Підвищення ефективності лікування хворих з вперше виявленим дисемінованим і поширеним раком передміхурової залози за допомогою комбінованої хіміогормональної терапії на основі мітоксантрону

При оцінці впливу віку на онкологічні результати лікування пацієнтів в усій дослідженій популяції не було виявлено достовірних відмінностей між підгрупами старше і молодше 70 років при вивченні як загальної, так і вільної від прогресії хвороби виживаності. Порівняльний аналіз першої і другої груп продемонстрував дещо кращі показники загальної і вільної від прогресії виживаності в підгрупі пацієнтів старше 70 років, які піддалися комбінованій хіміогормональній терапії. Проте ці відмінності були статистично недостовірними (р>0,184 і р>0,062 відповідно для загальної і вільної від прогресії виживаності). У популяції пацієнтів до 70 років також не було зафіксовано об'єктивних переваг виживаності серед пацієнтів I або II груп (р>0,675 і р>0,722 відповідно для загальної і вільної від прогресії виживаності).

Виживаність у пацієнтів з ECOG 0 була вища в обох групах, але в групі комбінованої терапії ці відмінності були статистично достовірні. Це стосувалося як загальної, так і вільної від прогресії пухлини виживаності. Схожа тенденція була продемонстрована відносно больового синдрому, пов'язаного з метастазами. рак передміхурова мітоксантрон терапія

Деяким сюрпризом цього дослідження стала відсутність достовірних відмінностей виживаності у пацієнтів з групи комбінованої терапії з балом за шкалою Глісона ? 7 і >7. Вочевидь, це можна пояснити великою кількістю хворих з балом за шкалою Глісона 7 і невеликою кількістю пацієнтів, які увійшли до першої групи.

Результати нашої роботи показали відсутність об'єктивних відмінностей у загальній і вільній від прогресії виживаності пацієнтів з метастатичним гормонально-наївним РПЗ стадії Т 3 і Т 4 як в групі комбінованої хіміогормональної терапії, так і в групі виключно АДТ. Поліпшення вільної від прогресії виживаності було зафіксоване у пацієнтів як з низьким, так і з високим об'ємом метастазів, які отримували комбіновану хіміогормональну терапію. У вибірці з високим об'ємом метастазів ці відмінності були виразнішими, але вони були статистично незначущими.

Порівняльний аналіз параметрів виживаності також не надав достовірних переваг відносно загальної і вільної від прогресії пухлини виживаності у пацієнтів першої групи з рівнем загального ПСА нижче за 50 нг/мл до початку терапії (p>0,068). Аналізуючи ці результати, необхідно відзначити, що в групі комбінованої терапії значно переважали хворі з рівнем ПСА більше 50 нг/мл (72,2 %). Серед підгрупи пацієнтів з рівнем ПСА нижче за 50 нг/мл середня величина цього параметра складала 32,4±4,8 нг/мл, а значення загального ПСА?20 нг/мл були лише у 5 (13,9 %) з 36 хворих.

Як один з прогностичних параметрів у цьому дослідженні використовувалося зниження рівня загального ПСА нижче за 0,5 нг/мл через 6 місяців ввід початку лікування. У першій групі рівень надіра ПСА нижче за 0,5 нг/мл був зафіксований у 30,6 % пацієнтів, тоді як в другій групі цей параметр не був виявлений у жодного з хворих (р<0,041). Через 12 місяців цей показник для першої і другої груп відповідно складав 21,4 % і 0,0 % (р>0,161).

Вивчення виживаності пацієнтів обох груп залежно від надіра ПСА через 6 місяців від початку терапії показало переваги у пацієнтів зі значеннями цього показника менше 0,5 нг/мл. Ці переваги були найвиразнішими в групі комбінованого лікування, але нам не вдалося продемонструвати статистичну достовірність цих відмінностей.

Медіана біохімічного рецидиву складала 11,5±1,0 місяця (Q25 - Q75 = 10-19 місяців) в усій вибірці пацієнтів. У групі комбінованої хіміогормональної терапії вона досягала 18,5±1,9 місяця (Q25 - Q75 = 14-27,5 місяців), тоді як в групі тільки АДТ не перевищувала 10,5 місяців (р<0,001).

Ми досліджували прогностичне значення різних клініко-морфологічних параметрів пухлини за допомогою аналізу частотним калькулятором і уніваріантного логітрегресійного аналізу. Було виявлено, що виживаність пацієнтів з дисемінованим гормонально-наївним РПЗ після комбінованої хіміогормональної терапії із застосуванням мітоксантрона залежить від їх загального стану (статус за шкалою ECOG 1-2), наявності болів, пов'язаних з метастазами, сумарного балу за шкалою Глісона і динаміки зниження рівня ПСА на тлі лікування. Такі чинники, як вік, об'єм метастазів, Т 3/ Т 4-стадія пухлини, рівень загального ПСА до лікування не були статистично значущими. При використанні міжгрупового дискримінантного аналізу також було виявлено, що вищенаведені чотири параметри мають достовірне прогностичне значення.

На підставі цих результатів була створена модель прогнозування високого ступеня виживаності у пацієнтів з метастатичним гормонально-наївним РПЗ, що складалася з двох рівнянь:

К 1 = 3,93 * МБ + 4,71 * ECOG - 7,72;

К 2 = 1,70 * МБ + 4,53 * ECOG - 5,07,

де МБ = за наявності метастатичних болів - 1, за відсутності метастатичних болів - 2;

ECOG = за наявності ECOG 1-2 до лікування - 1, при ECOG 0 до початку лікування - 2.

При К 1 більше К 2 констатували високий ступінь виживаності після проведення комбінованої хіміогормональної терапії на основі мітоксантрона. Як основні ознаки, що були залучені до рівняння, обрані метастатичні болі і стан за шкалою ECOG, оскільки саме у цих параметрів були найбільш високі значення міжгрупового дискримінантного коефіцієнта (9,109 і 7,195 відповідно).

Одним з найважливіших параметрів оцінки результатів лікування онкологічних пацієнтів є вивчення динаміки ЗЗЯЖ на тлі лікування, що проводиться. Ми провели порівняльний аналіз якості життя у пацієнтів з метастатичним гормонально-наївним РПЗ, що піддалися комбінованій хіміогормональній терапії на основі мітоксантрона або стандартній АДТ. У першій групі заповнення опитувальників проводилося безпосередньо перед лікуванням (перша точка), перед проведенням третього курсу хіміотерапії (друга точка - 9 тижнів), через 2 тижні після останнього курсу хіміотерапії (третя точка - 20 тижнів), через 28 тижнів після початку лікування (четверта точка), через 44 тижні після початку лікування (п'ята точка). В другій групі оцінка якості життя проводилася приблизно в ті ж самі часові інтервали. Достовірних відмінностей в усіх досліджених доменах не виявлено.

Протягом інтервалу часу, обмеженого першими двома контрольними точками, поліпшення якості життя було зафіксоване у більшої кількості пацієнтів другої групи, хоча ці відмінності були статистично недостовірними. Ми пояснюємо цей факт наявністю побічних реакцій і ускладнень, пов'язаних з хіміотерапією. Через 28 тижнів від початку лікування відсоток пацієнтів з поліпшенням параметрів якості життя достовірно був вищий в першій групі (р<0,043). Ця ж тенденція зберігалася і на 44 тижні спостереження (р<0,033), хоча абсолютні показники були нижчі, ніж в 3-й точці дослідження (28 тижнів).

Динаміка змін сумарного балу чотирьох загальних доменів якості життя продемонструвала переваги комбінованої хіміогормональної терапії в пізніші терміни спостереження. У групі, де застосовували тільки АДТ, значення сумарного балу якості життя на 28 і 44 тижні достовірно не відрізнялися від початкових (+2,1; р>0,168 і -2,3; р>0,216). У пацієнтів першої групи на 28 і 44 тижнях значення сумарного балу якості життя були значно кращими (+15,0; р<0,024 і +11,5; р<0,038).

Основні переваги в групі хіміогормональної терапії зафіксовані в доменах "соціальний стан" і "емоційний стан" в усіх тимчасових точках. Проте достовірні відмінності в обох доменах були лише на 28 і 44 тижнях дослідження (+3,8; р<0,046 і +5,5; р<0,028 для соціального домена і +3,6; р<0,048 і +4,0; р<0,032 для функціонального домена).

Аналіз специфічного домена РПЗ (PCS) в усі терміни спостереження не виявив статистичних відмінностей у пацієнтів обох груп, які відзначали поліпшення. Проте у хворих, які отримували хіміогормональну терапію через 28 і 44 тижні зафіксовані кращі показники з питань Р 1, Р 2 і Р 3, що характеризують ступінь болю. Параметри, що описують стан сечовипускання (питання Р 7, BL2, Р 8) в обох групах не відрізнялися в жодній з точок спостереження. Індекс потрійного результату (TOI) був значно кращий в групі комбінованої терапії. Але, це стосувалося тільки 44 тижня спостереження (+10,9 у порівнянні з +1,0; р<0,031). У інших точках спостереження достовірних відмінностей не зафіксовано. Відносно кількості пацієнтів, які відчували поліпшення за індексом потрійного результату, достовірні відмінності зафіксовані також тільки на 44 тижні спостереження (р<0,046).

Динаміка середнього балу больового синдрому за опитувальнику BPI-SF продемонструвала суттєві переваги комбінованої хіміогормональної терапії упродовж усього періоду спостереження. Ці дані також підтверджує аналіз пацієнтів, які відчули поліпшення. Зниження вираженості болів в першій групі наставало набагато швидше (- 2,6 бали в I групі в порівнянні з -0,6 бала в другій групі на 9 тижні від початку лікування р<0,039). Найкраща динаміка зниження больового синдрому зафіксована на 20 тижні спостереження в групі хіміогормональної терапії (- 3,0 бали). Хоча відсоток пацієнтів, які відчували поліпшення значно зменшувалася на 44 тижні спостереження (46,8 % на 20 тижні і 32,9 % на 44 тижні - в I групі і 34,4 % на 20 тижні і 21,6 % на 44 тижні - в II групі), в першій групі вона не знижалася менше ніж на 30 %.

У другій і третіх точках виміру достовірних відмінностей у пацієнтів, які відчували погіршення ЗЗЯЖ за сумарним балом чотирьох загальних доменів, не виявлено. Але у віддаленіші терміни спостереження значно більшої кількості хворих другої групи спостарігалися гірші параметри сумарного балу чотирьох основних доменів якості життя. У першій групі зниження показників сумарного балу було в основному пов'язане з доменом емоційного самопочуття, а в другій групі - з доменами соціального і функціонального стану. Характеристики домена РПЗ не демонстрували достовірних відмінностей між параметрами пацієнтів обох груп в жодній з точок спостереження, хоча погіршення за цим параметром прогресивно збільшувалося на 44 тижні спостереження. Погіршення за індексом потрійного результату достовірно частіше зустрічалося в другій групі через 28 і 44 тижні спостереження. Посилення болів, незважаючи на лікування що проводилось, також частіше спостерігалося в групі тільки АДТ. Відмінності були об'єктивними в усіх точках виміру за винятком 9 тижня.

Кількість пацієнтів, у яких відзначалася відсутність змін у порівнянні з початковими за чотирма загальними доменами, була схожою в обох групах за винятком 28 тижня спостереження. При цьому, впродовж усього періоду спостереження була виразна тенденція до зменшення кількості хворих в обох групах (з 44,6 % до 25,2 % в першій групі і з 43,2 % до 28,6 % в другій групі). Показники специфічного домена РПЗ не виявили відмінностей в обох групах. До того ж, кількість цих пацієнтів залишалася стабільною упродовж усього періоду дослідження (-2,1 % в першій групі і -4 % в другій групі; р>0,128). Відсутність змін за індексом потрійного результату спостерігалася більше ніж у половини пацієнтів в обох групах. У другій групі частка пацієнтів без змін параметрів TOI була значно вища на 28 тижні спостереження. Ця тенденція зберігалася і на 9, і на 20 тижні спостереження, проте зафіксовані відмінності були статистично недостовірними. Цікаво, що на 44 тижні дослідження ми також не виявили значущих відмінностей між обома групами.

Отже, аналіз результатів дослідження ЗЗЯЖ виявив переваги у пацієнтів з групи комбінованої хіміогормональної терапії при оцінці динаміки сумарного балу чотирьох загальних доменів і частки хворих, які відчували поліпшення або погіршення. Ці відмінності були статистично достовірні на 28 і 44 тижні спостереження. Основні переваги в групі хіміогормональної терапії зафіксовані в доменах "соціальний стан" і "емоційний стан" в усіх тимчасових точках.

Динаміка середнього балу больового синдрому, а також аналіз кількості пацієнтів, які відчували поліпшення за опитувальником BPI-SF, продемонстрували виразні пріоритети комбінованої хіміогормональної терапії впродовж усього періоду спостереження.

У цій роботі також було проведено дослідження прогностичного значення основних параметрів якості життя до лікування та їх змін після лікування в плані загальної виживаності. При аналізі частотним калькулятором виявлено достовірне позитивне прогностичне значення тільки таких параметри, як сумарний бал чотирьох загальних доменів якості життя більше 75, середній бал фізикального стану більше 15 і середній бал больового синдрому чотирьох шкал опитувальника BPI - SF менше 6.

Для визначення достовірних чинників прогнозу ми також використовували міжгруповий дискримінантний аналіз, який продемонстрував значення трьох чинників - сумарного балу чотирьох загальних доменів якості життя більше 75, середнього балу больового синдрому чотирьох шкал опитувальника BPI-SF менше 6, середнього балу фізикального стану більше 15. Найбільш високі значення міжгрупового дискримінантного коефіцієнта були у доменах загального сумарного балу, фізикального стану і больового синдрому.

На підставі цих результатів була створена модель прогнозування високого ступеня виживаності у пацієнтів з метастатичним гормонально-наївним РПЗ, що складається з двох рівнянь:

К 1= 4,46*ЗБ + 3,21*ФС - 0,88* BPI - 4,87;

К 2 = 6,67*ЗБ + 6,22*ФС - 3,71* BPI - 9,41,

де ЗБ = при значенні загального балу більше 75 балів до лікування - 2, при значенні загального балу менш або дорівнює 75 балів до лікування - 1;

ФС = при значенні фізикального стану більше 15 балів до лікування - 2, при значенні фізикального стану менше або дорівнює 15 балів до лікування - 1;

BPI = при значенні BPI-SF менше 6 балів до лікування - 1, при значенні BPI-SF рівне або більше 6 балів до лікування - 2.

При К 1 > К 2 констатують високий ступінь виживаності після лікування за допомогою комбінованої хіміогормональної терапії із застосуванням мітоксантрона.

Як чинники прогнозу ми також вивчили зміни показників різних доменів якості життя після лікування. При цьому відмінності середнього балу оцінювалося між початковими даними і параметрами, отриманими через 28 тижнів після початку лікування. Найбільш виражена динаміка була відмічена відносно параметрів больового синдрому, домена РПЗ, емоційного стану і сумарного балу чотирьох загальних доменів. Проте при аналізі частотним калькулятором прогностичне значення мали зміни сумарного балу чотирьох загальних доменів (більше +12 балів), функціонального домена (більше +2,0 бали), індексу потрійного результату (більше 9,0 балів) і середнього балу чотирьох шкал BPI-SF (більш -2,0 бали). Достовірність цих прогностичних параметрів була також підтверджена результатами уніваріантного логітрегресійного аналізу. Міжгруповий дискримінантний аналіз виявив, що найбільші значення міжгрупового дискримінантного коефіцієнта мали зміни таких доменів, як шкала больового синдрому і індекс потрійного результату.

На підставі цих результатів була створена ще одна модель прогнозування високого ступеня виживаності у пацієнтів з метастатичним гормонально-наївним РПЗ, що складається з двох рівнянь:

К 1 = 6,24* TOI + 5,03* BPI - 8,05;

К 2 = 3,04* TOI + 8,78* BPI - 9,63,

де TOI = при значенні TOI більше +9,0 балів після лікування - 2, при значенні TOI менше або дорівнює +9,0 балам після лікування - 1;

BPI = при значенні BPI - SF більше - 2,0 бали після лікування - 2, при значенні BPI - SF рівне або менше - 2,0 бали після лікування - 1.

При К 1 > К 2 констатують високий ступінь виживаності після лікування комбінованою хіміогормональною терапією із застосуванням мітоксантрона.

Незважаючи на виражений лікувальний ефект, використання мітоксантрона може супроводжуватися потенційними побічними ефектами. Кардіотоксичність є найбільш серйозною з них, оскільки лікування цим препаратом в окремих випадках може призводити до кардіоміопатії із зменшенням ВІЛШ і до розвитку безповоротної серцевої недостатності. Інші потенційні побічні ефекти включають мієлосупресію, анемію і токсичні зміни печінки. Більшість клінічних досліджень при використанні мітоксантрона за різними показаннями, описують низький рівень побічних ефектів, проте в деяких роботах виявлена висока частота ускладнень, зокрема, субклінічних кардіальних побічних ефектів.

Серед усіх 36 пацієнтів, випадків переривання хіміотерапевтичного лікування у зв'язку з токсичністю препарату або з побічними ефектами не відмічено. Побічні ефекти достовірно частіше спостерігалися в групі хіміогормональної терапії (15 (78,9 %) у порівнянні з 1 (5,3 %) з 19 досліджених параметрів в групі тільки АДТ; р<0,014), що в основному було пов'язане з токсичністю мітоксантрона. Серед усього спектру побічних явищ ми виявили пріоритети групи хіміогомональної терапії тільки за одним параметром - відчуттю приливів. Вони зустрічалися достовірно частіше в другій групі (р<0,015).

Частота побічних ефектів, що обмежують життєву активність хворих (градація 3-4), була відносно невеликою і в основному стосувалася нейтропенії (36,2 %), фебрильної нейтропенії (11,1 %) і анемії (8,3 %). Проте кількість пацієнтів з важкими побічними ефектами, зокрема нейтропенія і фебрильна нейтропеніяю, була достовірно частіше у хворих з градацією побічних ефектів 1-2 (р<0,039 і <0,028 відповідно). У одного пацієнта відзначалися порушення дихання, ще у одного хворого спостерігалася виражена сенсорна нейропатія, що потребувало зниження дозування мітоксантрона і збільшення інтервалу між введенням препарату.

Хоча відчуття приливів найчастіше турбували пацієнтів з групи тільки АДТ, суттєве погіршення самопочуття завдяки цьому ускладненню було зафіксоване у 2 (5,6 %) хворих з групи комбінованої терапії. Але, відсоток виражених приливів (градація 3) був об'єктивно вищим в другій групі (11,7 % у порівнянні з 5,6 %, р<0,043).

У нашій роботі не було виявлено жодних інфекційних ускладнень, а також виражених гастроінтестинальних побічних ефектів.

Звертає на себе увагу невелика частота кардіологічної токсичності - у 5 (13,8 %) з 36 пацієнтів. У всіх 5 хворих зафіксовано помірне зниження об'єму викиду лівого шлуночку (градація 2). У чотирьох спостереженнях пацієнти не відмічали жодних симптомів серцевої недостатності. У одного пацієнта була помірна задишка, яка вимагала медикаментозної корекції. Проте вже при наступному обстеженні показники ФВЛШ мали нормальні значення у всіх хворих. Ми також досліджували прогностичне значення деяких побічних ефектів відносно загальної виживаності пацієнтів першої групи. При цьому було виявлено, що достовірне прогностичне значення мали тільки такі параметри, як відчуття приливів і сенсорна нейропатія.

На підставі цих результатів був створений алгоритм дискримінантного прогнозування високого ступеня виживаності у пацієнтів з метастатичним гормонально-наївним РПЗ, що складається з двох рівнянь:

К 1 = 7,12*СН+7,11*ВП- 13,61;

К 2= 6,88*СН+2,82*ВП- 7,54

де СН = за наявності сенсорної нейропатії - 1, а за відсутності сенсорної нейропатії - 2;

ВП = за наявності відчуття приливів - 1, за відсутності відчуття приливів - 2.

При К 1 > К 2 констатують високий ступінь виживаності після лікування за допомогою комбінованої хіміогормональної терапії із застосуванням мітоксантрона.

Отже, у пацієнтів першої групи побічні ефекти відзначалися значно частіше, що було пов'язано з токсичною дією мітоксантрона. Проте частота важких токсичних явищ була відносно невеликою. В жодному з випадків хіміотерапевтичне лікування не призупинялося із-за побічних ефектів.

Таким чином, отримані в процесі дослідження результати дозволили підвищити якість лікування пацієнтів, які страждають на метастатичний гормонально-наївний РПЗ, за рахунок розробки оптимальної лікувальної тактики і створення прогностичних алгоритмів вибору терапії цього захворювання.

Висновки

1. В роботі представлено теоретичне узагальнення і нове рішення актуальної наукової проблеми урології підвищення ефективності лікування пацієнтів з вперше виявленим дисемінованим і поширеним раком передміхурової залози шляхом використання комбінованої хіміогормональної терапії на основі мітоксантрона. При порівнянні показників виживаності пацієнтів різних груп достовірно краща виживаність, вільна від прогресії пухлини, відмічена серед хворих, яким була проведена комбінована хіміогормональна терапія (Ме=21,5±2,4 місяці в порівнянні з Ме=9,0±0,7 місяців; р<0,001). Медіана виживаності без прогресії пухлини була на 12,5 місяців довшою у пацієнтів I групи. Параметри загальної виживаності також були кращі в групі комбінованої терапії, проте ці відмінності були статистично недостовірними (Ме=54,5±4,2 місяці в порівнянні з Ме=44,5±3,1 місяці; р>0,118).

2. Серед пацієнтів групи комбінованої хіміогормональної терапії уніваріантний логітрегресійний і міжгруповий дискримінантний аналіз вивили прогностичне значення таких чинників, як статус за шкалою ECOG (р<0,012 і р<0,011), наявність болів, пов'язаних з метастазами (р<0,005 і р<0,005), сумарний бал за шкалою Глісона (р<0,028 і р<0,042) і динаміка зниження рівня ПСА на тлі лікування (р<0,003 і р<0,013). Серед всіх досліджених параметрів статус за шкалою ECOG і наявність метастатичних болів мали найбільш високі значення міжгрупового дискримінантного коефіцієнта (F= 7,195 і F=9,109).

3. Побічні ефекти достовірно частіше були в групі хіміогормональної терапії (15 (78,9 %) у порівнянні з 1 (5,3 %) з 19 досліджених параметрів; р<0,014), що пов'язано з токсичністю мітоксантрона. Проте частота побічних ефектів, які обмежують життєву активність хворих (градація 3-4), була відносно невеликою і в основному стосувалася нейтропенії (36,2 %), фебрильної нейтропенії (11,1 %) і анемії (8,3 %). У роботі не було виявлено інфекційних ускладнень, виражених гастроінтестинальних побічних ефектів і кардіологічної токсичності градації 3-4. Відповідно до даних дискримінантного аналізу, серед досліджених побічних ефектів найбільше прогностичне значення відносно загальної виживаності мали два чинники: відчуття приливів (р<0,001; F=22,52) і сенсорна нейропатія (р<0,003; F=13,35).

4. Аналіз результатів дослідження залежної від здоров'я якості життя виявив переваги у пацієнтів з групи комбінованої хіміогормональної терапії при оцінці динаміки сумарного балу чотирьох загальних доменів і пропорції хворих, які відчували поліпшення або погіршення. Ці відмінності були статистично достовірні на 28 і 44 тижні від початку лікування (р<0,024 і р<0,038 для СБЧД; р<0,043 і р<0,033 для хворих з поліпшенням; р<0,037 і р<0,035 для хворих з погіршенням).

5. Динаміка середнього балу больового синдрому, а також аналіз кількості пацієнтів, які відчували поліпшення за опитувальником BPI-SF, продемонстрували суттєві пріоритети комбінованої хіміогормональної терапії впродовж усього періоду спостереження (р<0,036 для середнього балу і р<0,044 для частини пацієнтів з поліпшенням на 44 тижні). Зниження вираженості болів у першій групі наставало набагато швидше (- 2,6 бали в I групі в порівнянні з - 0,6 бала в другій групі на 9 тижні від початку лікування, р<0,039).

6. Серед параметрів якості життя до лікування за даними аналізу частотним калькулятором достовірне прогностичне значення мали сумарний бал чотирьох загальних доменів якості життя більше 75,0 (р<0,016), середній бал фізикального стану більше 15,0 (р<0,017) і середній бал больового синдрому чотирьох шкал опитувальникаа BPI - SF менше 6,0 (р<0,030). При дискримінантному аналізі найбільш високі значення міжгрупового дискримінантного коефіцієнта також мали домени загального сумарного балу, фізикального стану і больового синдрому (F=6,80; F= 6,26; F= 5,23 відповідно).

7. Оцінка значень параметрів якості життя після лікування за допомогою уніваріантного логітрегресійного аналізу виявила прогностичне значення змін сумарного балу чотирьох загальних доменів (більше +12 балів; р<0,024), функціонального домена (більше +2,0 бали; р<0,042), індексу потрійного результату (більше 9 балів; р<0,005) і середнього балу чотирьох шкал BPI - SF (більш -2 бали; р<0,008). Дискримінантний аналіз виявив найбільш високі значення міжгрупового дискримінантного коефіцієнта змін таких доменів, як больовий синдрому та індекс потрійного результату (F=8,76 і F= 8,08 відповідно).

Практичні рекомендації. Методика комбінованого використання мітоксантрона і андрогенної деприваційної терапії є ефективною і безпечною у пацієнтів з метастатичним гормонально-наївним РПЗ.

Для вибору виду терапії рекомендується враховувати основні чинники прогнозу виживаності у пацієнтів, які одержують комбіновану терапію на основі мітоксантрона (статус за шкалою ECOG і наявність метастатичних болів).

При ухваленні рішення про вибір комбінованої хіміогормональної терапії рекомендовано використання представлених моделей прогнозування виживаності на основі деяких клініко-морфологічних параметрів, вираженості побічних ефектів і значень залежної від здоров'я якості життя до і після лікування.

Список використаних джерел

1. Wu J.N. No improvement noted in overall or causespecific survival for men presenting with metastatic prostate cancer over a 20-year period. / J.N. Wu, K.M. Fish, C.P. Evans [ [et al.]]//Cancer. - 2013. - Vol. 120(6). - P. 818-823.

2. Freedland S.J. Death in patients with recurrent prostate cancer after radical prostatectomy: prostatespecific antigen doubling time subgroups and their associated contributions to all-cause mortality. /S.J. Freedland, E.B. Humphreys, L.A. Mangold [ [et al.]]//J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol.25. - P.1765-1771.

3. Siegel R.L. Cancer statistics, 2015 /R.L. Siegel, K.D. Miller, A. Jemal // Cancer J Clin. - 2015. - Vol. 65. - P.5-29.

4. Center M.M. International variation in prostate cancer incidence and mortality rates. /M.M. Center, A. Jemal, J. Lortet-Tieulent [ [et al.]]// Eur Urol. - 2012. - Vol. 61(6). - P. 1079-1092.

5. Cullen J. The burden of prostate cancer in Asian nations /J. Cullen, S. Elsamanoudi, S.A. Brassell [ [et al.]]// J. Carcinog. - 2012. - Vol. 11 - P. 7.

6. The Worldwide Epidemiology of Prostate Cancer: Perspectives from Autopsy Studies. / Haas G.P., Delongchamps N., Brawley O., Wang Ch.Y., and de la Roza G. // Can. J. Urol. - 2008. - Vol. 15(1). - P. 3866-3871.

7. The incidence and mortality of prostate cancer and its relationship with development in Asia. / R. Pakzad, A. Mohammadian-Hafshejani, M. Ghoncheh, I. Pakzad, H. Salehiniya // Prostate Int. - 2015. - Vol. 3. - P. 135-140.

8. Рак в Украине, 2012-2013 / З.П. Федоренко, А.В. Гайсенко, Л.О. Гулак, Е.Л. Горох [и др.]// Бюллетень Национального канцер-реестра Украины, Киев. - 2013. - № 15 - С. 52-53.

9. Gillessen S. Management of patients with advanced prostate cancer: recommendations of the St Gallen Advanced Prostate Cancer Consensus Conference (APCCC) 2015. / S. Gillessen, A. Omlin, G. Attard [ [et al.]]//Annals of Oncology. - 2015. - Vol. 26 - P. 1589-1604.

10. Mainwaring P. Emerging perspectives in prostate cancer: Insights from the 4th Asia Pacific Prostate Cancer Conference. /P. Mainwaring, H. Akaza // Prostate Int. - 2015. - Vol. 3. - S1-S4.

11. Saad F. Androgen Deprivation Therapy and Secondary Hormone Therapy in the Management of Hormone-Sensitive and Castration Resistant Prostate Cancer. /F. Saad, K.S. Fizazi // Urology. - 2015. - Vol. 51. - P.167-168.

12. Systemic therapy in men with metastatic castration-resistant prostate cancer: a systematic review. /D.A. Loblaw, C. Walker-Dilks, E. Winquist, S.J. Hotte // Clin Oncol. (R. Coll. Radiol.). 2013;25:406-30.

13. Treating patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a comprehensive review of available therapies. /Crawford E.D., Higano C.S., Shore N.D., Hussain M., Petrylak D.P. // J. Urol. -2015. - Vol.194 (6). - P. 1537-1547.

14. Attard G. Prostate cancer. /G. Attard, C. Parker, R.A. Eeles [ [et al.]]// Lancet. - 2016. - Vol. 387. - P. 70-82.

15. Рак передміхурової залози / С.О. Возіанов, В.М. Лісовий, С.П. Пасєчніков, Г.Г. Хареба / Киев: Книга плюс, 2004. - 182 с.

16. Patrikidou A. Who dies from prostate cancer? /A/ Patrikidou, Y. Loriot, J. -C. Eymard [ [et al.]]// Prostate Cancer Prostatic Dis. - 2014. - Vol. 17(4). - P. 348-352.

17. Возианов А.Ф. Принципы медикаментозной терапии рака предстательной железы (пособие для врачей). / А.Ф. Возианов, А.Г. Резников, И.А. Клименко // Киев: Наука, 2003. - C. 5-6.

18. Григоренко В.М. Сучасні підходи до лікування хворих на рак передміхурової залози. /В.М. Григоренко, В.С. Сакало, О.В. Щербіна // Онкология. - 2008. - № 10 (1). - С. 82-86.

19. Carthon B. Update on systemic therapy for advance prostate cancer. / B. Carthon, P.J. Rossi // Curr. Probl. Cancer. - 2015. - Vol. 39. - P. 52-62.

20. Хареба Г.Г. Клінічна ефективність селективної кріодеструкції передньої долі гіпофізу, як методу максимальної андрогенної блокади у хворих на прогресуючий метастатичний рак передміхурової залози: Автореф. дис.... канд. мед. наук; Харьков, 2001. - 17 с.

21. Huggins C. Studies on prostatic cancer: I. The effects of castration, of estrogen, and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. /C. Huggins, C.V. Hodges // Cancer. Res. - 1941. - Vol. 1. - P.293.

22. Huggins C. Studies on prostatic cancer: II. The effects of castration on advanced carcinoma of the prostate gland. /C. Huggins, J. Stevens, C.V. Hodges // Arch. Surg. - 1941. - Vol. 43. - P.209.

23. Возианов А.Ф. Эндокринная терапия рака предстательной железы. /А.Ф. Возианов, А.Г. Резников, И.А. Клименко // К.: Наукова думка, 1999. - 280 с.

24. Сучасні принципи лікування раку передміхурової залози. Роль антиандрогенів (Метод. рекомендації). / Григоренко В.М., Клименко І.О., Сакало В.С., Щербіна О.В., Мрачковський В.В. - К., 2002. - 28 с.

25. Sharifi N. Androgen Deprivation Therapy for Prostate Cancer. /N. Sharifi, J.L. Gulley, W.L. Dahut // JAMA. - 2005. - Vol. 294(2). - P.238-244.

26. Hellerstedt B.A. The current state of hormonal therapy for prostate cancer. /B.A. Hellerstedt, K.J. Pienta // CA Cancer J. Clin. - 2002. - Vol.52. - P.154-179.

27. Стецишин Р.В. Трансуретральна резекція в комплексному лікуванні пізніх стадій раку передміхурової залози. Автореф. дис. канд. мед. наук; Харківська медична академія післядипломної освіти. - 2002. - 14 с.

28. Щербина О.В. и др. РПЖ и качество жизни пациентов /О.В. Щербина и др. // Здоровье мужчины. - 2005. - № 4. - С. 138-141.

29. Lubeck D.P. The effect of androgen deprivation therapy on health-related quality of life in men with prostate cancer. /D.P. Lubeck, G.D. Grossfeld, P.R Carroll // Urology. - 2001. - Vol.58(2 Suppl 1). - P. 94-100.

30. Sweeney C. Chemohormonal therapy versus hormonal therapy for hormone naive newly metastatic prostate cancer: ECOG-led randomized trial. / C. Sweeney, M.A. Carducci, M.A. Eisenberger [ [et al.]]// Ann. Oncol. - 2014. - (Suppl 4): Abstr 7560.

31. Gravis G. Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomised, open-label, phase 3 trial. / G. Gravis, K. Fizazi, F. Joly [ [et al.]]// Lancet. Oncol. - 2013. - Vol. 14(2). - P. 149-158.

32. Sharifi N. Androgen deprivation therapy for prostate cancer. / N. Sharifi, J.L. Gullay // Journal of the american medical assotiatijn. - 2005/ - Vol. 294. - P.238-244.

33. Patient experience in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: state of the science. / Nussbaum N., George D.J., Aberneth A.P., Dolan C.M., Oestreicher N. // Prostate Cancer and Prostatic Diseases. - 2016. - Vol. 19. - P. 111-121.

34. PREVAIL Investigators. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. /Beer T.M., Armstrong A.J., Rathkopf D.E., Loriot Y., Sternberg C.N [et al.]; // N. Engl. J. Med. - 2014. - Vol. 371. - P. 424-433.

35. IMPACT Study Investigators. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. / Kantoff P.W., Higano C.S., Shore N.D., Berger E.R., Small E.J., Penson DF [et al.]// N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363. - P. 411-422.

36. Effect of radium-223 dichloride on symptomatic skeletal events in patients with castrationresistant prostate cancer and bone metastases: results from a phase 3, doubleblind, randomised trial. / Sartor O., Coleman R., Nilsson S., Heinrich D., Helle S.I. [et al.]// Lancet. Oncol. - 2014. - Vol. 15. - P. 738-746.

37. Ahmed M. Adaptation and clonal selection models of castration-resistant prostate cancer: current perspective. / M. Ahmed, L. -C. Li // Int. J. Urol. - 2013. - Vol. 20(4). - P. 362-371.

38. Chandrasekar Th. Mechanisms of resistance in castration-resistant prostate cancer (CRPC). / Th. Chandrasekar, J.C. Yang, A.C. Gao, Ch.P. Evans // Transl. Androl. Urol. - 2015. - Vol. 4(3). - P. 365-380.

39. Fujimoto N. Role of the Androgen-Androgen Receptor Axis in the Treatment Resistance of Advanced Prostate Cancer: From Androgen-Dependent to Castration Resistant and Further. / Fujimoto N. // J. UOEH. - 2016/ - Vol. 38(2). - P.129-138/

40. Karantanos T. Understanding the mechanisms of androgen deprivation resistance in prostate cancer at the molecular level. / T. Karantanos, C.P. Evans, B. Tombal [et al.] // Eur. Urol. - 2015. - Vol. 67(3). - P.470-479.

41. Maxine Sun Comparison of Gonadotropin-Releasing Hormone Agonists and Orchiectomy. / Sun Maxine, K Toni. Ole-Petter R. Choueiri [et al.]// JAMA Oncology. - 2015. - 10.1001/jamaoncol.2015.4917

42. Kolinsky M. Chemical or Surgical Castration-Is This Still an Important Question? / M. Kolinsky, P. Rescigno, de Bono J. // JAMA Oncology. - 2015. - 10.1001/jamaoncol.2015.4918

43. A compareison of androgen deprivation therapy versus surgical castration for patrients with advanced prostate carcinoma. / Y. Lin, Ch. Chen, Ch. Hou Ph. Chang, K. Tsui //Acta pharmacologica sinica - 2011. - Vol. 32. - P. 537-542.

44. Akaza H. Combined androgen blockade for prostate cancer: Review of efficacy, safety and cost-effectiveness. / H. Akaza // Cancer. Sci. - 2011. - Vol. 102. - P. 51-56.

45. Kitagawa Y. Japan Cancer of the Prostate Risk Assessment for combined androgen blockade including bicalutamide: Clinical application and validation / Y. Kitagawa, Sh. Hinotsu, K. Shigehara [et al.]// International Journal of Urology. - 2013. - Vol. 20 (7). - P. 708.

46. Calais da Silva F. Locally advanced and metastatic prostate cancer treated with intermittent androgen monotherapy or maximal androgen blockade: results from a randomised phase 3 study by the South European Uroncological Group. / da Silva F. Calais, da Silva F.M. Calais, F. Gonзalves [et al.]// Eur Urol. - 2014. - Vol. 66. - P.232.

47. Loblaw D.A. Initial hormonal management of androgen-sensitive metastatic, recurrent, or progressive prostate cancer: 2006 update of an American Society of Clinical Oncology practice guideline. / D.A. Loblaw, K.S. Virgo, R. Nam [et al.]// J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25. - P.1596.

48. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp (Accessed on July 06, 2012).

49. Heidenreich A. EAU guidelines on prostate cancer. Part II: Treatment of advanced, relapsing, and castration-resistant prostate cancer. / A. Heidenreich, P.J. Bastian, J. Bellmunt [et al.]// Eur. Urol. - 2014. - Vol. 65. - P.467.

50. Юсюк М.Ю. Комбіноване лікування хворих на рак передміхурової залози в стадії Т 3-Т 4 з використанням малих доз естрогенів [Текст]: автореф. дис... канд. мед. наук: 14.01.06 / Юсюк Максим Юрійович; Державна установа "Інститут урології АМН України". - К., 2008. - 20 с.

51. Oh W.K. The evolving role of estrogen therapy in prostate cancer. / W.K. Oh // Clin. Prostate Cancer. - 2002. - Vol. 1(2). - P.81-89.

52. Estrogen receptors in prostate development and cancer. / C.R. Yeh, J. Da, W. Song, A. Fazili, S. Yeh // Am. J. Clin. Exp. Urol. - 2014. - Vol. 12. - P. 161-168.

53. Byar D.P. Proceedings: The Veterans Administration Cooperative Urological Research Group's studies of cancer of the prostate. / D.P. Byar // Cancer. - 1973. - Vol. 32. - P.1126.

54. Byar D.P. Hormone therapy for prostate cancer: results of the Veterans Administration Cooperative Urological Research Group studies. / D.P. Byar, D.K. Corle // NCI Monogr, 1988. - 165 p.

55. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of 22 randomised trials with 3283 deaths in 5710 patients. Prostate Cancer Trialists' Collaborative Group. // Lancet. - 1995. - Vol. 346. - P. 265-269.

56. Tangen C.M. Improved overall survival trends of men with newly diagnosed M1 prostate cancer: a SWOG phase III trial experience (S8494, S8894 and S9346). / C.M. Tangen, M.H. Hussain, C.S. Higano [et al.]// J. Urol. - 2012. - Vol. 188. - P. 1164-1169.

57. Metastatic carcinoma of the prostate: identifying prognostic groups using recursive partitioning. / Glass T.R., Tangen C.M., Crawford E.D., Thompson I. // J. Urol. - 2003. - Vol. 169. - P. 164-169.

58. James N.D. Survival with Newly Diagnosed Metastatic Prostate Cancer in the "Docetaxel Era": Data from 917 Patients in the Control Arm of the STAMPEDE Trial (MRC PR08, CRUK/06/019). / N.D. James, M.R. Spears, N.W. Clarke [et al.]// Eur. Urol. - 2015. - Vol. 67. - P.1028-1038.

59. Crook J.M. Intermittent androgen suppression for rising PSA level after radiotherapy. / J.M. Crook, C.J. O'Callaghan, G. Duncan [et al.]// N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 367. - P.895.

60. Rashid M.H. Intermittent Androgen Deprivation Therapy for Prostate Cancer. / M.H. Rashid, U.B. Chaudhary // The Oncologist/ - 2004. - Vol. 9. - P.295-301.

61. Shore N.D. Intermittent Androgen Deprivation Therapy: Redefining the Standard of Care? / N.D. Shore, E.D. Crawford // Rev. Urol. - 2010. - Vol. 12(1). - P.1-11.

62. Sato N. Intermittent androgen suppression delays progression to androgen-independent regulation of prostatespecific antigen gene in the LNCaP prostate tumour model. / N. Sato, M.E. Gleave, N. Bruchovsky [et al.]// J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 1996. - Vol. 58. - P.139-146.

63. Shaw G.L. International study into the use of intermittent hormone therapy in the treatment of carcinoma of the prostate: a meta-analysis of 1446 patients. / G.L. Shaw, P. Wilson, J. Cuzick [et al.]// BJU. Int. - 2007. - Vol. 99. - P.1056-1065.

64. Calais da Silva F/ Locally advanced and metastatic prostate cancer treated with intermittent androgen monotherapy or maximal androgen blockade: results from a randomised phase 3 study by the South European Uroncological Group. / da Silva F. Calais, da Silva F.M. Calais, F. Gonзalves [et al.]// Eur Urol. - 2014. - Vol. 66. - P.232.

65. Hussain M. Intermittent versus continuous androgen deprivation in prostate cancer. / M. Hussain, C.M. Tangen, D.L. Berry [et al.]// N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol. 368. - P.1314.

66. Niraula S. Treatment of prostate cancer with intermittent versus continuous androgen deprivation: a systematic review of randomized trials. / S. Niraula, L.W. Le, I.F. Tannock // J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 31. - P. 2029-2036.

67. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials. Prostate Cancer Trialists' Collaborative Group. // Lancet. - 2000. - Vol. 355. - P.1491-1498.

68. Samson D.J. Systematic review and meta-analysis of monotherapy compared with combined androgen blockade for patients with advanced prostate carcinoma. / D.J. Samson, J. Seidenfeld, B. Schmitt [et al.]// Cancer. - 2002. - Vol. 95. - P. 361-376.

69. Caubet J.F. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: a meta-analysis of published randomized controlled trials using nonsteroidal antiandrogens. / J.F. Caubet, T.D. Tosteson, E.W. Dong [et al.]// Urology. - 1997. - Vol. 49. - P. 71-78.

70. Akaza H. Combined androgen blockade with bicalutamide for advanced prostate cancer: long-term follow-up of a phase double-blind, randomized study for survival. / H. Akaza, S. Hinotsu, M. Usami [et al.]// Cancer. - 2009. - Vol. 115. - P. 3437-3445.

71. Щербина О.В. Рак предстательной железы: диагностика, лечение, мониторинг. / О.В. Щербина, В.С. Сакало, П.Н. Ковалев // Український медичний часопис - № 6 (50) - XІ/ХІІ. - 2005. - C. 35-41.

72. Лесовой В.Н. Химиотерапия гормонально-резистентного РПЖ на основе комбинированного применения доцетаксела и эстрамустина / В.Н. Лесовой, Г.Г. Хареба, П.Б. Черныш // Врачебная практика. - 2003. - № 2. - С. 38-40.

73. Tannock I.F. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. / I.F. Tannock, de Wit R., W.R. Berry [et al.]// N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 351. - P.1502-1512.

74. Petrylak D.P. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. / D.P. Petrylak, C.M. Tangen, M.H. Hussain [et al.]// N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 351. - P.1513-1520.

75. de Bono J. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. / de Bono J., C. Logothetis, A. Molina [et al.]// N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 364. - P.1995-2005.

76. Schweizer M.T. Abiraterone and other novel androgen-directed strategies for the treatment of prostate cancer: a new era of hormonal therapies is born. / M.T. Schweizer, E.C. Antonarakis // Ther, Adv, Urol. - 2012. - Vol. 4(4). - P. 167-178.

77. Scher H.I. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. / H.I. Scher, K. Fizazi, F. Saad et al // N. Engl. J. Med. - 2012. Vol. 367. - P.1187-1197.

78. Kantoff P.W. Sipuleucel T immunother-apy for castrate-resistant prostate cancer. / P.W. Kantoff, C.S. Higano, N.D. Shore [et al.]// N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363. - P. 411-422.

79. de Bono J.S. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. / J.S. de Bono, S. Oudard, M. Ozguroglu [et al.]// Lancet. - 2010. - Vol. 376. - P.1147-1154.

80. Parker C. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. / C. Parker, S. Nilsson, D. Heinrich [et al.]// N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol. 369. - P. 213-223.

81. Scher H.I. Biology of progressive, castration-resistant prostate cancer: directed therapies targeting the androgen-receptor signaling axis. / H.I. Scher, C.K. Sawyers // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P.8253-8261.

82. Nelson P.S. Molecular states underlying androgen receptor activation: a framework for therapeutics targeting androgen signalling in prostate cancer. / P.S. Nelson // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30. - P.644-646.

83. Mostaghel E.A. Resistance to CYP17A1 inhibition with abiraterone in castration-resistant prostate cancer: induction of steroidogenesis and androgen receptor splice variants. / E.A. Mostaghel, B.T. Marck, S.R. Plymate [et al.]// Clin. Cancer. Res. - 2011. - Vol. 17. - P.5913-5925.

84. Fenton M.A. Functional characterization of mutant androgen receptors from androgen-independent prostate cancer. / M.A. Fenton, T.D. Shuster, A. Feting [et al.]// Clin. Cancer. Res. - 1997. - Vol. 3. - P.1383-1388.

85. Antonarakis E.S. AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer. / E.S. Antonarakis, C. Lu, H. Wang [et al.]// N. Engl. J. Med. - 2014. - Vol. 371. - P.1028-1038.

86. Stanbrough M, Bubley GJ, Ross K, [et al.]Increased expression of genes converting adrenal androgens to testosterone in androgen-independent prostate cancer. Cancer Res 2006;66: 2815-25.

87. Ahmed M. Adaptation and clonal selection models of castrationresistant prostate cancer: current perspective. / M. Ahmed, L.C. Li // Int. J. Urol. - 2013. - Vol. 20. - P.362-371.

88. Murphy G.P. Treatment of newly diagnosed metastatic prostate cancer patients with chemotherapy agents in combination with hormones versus hormones alone. / G.P. Murphy, S. Beckley, M.F. Brady et al // Cancer. - 1983. - Vol. 51. - P.1264-1272.

89. Murphy G.P. Results of another trial of chemotherapy with and without hormones in patients with newly diagnosed metastatic prostate cancer. / G.P. Murphy, R.P. Huben, R. Priore // Urology. - 1986. - Vol. 28/ - P.36.

90. Osborne C.K. Combined versus sequential chemo-endocrine therapy in advanced prostate cancer: Final results of a randomized South West Oncology Group study. / C.K. Osborne, B. Blumenstein, E.D. Crawford et al // J. Clin. Oncol. - 1990. - Vol. 8. - P.1675-1682.

91. Sagaster P. Maximal androgen blockade in combination with methotrexate for treatment of metastatic prostate cancer. / P. Sagaster, J. Flamm, M. Micksche [et al.]// Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. - 1996. - Vol.122. - P.171-176.

92. Pummer K. Randomized comparison of total androgen blockade alone versus combined with weekly epirubicin in advanced prostate cancer. / K. Pummer, M. Lehnert, H. Stettner [et al.]// Eur. Urol. - 1997. - Vol. 32. - P.81-85.

93. Janknegt R.A. Combined hormone/chemotherapy as primary treatment for metaststic prostate cancer: A randomized multicenter study of orchiectomy alone versus orchiectomy plus estramustine phosphate. / R.A. Janknegt, T.A. Boon, C. Van De Beek [et al.]// Urology. - 1997. - Vol. 49. - P.411.

94. Fontana D. Randomized comparison of goserelin acetate versus mitomycin C plus goserelin acetate in previously untreated prostate cancer patients with bone metastases. / D. Fontana, O. Bertetto, G. Fasolis [et al.]// Tumori. - 1998. - Vol. 84. - P.39.

95. Boel K. Mitomycin C for metastatic prostate cancer: Final analysis of a randomized trial. / K. Boel, H. Van Poppel, H. Goethuys [et al.]// Anticancer. Res. -1999. - Vol. 19. - P. 2157-2161.

96. De Reijke T.M. Orchiectomy and orchiectomy plus mitomycin C for metastatic prostate cancer in patients with poor prognosis: the final results of a European Organisation for Research in Cancer Therapy Genitourinary Group Trila. / T.M. De Reijke, F.I. Keuppens, P. Whelan [et al.]// J. Urol. - 1999. - Vol. 162. - P. 1658.

97. Kuriyama M. Prospective and randomized comparison of combined androgen blockade versus combination with oral UFT as an initial treatment for prostate cancer. / M. Kuriyama, Y. Takanhashi, M. Sahashi [et al.]// Jpn. J. Clin. Oncol. - 2001. - Vol. 31. - P.18-24.

98. Noguchi M. Chemohormonal therapy as primary treatment for metastatic prostate cancer: A randomized study of estramustine phosphate plus luteinizing hormonereleasing hormone agonist versus flutamide plus luteinizing hormone-releasing hormone agonist. / M. Noguchi, Shinshi Noda, M. Yoshida [et al.]// Int. J. Urol. - 2004. - Vol. 11. - P.103-109.

99. Millikan R.E. Phase III trial of androgen ablation with or without three cycles of systemic chemotherapy for advanced prostate cancer. / R.E. Millikan, S. Wen, L.C. Pagliaro [et al.]// J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26. - P. 5936-5942.

100. Gravis G. Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomised, open-label, phase 3 trial. / G. Gravis, K. Fizazi, F. Joly [et al.]// Lancet. Oncol. - 2013. - Vol. 14(2). - P. 149-158.

101. Gravis G. Androgen deprivation therapy (ADT) plus docetaxel (D) versus ADT alone for hormone-naпve metastatic prostate cancer (Pca): long-term analysis of the GETUG-AFU-15 phase III trial. / G. Gravis, J. -M. Boher, F. Joly [et al.]// J. Clin. Oncol. - 2015. - (GU suppl): abstr 140.

102. Sweeney Ch.J. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. / Ch.J. Sweeney, Y. -H. Chen, M. Carducci [et al.]// N. Engl. J. Med. - 2015. - Vol.. 373. - P.737-746.

103. James N.D. Docetaxel and/or zoledronic acid for hormone-naпve prostate cancer: First overall survival results from STAMPEDE (NCT00268476). / N.D. James, M.R. Sydes, M.D. Mason [et al.]// J. Clin. Oncol. - 015/ - Vol. 33 - (suppl): abstr 5001.

104. Fitzpatrick J.M. Taxane mechanisms of action: potential implications for treatment sequencing in metastatic castration-resistant prostate cancer. / J.M. Fitzpatrick, R. de Wit // Eur. Urol. - 2014. - Vol. 65(6). - P. 1198-1204.

105. Androgen deprivation therapy: progress in understanding mechanisms of resistance and optimizing androgen depletion. / Harris W.P., Mostaghel E.A., Nelson P.S., Montgomery R.B. // Nat. Clin. Pract. Urol. - 2009. - Vol. 6(2). - P. 76-85.

106. van Soest R.J. Cross-resistance between taxanes and new hormonal agents abiraterone and enzalutamide may affect drug sequence choices in metastatic castration-resistant prostate cancer. / R.J. van Soest, M.E. van Royen, E.S. de Morrйe [et al.]// Eur. J. Cancer. - 2013. - Vol. 49(18). - P. 3821-3830.

107. Mezynski J. Antitumour activity of docetaxel following treatment with the CYP17A1 inhibitor abiraterone: clinical evidence for crossresistance? / J. Mezynski, C. Pezaro, D. Bianchini [et al.]// Ann. Oncol. - 2012. - Vol. 23(11). - P. 2943-2947.

108. Nakouzi A.N. Cabazitaxel remains active in patients progressing after docetaxel followed by novel androgen receptor pathway targeted therapies. / A.N. Nakouzi, S. Le Moulec, L. Albiges [et al.]// Eur. Urol. - 2014. - Vol. 66. - e71-e72.

109. Fizazi K. Should docetaxel be standard of care for patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer? Pro and contra. / K. Fizazi, C. Jenkins, I.F. Tannock // Annals of Oncology. - 2015. - Vol. 26. - P.1660-1667.

110. Tucci M. Addition of Docetaxel to Androgen Deprivation Therapy for Patients with Hormone-sensitive Metastatic Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. / M. Tucci, V. Bertaglia, F. Vignani [et al.]// Eur. Urol. - 2015. - http://dx.doi.org/ 10.1016/j.eururo.2015.09.013

111. Fizazi K. Achievements and perspectives in prostate cancer phase 3 trials from Genitourinary Research Groups in Europe: introducing the Prostate Cancer Consortium in Europe. / K. Fizazi, P. -A. Abrahamsson, G. Ahlgren [et al.]// Eur. Urol. - 2015. - Vol. 67(5). - P. 904-912.

112. Fizazi K. A phase III trial of docetaxel estramustine in high-risk localised prostate cancer: a planned analysis of response, toxicity and quality of life in the GETUG 12 trial. / K. Fizazi, F. Lesaunier, R. Delva [et al.]// Eur. J. Cancer. - 2012. - Vol.48. - P.209-217.

113. Tannock I.F. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. / I.F. Tannock, D. Osoba, M.R. Stockler [et al.]// J. Clin. Oncol. - 1996. - Vol. 14. - P.1756-1764.

114. Kantoff P.W. Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone-refractory prostate cancer: results of the Cancer and Leukemia Group B 9182 study. / P.W. Kantoff, S. Halabi, M. Conaway [et al.]// J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 17. - P.2506-2513.

...