Оптимізація діагностики та лікування хворих на гострий інфаркт міокарда та ожиріння з урахуванням рівнів копептину та проадреномедуліну

Таким чином, антигіпертензивна дія ІАПФ пов'язана як із зменшенням утворення вазоконстрикторних речовин (А II, а також норадреналіну, вазопресину, ендотеліну-1), так і зі збільшенням утворення або зменшенням розпаду вазодилатуючих речовин (брадикініну, оксиду азоту, простагландиів Е2 і I2).

Під впливом тривалої терапії ІАПФ відбувається зворотній розвиток гіпертрофії ЛШ і стінки артерій у хворих на АГ.

ІАПФ мають цілу низку фармакологічних властивостей, які можуть бути корисними у хворих на АГ, зокрема, ренопротективними, антиішемічними, антиатерогенними та ін. [133].

Всього чотири ІАПФ (каптоприл, лібензапріл, лізиноприл і ценонапріл) безпосередньо володіють біологічною активністю. Всі інші відомі ІАПФ самі по собі є неактивними речовинами, або проліками. Лише після всмоктування в шлунково-кишковому тракті в результаті гідролізу вони перетворюються в активні діацидні метаболіти. Наприклад, еналаприл перетворюється в еналаприлат, фозиноприл - в фозінопрілат, зофеноприл - в зофеноноприлат та ін. Таким чином, всі інгібітори АПФ можна розділити на дві групи: 1) активні лікарські форми і 2) проліки [133].

Дослідження останніх років показало нерівнозначність дії препаратів з групи ІАПФ при порівнянні між собою. Цей факт обумовлений хімічною структурою ІАПФ.

Залежно від хімічної структури частини молекули, що зв'язується з аденозинперетворюючим ферментом (АПФ), ІАПФ можуть бути розділені на три групи: що містять сульфгідрильні групи (каптоприл, зофеноприл), карбоксильну групу (еналаприл, лізиноприл, раміприл, периндоприл, квінаприл, трандолаприл, спіраприл), фосфінільну групу (фозиноприл) або гідроксамову групу (ідрапріл) [135]. Висока ліпофільність забеспечує виражене і тривале гальмування активності ІАПФ в серці та судинах, що за умов пролонгованої до 24 годин активності препарату, призводить до тривалого антиішемічного ефекту.

Фармакокінетика активних ІАПФ неоднакова. У той час, як ліпофільний каптоприл частково метаболізується в печінці з утворенням метаболітів, деякі з яких мають біологічну активність, гідрофільні ІАПФ типу лізиноприла, лібензапріла і церонапріла не метаболізуються в організмі і виводяться нирками в незміненому вигляді. Системна біодоступність ліпофільних ІАПФ, як правило, вище, ніж у гідрофільних препаратів.

У зв'язку з цим зацікавленість дослідників привертає зофеноприл, який володіє високою ліпофільністю, завдяки якій препарат легко проникає а органи і тканини і викликає значне (до 90 %) зниження надмірної активності тканинної РААС в серці протягом 24 годин [136-138]. Особливу спорідненість зофеноприл проявляє до серця і судин, в яких він накопичується у більш великих кількостях, ніж, наприклад, в скелетних м'язах. Накопиченням зофеноприлату в серці пояснюють його особливу кардіопротективну дію, а накопиченням в судинах - його здатністю захищати ендотелій судин від пошкодження вільними радикалами і зменшувати інактивацію оксиду азоту. Індекс ліпофільності зофеноприлу становить 3,5 і свідчить про те, що він більш ліпофільний, ніж більшість інших ІАПФ. Після метаболічної трансформації ліпофільність зофеноприлу, як і інших ІАПФ, зменшується. Проте активний діацидний метаболіт зофеноприлу - зофеноприлат по ліпофільності значно перевершує каптоприл, лізиноприл, еналаприл. Виражена, вибіркова і тривала взаємодія активного метаболіту з міокардіальними АПФ призводить до тривалого антиішемічного ефекту [139].

Зофеноприл виділяється серед інших ІАПФ більш вираженим і більш тривалим гальмуванням активності АПФ в серці. Зофеноприл викликає значне (на 70-90%) зниження активності АПФ в серце через 4 години після прийому препарату всередину, причому цей ефект зберігається протягом 24 годин [136].

Клінічне значення тканинної афінності залежить від характеру серцево-судинної патології, що стала показанням до призначення ІАПФ: Висока спорідненість до міокардіальних АПФ, граюча лише допоміжну роль в умовах неускладненої АГ (клінічна значимість у дослідженнях не доведена), яка властива зофеноприлу, набуває вирішальне значення при ІМ та інших формах ІХС.

Зофеноприл - представник нового покоління ІАПФ. Він є проліками. Після прийому всередину зофеноприл швидко і повністю всмоктується в шлунково-кишковому тракті (96 %), стає активним після перетворення в результаті гідролізу (в основному в слизовій оболонці кишківника, а також у печінці, легенях та плазмі крові) в діацидний метаболіт - зофеноприлат. Біодоступність зофеноприлату складає в середньому 78 %, протягом 60 хвилин після прийому всередину його плазмові концентрації досягають максимуму [140, 141]. Активний діацидний метаболіт - зофеноприлат - міцно зв'язується з активним центром АПФ і гальмує активність цього ферменту в плазмі крові протягом більше 24 годин. У стінці аорти зофеноприл, раміприл і лізиноприл гальмують активність АПФ протягом більше 2 діб, що відповідає тривалій антигипертензивній дії цих ІАПФ [136].

Важлива відмінна риса зофеноприлу - подвійний шлях виведення: близько 60 % препарату виводиться з сечею, інша частина (близько 40 %) - з жовчю і калом [142, 143].

Зофеноприл відноситься до тривало діючих сульфгідрильних ІАПФ [135]. Унікальність його молекули полягає в наявності двох сульфгідрильних груп, з яких одна утворює тіоефірний зв'язок з бензоільним залишком, а інша міцно пов'язана з феніловим залишком, що має велике значення в клінічній практиці. Наявність двох сульфгідрильних груп пояснює, чому антиоксидантні властивості зофеноприлу більш виражені, ніж у інших ІАПФ (можливо, за винятком каптоприлу).

Саме з наявністю сульфгідрильних груп у структурі молекули зофеноприлу пов'язують його антиоксидантну активність в серцевій тканині - здатність протидіяти окислювальному стресу, зв'язувати вільні радикали, які є одним з головних факторів пошкодження, що ведуть до розвитку дисфункції ендотелію судин [144, 145]. Зофеноприл гальмує перекисне окислення ліпідів макрофагами і утворення супероксид-аніону в нейтрофілах, які стимулюються А II. Однак тільки сульфгідрильні інгібітори АПФ і особливо зофеноприл гальмують окислення ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) у плазмі крові і знижують вміст вільних радикалів кисню в плазмі і клітинах. Підвищений вміст вільних радикалів кисню в крові і артеріальній стінці і збільшення утворення супероксид-аніону - всі ці прояви окисного стресу в артеріальній стінці в даний час розглядаються в якості одного з основних механізмів розвитку атеросклерозу. Сульфгідрильні ІАПФ більш ефективно пригнічують окислювальний стрес, ніж несульфгідрільні препарати, причому зофеноприл значно більш ефективний, ніж каптоприл [136].

Кардіопротективна дію зофеноприлу пов'язана не тільки з його антиоксидантною активністю, а й зі здатністю активувати АТФ-залежні калієві канали і гальмувати активність внутрішньосерцевої РААС [146, 147]. Адже, крім іншого, зофеноприл відкриває АТФ-залежні калієві канали, що є одним з механізмів кардіопротекції. В експериментальних дослідженнях показано, що зофеноприлат запобігає апоптозу ендотеліальних клітин і викликає ангіогенез коронарних артерій. На моделі гіпертрофії ЛШ продемонстрована здатність зофеноприлу зменшувати утворення колагену і розвиток фіброзу в міокарді ЛШ.

Кардіопротективний ефект зофеноприлу полягає у регресії гіпертрофії міокарда ЛШ. З накопиченням зофеноприлату в судинах пов'язують його здатність захищати судинний ендотелій від пошкодження вільними радикалами і зменшувати інактивацію оксиду азоту [136, 148, 149]. Антиоксидантні властивості сульфгідрильної групи і протективний ефект зофеноприлу на ендотелій здійснюється, як було показано в цілому ряді експериментальних досліджень, за рахунок його впливу на оксид азоту (NO): активізуючи ендотеліальну NO-синтазу, він більш значуще, ніж інші ІАПФ, що не мають сульфгідрильних групп в структурі молекули, пригнічує вироблення вазоконстрикторних факторів (інгібує вивільнення ендотеліну-1) і молекул адгезії, стимулює продукцію оксиду азоту і, таким чином, зменшує ендотеліальну дисфункцію [150 -152]. Зофеноприл послаблює ендотеліальну дисфункцію, що проявляється вазодилатацією у відповідь на введення ацетилхоліну або брадикініну. Проте лише зофеноприл потенціює судинорозширювальну дію оксиду азоту, причому як ендогенного, що вивільняється з ендотелію, так і екзогенного, який вивільняється, наприклад, з нітрогліцерину. Цей потенціюючий ефект пов'язують з антиоксидантними властивостями сульфгідрильних інгібіторів АПФ, які нейтралізують вільні радикали кисню і супероксид-аніон, які інактивують оксид азоту. Потенціюючим впливом сульфгідрильних інгібіторів АПФ на активність оксиду азоту пояснюється, чому тільки зофеноприл потенціює антиішемічну дію нітровазодилататорів і запобігають розвитку толерантності до нітратів [136].

Отже, поряд з особливою кардіопротектівною дією зофеноприл виділяється серед інших ІАПФ (включаючи каптоприл) особливою вазопротективною дією - здатністю оберігати оксид азоту від інактивації. Враховуючи, що порушення ендотеліальної функції, яке проявляється, зокрема, зниженим вивільненням оксиду азоту, відіграє важливу роль у патогенезі як АГ, так і атеросклерозу. Унікальна оксид азоту-зберігаюча дія сульфгідрильного ІАПФ зофеноприлу робить його препаратом вибору для тривалого лікування АГ, а також ССЗ атеросклеротичного генезу.

Завдяки своїй потужній антиоксидантній дії зофеноприл послаблює пошкодження міокарда та порушення його скорочувальної функції в умовах ішемії-реперфузії. Це проявляється у зменшенні вивільнення КФК і ЛДГ, більш швидкому відновленні скоротливої можливості ЛШ і збільшенні коронарного кровотоку. Зофеноприл також послаблює реперфузійне пошкодження ендотелію коронарних артерій, що проявляється швидким відновленням коронарного кровотоку під час реперфузії. Всі ці кардіо- та вазопротективні ефекти спостерігаються при призначенні зофеноприлу і меншою мірою каптоприлу, ці ефекти не мають місця при призначенні раміприлу, фозиноприлу або еналаприлу.

У ішемізованому міокарді зофеноприл (на відміну від інших ІАПФ) збільшує утворення простагландинів, які, як вважається, грають кардіопротективну роль. Цей ефект не залежить ні від гальмування активності АПФ, ні від накопичення брадикініну, а, найімовірніше, пов'язаний з антиоксидантною активністю сульфгідрильних ІАПФ [153 -156].

Враховуючи, що порушення ендотеліальної функції (у тому числі, зменшення вивільнення оксиду азоту) має велике значення в патогенезі як АГ, так і атеросклерозу, NO-зберігаюча дія зофеноприлу робить його препаратом вибору для тривалого лікування АГ, а також ССЗ атеросклеротичного генезу, у тому числі ГІМ [157 -159].

Як відомо, в ряді рандомізованих досліджень отримані безперечні докази, що ІАПФ надають сприятливий вплив на перебіг та наслідки СН, в тому числі у хворих СН ішемічної етіології. Поліпшення прогнозу у хворих з СН під впливом ІАПФ пояснюють їх здатністю пригнічувати надмірну активацію РААС, яка, як вважають, грає важливу роль у патогенезі патологічного (дезадаптивного) ремоделювання ЛШ. Вважається, що структурно-функціональні зміни, що відбуваються в серці при важкій його поразці, сприяють прогресуванню СН і що, сповільнюючи патологічне ремоделювання ЛШ або навіть викликаючи його зворотний розвиток, можна сповільнити прогресування СН до важкої стадії захворювання та знизити смертність від рефрактерної СН [136].

Дуже частим ускладненням ГІМ у переважній більшості випадків є розвиток лівошлуночкової СН. Тому при клініко-інструментальному обстеженні хворих, що перенесли ГІМ, можна діагностувати ранні стадії систолічної дисфункції ЛШ, коли вона ще протікає без клінічних проявів або з незначною симптоматикою. Можна припустити, що терапія, спрямована на уповільнення патологічного ремоделювання ЛШ (зокрема, ІАПФ), буде тим більш ефективною, ніж раніше вона буде призначена хворим із систолічною дисфункцією ЛШ. На користь такого припущення свідчать дані двох мета-аналізів результатів рандомізованих досліджень у хворих з хронічною СН або постінфарктною дисфункцією ЛШ [136].

Найбільш переконливі докази були отримані в тих рандомізованих дослідженнях, в яких ІАПФ призначалися хворим з явною або безсимптомною дисфункцією ЛШ. Це - дослідження SAVE, AIRE і TRACE, в яких ІАПФ призначалися не раніше 3 днів після виникнення ГІМ[160]. За зведеними даними цих трьох досліджень, у хворих з постінфарктною дисфункцією ЛШ застосування ІАПФ дозволяє знизити загальну смертність в середньому на 23-25 %, ризик розвитку повторного ІМ - на 16 % і госпіталізацію у зв'язку з СН - на 27 %. При відстроченому початку терапії ІАПФ хворим ГІМ можна врятувати від 42 до 76 життів на кожну 1000 пролікованих хворих [136].

Теоретично терапія ІАПФ, розпочата в перші години ГІМ, повинна бути більш ефективною, оскільки вона може послаблювати постінфарктне ремоделювання серця на більш ранніх етапах його виникнення або навіть попереджати його розвиток. Однак, застосування ІАПФ як препаратів з судинорозширювальною дією може виявитися небезпечним в перші години і дні ГІМ, коли гемодинаміка дуже часто нестабільна і будь-які вазодилататори, знижуючи АТ, можуть призвести до зменшення коронарного кровотоку і, тим самим, викликати (або посилити) ішемічне пошкодження міокарда. З цієї причини при вирішенні питання про доцільність призначення ІАПФ в перші години і дні ГІМ вкрай важливо визначити співвідношення між можливою користю від такої терапії і ризиком, пов'язаним з нею, у конкретного хворого [136].

Інтерес медичної спільноти до зофеноприлу внаслідок його високої афінності обумовив проведення багатоцентрових досліджень. У клінічному дослідженні SMILE (The Survival of Miocardia lInfarction Long-term Evaluation) висока тканинна афінність зофеноприлу в поєднанні з антиоксидантними властивостями і антиішемічним ефектом визначила позитивний ефект лікування, зазначений у різних підгрупах хворих на ГІМ [161].

Проект SMILE став логічним продовженням більш ранніх досліджень, спрямованих на вивчення можливостей ІАПФ в умовах ГІМ і пошук оптимальної стратегії призначення цієї групи препаратів. Ця дослідницька програма включала чотири клінічні дослідження, проведених з метою вивчення ефективності та безпеки зофеноприлу у різних категорій хворих на ГІМ. У двох дослідженнях (SMILE - 1 і 2) вивчалися можливості нетривалої (6 тижнів) терапії зофеноприлом, розпочатої протягом доби після розвитку ІМ [161,162].

У SMILE 1 оцінювали ефекти 6-тижневої терапії зофеноприлом й вплив препарату на короткочасні і довготривалі результати у хворих з гострим переднім ІМ.

SMILE-2 порівнював ефективність й безпечність зофеноприлу і лізіноприлу у пацієнтів з ГІМ різної локалізації, які отримували внутрішньовенну тромболітичну терапію.

У третьому дослідженні (SMILE - ISCHEMIA) - оцінювався антиішемічний ефект 6-місячної терапії зофеноприлом у пацієнтів зі збереженою функцією ЛШ (ФВ ЛШ більше 40 %), які не мали інших показань до призначення ІАПФ, окрім нещодавно перенесеного ІМ [163].

В дослідженні SMILE - 4 порівнювали безпечність й ефективність зофеноприлу і раміприлу, призначаємих у комбінації з препаратом ацетилсаліцилової кислоти (АСК) протягом року у пацієнтів з дисфункцією ЛШ на фоні ГІМ [164].

Результати вищенаведених досліджень були підсумовані та проаналізовані у зведеному аналізі SMILE - overall [165], основною метою якого була оцінка кумулятивної ефективності зофеноприлу у 3630 пацієнтів з ІХС, які взяли участь у проекті SMILE. Результати аналіза показали, що застосування зофеноприлу асоціювалося зі значним зниженням рівня серцево-судинної смертності у порівнянні з плацебо (ОР 0,42, 95 % ДІ 0,32-0,56) при відсутності достовірних відмінностей між зофеноприлом та іншими порівнювальними ІАПФ. Загальний рівень смертності і захворюваності був достовірно знижений у пацієнтів, які отримували зофеноприл, в порівнянні з плацебо (р <0,001) та іншими ІАПФ (р <0,001) в основному за рахунок більш низької частоти госпіталізації в групах зофеноприлу. Крім того, термін виживаності був значно більшим у пацієнтів, які отримували зофеноприл, в порівнянні з іншими ІАПФ (10,4 міс, 95% ДІ 10,1-10,5 міс vs 8,9 міс, 95% ДІ 8 , 4-9,4 міс, р <0,0001). Відмінностей за результатами у підгрупах з урахуванням віку, статі, анамнезу, рівня ФВ ЛШ і супутньої терапії виявлено не були.

Таким чином, ІАПФ - велика група лікарських препаратів, що мають багатокомпонентну антигіпертензивну ефективність і добру переносимість. В останні роки отримані переконливі докази, що ІАПФ здатні поліпшувати віддалений прогноз хворим на ССЗ, особливо при поєднанні з порушеннями вуглеводного і ліпідного метаболізму, які є компонентами метаболічного синдрому.

Представник групи ІАПФ зофеноприл відрізняється позитивними фармакокінетичними показниками. У ряді досліджень переконливо доведений позитивний ефект зофеноприлу при АГ і ІМ. Унікальні фармакологічні властивості зофеноприлу (наявність сульфгідрильної групи, антиоксидантна дія та ін.) є передумовами для більш ефективної кардіопротекції, однак для підтвердження переваг довготривалого застосування зофеноприлу перед іншими ІАПФ потрібні додаткові контрольовані клінічні дослідження.

Крім того залишається невивченим вплив терапії з залученням зофеноприлу на розвиток ускладнень протягом раннього післяінфарктного періоду із коморбідним ожирінням, а також його ефекти щодо активності вазодилятаторів у вигляді MRproADM та вазоконстрикторів, представлених копептином у хворих на ГІМ та супутнє ожиріння.

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ Й МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Клінічна характеристика хворих

Обстежено 105 хворих на ГІМ, що знаходилися на стаціонарному лікуванні в інфарктному відділенні КЗОЗ «Харківська міська клінічна лікарня №27», яка є базовим лікувальним закладом кафедри внутрішньої медицини №2 і клінічної імунології і алергології Харківського національного медичного університету МОЗ України. Було залучено хворих з гострим коронарним синдромом з елевацією сегмента ST. Усіх хворих було розподілено на 2 групи: 1 групу склали хворі на ГІМ із супутнім ожирінням (n=75), 2 групу? хворі на ГІМ без ожиріння (n=30). Контрольну групу склали 10 практично здорових осіб. Середній вік хворих 1 групи склав 65,961,11 років, а 2 групи ? 63,461,76 років.

Діагноз ГІМ було встановлено на основі клініко-анамнестичних та лабораторно-інструментальних досліджень з використанням критеріїв, рекомендованих Європейським товариством кардіологів у 2012 році та відповідно до Наказу Міністерства охорони здоров'я №455 від 02.07.2014 року “Уніфікований клінічний протокол екстреної, первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги та медичної реабілітації хворих на гострий коронарний синдром з елевацією сегмента ST”.

Критеріями виключення хворих із дослідження були: гострі та хронічні запальні процеси, цукровий діабет, дифузні захворювання сполучної тканини, онкологічні захворювання, психічні захворювання, алкоголізм, наркоманія, а також проведення первинного перкутанного втручання.

Діагноз гострого інфаркту міокарда може бути встановлено за наявності як мінімуму двох з наступних критеріїв:

- затяжний (більше 20 хвилин) ангінозний напад в стані спокою;

- наявність типових змін ЕКГ;

- наявність біохімічних маркерів некрозу міокарда.

Для характеристики ожиріння використовували індекс маси тіла (ІМТ).

У даний час використовується класифікація, заснована на визначенні індексу маси тіла (ІМТ). Дана класифікація, розроблена Національним інститутом здоров'я (National Health Institute ? NIH) США, і схвалена Всесвітньою організацією охорони здоров'я.

Для встановлення типу розподілу жирової тканини було розраховано показник співвідношення ОТ/ОС. Окружність талії (ОТ) вимірювали як найменший об'єм нижче грудної клітини над пупком; окружність стегон (ОС) - як найбільша окружність на рівні стегна; окружність шиї (ОШ) - по лінії, яка проходить через середину шийного відділу хребта й ларингеального виступу.

Значення ОТ >102 см для чоловіків, >89 см для жінок (за АТР III - 2001) й значення індексу ОТ/ОС > 0,90 для чоловіків, > 0,85 для жінок є ознакою абдомінального ожиріння; значення ОШ > 36 см для жінок і >39 мн у чоловіків знаходяться у группі ризику по ожирінню і ССЗ.

При встановленні діагнозу ГСН ми користувалися класифікацією за Killip, раніше розробленою для СН при ГІМ. Вона заснована на клінічній симптоматиці й результатах рентгенографії органів грудної порожнини: стадія I ? немає ознак серцевої недостатності; стадія II ? (вологі хрипи в нижній половині легеневих полів, III тон, ознаки венозної гіпертензії в легенях); стадія III ? важка серцева недостатність (явний набряк легенів; вологі хрипи поширюються більш, ніж на нижню половину легеневих полів); стадія IV ? кардіогенний шок (систолічний АТ менш 90 мм рт. ст. з ознаками периферичної вазоконстрикції: олігурія, ціаноз, пітливість).

Клінічна характеристика хворих представлена у табл. 2.1.

Таблиця 2.1

Клінічна характеристика хворих на ГІМ за наявності або відсутності супутнього ожиріння

Показник	ГІМ із ОЖ n=75	ГІМ без ОЖ n=30
чоловіки	42 (56%)	16 (53,3%)
жінки	33 (44%)	14 (46,6%)
середній вік	65,961,11	63,461,76
ГСН	38 (50,6%)	6 (22 %)
ГСН Killip клас 2	17 (44,8%)	4 (66 %)
ГСН Killip клас 3	21 (55,2%)	2 (33 %)
Рецидив ІМ	15 (20%)	2 (8%)
Ожиріння І ступеня	37 (49,3%)	-
Ожиріння ІІ ступеня	38 (50,7%)	-
ІМТ, кг/м2	34,020,22	22,160,39
ОТ/ОС	0,9760,09	0,7630,012
ОШ, см	42,820,76	38,10,89
АГ	71 (94 %)	22 (73 %)
ФВ	39,9±1,26	42,79±1,45

Для характеристики ожиріння використовувались ІМТ, середні значення якого дорівнювали у 1-й групі 34,020,22кг/м², а у 2-й групі - 22,160,39 кг/м²; було визначено наявність ожиріння за класифікацією IDF. Для встановлення типу розподілу жирової тканини було розраховано показник співвідношення ОТ/ОС, який у 1-й групі склав 0,9760,09, а у 2-й групі - 0,7630,012. В 1-й групі установлено, що ожиріння І ступеня мали 37 хворих (49,3%), ІІ - 38 (50,7%) згідно ІМТ. В 1-й групі 38 хворих (50,6 %) мали ГСН, з яких 1 клас був відмічен у 8 хворих (21,06%), 2 клас - у 11 хворих (28,94 %), 3 клас - у 19 хворих (50 %). У 11 обстежених хворих 1-ї групи мав місце рецидив ІМ (14,6 %). При аналізі даних визначення АТ було визначено у всіх пацієнтів (100%). Середній АТ у хворих 1-ї групи склав: систолічний артеріальний тиск (САТ) - 149,9±3,25 мм.рт.ст., діастолічний артеріальний тиск (ДАТ) - 84,93±1,61 мм.рт.ст, а у 2-й групі - САТ - 138,3±7,66 мм.рт.ст., ДАТ - 82,33±5,22 мм.рт.ст.

До загального клінічного дослідження входило визначення ЕКГ. У ході проведення УЗД морфо-функціональних показників була визначена систолічна дисфункція у 1-й групі - у 37 хворих (49,33%), у 2-й групі - у 17 хворих (56,6%).

Клініко-інструментальне обстеження хворих проводили тричі: при надходженні до стаціонару, на сьомий день захворювання та через 3 місяці.

2.2 Методи дослідження

Усім хворим, які включені до дослідження, та хворим контрольної групи було проведено обстеження, яке включало:

- збір скарг та анамнезу з подальшою їх деталізацією з метою визначення показань та можливих протипоказань стосовно майбутньої тромболітичної або антикоагулянтної терапії;

- клінічний огляд та фізикальне обстеження (оцінка свідомості, дихання, кровообігу та огляд відповідно до вимог оформлення історії хвороби (форма 003/о), візуальна оцінка кольору шкірних покривів та слизових оболонок,

- наявність набухання шийних вен та набрякового синдрому, антропометричні дані;

- оцінка стану серцево-судинної та дихальної систем пацієнта (пульс, його характеристика, рівень АТ, частота дихальних рухів, його характеристика, пальпація, перкусія, аускультація серця та легень, обстеження черевної порожнини та оцінка неврологічного статусу);

- реєстрація ЕКГ у 12 відведеннях;

- моніторинг ЕКГ, артеріального тиску та пульсоксиметрії;

- лабораторне визначення тропоніну І - маркеру ушкодження міокарда;

- біохімічний аналіз задля визначення рівня АлТ, АсТ, білірубіну, натрію, калію;

- загальний аналіз крові;

- загальний аналіз сечі;

- аналіз крові на вміст глюкози;

- ліпідний спектр крові (загальний холестерин, ЛПВЩ, ЛПНЩ, ЛПДНЩ, - тригліцериди, КА);

- ехокардіографія;

- рентгенографія органів грудної порожнини за наявності показань.

Для дослідження даних параметрів забір крові проводився вранці натщесерце із ліктьової вени в поліетиленові пробірки (епендорфи). Для здобуття сироватки пробірки з кров'ю інкубували 30 хв. при температурі +37 єС. Відшаровували від стінки пастерівською піпеткою, згусток, що утворювався, інкубували при температурі +4 єС протягом 1 години для ретракції згустку. Переносили сироватку в скляні пробірки, центрифугували протягом 15 хв. при 1500 обертах у хвилину, відокремлювали супернатант й розливали в пробірки типу «Епендорф». Зберігали зразки при температурі - 20 єС не більш 3 місяців до проведення дослідження.

Вміст копептину та MRproADM визначали імуноферментним методом на імуноферментному аналізаторі «Labline-90» (Австрія) з використанням комерційних тест-систем згідно прикладених до них інструкцій. Дослідження проводились у біохімічному відділі центральної науково-дослідної лабораторії Харківського національного медичного університету МОЗ України.

Для визначення копептину використовували метод імуноферментного аналізу за допомогою набору Нuman Copeptin (Copeptin) ELISA Kit, Shanghai,China. Pівень MRproADM визначали імуноферментним методом за допомогою набору Human mіd-regional pro-adrenomedullin (MR-ProADM) Elisa Kit, Shanghai, China.У цьому в цьому наборі використовується принцип ферментативно-пов'язаного аналізу на сорбенты (ELISA) на підставі подвійних («сендвіч») мічених антитіл для визначення копептіну людини (MRproADM). На першому етапі в лунки планшета, на яких попередньо сорбовані моноклональні антитіла до копептину (MRproADM), додають зразок, що містить копептин людини (MRproADM), і проводять інкубацію. Після цього вносяться анти-копептин антитіла (анти-MRproADM), мічені біотином пов'язані з стрептавидин-HRP, для формування імунної комплексу. Далі проводиться інкубація і видалення з розчину не прореагувавших ферментів шляхом багаторазового промивання планшета для аналізу. На наступному етапі додаються хромогенні субстрати А і В. Після чого розчин придбає синє забарвлення а потім змінює колір на жовтий під впливом кислоти. Кольоровий градієнт розчину і концентрація копептину людини (MRproADM) пов'язані позитивною кореляцією.Один тип антитіл до пептиду (біотіниліруваний пептид) імобілізується на внутрішніх поверхнях комірок планшетів для мікротитрування. Інший тип моноклональних антитіл до незалежного епітопу молекули копептину і MRproADM знаходиться у наборі у вигляді кон'югату з біотином. Індикаторним компонентом є кон`югат пероксидази хріну із стрептавідином, що має високу спорідненість до біотину. Після інкубації й промивань у комірки вносять кон`югат пероксидази із стрептавідином, інкубують, промивають, вносять субстрат і вимірюють активність зв`язаної пероксидази з використанням автоматичного фотометру для мікропланшетів. Комплект реагентів: 1.Стандарт (1600 нг / л) - 0,5 мл. 2. Розчин для розведення стандарту - 3 мл. 3. Стрипірований планшет для ІФА - 12 стрипів по 8 лунок. 4. Розчин стрептавидин-перокідази хріну - 6 мл. 5. Буфер для відмивання концентрату (30х) - 20 мл. 6. Анти СPP антитіла мічені біотином - 1 мл. 7. Хромогенний розчин A - 6 мл. 8. Хромогенний розчин B - 6 мл. 9 Стоп -реагент - 6 мл. 10. Інструкція - 1. 11. Плівка для заклеювання планшету - 2. 12. Пакет з ZIP-замком - 1. Обладнання: Фотометр імуноферментний з довжиною хвилі 450 нм. Аналіз проводиться з використанням безпосередньо нерозведених зразків сироватки або плазми крові. Допускається зберігання зразків при температурі 2-8°С, якщо аналіз проводиться на протязі 24 годин після їхнього забору. Для більш тривалого зберігання зразки слід заморозити й зберігати при температурі не вище -20°С. Облік результатів з використанням автоматичного фотометру для мікропланшетів при довжині хвилі 450 нм проводиться розрахунок, дані калібрувальних розчинів вводяться у процесор "оптична щільність/концентрація". Оптичну щільність зразків визначали на рідері «Multiscan EX» («Labsystems», Велікобританія), встановлюючи нульове поглинання на комірці зі стандартом 0.

Тропонін I визначали імуноферментним методом за допомогою набору реагентів «Troponin I » (ХЕМА, Москва).

Біохімічне дослідження включало визначення рівня загального холестерину (ЗХ) й ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), що проводили пероксидазним методом з використанням набору реактивів «CholesterolLiquicolor» фірми «Human» (Німеччина) у сироватці крові, стабілізованою гепарином. Рівень тригліцеридів (ТГ) визначали ферментативним колориметричним методом з використанням набору реактивів «TriglyceridesGPO» фірми «Human» (Німеччина). Проводили розрахунок коефіцієнта атерогенності (КА), рівень ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) за формулою Клімова А.М.:

КА = (ЗХ - ЛПВЩ)/ЛПВЩ, (ммоль/л), (2.2.1.)

де КА - коефіцієнт атерогенності, ЗХ - загальний холестерин (ммоль/л), ЛПВЩ- ліпопротеїди низької щільності (ммоль/л);

ЛПДНЩ = ТГ/2,2 Ч 0,45, (ммоль/л), (2.2.2.)

де ЛПДНЩ - ліпопротеїди дуже низької щільності (ммоль/л), ТГ - тригліцериди (ммоль/л);

рівень ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) визначали за формулою Фрідвальда:

ЛПНЩ = ЗХ - ТГ/ 2,21 - ЛПВЩ, (ммоль/л), (2.2.3.)

де ЛПНЩ - ліпопротеїди низької щільності (ммоль/л), ЗХ - загальний холестерин (ммоль/л), ТГ - тригліцериди (ммоль/л), ЛПВЩ- ліпопротеїди низької щільності (ммоль/л).

ЕКГ у покої виконували у 12 стандартних відведеннях за допомогою трьохканального електрокардіографа «Fukuda» FX?326U (Японія).

Ехокардіографічне дослідження проводили за стандартною методикою (Фейгенбаум Х., 1999) на ультразвуковому апараті RADMIR (Ultima PRO 30) (Харків, Україна). У М-режимі визначали наступні параметри ЛШ: кінцевий діастолічний розмір (КДР) (мм), кінцевий систолічний розмір (КСР) (мм), товщину задньої стінки (ТЗСЛШ) (мм), товщину міжшлуночкової перетинки (ТМШП) (мм). Кінцевий діастолічний і систолічний об'єми (КДО і КСО) (см3) ЛШ розраховували за методом Simpson (1991), після чого обчислювали фракцію викиду (ФВ) ЛШ (%) за формулою:

(мл) (2.2.4.)

Задля розрахунку кінцево-діастолічного об'єму ЛШ (КСО) використовували формулу:

(мл) (2.2.5)

де КДО - кінцево-діастолічний об'єм (мл), КДД - кінцево-діастолічний діаметр ЛШ серця (см), КСО - кінцево-діастолічний об'єм (мл), а КСД - кінцево-систолічний діаметр (см).

Ударний об'єм (УО, см³) визначався як різниця кінцевого діастолічного (КДО, см3) та кінцевого систолічного об'ємів (КСО, см3) ЛШ (УО= КДО-КСО), а ФВ, як співвідношення УО до КДО (%):

(2.2.6.)

де ФВ - фракція викиду (%), УО - ударний об'єм (см³), КДО - кінцево-діастолічний об'єм (мл).

Також визначали розмір лівого передсердя (ЛП) (см) та аорти (см).

У дослідженні визначали антропометричні показники ОТ, ОС та ОШ, ІМТ (індекс Кетле) - маса, кг/зріст, м². Для визначення наявності ожиріння й типу розподілу жирової тканини проводились наступні антропометричні вимірювання: рост, вага, ОТ, ОС. ОТ вимірювали як найменьший об'єм нижче грудної клітини над пупком; ОС - як найбільший об'єм на рівні стегна; ОШ - по лінії, яка проходить через середину шийного відділу хребта й ларингеального виступу. Значення ОТ > 102 см для чоловіків, > 89 см для жінок (за АТР III - 2001) й значення індексу ОТ/ОС > 0,90 для чоловіків,> 0,85 для жінок є ознакою АО; значення ОШ > 36 см для жінок і >39 мн у чоловіків знаходяться у группі різику по одирінню і ССЗ.

Індекс маси тіла розраховували за формулою: ІМТ = вага(кг)/ ріст (м²).

Критерієм наявності ожиріння вважали значення ІМТ, що перевищує 30 кг/м² (табл. 2.2).

Таблиця 2.2

Класифікація ожиріння за ІМТ ( ВООЗ 1997 року)

Тип маси тіла	ІМТ кг/ м2
Дефіцит маси тіла	менше 18
Нормальна маса тіла	18,5?24,9
Підвищена маса тіла	25?29,9
Ожиріння 1 ступеню	30?34,9
Ожиріння 2 ступеню	35?39,9
Ожиріння 3 ступеню	Більше 40

Для визначення наявності абдомінального ожиріння (АО) вимірювали ОТ, ОС й розраховували індекс ОТ/ОС.

Згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я №455 від 02.07.2014 року “Уніфікований клінічний протокол екстреної, первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги та медичної реабілітації хворих на гострий коронарний синдром з елевацією сегмента ST”, хворі на гострий інфаркт міокарда отримували відповідну терапію. Усі хворі залучені до дослідження отримували тромболітичну терапію (стрептокіназа 1,5 млн. ОД). Комплексне лікування включало стандартні засоби тривалої фармакотерапії ГІМ: за умов наявності больовому синдрому та клінічних проявів гострої серцевої недостатності (нитрогліцерін 1 % - 1,0 мл внутрішньовенно); наркотичні анальгетики (морфін внутрішньовенно); антиагреганти - ацетилсаліцилова кислота (навантажувальна доза 250 мг, потім 125 мг внутрішньо) і інгібітор Р2Y_I2 рецепторів - клопідогрель (навантажувальна доза 300 мг, потім 75 внутрішньо); еноксапарин (0,5 мг/кг 2 рази на день підшкірно); бета-блокатори (метопролол до 25 мг внутрішньо); статини (аторвастатин 80 мг внутрішньо); діуретики (фуросемід 60-8- мг внутрішньовенно крапельно); блокатори протонної помпи (пантопразол 40 мг внутрішньо ), при фракції викиду ? 40% конкурентний антагоніст альдостерону (спіронолактон 25 мг внутрішньо).

Для порівняльної оцінки терапевтичного ефекту були сформовані 2 групи пацієнтів: 1-а група хворих на ГІМ з ожирінням, яким до складу стандартної терапії було включено еналаприл у дозі 10-40 мг на добу(n=37); 2-а група хворих на ГІМз супутнім ожирінням, які ускладі стандартної терапії отримували зофеноприл у дозі 15-60 мг на добу(n=38).

Математична комп'ютерна обробка результатів проведена за допомогою програмного пакету «Statistica 6,0» (StaSoft Inc, США). Розраховувалися: середнє значення (М), дисперсія, стандартне відхилення, медіана (m), вірогідність й рівень значущості (p). Для порівняльного аналізу вибірок з нормальним розподілом, достовірність різниць підтверджувались використанням критерію Фішера (F). Для оцінки ступеня взаємозв'язку між вибірками використовували коефіцієнт кореляції Спірмена(r).

Таким чином, дисертаційна робота базується на дослідженні 105 хворих на ГІМ, які були розподілені на групи в залежності від віку, статі, наявності супутнього ожиріння. Така кількість пацієнтів та розподіл матеріалу дозволяє належним чином співставити групи обстежених з метою підвищення ефективності терапії хворих на ГІМ з супутнім ожирінням на підставі вивчення маркерів нейро-гуморальних механізмів та їх впливу на стан гемодинаміки та прогноз частоти розвитку не фатальних та фатальних кінцевих точок.

РОЗДІЛ 3. РОЛЬ КОПЕПТИНУ, MRproADM І ТРОПОНІНУ І ПРИ ГІМ ЗАЛЕЖНО ВІД ЙОГО ПЕРЕБІГУ З УРАХУВАННЯМ НАЯВНОСТІ У ХВОРИХ СУПУТНЬОГО ОЖИРІННЯ

3.1 Рівень копептину, MRproADМ та тропоніну І у хворих на ГІМ залежно від наявності ожиріння і його ступеня

У таблиці 3.1. представлено значення показників, що характеризують вазоконстрикторну і вазодилататорну системи - копептин і MRproADM відповідно,а також маркер некрозу міокарда тропонін I у хворих на ГІМ залежно від наявності ожиріння.

Таблиця 3.1.

Значення копептину, MRproADM та тропоніну I у хворих на ГІМ за наявності або відсутності ожиріння(M ± m )

Показник,одиниці виміру	Хворі на ГІМ	Здорові особи n=10	р
	З ожирінням n=75	Без ожиріння n=30
	1	2	3
Копептин, нг/мл	192,6±9,74	83,9±5,38	19,87±4,77	1 и 2<0,001 2 и 3<0,001 1 и 3<0,001
MRproADM, нг/мл	670,69±18,47	449,03±6,49	212,16±9,43	1 и 2<0,01 2 и 3<0,01 1 и 3<0,01
Тропонін I, нг/мл	6,56±1,02	6,22±1,89	0,34±1,35	1 и 2?0,05 2 и 3<0,05 1 и 3<0,05

У здорових осіб контрольної групи рівень MRproADM, копептину та тропоніну I був вірогідно нижче, порівняно з хворими на ГІМ за наявності або відсутності ожиріння. Даний факт може бути обумовлений наявністю високої імунозапальної активності у хворих на ГІМ [132, 166]. Зростання тропоніну I і копептину обумовлено наявністю зони ішемії та некрозу міокарда, пов'язаних з атеротромбозом.

Дані таблиці 3.1. свідчать про те, що у хворих на ГІМ і ожиріння порівняно з хворими на ГІМ без ожиріння виявлено достовірне підвищення копептину на 129,6 % (р<0,01), MRproADM на 49,3 % (р<0,01). Вміст тропоніну I, що відображає об'єм некрозу кардіоміоцитів у хворих на ГІМ та ожиріння, був відповідним до групи порівняння, представленою пацієнтами з ГІМ без ожиріння (р?0,05).

Отримані результати свідчать про те, що у хворих на ГІМ за наявності ожиріння при співставленні з хворими без ожиріння виявлено зміни у вигляді високої активності вазоконстрикторного маркера копептину та вазодилататорного фактора MRproADM. Проте, достовірні відмінності значень вищезазначених показників від групи порівняння не дають відповіді на питання про ступінь виразності даних відмінностей. З метою оцінки ступеня виразності змін від групи порівняння проводилось ранжування з використанням F-критерія.

Ранжування за ступенем відмінностей вищезазначених показників у хворих на ГІМ та ожиріння порівняно з хворими без ожиріння (за F-критерієм) показало, що перше рангове місце належить копептину (F=52,49), друге -MRproADM (F= 41,5).

Дані рис. 3.1. свідчать про те, що можна виділити 2 кластера ступеня відмінностей значень показників від групи порівняння: виражені (100?F?50) та помірні (50?F?10). Виражені відхилення виявлені відносно зростання рівня копептину (F=52,49, р< 0,01). Помірні відхилення від групи порівняння були характерні для збільшення MRproADM (F=41,5, р< 0,01). Тобто, незважаючи на зростання рівня як копептину, так і MRproADM за наявності ожиріння у хворих на ГІМ, ступінь виразності такого зростання не рівнозначна. Привертає увагу більш виразна активність копептину згідно результатів ранжування, що вказує на невідповідність вазодилататорної відповіді на гіперактивність системи вазоконстрикторів.

Примітка: - - - - - - - - - - - - - - - - рівень р < 0,05

Рис.3.1. Рангова структура ступеня відхілення від групи зіставлення значень показників копептину і MRproADM у хворих на ГІМ та ожиріння

Таким чином, провідною ланкою розвитку ГІМ у хворих з ожирінням є дисбаланс роботи вазодилататорних (представлених MRproADM) і вазоконстрикторних (представлених копептином) систем з переважанням останніх, що може бути обумовлено ефектами надмірної ваги тіла. Так, згідно результатів Enhцrning, зростання ІМТ асоціюється з стимуляцією продукції маркера вазоконстрикції і індикатора стресу копептину [12, 13]. Причому виразність змін рівнів копептину нерівномірна і залежить від декількох факторів, а саме: наявності цукрового діабету 2 типу, інсулінорезистентності, а також наявності компонентів метаболічного синдрому (МС). Так, на початкових етапах МС активність копептину істотно не змінюється [13]. Цей факт обумовив необхідність наступного етапу нашого дослідження.

Наступним етапом у дизайні нашого дослідження було вивчення змін копептину, MRproADM та тропоніну I згідно ступеня тяжкості ожиріння у хворих на ГІМ. Значення показників, що вивчаються, представлено у таблиці 3.2.

Таблиця3.2.

Рівень копептину, MRproADM та тропоніну Iзалежно від ступеня ожиріння у хворих на ГІМ (M ± m )

Показник, одиниці вимірювання	Хворі на ГІМ та ожиріння	Хворі на ГІМ без ожиріння	Р
	Ожиріння Iст.	Ожиріння IIст.
	1	2	3
Копептин, нг/мл	145,86±3,76	256,73±11,37	83,9±5,38	1 и 2<0,001 1 и 3<0,001 2 и 3<0,001
MRproADM, нг/мл	586,4±12,12	694,06±19.99	449,03±6,49	1 и 2<0,001 1 и 3<0,001 2 и 3<0,001
Тропонін I, нг/мл	6,53±1,48	6,44±1,37	6,98±1,91	1 и 2?0,05 1 и 3?0,05 2 и 3?0,05

Дані таблиці 3.2 вказують на те, що у хворих на ГІМ і ожиріння як I ступеня, так і II ступеня відзначені достовірні відмінності з групою порівняння, представленою хворими на ГІМ без ожиріння, за показниками копептину і MRproADM. При цьому встановлено зростання рівня копептину на 73,8 % (р<0,001) при ожирінні I ступеня та на 205,9 % при ожиріння II ступеня порівняно з групою зіставлення, MRproADM - на 30,68 % (р<0,001) і на 54,5 % (р<0,001) відповідно. У хворих на ГІМ та ожиріння II ступеня при зіставленні з ожирінням I ступеня концентрація копептину була вище на 76 % (р<0,001), а MRproADM - на 18,3 % (р<0,001). Що стосується вмісту тропоніну I, його значення повністю відповідали групі порівняння як при ожирінні I ступеня, так і при ожирінні II ступеня (р?0,05). Зіставлення концентрацій даного параметра при ожирінні I ступеня з ожирінням II ступеня у хворих на ГІМ вірогідних відмінностей також не виявило (р?0,05).

Ранжування показників за ступенем їх відмінностей при ожирінні I ступеня від групи порівняння за допомогою F-критерію визначило (рис. 3.2.), що до кластеру виражених порушень увійшли обидва параметра - копептин (F= 77,9; р<0,001) та MRproADM (F= 82,5; р<0,001).

Примітка. - - - - - - - - - - - - - рівень р<0,05

Рис 3.2. Рангова структура сткпеня відхилення від групи порівняння значень показників копептину і MRproADM у хворих на ГІМ та наявності ожиріння I ступеня

Тобто, у хворих на ГІМ на даному етапі (наявність ожиріння I ступеня) висока активність знайдена стосовно як копептину - маркера вазоконстрикції, так і MRproADM - індикатора вазодилатації, що підтверджується приблизно рівнозначним рангом ступеня відхилень (F= 77,9 та F= 82,5 відповідно). Отримані дані свідчать на користь роботи системи вазоконстрикторів та вазодилататорів в рамках адаптаційного напруження за рахунок адекватних компенсаторних механізмів, представлених MRproADM.

Що стосується відхилення від групи порівняння показників за ступенем їх відмінностей при ожирінні II ступеня (за F-критерієм) (рис. 3.3), то до кластеру дуже виражених змін (F?100) потрапило підвищення рівня копептину (F=177,9; р<0,001). Виражене зростання відзначено щодо MRproADM (F=99,5; р<0,001). Отримані результати свідчать про те, що у хворих на ГІМ наявність ожиріння II ступеня супроводжується непропорційним збільшенням концентрацій вазоконстрикторів та вазодилататорів з меншою активністю останніх (за рахунок MRproADM), у той час коли вазоконстрикторна активність (за рахунок копептину) займає першу рангову позицію.

Примітка: - - - - - - - - - - - - - - - - рівень р<0,05

Рис. 3.3. Рангова структура ступеня відхилення від групи порівняння значень копептину і MRproADM у хворих на ГІМ та ожиріння II ступеня

З метою оцінки змін копептину і MRproADM при різній виразності надмірної ваги тіла у хворих на ГІМ було проведено ранжування показників, що вивчаються за ступенем їх відхілення при ожирінні II ступеня від групи хворих з ожирінням I ступеня. Результати представлено на рис 3.4., згідно яких можна виділити кластер дуже виразних змін (F?100) та помірних змін (50?F?10). Дуже виражені відхилення були характерні для копептину (F=107,9;р<0,001), в той час коли для MRproADM виявлені помірні відхилення (F=21,2;р<0,001).

Примітка: - - - - - - - - - - - - - - - рівень р<0,05

Рис. 3.4. Рангова структура ступеня відхилення від групи з ожирінням I ступеня значень показників копептину іMRproADM у хворих на ГІМ за наявності ожиріння II ступеня

Отримані результати свідчать про те, що провідною ланкою розвитку ГІМ у хворих з ожирінням II ступеня порівняно з ожирінням I ступеня є надмірна активність маркера стресу, агрегації тромбоцитів і вазоконстрикції копептину в умовах помірного підвищення MRproADM, що свідчить про неадекватне до потреб функціонування системи вазодилататорів. Таким чином, дисбаланс у роботі систем вазоконстрикторів і вазодилататорів у хворих на ГІМ виразно проявляється на етапі наявності ожиріння II ступеня Отримані дані узгоджуються з результатами фахівців світової медичної спільноти. Так, згідно даних Morgentaler N. активність копептину зростає у хворих з кардіоваскулярними подіями, у тому числі ГІМ, СН [167]. Подібні результати отримано у дослідженні LAMP [167]. З іншого боку, зростання маси тіла супроводжується підвищенням активності копептину, який деякими авторами розглядається як предиктор ожиріння [13, 169]. Однак існують дані, що копептин має міцний зв'язок саме з інсулінорезистентністю і, як результат, проявляє індикаторні властивості у хворих з ожирінням [170 - 173]. Даний факт пояснює отримані у нашому дослідженні результати про максимальну активність копептину у когорті хворих на ГІМ з ожирінням II ступеня, адже прогресування ступеня тяжкості ожиріння асоціюється з пропорційним зростанням проявів інсулінорезистентності [171].

3.2 Особливості змін концентрації копептину, MRproADM та тропоніну I у хворих з ожирінням залежно від наявності ускладнень ГІМ - ГСН та рецидиву ІМ.

Наступним етапом у дослідженні було провести аналіз активності параметрів, що вивчаються у хворих з ускладненим перебігом ГІМ, а саме за умов розвитку ГСН і рецидиву ІМ.

Копептин є гормоном ендокринного стресу [11]. Він виділяється в циркуляцію після ГІМ з негайним підвищенням, а потім швидким зниженням в межах 5 днів [11], є прогностичним маркером смертності у пацієнтів на ГІМ [14]. Дослідження, яке включало велику частину пацієнтів STEMI, показало, що поєднання копептину і тропоніну мають високу прогностичну цінність [114]. Voors і співавтори [174] показали, що копептин є сильним маркером смертності та захворюванності у пацієнтів з СН після ГІМ.

У нашому дослідженні серед 75 хворих на ГІМ з ожирінням 38 хворих мали ускладнений перебіг захворювання у вигляді ГСН. 2 клас за Killip мали 44,8 %, а у 55,2 % виявили 3 клас за Killip. У 37 хворих з ожирінням гострий період ІМ проходив без ГСН. Такі результати, а також дані медичної світової літератури про індикаторні властивості копептину щодо перебігу кардіоваскулярних захворювань обумовили необхідність вивчення змін концентрації даного показника, а також MRproADM і тропоніну I згідно наявності ускладнень [12].

У хворих з ускладненим перебігом ГІМ (ГСН) за наявності ожиріння виявлено вірогідно більш високий рівень MRproADM на 15,9 % (р<0,01) порівняно з хворими що мали ГІМ і ожиріння без ускладнень (табл. 3.3). Що стосується рівня копептину, то концентрація даного показника виявила тенденцію (р=0,05) до зростання за наявності ГСН у хворих на ГІМ та ожиріння, що не досягала рівня вірогідності при зіставленні з пацієнтами з ожирінням і неускладненим перебігом ГІМ. Рівень тропоніну I вірогідно не відрізнявся у хворих на ГІМ і ожиріння за наявності або відсутності ГСН (р?0,05).

Таблиця 3.3.

Копептин, MRproADM та тропонін I у хворих на ГІМ та ожиріння залежно від наявності або відсутності ГCН (М±m)

Показник, одиниці вимірювання	Хворі на ГІМ та ожиріння
	Ускладнений перебіг ГІМ (ГСН)	Неускладнений перебіг ГІМ (ГСН)	р
Копептин нг/мл	179,29 ± 13,04	149,59 ± 13,85	=0,05
MRproADM нг/мл	649,21 ± 26,38	559,77 ± 24,49	<0,01
Тропонін I нг/мл	5,42 ± 1,35	7,06 ± 1,13	>0,05

З метою удосконалення аналізу отриманих результатів використано ранжування (за F-критерієм) ступеню відмінностей результатів у хворих з ГСН порівняно із хворими без ГСН на тлі ГІМ та ожиріння.Перше рангове місце займав MRproADM (F= 10,19), друге - копептин (F=1,37), третє - тропонін I (F=0,8). Тобто, зростання рівня MRproADM сопроводжувалося розвитком ГСН у хворих на ГІМ та ожиріння. Такі результати узгоджуються з даними світової медичної літератури - зростання рівня MRproADM спостерігалось при еквівалентах ГСН - кардіальній астмі, набряку легень [175]. Отримані результати свідчать про те, що наявність ускладнень у вигляді ГСН у хворих на ГІМ та ожиріння асоціювалася з підвищеною активністю MRproADM, що дає можливість використовувати його в якості маркера прогнозу, що детально розглянуто нами у розділі 7.

Під час проведення детальної клінічної характеристики хворих на ГІМ та супутнім ожирінням нашу увагу привернув той факт, що у даній когорті 15 хворих (20 %) мали рецидив ІМ протягом першого тижня хвороби, що надало можливість провести наступний етап дослідження.

Підвищення концентрації тропоніну I є діагностичним критерієм STEMI і nonSTEMI згідно з європейськими і українськими рекомендаціями [8, 9]. Плато активності даного маркеру, яке зберігається протягом 3-х тижнів, істотно знижує його діагностичну цінність відносно рецидиву ГІМ протягом короткого періоду, що обумовлює необхідність пошуку нових специфічних параметрів в діагностиці повторних кардіальних подій протягом 1-2 тижнів після епізоду ГІМ. У цьому відношенні цікавість привертає копептин, що володіє вазоконстрикторними властивостями, а також збільшує агрегацію тромбоцитів [10]. Ефекти копептину обумовлюють його участь у дестабілізації перебігу ІХС. Концентрація копептину підвищується з першої години ГІМ, досягає піку протягом 6-8 годин; елевація зберігається протягом 5 днів з подальшим поступовим зниженням до нормального рівня [11]. Висока чутливість і рання поява наростаючої активності маркеру дає можливість використання його в прогнозі наслідків гострих кардіальних подій. Також інтерес привертає увагу регіональна ділянка молекули проадреномедуліну - MRproADM. Продемонстровано, що рівень MRproADM в плазмі крові істотно збільшується у пацієнтів з ГІМ на 2-й день від початку захворювання (p <0,001) у порівнянні зі здоровими людьми [16].

У нашому дослідженніу пацієнтів з ГІМ і ожирінням на 7-й день хвороби рівень копептину достовірно не відрізнявся від концентрації в 1-й день (р> 0,05) (результати представлені в табл. 3.4.).

Враховуючи концентрацію копептину в 5-7-денний період після ГІМ, наступним етапом дослідження був поділ хворих на 2 підгрупи. У першу групу ввійшли пацієнти з рецидивом ГІМ протягом 7-денного періоду ГІМ та ожиріння, у другу - хворі з неускладненим перебігом ГІМ та ожирінням протягом того ж періоду спостереження. Виявлено достовірне підвищення рівня копептину на 33 % (р<0,01) у пацієнтів з рецидивом ГІМ при ожирінні протягом 1-го тижня в порівнянні з 1-м днем ГІМ, при цьому в групі хворих з неускладненим перебігом ГІМ при ожирінні на 7-й день хвороби рівень копептину достовірно знизився на 43 % (р<0,01) порівняно з 1-м днем хвороби. Зіставлення рівнів копептину в групах з рецидивом ГІМ і без нього на 7-й день показало достовірне підвищення концентрації даного маркера при рецидиві ГІМ у хворих з ожирінням на 91 % (р<0,01).

...