 5,07 =1,70 * 2 + 4,53 * 2-5,07 = 7,39

Оскільки К 1>К 2, у пацієнта прогнозується висока виживаність.

Модель на основі параметрів якості життя:

К 1= 4,46*ЗБ + 3,21*ФС - 0,88* BPI - 4,87 = 4,46*2 + 3,21*2-0,88* 1-4,87 = 9,59

К 2 = 6,67*ЗБ + 6,22*ФС - 3,71* BPI - 9,41 = 6,67*2 + 6,22*2-3,71* 1-9,41 = 12,66

Оскільки К 1<К 2, у пацієнта прогнозується низька виживаність.

Модель на основі змін параметрів якості життя після лікування:

К 1 = 6,24* TOI + 5,03* BPI - 8,05 = 6,24* 1 + 5,03* 1-8,05 = 3,22

К 2 = 3,04* TOI + 8,78* BPI - 9,63 = 3,04* 1 + 8,78* 1-9,63 = 2,19

Оскільки К 1>К 2, у пацієнта прогнозується висока виживаність.

Модель на основі наявності побічних ефектів в процесі лікування

К 1 = 7,12*СН+7,11*ОП- 13,61 = 7,12*1+7,11*2-13,61 = 7,73

К 2= 6,88*СН+2,82*ОП- 7,54 = 6,88*1+2,82*2-7,54 = 4,98

Оскільки К 1>К 2, у пацієнта прогнозується висока виживаність.

З чотирьох прогностичних моделей три прогнозували позитивний результат в плані виживаності цього пацієнта, що співпало з результатами клінічного спостереження. Модель, розроблена на підставі оцінки параметрів якості життя до операції, продемонструвала помилково-негативний результат. Мабуть це пов'язано з вищим прогностичним значенням змін параметрів якості життя в результаті лікування порівняно з їх абсолютними значеннями до проведення терапії.

Висновок

1) При порівнянні показників виживаності пацієнтів різних груп відмічена достовірно краща виживаність, вільна від прогресії пухлини, серед хворих, які піддалися комбінованій хіміогормональної терапії (Ме=21,5±2,4 місяці в порівнянні з Ме=9,0±0,7 місяців; р<0,001). Медіана виживаності без прогресії пухлини була на 12,5 місяців довше у пацієнтів I групи. Параметри загальної виживаності також були кращими в групі комбінованої терапії, проте ці відмінності не були статистично достовірними (Ме=54,5±4,2 місяці в порівнянні з Ме=44,5±3,1 місяці; р>0,118).

2) Серед пацієнтів групи комбінованої хіміогормональної терапії уніваріантний логітрегресійний і міжгруповий дискримінантний аналіз показали прогностичне значення таких чинників, як статус за шкалою ECOG (р<0,012 і р<0,011), наявність болів, пов'язаних з метастазами (р<0,005 і р<0,005), сумарний бал за шкалою Глісона (р<0,028 і р<0,042) і динаміка зниження рівня ПСА на тлі лікування (р<0,003 і р<0,013). Серед усіх досліджених параметрів тільки показники статусу за шкалою ECOG і наявності метастатичних болів мали найбільш високі значення міжгрупового дискримінантного коефіцієнта (F= 7,195 і F=9,109).

Список праць, опублікованих за темою розділу дисертації

1. Лесовой В.Н., Хареба Г.Г., Дубинина А.Н. Интермиттирующая химио-гормональная терапия у больных с впервые выявленным неоперабельным рпж //Клиническая онкология - Мат. конференции онкоурологов стран СНГ. - Киев, 2012. - Спец. выпуск 1. - С. 12.

2. Хареба Г.Г., Дубинина А.Н. Химио-гормональная терапия в лечении впервые выявленного рака предстательной железы - //Урологія - 2015. - Т.19, № 3 - С. 225-230.

3. Лесовой В.Н., Хареба Г.Г., Дубинина А.Н. Комбинированный метод химио-гормональной терапии впервые выявленного диссеминирован- ного рака предстательной железы //Национальная ассоциация ученых (НАУ) Ежемесячный научный журнал - 2015. - № 5 (10). - С. 56-59.

4. Лесовой В.Н., Дубинина А.Н., Хареба Г.Г. Анализ онкологических результатов комбинированной химиогормональной терапии на основе митоксантрона у пациентов с гормонально-наивным метастатическим раком простаты // Актуальні проблеми сучасної медицини: Вісник української медичної стоматологічної академії. - 2016. - Вып. № 3. - С. 149-154.

Розділ 4. Побічні ефекти і токсичність комбінованої хіміогормональної терапії на основі мітоксантрону у пацієнтів з метастатичним гормонально-наївним раком передміхурової залози

Незважаючи на виражений лікувальний ефект, використання мітоксантрона може супроводжуватися потенційними побічними явищами [118-119]. Кардіотоксичність є найбільш серйозною з них, оскільки лікування цим препаратом в окремих випадках може призводити до кардіоміопатії із зменшенням фракції викиду лівого шлуночку і безповоротної серцевої недостатності [120].

До інших потенційних побічних ефектів відносять мієлосупресію, анемію і токсичні зміни печінки. Більшість клінічних досліджень з використання мітоксантрону за різних показань, описують низький рівень побічних ефектів, проте, в деяких роботах виявлена висока частота ускладнень, зокрема, субклінічних кардіальних побічних ефектів.

Відповідно до CTCAE v 4.0 побічними ефектами вважають будь-які несприятливі ознаки, зокрема аномальні лабораторні дані, симптоми або хвороби, пов'язані з використанням медикаментозного лікування, які можуть залежати або не залежати від цього виду лікування.

При аналізі частоти і характеру побічних ефектів у пацієнтів, які отримували лікування мітоксантроном, їх вираженість оцінювалася за допомогою п'яти градацій:

Градація 1 - слабка вираженість побічних ефектів; відсутність симптомів або їх слабка вираженість, коли потрібне тільки спостереження, будь-які втручання не потрібні.

Градація 2 - помірно виражені побічні ефекти; показане мінімальне, місцеве або неінвазивне втручання. Побічні ефекти цієї градації обмежують відповідно до віку хворого щоденну активність (приготування їжі, покупки в магазині, використання телефону та ін.).

Градація 3 - виражені або значні побічні ефекти, але які не загрожують життю на даний момент; показана госпіталізація або пролонгація госпіталізації. Побічні ефекти цієї градації обмежують життєву денну активність, пов'язану з власним доглядом (купання в душі, одягання, роздягання, користування туалетом, прийом медикаментів). Проте пацієнт не прикутий до ліжка.

Градація 4 - є небезпечні для життя наслідки; необхідне ургентне втручання.

Градація 5 - смерть, пов'язана з побічними ефектами.

Характеристики побічних ефектів лікування порівнювали в обох групах.

Мієлосупресія, анемія і печінкова токсичність оцінювалися за кількістю нейтрофілів, гемоглобіну, рівнем підвищення АЛТ і АСТ. Кардіотоксичність фіксувалася на підставі зниження фракції викиду лівого шлуночку (ФВЛШ). У роботу були включені пацієнти з нормальними значеннями лабораторних показників (? нижньої межі норми для нейтрофілів і гемоглобіну; ? верхньої межі норми для АЛТ або АСТ) і ФВЛЖ (?50 %).

Кардіологічна токсичність діагностувалася на підставі зниження ФВЛЖ < 50 % при дослідженні у спокої або при абсолютному зниженні ФВЛЖ більше, ніж на 10 % від початкового рівня.

Серед усіх 36 пацієнтів випадків переривання хіміотерапевтичного лікування у зв'язку з токсичністю препарату або у зв'язку з побічними ефектами не відмічено. Загальна частота основних побічних ефектів лікування у пацієнтів обох груп представлена в таблиці 4.1.

Таблиця 4.1. Загальна частота побічних ефектів у пацієнтів обох груп протягом 6 місяців від моменту початку лікування

	I група (n=36)	II група (n=60)	Р
Зниження ФВЛШ	6 (16,7 %)	2 (3,3 %)	<0,028
Нейтропенія	20 (55,6 %)	2 (3,3 %)	<0,001
Фебрильна нейтропенія	5 (13,9 %)	0 (0,0 %)	<0,001
Анемія	29 (80,6 %)	15 (25 %)	<0,001
Тромбоцитопенія	6 (16,7 %)	3 (5 %)	>0,062
Нудота	16 (44,4 %)	2 (3,3 %)	<0,001
Блювота	6 (16,7 %)	0 (0,0 %)	<0,013
Загальна слабкість	27 (75,0 %)	15 (25 %)	<0,001
Діарея	12 (33,3 %)	1 (1,7 %)	<0,001
Закрепи	9 (25,0 %)	4 (6,7 %)	<0,037
Облисіння	19 (52,8 %)	0 (0,0 %)	<0,001
Порушення дихання	7 (19,4 %)	4 (6,7 %)	>0,114
Сенсорна нейропатія	11 (30,6 %)	5 (8,3 %)	<0,020
Периферичні набряки	12 (33,3 %)	4 (6,7 %)	<0,006
Зміни нігтів	14 (38,9 %)	0 (0,0 %)	<0,001
Стоматит	5 (13,9 %)	0 (0,0 %)	<0,023
Відчуття приливів	14 (38,9 %)	39 (65,0 %)	<0,015
Гінекомастія	2 (5,5 %)	4 (6,7 %)	>0,832
Підвищення рівня АЛТ	10 (27,8 %)	5 (8,3 %)	<0,012
Підвищення рівня АСТ	11 (30,6 %)	6 (10,0 %)	<0,012

Побічні ефекти достовірно частіше були в групі хіміогормональної терапії (15 (78,9 %) у порівнянні з 1 (5,3 %) з 19 досліджених параметрів в групі тільки АДТ; р<0,014), що в основному було пов'язане з токсичністю мітоксантрона. Серед усього спектру побічних явищ ми виявили пріоритети групи хіміогормональної терапії тільки за одним параметром - відчуття приливів. Вони достовірно частіше зустрічалися в другій групі (р<0,015). Таблиця 4.2 демонструє градацію побічних ефектів у пацієнтів I групи.

Таблиця 4.2. Характеристики градації побічних ефектів у пацієнтів з групи комбінованої хіміогормональної терапії

	Градація 1-2	Градація 3-4	Р
Зниження ФВЛШ	5 (13,9 %)	0 (0 %)	<0,023
Нейтропенія	6 (16,7 %)	14 (38,9 %)	<0,039
Фебрильна нейтропенія	1 (2,8 %)	7 (19,4 %)	<0,028
Анемія	26 (72,2 %)	3 (8,3 %)	<0,001
Тромбоцитопенія	6 (16,7 %)	0 (0,0 %)	<0,013
Нудота	16 (44,4 %)	0 (0,0 %)	<0,001
Блювота	6 (16,7 %)	0 (0,0 %)	<0,013
Загальна слабкість	24 (66,7 %)	3 (8,3 %)	<0,001
Діарея	12 (33,3 %)	0 (0,0 %)	<0,001
Закрепи	9 (25,0 %)	0 (0,0 %)	<0,002
Облисіння	18 (50,0 %)	1 (2,8 %)	<0,001
Порушення дихання	7 (19,4 %)	1 (2,8 %)	<0,028
Сенсорна нейропатія	10 (27,8 %)	1 (2,8 %)	<0,004
Периферичні набряки	12 (33,3 %)	0 (0,0 %)	<0,001
Зміни нігтів	13 (36,1 %)	1 (2,8 %)	<0,001
Стоматит	5 (13,9 %)	0 (0,0 %)	<0,023
Відчуття приливів	13 (36,1 %)	2 (5,6 %)	<0,002
Гінекомастія	2 (5,5 %)	0 (0,0 %)	>0,158
Підвищення рівня АЛТ	7 (19,4 %)	1 (2,8 %)	<0,028
Підвищення рівня АСТ	8 (22,2 %)	1 (2,8 %)	<0,015

Частота побічних ефектів, які обмежують життєву активність хворих (градація 3-4), була відносно невеликою і в основному проявлялася нейтропенією (36,2 %), фебрильною нейтропенією (11,1 %) і анемією (8,3 %). Проте кількість пацієнтів з важкими побічними ефектами (нейтропенія і фебрильна нейтропенія), була достовірно більшою ніж кількість хворих з градацією побічних ефектів 1-2 (р<0,039 і <0,028 відповідно). У одного пацієнта спостерігалося порушення дихання, ще у одного хворого була виражена сенсорна нейропатія, що вимагало зниження дозування мітоксантрону і збільшення інтервалу між введенням препарату.

Хоча відчуття приливів набагато частіше турбували пацієнтів з групи тільки гормональної терапії, значне погіршення самопочуття із-за цього ускладнення було зафіксоване у 2 (5,6 %) хворих з групи комбінованої терапії. Але, відсоток виражених приливів (градація 3) був об'єктивно вищим в другій групі (11,7 % у порівнянні з 5,6 %, р<0,043).

У нашій роботі не було виявлено будь-яких інфекційних ускладнень, а також виражених гастроінтестинальних побічних ефектів.

Звертає на себе увагу невисока частота кардіологічної токсичності - у 5 з 36 пацієнтів (13,8 %). У всіх 5 хворих виникло помірне зниження об'єму викиду лівого шлуночку (градація 2). У чотирьох спостереженнях пацієнти не відмічали жодних симптомів серцевої недостатності. У одного пацієнта зафіксована помірна задишка, яка потребувала медикаментозної корекції. Проте вже при наступному обстеженні показники ФВЛШ мали нормальні значення в усіх хворих.

Ми також досліджували прогностичне значення деяких побічних ефектів відносно загальної виживаності пацієнтів першої групи. При цьому було виявлено, що достовірне прогностичне значення мали тільки такі параметри, як відчуття приливів і сенсорна нейропатія.

Таблиця 4.3. Залежність загальної виживаності пацієнтів з групи хіміогормональної терапії від характеру побічних ефектів

Досліджені ознаки	Частота клінічних ознак в групі тих, що вижили на 36-й місяць спостереження (n=25)	Частота клінічних ознак в групі померлих на 36-й місяць спостереження (n=11)	Достовірність відмінностей частоти клінічних ознак між групами
Нейтропенія	3 (12,0 %)	3 (27,3 %)	>0,265
Нудота	9 (36,0 %)	7 (63,6 %)	>0,134
Діарея	1 (2,8 %)	7 (19,4 %)	>0,210
Облисіння	26 (72,2 %)	3 (8,3 %)	>0,080
Сенсорна нейропатія	6 (16,7 %)	0 (0,0 %)	<0,003
Зміни нігтів	16 (44,4 %)	0 (0,0 %)	>0,137
Відчуття приливів	6 (16,7 %)	0 (0,0 %)	<0,001
Підвищення рівня АЛТ	24 (66,7 %)	3 (8,3 %)	>0,098
Підвищення рівня АСТ	12 (33,3 %)	0 (0,0 %)	>0,184

Графік 4.1 демонструє співвідношення міжгрупового дискримінантного коефіцієнта цих двох ознак у пацієнтів з групи хіміогормональної терапії.

На підставі цих результатів був створений дискримінантний алгоритм прогнозування високого ступеня виживаності у пацієнтів з метастатичним гормонально-наївним РПЗ, що складався з двох рівнянь:

К 1 = 7,12*СН+7,11*ВП- 13,61;

К 2= 6,88*СН+2,82*ВП- 7,54

де СН = за наявності сенсорної нейропатії - 1, за відсутності сенсорної нейропатії - 2;

ВП = за наявності відчуття приливів - 1, за відсутності відчуття приливів - 2.

Графік 4.1. Співвідношення дискримінантного міжгрупового коефіцієнта двох основних ознак у пацієнтів з групи хіміогормональної терапії

При К 1 > К 2 констатують високий ступінь виживаності після лікування за допомогою комбінованої хіміогормональної терапії із застосуванням мітоксантрона.

Висновок

Побічні ефекти достовірно частіше спостерігалися в групі хіміогормональної терапії (15 (78,9 %) у порівнянні з 1 (5,3 %) із 19 досліджених параметрів; р<0,014), що було пов'язано з токсичністю мітоксантрона. Проте, частота побічних ефектів, які обмежують життєву активність хворих (градація 3-4), була відносно невеликою і в основному стосувалася нейтропенії (36,2 %), фебрильної нейтропенії (11,1 %) і анемії (8,3 %). У роботі не було виявлено інфекційних ускладнень, виражених гастроінтестинальних побічних ефектів і кардіологічної токсичності градації 3-4. Частота кардіологічної токсичності градації 1-2 не перевищувала 13,8 %.

Відповідно до даних дискримінантного аналізу, серед досліджених побічних ефектів найбільше прогностичне значення відносно загальної виживаності мали два чинники: відчуття приливів (р<0,001; F=22,52) і сенсорна нейропатія (р<0,003; F=13,35).

Список праць, опублікованих за темою розділу дисертації

1. Дубинина А.Н. Побочные эффекты и токсичность комбинированной химиогормональной терапии на основе митоксантрона у пациентов с метастатическим гормонально-наивным раком простаты // Вісник морської медицини -2016. - № 4. - С..35-41

2. Лесовой В.Н., Хареба Г.Г., Дубинина А.Н. Анализ различных схем комбинированного лечения впервые выявленного рака предстательной железы. // Урология, андрология, нефрология - 2014: материалы научно-практической конференции / под ред. В.Н. Лесового, И.М. Антоняна [и др.]. - Харьков, 2014. - С. 50-51

3. Хареба Г.Г., Дубинина А.Н. Химиотерапия при гормонально-чувствительном РПЖ - новые возможности для пациентов // Урология, андрология, нефрология - 2015: материалы научно-практической конференции / под ред. В.Н. Лесового, И.М. Антоняна [и др.]. - Харьков, 2015. - С. 50-51

Розділ 5. Залежна від здоров'я якість життя у пацієнтів з метастатичним гормонально-наївним раком передміхурової залози, що піддалися комбінованій хіміогормональній терапії на основі мітоксантрону

Одним з найважливіших параметрів оцінки результатів лікування онкологічних пацієнтів є вивчення динаміки залежної від здоров'я якості життя (ЗЗЯЖ) на тлі лікування, що проводиться.

Ми провели порівняльний аналіз якості життя у пацієнтів з метастатичним гормонально-наївним РПЗ, які отримували комбіновану хіміогормональну терапію на основі мітоксантрону або стандартну АДТ. У дослідження залучені усі 96 пацієнтів (I - група комбінованої терапії (n=36) і II - група тільки АДТ (n=60)). Як інструмент дослідження, використовували опитувальник FACT-P (версія 4), який містить 39 питань, розподілених за чотирма підрозділами, які характеризують фізикальний, емоційний, функціональний і соціальний стан пацієнтів, а також містить окремий блок PCS, що описує симптоми, пов'язані з РПЗ.

Одним з найголовніших параметрів був загальний сумарний бал чотирьох основних доменів (СБЧД), який міг варіювати від 0 до 108. Найбільші значення сумарного балу відповідали кращій ЗЗЯЖ. Збільшення суми балів ? 5 відповідало клінічному поліпшенню ЗЗКЖ. Зменшення суми балів ? 5 свідчило про погіршення цього параметра.

У роботі також оцінювався індекс Trial Outcome Index (TOI) - індекс потрійного результату, що є сумою балів з доменів фізикального самопочуття, функціонального самопочуття і блоку PCS.

Характеристика больового синдрому здійснювалася за допомогою короткої форми опитувальника The Brief Pain Inventory (BPI - SF), що складається з 9 питань, які дозволяють оцінити вираженість болю і його вплив на стан пацієнта за допомогою 11-бальної числової шкали. Вираженість болю досліджувалася за допомогою чотирьох шкал: worst (найбільш виражені болі), least (найменш виражені болі), average (в середньому) і right now (прямо зараз). Інтенсивність болю підраховувалася, як середнє арифметичне значень усіх чотирьох шкал. Взаємозв?язок больового синдрому з іншими симптомами і станом пацієнта в цій роботі не вивчалися.

У представленому дослідженні були вивчені наступні параметри:

- показники якості життя до лікування і можливі відмінності між ними у пацієнтів обох груп;

- динаміка змін параметрів якості життя в плані поліпшення в обох групах, зокрема сумарний бал, дані загальних доменів, домена РПЗ (PCS), TOI і BPI;

- динаміка змін параметрів якості життя в плані погіршення в обох групах, зокрема сумарний бал, дані загальних доменів, домена РПЗ (PCS), TOI і BPI;

- відсутність динаміки змін параметрів якості життя в обох групах, зокрема сумарний бал, дані загальних доменів, домена РПЗ (PCS), TOI і BPI;

- прогностичне значення параметрів якості життя стосовно загальної виживаності пацієнтів у групі комбінованої терапії.

У першій групі заповнення опитувальників проводилося безпосередньо перед лікуванням (перша точка), перед проведенням третього курсу хіміотерапії (друга точка - 9 тижнів), через 2 тижні після останнього курсу хіміотерапії (3 точка - 20 тижнів), через 28 тижнів після початку лікування (четверта точка), через 44 тижні після початку лікування (п'ята точка). У другій групі оцінка якості життя проводилися приблизно через ті ж часові інтервали.

5.1 Показники залежної від здоров'я якості життя у пацієнтів I і II груп до лікування

Таблиця 5.1 представляє показники ЗЗЯЖ у пацієнтів обох груп до лікування. Достовірних відмінностей в усіх досліджених доменах виявлено не було. Це стосувалося сумарного балу загальних доменів, а також окремих параметрів як загальних доменів, так і специфічних, зокрема доменів РПЗ і вираженості болю.

Таблиця 5.1. Показники ЗЗЯЖ у пацієнтів обох груп до лікування

	I група (n=36)	II група (n=60)	Р
Загальний бал	80,6±2,0	82,5±2,5	>0,681
Фізикальний стан	17,2±0,9	18,2±1,2	>0,559
Соціальний стан	25,6±1,2	24,8±1,5	>0,638
Емоційний стан	12,4±1,1	13,3±0,8	>0,449
Функціональний стан	25,4±1,8	26,2±1,6	>0,979
Підшкала РПЗ (PCS)	24,3±1,5	22,8±1,6	>0,449
TOI	66,9±3,4	67,2±5,3	>0,973
BPI - SF	6,6±0,7	6,2±0,5	>0,755

5.2 Порівняльний аналіз динаміки змін параметрів якості життя в плані поліпшення у пацієнтів обох груп після лікування

Розглядаючи відсоток пацієнтів, які відмічали поліпшення якості життя після лікування, треба відзначити, що він залежав від часу дослідження і виду проведеного лікування (Табл.5.2).

Таблиця 5.2. Пацієнти обох груп, які відчували поліпшення у порівняні з початковими даними за чотирма загальними доменами

	I група (n=36)	II група (n=60)	Р
9 тижнів	10 (27,8 %)	22 (36,7 %)	>0,373
20 тижнів	14 (38,9 %)	26 (43,3 %)	>0,673
28 тижнів	17 (47,2 %)	20 (33,3 %)	<0,043
44 тижні	16 (44,4 %)	19 (31,6 %)	<0,033

Протягом інтервалу часу, обмеженого першими двома контрольними точками, поліпшення якості життя було зафіксоване у більшості пацієнтів другої групи, хоча ці відмінності не були статистично достовірними. Ми пояснюємо цей факт наявністю побічних реакцій і ускладнень, пов'язаних з хіміотерапією. Через 28 тижнів після початку лікування відсоток пацієнтів з поліпшенням параметрів якості життя достовірно був вищий в першій групі (р<0,043). Ця ж тенденція зберігалася і до 44 тижнів спостереження (р<0,033), хоча абсолютні показники були нижчі, ніж в 3 точці дослідження (28 тижнів).

Динаміка змін сумарного балу чотирьох загальних доменів якості життя представлена на графіку 5.1. Вона також демонструє переваги комбінованої хіміогормональної терапії в пізніші терміни спостереження. В групі, де використовували тільки АДТ, значення сумарного балу якості життя на 28 і 44 тиждень достовірно не відрізнялися від початкових (+2,1; р>0,168 і - 2,3; р>0,216).

Графік 5.1. Динаміка змін сумарного балу чотирьох загальних доменів якості життя у пацієнтів обох груп

У пацієнтів першої групи на 28 і 44 тижні значення сумарного балу якості життя були значно кращим (+15,0; р<0,024 і +11,5; р<0,038).

Детальніший аналіз даних загальних чотирьох доменів продемонстрував Графік 5.2. Основні переваги в групі хіміогормональної терапії зафіксовані в доменах "соціальний стан" і "емоційний стан" в усіх тимчасових точках. Проте достовірні відмінності в обох доменах були лише на 28 і 44 тижні дослідження (+3,8; р<0,046 і +5,5;р<0,028 для соціального домена і +3,6; р<0,048 і +4,0; р<0,032 для функціонального домена).

а б

в г

Графік 5.2. Зміна балів якості життя у пацієнтів обох груп в різних загальних доменах: а) фізикальний домен, б) соціальний домен, в) емоційний домен, г) функціональний домен

Аналіз специфічного домена РПЗ (PCS) в усі терміни спостереження не виявив статистичних відмінностей у пацієнтів обох груп, які відмічали поліпшення (Графік 5.3). При детальній оцінці розподілу середнього балу PCS також не було виявлено пріоритетів в жодній з груп (Табл. 5.3). Проте у хворих, які отримували хіміогормональну терапію, через 28 і 44 тижні відзначалися кращі показники з питань Р 1, Р 2 і Р 3, що характеризують болі. Параметри, що описують стан сечовипускання (питання Р 7, BL2, Р 8) в обох групах не відрізнялися в жодній з точок спостереження.

Графік 5.3. Динаміка зміни кількості пацієнтів обох груп, які відмічають поліпшення по домену раку простати

Таблиця 5.3. Зміна середнього балу домена PCS у пацієнтів обох груп

	I група (n=36)	II група (n=60)	Р
До лікування	24,3±3,1	22,8±1,8	>0,660
9 тижнів	27,8±2,4	28,6±3,2	>0,783
20 тижнів	29,4±4,6	30,4±2,2	>0,889
28 тижнів	30,6±2,7	32,9±2,4	>0,749
44 тижні	29,8±2,4	29,2±3,2	>0,877

Індекс потрійного результату (TOI) був значно кращий в групі комбінованої терапії. Але, це стосувалося тільки 44 тижня спостереження (+10,9 у порівнянні з +1,0; р<0,031). У інших точках спостереження достовірних відмінностей зафіксовано не було (Табл. 5.4).

Таблиця 5.4. Зміна параметрів індексу потрійного результату у пацієнтів обох груп

	I група (n=36)	II група (n=60)	Р
До лікування	66,9±4,9	67,2±4,5	>0,955
9 тижнів	69,0±4,6	74,0±3,7	>0,467
20 тижнів	72,8±5,7	76,8±4,4	>0,559
28 тижнів	77,0±5,9	77,9±4,4	>0,783
44 тижні	77,8±5,3	68,2±4,0	<0,031

Стосовно кількості пацієнтів, які відмічали поліпшення за індексом потрійного результату, достовірні відмінності мали місце також тільки до 44 тижня спостереження (Графік 5.4).



Графік 5.4. Динаміка зміни кількості пацієнтів обох груп, які відмічали поліпшення за індексом потрійного результату

Динаміка середнього балу больового синдрому за опитувальником BPI продемонструвала суттєві переваги комбінованої хіміогормональної терапії упродовж усього періоду спостереження (Табл. 5.5).

Таблиця 5.5. Зміна середнього балу больового синдрому за опитувальником BPI у пацієнтів обох груп

	I група (n=36)	II група (n=60)	Р
До лікування	6,6±0,5	6,2±0,3	>0,524
9 тижнів	4,0±0,4	5,6±0,4	<0,022
20 тижнів	3,6±0,3	5,2±0,4	<0,038
28 тижнів	3,8±0,4	5,6±0,5	<0,016
44 тижні	3,9±0,4	5,8±0,5	<0,036

Ці дані також підтверджує аналіз кількості пацієнтів, які відмітили поліпшення (Графік 5.5).



Графік 5.5. Динаміка зміни кількості пацієнтів обох груп, які відмічали поліпшення за середнім балом больового синдрому опитувальника BPI

Зниження вираженості болів в першій групі наставало набагато швидше (-2,6 бали в I групі в порівнянні з -0,6 бала в другій групі до 9 тижнів після початку лікування, р<0,039). Найвиразніша динаміка зниження больового синдрому була на 20 тиждень спостереження в групі хіміогормональної терапії (-3,0 бали). Хоча кількість пацієнтів, які відмічали поліпшення значно зменшувалася до 44 тижня спостереження (46,8 % до 20 тижня і 32,9 % до 44 тижня - в I групі і 34,4 % до 20 тижня і 21,6 % до 44 тижня - в II групі), в першій групі вона не знижувалася менше 30 %.

5.3 Порівняльний аналіз динаміки змін параметрів якості життя в плані погіршення у пацієнтів обох груп після лікування

У другій і третій точках виміру достовірних відмінностей у кількості пацієнтів, які відчували погіршення ЗЗЯЖ за сумарним балом чотирьох загальних доменів, виявлено не було. Але у віддаленіші терміни спостереження значно більшої кількості хворих другої групи виявлені гірші параметри сумарного балу чотирьох основних доменів якості життя (Табл. 5.6).

Таблиця 5.6. Пацієнти обох груп, які відчували погіршення порівняно з початковими даними за сумарним балом чотирьох загальних доменів

	I група (n=36)	II група (n=60)	Р
9 тижнів	10 (27,8 %)	12 (20,0 %)	>0,381
20 тижнів	8 (22,2 %)	11 (18,3 %)	>0,643
28 тижнів	9 (25,0 %)	28 (46,7 %)	<0,037
44 тижні	10 (27,8 %)	30 (50,0 %)	<0,035

Графік 5.6. Динаміка зміни кількості пацієнтів обох груп, які відчували погіршення за доменом РПЗ

В першій групі зниження значень сумарного балу було в основному пов'язане з доменом емоційного самопочуття, а в другій групі - з доменами соціального і функціонального стану.

Характеристики домена РПЗ не виявили достовірних відмінностей між параметрами пацієнтів обох груп в жодній з точок спостереження, хоча погіршення за цим параметром прогресивно збільшувалося до 44 тижня спостереження (Графік 5.6).

Погіршення за індексом потрійного результату достовірно частіше зустрічалося в другій групі через 28 і 44 тижні спостереження (Табл. 5.7).

Таблиця 5.7. Зміни кількості пацієнтів обох груп, які відучували погіршення за індексом потрійного результату

	I група (n=36)	II група (n=60)	Р
9 тижнів	12 (33,3 %)	20 (33,3 %)	>0,999
20 тижнів	12 (33,3 %)	22 (36,7 %)	>0,737
28 тижнів	8 (22,2 %)	27 (45,0 %)	<0,027
44 тижні	9 (25,0 %)	29 (48,3 %)	<0,026

Графік 5.7. Динаміка зміни больового синдрому у бік погіршення за даними опитувальника BPI

Посилення болів, незважаючи на лікування що проводилось, також достовірно частіше зустрічалося в групі тільки АДТ (Графік 5.7). Відмінності були об'єктивними в усіх точках виміру за винятком 9 тижня.

5.4 Порівняльний аналіз параметрів якості життя у пацієнтів обох груп після лікування у разі відсутності динаміки їх змін

Кількість пацієнтів, які відчували відсутність змін у порівнянні з початковими за чотирма загальними доменами, була подібною в обох групах за винятком 28 тижня спостереження (Табл. 5.8). При цьому, впродовж усього періоду спостереження відзначалася суттєва тенденція до зменшення кількості цих хворих в обох групах (з 44,6 % до 25,2 % в першій групі і з 43,2 % до 28,6 % в другій групі).

Таблиця 5.8. Пацієнти обох груп, які відчували відсутність змін у порівнянні з початковими за чотирма загальними доменами

	I група (n=36)	II група (n=60)	Р
9 тижнів	16 (44,4 %)	26 (43,3 %)	>0,916
20 тижнів	14 (38,9 %)	22 (36,7 %)	>0,830
28 тижнів	7 (19,4 %)	26 (43,3 %)	<0,019
44 тижні	9 (25,0 %)	17 (28,3 %)	>0,725

Показники специфічного домена РПЗ не виявили відмінностей в обох групах (Графік 5.8). До того ж, кількість цих пацієнтів залишалася стабільною впродовж усього періоду дослідження (-2,1 % в першій групі і - 4 % в другій групі; р>0,128).



Графік 5.8. Динаміка кількості пацієнтів без зміни показників домена РПЗ

Відсутність змін за індексом потрійного результату спостерігалася більше, ніж у половини пацієнтів в обох групах (Табл. 5.9). В другій групі кількість пацієнтів без змін параметрів TOI була значно більша на 28 тиждень спостереження. Ця тенденція була і на 9, і на 20 тижні спостереження, проте зафіксовані відмінності були статистично недостовірними. Цікаво, що на 44 тиждень дослідження ми також не виявили суттєвих відмінностей між обома групами.

Таблиця 5.9. Динаміка кількості пацієнтів без зміни індексу потрійного результату

	I група (n=36)	II група (n=60)	Р
9 тижнів	20 (55,6 %)	36 (60,0 %)	>0,673
20 тижнів	22 (61,1 %)	39 (65,0 %)	>0,702
28 тижнів	18 (50,0 %)	43 (71,7 %)	<0,035
44 тижні	23 (63,9 %)	40 (66,7 %)	>0,780

Динаміка кількості пацієнтів без зміни больового синдрому представлена в табл.. 5.10. Треба відзначити, що обидві групи відрізнялися за цим параметром тільки на 9 тижні спостереження (р<0,026). В інших точках дослідження ці відмінності були статистично недостовірними.

Таблиця 5.10. Динаміка кількості пацієнтів без зміни больового синдрому за даними опитувальника BPI

	I група (n=36)	II група (n=60)	Р
9 тижнів	9 (25,0 %)	29 (48,3 %)	<0,026
20 тижнів	11 (30,6 %)	19 (31,7 %)	>0,911
28 тижнів	12 (33,3 %)	18 (30,0 %)	>0,736
44 тижні	13 (36,1 %)	21 (35,0 %)	>0,913

Отже, аналіз результатів дослідження ЗЗЯЖ виявив переваги у пацієнтів з групи комбінованої хіміогормональної терапії при оцінці динаміки сумарного балу чотирьох загальних доменів і кількості хворих, які відчували поліпшення або погіршення. Ці відмінності були статистично достовірними на 28 і 44 тиждень спостереження. Основні переваги в групі хіміогормональної терапії зафіксовані в доменах "соціальний стан" і "емоційний стан" в усіх тимчасових точках.

Динаміка середнього балу больового синдрому, а також аналіз кількості пацієнтів, які відчували поліпшення за опитувальником BPI, продемонстрували суттєві пріоритети комбінованої хіміогормональної терапії впродовж усього періоду спостереження. Зниження вираженості болів в першій групі наставало набагато швидше (-2,6 бала в I групі в порівнянні з -0,6 бала в другій групі на 9 тиждень після початку лікування, р<0,039). У першій групі виражена динаміка зниження больового синдрому була на 20 тижні спостереження (-3,0 бали).

Ми не зафіксували об'єктивних відмінностей якості життя за доменом РПЗ. Дослідження індексу потрійного результату підтвердило об'єктивні переваги хіміогормональної терапії на 44 тиждень спостереження при аналізі кількості хворих з поліпшенням, а також на 28 і 44 тижні при оцінці стану пацієнтів, які відчували погіршення.

5.5 Прогностичне значення параметрів залежної від здоров'я якості життя щодо виживаності пацієнтів з групи комбінованої терапії на основі мітоксантрона

У цій роботі також було проведено дослідження прогностичного значення основних параметрів якості життя до лікування та їх змін після лікування стосовно загальної виживаності. Таблиця 5.11 демонструє результати аналізу частотним калькулятором, що містили основні характеристики якості життя у пацієнтів з групи хіміогормональної терапії до лікування.

Таблиця 5.11. Результати аналізу частотним калькулятором параметрів якості життя до лікування як чинників прогнозу виживаності пацієнтів з групи комбінованої хіміогормональної терапії

	Середній бал	Живі (n=25)	Померли (n=11)	Р при аналізі частотним калькулятором
Загальний бал більше 75 (n=18)	80,6±2,0	16 (64,0 %)	2 (18,2 %)	<0,016
Фізикальний стан більше 15 балів (n=21)	17,2±0,9	18 (72,0 %)	3 (27,3 %)	<0,017
Соціальний стан більше 20 балів (n=18)	25,6±1,2	12 (48,0 %)	6 (54,5 %)	>0,722
Емоційний стан більше 10 балів (n=16)	12,4±1,1	12 (48,0 %)	4 (36,4 %)	> 0,523
Функціональний стан більше 20 балів (n=23)	25,4±1,8	16 (64,0 %)	7 (63,6 %)	>0,982
Підшкала РПЗ (PCS) більше 20 балів (n=21)	24,3±1,5	14 (56,0 %)	7 (63,6 %)	>0,673
TOI більше 60 балів (n=24)	66,9±3,4	16 (64,0 %)	8 (72,7 %)	>0,613
BPI - SF менше 6 балів (n=20)	6,6±0,7	17 (68,0 %)	3 (27,3 %)	<0,030

Звертає на себе увагу те, що достовірне позитивне прогностичне значення мали тільки такі параметри, як сумарний бал чотирьох загальних доменів якості життя більше 75,0, середній бал фізикального стану більше 15,0 і середній бал больового синдрому чотирьох шкал опитувальника BPI - SF менше 6,0.

Для визначення достовірних чинників прогнозу ми також використовували міжгруповий дискримінантний аналіз, який продемонстрував значення трьох чинників - сумарного балу чотирьох загальних доменів якості життя більше 75,0, середнього балу больового синдрому чотирьох шкал опитувальника BPI-SF менше 6,0, середнього балу фізикального стану більше 15,0.

Найвищі значення міжгрупового дискримінантного коефіцієнта були у доменів загального сумарного балу, фізикального стану і больового синдрому (Табл. 5.12).

Таблиця 5.12. Результати міжгрупового дискримінантного аналізу прогностичного значення параметрів якості життя у пацієнтів з групи комбінованої терапії

	F - remove	p - level
Загальний бал більше 75	6,80	<0,009
Фізикальний стан більше 15 балів	6,36	<0,012
Соціальний стан більше 20 балів	0,13	>0,717
Емоційний стан більше 10 балів	0,42	>0,515
Функціональний стан більше 20 балів	0,01	>0,983
Підшкала РПЗ (PCS) більше 20 балів	0,19	>0,667
TOI більше 60 балів	0,25	>0,621
BPI-SF менше 6 балів	5,23	<0,022

На підставі цих результатів була створена модель прогнозування високого ступеня виживаності у пацієнтів з метастатичним гормонально-наївним РПЗ, що складался з двох рівнянь:

К 1= 4,46*ЗБ + 3,21*ФС - 0,88* BPI - 4,87;

К 2 = 6,67*Про + 6,22*ФС - 3,71* BPI - 9,41,

де ЗБ = при значенні загального балу більше 75 балів до лікування - 2,

при значенні загального балу менше або дорівнює 75 балів до лікування - 1;

ФС = при значенні фізикального стану більше 15 балів до лікування - 2, при значенні фізикального стану менше або дорівнює 15 балів до лікування - 1;

BPI = при значенні BPI-SF менше 6 балів до лікування - 1, при значенні BPI- SF рівне або більше 6 балів до лікування - 2.

При К 1 більше К 2 констатують високий ступінь виживаності після лікування за допомогою комбінованої хіміогормональної терапії із застосуванням мітоксантрона.

Як вірогідні чинники прогнозу ми також вивчили зміни показників різних доменів якості життя після лікування. При цьому відмінності середнього балу оцінювалися між початковими даними і параметрами, отриманими через 28 тижнів після початку лікування. Основні результати аналізу частотним калькулятором, присвяченого впливу змін чинників якості життя на загальну виживаність пацієнтів першої групи, представлені в таблиці 5.13.

Таблиця 5.13. Результати аналізу частотним калькулятором впливу змін параметрів якості життя після лікування на виживаність пацієнтів з групи комбінованої хіміогормональної терапії

	Зміни середнього балу	Живі (n=25)	Померли(n=11)	Р при аналізі частотним калькулятором
Загальний бал більше +12,0 (n=23)	+15,0 (18,6 %)	19 (76,0 %)	4 (36,4 %)	<0,029
Фізикальний стан більше +1,5 бала (n=12)	+1,6 (9,3 %)	8 (32,0 %)	4 (36,4 %)	>0,798
Соціальний стан більше +1,5 бала (n=13)	+1,8 (7,0 %)	9 (36,0 %)	4 (36,4 %)	>0,982
Емоційний стан більше +2,5 бала (n=19)	+3,4 (27,4 %)	13 (52,0 %)	6 (54,5 %)	> 0,891
Функціональний стан більше +2,0 бала (n=25)	+2,2 (8,7 %)	20 (80,0 %)	5 (45,5 %)	<0,046
Підшкала РПЗ (PCS) більше +6,0 балів (n=17)	+6,3 (25,9 %)	11 (44,0 %)	6 (54,5 %)	>0,565
TOI більше +9,0 балів (n=21)	10,1 (15,1 %)	11 (44,0 %)	10 (90,9 %)	<0,013
BPI - SF більше -2,0 бала (n=27)	-2,8 (42,4 %)	22 (88,0 %)	5 (45,5 %)	<0,010

Найбільш виражена динаміка була відмічена стосовно параметрів больового синдрому, домена РПЗ, емоційного стану і сумарного балу чотирьох загальних доменів. Проте прогностичне значення мали зміни сумарного балу чотирьох загальних доменів (більше +12,0 балів), функціонального домена (більше +2,0 бала), індексу потрійного результату (більше 9,0 балів) і середнього балу чотирьох шкал BPI - SF (більше -2,0 бала). Достовірність цих прогностичних параметрів була також підтверджена результатами уніваріантного логітрегресійного аналізу (Табл. 5.14).

Таблиця 5.14. Результати уніваріантного логітрегресійного аналізу прогностичного значення змін пар...