Оптимізація діагностики та лікування хворих на гострий інфаркт міокарда та ожиріння з урахуванням рівнів копептину та проадреномедуліну

MRproADM також виявив взаємини з параметрами ліпідного профілю. Знайдено зворотні зв'язки між MRproADM та рівнем ЗХ (r=-0,46; р<0,05), ЛПНЩ (r=-0,31; р<0,05), ТГ(r=-0,33; р<0,05), що можна пояснити протизапальними та антиоксидантними властивостями MRproADM в умовах високої імунозапальної активності та оксидативного стресу, що спостерігається у хворих на ГІМ за наявності ожиріння. При обліку зв'язків середньої та сильної сили звертає увагу той факт, що в кореляційній структурі повністю зникають зв'язки між показниками. Це означає,що виявлена інтеграція показників у хворих на ГІМ та ожиріння при обліку всіх достовірних кореляцій забезпечується за рахунок слабких за силою зв'язків.

Кореляційні структури за участю копептину, MRproADM та параметрами ліпідограми значно різняться за своєю характеристикою. Провідна роль у формуванні змін ліпідограми у хворих на ГІМ та ожиріння належить антиліполітичним ефектам копептину, а не позитивному впливу MRproADM, спрямованому на нормалізацію ліпідного спектру.

Наступним етапом дослідження було вивчення та аналіз взаємин між копептином, MRproADM та структурно-функціональними параметрами міокарда. У хворих на ГІМ та ожиріння знайдено прямі зв'язки між MRproADM та КДР (r=0,43; р<0,05), КДО(r=0,41; р<0,05) , КСО (r=0,39; р<0,05), КСР (r=0,41; р<0,05). Отримані дані вказують на залучення MRproADM до процесів ремоделювання міокарда у хворих на ГІМ та ожиріння. Даний факт може бути пов'язаний з ефектами даного індикатора. MRproADM інгібує синтез колагену та проліферацію серцевих фібробластів через цАМФ сигнальний механізм [179]. Зростання даного маркера у відповідь на дилатацію порожнин ЛШ свідчить про його компенсаторні ефекти з метою нормалізації роботи міокарда. Отримані результати узгоджуються з даними [179], які стверджують про зниження вмісту альдостерону у плазмі крові у відповідь на високі рівні MRproADM, що асоціюється зі зниженням рівня серцевих фібробластів, покращенням релаксації ЛШ.

Зворотній характер кореляції між MRproADM та ФВ (r= - 0,54; р<0,05) говорить про компенсаторне зростання даного індикатора у хворих на ГІМ та дисфункцією ЛШ, що пов'язано з позитивними інотропними властивостями MRproADM, спрямованими на збільшення контрактильності міокарда шляхом підвищення рівня цАМФ [178].

MRproADM з ТЗС, ТМШП виявив прямі зв'язки (r= 0,48; р<0,05;r= 0,41; р<0,05) відповідно, а також з ІММЛШ (r= 0,52; р<0,05) та ММЛШ (r= 0,50; р<0,05). Характер зв'язків вказує на залучення MRproADM до розвитку гіпертрофії міокарда і регуляції функції серця. Отримані дані не суперечать результатам YanagavaB., згідно з концепцією якого тканева концентрація MRproADM та експресія його мРНК підвищується із зростанням гіпертрофії міокарда [186].

Знайдено прямі кореляції між копептином і КДО (r=0,45; р<0,05), КСО(r=0,36; р<0,05), КДР(r=0,47; р<0,05) і зворотня кореляція з ФВ (r=0,63; р<0,05) (рис. 5.8.). Тобто, зростання активності копептину асоціювалося з дилатацією порожнин чи стоншенням стінки міокарда і зниженням інотропної функції серця. Отримані результати не суперечать даним світової медичної літератури. Так, за даними Kelly, зростання рівня копептину у пацієнтів після перенесеного ГІМ асоціювалося зі зниженою ФВ, що особливо виразно проявлялося в когорті хворих при зниженні ФВ< 40 % [115]. Знайдені результати можуть бути пов'язані з ефектами системи аргініну-вазопресину, до складу якої входить копептин, на процеси ремоделювання міокарда пацієнтів з ГІМ шляхом синтезу фібробластів [10].

Наступним етапом дослідження був аналіз зв'язків між копептином,

MRproADM і показниками гемодинаміки у хворих на ГІМ та ожиріння. У хворих на ГІМ та ожиріння знайдено зворотні зв'язки між MRproADM і САТ (r=-0,52; р<0,05), ДАТ (r=-0,56; р<0,05), що свідчить про його гіпотензивний ефект, який відбувається шляхом гальмування базальної секреції АКТГ у клітинах гіпофіза [14]. Рівень копептину також виявив вірогідні зв'язки з показниками АТ. Знайдено прямий зв'язок між копептином і САТ (r= 0,71; р<0,05), ДАТ (r=0,74; р<0,05). Такий характер зв'язків вказує на зростання рівня САТ і ДАТ у відповідь на високу активність копептину, що може бути пов'язано з його вазоконстрикторними ефектами. Аналіз отриманих взаємин показників АТ з MRproADM та копептином показали нерівнозначність зв'язків за силою. Якщо MRproADM і САТ, ДАТ формують середньої сили зв'язки, то вазоконстриктор копептин з параметрами АТ створює стійку парадигму з сильними за силою зв' язками, що забезпечує стійкі пресорні ефекти даного індикатора. Цей факт дає відповідь на результати, отримані у нашому дослідженні, про більш високий рівень АТ у хворих на ГІМ за наявності ожиріння. На даному етапі коморбідність у вигляді ожиріння нівелює активацію ендотеліальної NO-синтетази маркером MRproADM і знижує його вазодилататорні ефекти.

Таке припущення змусило нас провести порівняльну характеристику спорідненості кореляційних зв'язків у хворих на ГІМ залежно від ступеня тяжкості ожиріння. У хворих на ГІМ та ожиріння I ступеня зберігаються зворотні зв'язки середньої сили між MRproADM та САТ (r= - 0,58; р<0,05), ДАТ (r= - 0,61; р<0,05).

На відміну від хворих з ожирінням I ступеня, у хворих на ГІМ та ожиріння II ступеня. зв'язки стають слабкими за силою (MRproADM з САТ (r= - 0,24; р<0,05), з ДАТ (r= - 0,26; р<0,05). При цьому параметр вазоконстрикції копептин зберігає сильні за силою прямі зв'язки з САТ (r= 0,77; р<0,05) та ДАТ (r= 0,81; р<0,05) як з наявності ожиріння I ступеня, так і за наявності ожиріння II ступеня (копептин з САТ (r= 0,71; р<0,05), з ДАТ (r= 0,73; р<0,05). Таки результати підтверджують висунуту гіпотезу про невідповідність активності MRproADM з його вазодилататорними властивостями до вазоконстрикторних ефектів копептину.

З урахуванням того факту, що у певної когорти хворих на ГІМ та ожиріння була виявлена ГСН, проведено аналіз кореляційних зв'язків між класом за Killip ГСН та MRproADM. Знайдено прямий зв'язок середньої сили між MRproADM та класом за Killip ГСН (r=0,51;р<0,05), що свідчить про зростання рівня вищезазначеного маркера при розвитку ускладнень ГІМ у вигляді ГСН, що, певно, пов'язано з рилізингом гіпоксієй індукованого фактора - 1 - HIF-1-залежним шляхом вивільнення MRproADM в умовах виразної ішемії [181]. Отримані результати надають змогу розглядати індикаторні властивості MRproADM щодо розвитку ГСН у хворих на ГІМ.

У хворих на ГІМ та ожиріння знайдено прямі зв'язки між рівнем тропоніну I та копептином (r=0,61; р<0,05), MRproADM(r=0,24; р<0,05). Характер зв'язків вказує на те, що зростання маркера ураження міокарда асоціюється з підвищенням концентрацій копептину та MRproADM. З урахуванням того факту, що між тропоніном I та MRproADM виявлено слабий за силою зв'язок в той час, коли між тропоніном I і копептином сильний за силою зв'язок, а також наявність інформації про високий рівень копептину при рецидиві ІМ протягом 1 тижня захворювання, є можливість проведення аналізу щодо оцінки прогностичної інформативності копептину у формуванні гострого ураження міокарда у хворих з ожирінням.

Виявлений зворотній зв'язок між віком і MRproADM (r= - 0,22; р<0,05) вказує на зниження концентрацій даного маркера з роками. Вірогідних зв'язків між віком і копептином виявлено не було (r= - 0,12; р?0,05).

Таким чином, у хворих на ГІМ спостерігається невідповідність активності системи вазодилататорів до вазоконстрикторів, що виразно проявляється на етапі ожиріння II ступеня, особливо при його абдомінальному типі. Отримані зв'язки копептину, MRproADM з ГСН, гострим ураженням міокарда надають можливість проведення оцінки їх предикторних властивостей у хворих на ГІМ та ожиріння.

Для порівняльної оцінки терапевтичного ефекту лікування при ГІМ із супутнім ожирінням були сформовані 2 групи хворих: 1-а група хворих, яким був призначен еналаприл у складі стандартної терапії (n=37) й 2-а група хворих, які отримували зофеноприл у складі стандартної терапії (n=38).

Усі хворі отримували: тромболітичну терапію (стрептокіназа 1,5 млн ОД); нітрати за умов наявності больовому синдрому та клінічних проявів гострої серцевої недостатності (нітрогліцерин 1 % - 1,0 мл внутрішньовенно); наркотичні анальгетики (морфін внутрішньовенно); антиагреганти - ацетилсаліцилова кислота (навантажувальна доза 250 мг, потім 125 мг внутрішньо) і інгібітор Р2Y_I2 рецепторів - клопідогрель (навантажувальна доза 300 мг, потім 75 внутрішньо); еноксапарин (0,5 мг/кг 2 рази на день підшкірно); бета-блокатори (метопролол до 25 мг внутрішньо); статини (аторвастатин 80 мг внутрішньо); діуретики (фуросемід 60-80 мг внутрішньовенно); блокатори протонної помпи (пантопразол 40 мг внутрішньо), при фракції викиду ? 40% конкурентний антагоніст альдостерону (спіронолактон 25 мг внутрішньо). Проведення первинного перкутанного втручання було критерієм виключення. Контрольне клініко-інструментальне дослідження було через 3 місяці після початку лікування.

Для досягнення однорідності груп хворих за параметрами, що вивчалися до лікування, було проведено рандомізацію хворих на ГІМ з ожирінням методом послідовних номерів. Для цього з таблиці випадкових чисел відбирали необхідну кількість чисел й кожному хворому надавали відповідний номер.

Оцінку різниці між дисперсіями у групах здійснювали за допомогою критерію F- Фішера. За середніми значеннями достовірних відмін між групами не виявлено за усіма показниками (р>0,05).

Таким чином, було встановлено високий рівень однорідності груп порівняння,дозволяєвизначити результати терапевтичного дослідження, що проводилось й уникнути як псевдо позитивних, так й псевдо негативних результатів.

Наступним етапом було проведення аналізу змін показників кардіогемодинаміки у хворих на ГІМ з ожирінням під впливом стандартної терапії з залученням еналаприлу або зофеноприлу.При аналізі результатів ультразвукового дослідження серця в динаміці відзначено позитивний вплив лікування на досліджувані показники як в 1-й так і в 2-й групах, але більш виражені процеси нормалізації морфофункціональних характеристик за рахунок зворотнього ремоделювання ЛШ були отримані при використанні зофеноприлу. У 2-й групі КДО зменшився на 10,6 % (р<0,05), КСО - на 15,19 % (р<0,05), ФВ зросла на 15,49 % (р<0,05). У 1-й групі також відзначалася позитивна динаміка, але менш значуща: розміри КДО зменшились на 10,51 % (р<0,05), КСО на 9,6 % (р<0,05), ФВ збільшилася на 10,87 % (р<0,05). За показниками ЛП, КДР, КСР, ТЗС, ТМШП вірогідних змін виявлено не було(р?0,05).

Наступним етапом у дизайні нашого дослідження було вивчення динаміки показників ліпідного спектру у хворих на ГІМ із супутнім ожирінням під впливом еналаприлу або зофеноприлу.

Згідно отриманих даних відмічається виразний лікувальний ефект. Так, у 1- групі ЗХ знизився на 10,5 % (<0,05), ЛПНЩ - на 15,9 % (<0,05), ЛПДНЩ - на 35,3 % (<0,05), а ЛПВЩ зросли на 13,2 % (<0,05). Щодо 2-ї групи, то ЗХ знизився на 13,1 % (<0,05), ЛПНЩ - на 21,04 % (<0,05), ЛПДНЩ - на 38,9,6% (<0,05), а ЛПВЩ зросли на 44,4 % (<0,05). Виявлена тенденція до зниження за показниками ТГ і КА (1-а група - ТГ на 30,4 %, КА - на 40,3 %, 2 - а група - ТГ на на 37,2 %, КА на 54,7 %), що не сягала рівню вірогідності (р=0,05).

Аналізуя отримані дані, видно, що у процесі лікування стандартною терапією із залученням еналаприлу або зофеноприлу спостерігалось зменшення вивчаємих показників.

Згідно вивчення результатів динамікі копептину, MRproADM, тропоніну I, САТ і ДАТ у хворих на ГІМ із супутнім ожирінням з додаванням до стандартної терапіі еналаприлу або зофеноприлу, видно, що у процесі лікування стандартною терапією із залученням еналаприлу або зофеноприлу спостерігалось зменшення вивчаємих показників. Так, у 1-ї групі копептин знизився на 77,01 % (р<0,05), MRproADMна 52,13 % (р<0,05), тропонін I на 94,06 % (р<0,05), САТ на 18,4 % (р<0,05), ДАТ на 6,46 % (р<0,05); у 2 - й групі копептин знизився на 83,97 % (р<0,05), MRproADMна 52,3 % (р<0,05), тропонін I на 96,06 % (р<0,05), САТ на 21,67 % (р<0,05), ДАТ на 13,94 % (р<0,05).

При порівнянні отриманих даних у досліджуваних групах позитивні зміни зофеноприлу переважили вплив еналаприлу у вигляді зниження КДО на 5,51 %, ЗХ на 4,1 %, ЛПНЩ на 5,1 %, копептину на 6,96 %, зростання ФВ на 4,92 % і ЛПВЩ на 17,9 %.

Таким чином, узагальнюючи результати, можна говорити про виразний лікувальний ефект, але найбільш значні позитивні зміни показників кардіогемодинаміки, ліпідного спектру, копептину, тропоніну I, САТ і ДАТ виявилися серед пацієнтів, що приймали зофеноприл, порівняно з групою пацієнтів, що отримували еналаприл. Такі зміни, ймовірно пов'язані з високою ліпофільність препарату, завдяки якій препарат легко проникає а органи і тканини і викликає значне (до 90 %) зниження надмірної активності тканинної РААС в серці протягом 24 годин й обумовлює пролонгований ефект інгібування АПФ в тканинах організму і забезпечує оптимальну антигіпертензивну ефективність[136].

Згідно з даними літератури проведеними in vitro й in vivo експерименти підтверджують, що зофеноприл проявляє антиоксидантні властивості в клінічно доступних тканинних концентраціях [144]. Зофеноприл підвищує продукцію оксиду азоту в ендотеліальних клітинах і пригнічує експресію молекул адгезії шляхом зменшення кількості вільних радикалів. Ці особливі характеристики відображаються в кардіопротектівную активності препарату, яка вище, ніж у інших, що не містять сульфгідрильні групи ІАПФ .

Існує інформація, що зофеноприл на відміну від раміприлу і атенололу суттєво знижує концентрацію циркулюючих молекул адгезії (VCAM-1, ICAM-1 і E-селектин), що відіграє ключову роль в ініціації атеросклеротичної бляшки [182]. Всі ці дані доводять здатність зофеноприлу зменшувати прогресування атеросклерозу в судинах. Виражені ендотелійпротективна й антиоксидантна активность зофеноприлу певним чином реалізуються в його особливі кардіопротективні (антиатерогенні та антиішемічні) ефекти, що ведуть до зниження серцево-судинних ускладнень

у пацієнтів.

Незважаючи на успіхи у лікуванні, ГІМ залишається розповсюдженою серцево-судинною патологією, яка обумовлює інвалідизацію когорти працездатного населення та знижує виживаність населення [8, 9, 183, 184]. Наявність коморбідності обумовлює прогноз. Так, серед жінок з ІМ хворі з надмірною масою тіла та ожирінням складають 74,6 %, а з нормальною масою тіла - всього 25,4 % [83]. Розробка прогностичних маркерів на сучасному етапі є актуальним питанням. Використання мономаркерів звужує діагностично-прогностичний пошук. У цьому відношенні багатомаркерна стратегія представляє великий інтерес у зв'язку з концепційно більш широкими можливостями у стратифікації ризику несприятливого перебігу ГІМ при супутньому ожирінні.

Для виявлення факторів, які незалежним чином впливають на розвиток ГСН у хворих на ГІМ і ожиріння, був проведений регресійний аналіз.

Найбільшою предикторною інформативністю володів параметр MRproADM (в=0,587, р=0,001).

Предиктори прогнозу класу за Killip ГСН з відповідними коефіцієнтами наведені у формулі:

х = 1,1499 + 0,0004 х MRproADM

де х - Killip клас ГСН.

Коефіцієнти та константи рівняння відображують лінійну регресійну множину відповідних показників, що мають вплив на розвиток ГСН певного класу за Killip у хворих на ГІМ із супутнім ожирінням. Зазначене рівняння дозволяє за відомими значеннями предикторів прогнозувати розвиток Killip класу у хворих з коморбідним перебігом ГІМ та ожирінням.

Для оцінки предикторних властивостей використано ROC - криву (ReceiverOperatorCharacteristic) [185]. Для прогнозу розвитку ГСН був використан метод логістичної регресії [186].

За даними ROC - кривої MRproADM виявив предикторні властивості відносно розвитку ГСН у хворих на ГІМ з ожирінням при збільшенні його рівня > 700 нг/мл, що обумовлює можливість його використання як маркера розвитку ГСН у хворих на ГІМ із супутнім ожирінням з урахуванням високої чутливості (67 %) і специфічності (97 %).

Для побудови прогностичної моделі розвитку ГСН ми використали метод логістичної регресії. Для дихотомічної логістичної регресії прогнозована змінна, має лише два значення: «1» - подія відбулася та «0» у супротивному випадку. Результат підрахунку при проведенні прогнозу попадає в інтервал 0 - 1 і може бути інтерпретований, як імовірність прогнозованої події.

Такі властивості регресійного рівняння забезпечуються застосуванням наступного регресійного рівняння (логіт-перетворення):

де P - імовірність того, що відбудеться подія, що прогнозується; e - основа натуральних логарифмів 2,71; у - стандартне рівняння лінійної регресії: у= x₁*k₁*+ x₂*k₂+ … + x_n*k_n+с, де у - величина залежної змінної, x_i - значення незалежних змінних, k_i - коефіцієнти при незалежних змінних, с - константа.

У результаті проведеного аналізу взаємозв'язку досліджуваних показників з бінарної змінної ГСН були обчислені коефіцієнти логістичного рівняння, на виході якого одержували оцінку ймовірності розвитку ГСН. При цьому застосування покрокового методу дозволило виділити тільки ті показники, які достовірно пов'язані з прогнозованою величиною.

Відносний внесок окремих предикторів виражається величиною статистики (WaldChi-Square).

Після відсівання менш значущих предикторів отримали наступний набір з 6 змінних для пацієнтів з ГІМ та ожирінням: копептин, тропонін I, MRproADM, ЗХ, ХСЛПНЩ, ФВ.

При значеннях ймовірності, які перевищили 0,5 пацієнта, значення змінних якого підставлені в рівняння, відносили до групи підвищеного ризику розвитку ГСН.

Розрахунок імовірності розвитку ГСН у хворих на ГІМ із супутнім ожирінням визначався за наступною формулою:

Y = 1 / (1 + exp (0,225 Ч X1 + 2,55 Ч X2-0,146 Ч X3-24,42 Ч X4 + 31,4 Ч X5 + 1,7 Ч X6 + 8,53)), де

Y - вірогідність розвітку ГЛШН;

X1 - Копептин, нг/мл;

X2 - Тропонін I, нг/мл;

X3 - MRproADM, нг/мл;

X4 - ЗХ, ммоль/л;

X5 - ХСЛПНЩ, ммоль/л;

X6 - ФВ, %

Застосування рівняння логістичної регресії дозволило виробити прогноз з чутливістю 93,3 %, специфічністю 94,3 %. Тобто, використання низки маркерів (копептин, тропонін I, MRproADM, ЗХ, ХСЛПНЩ, ФВ) у алгоритмі прогнозу дозволили збільшити предикторну чутливість до 93 % порівняно з 67 % для монодослідження MRproADM. При цьому залишається висока специфічність моделі (94,3 %). Дослідження моделі прогнозу у групі хворих (n=50) на ГІМ і ОЖ показало, що точність прогнозу складає 94 %, сумарний помилковий прогноз - 6 %.

Залучення до формули не тільки високоспецифічних, новітніх маркерів, а і методів стандартів діагностики, якими є ліпідний профіль, оцінка інотропної функції міокарда у хворих на ГІМ і ожиріння обумовлює практичну значущість запропонованої моделі.

Отримані результати узгоджуються з даними медичної світової літератури. У дослідженні BACH MRproADM порівняно з мозковим натрійуретичним пептидом володів більш високою чутливістю (73 % проти 62 %) у відношенні рівня 90-денної смертності у пацієнтів з ГСН [25]. кращий прогноз 14-денний смертності при гострої серцевої недосГСНтатності був встановлено при поєднанні MRproADM і копептину (C-статистики = 0,779, р <0,00001) [28]. Крім того, взаємозв'язок копептину з дисфункцією ЛШ зберігається протягом тривалого періоду після гострої події [29].

Отримані результати свідчать про можливість використання моделі у закладах практичної охорони здоров'я з метою оптимізації діагностики ускладнень ГІМ з урахуванням наявності ожиріння.

Для виявлення факторів, які незалежним чином впливають на рівень копептину у пацієнтів з ГІМ і ожирінням, був проведений регресійний аналіз.

За даними багатофакторного регресійного аналізу найбільш валідними факторами щодо рівня копептину були ОШ та ІМТ. Найбільшою предикторною інформативністю володів параметр ОШ (в=0,798, р=0,001), Дещо меншу прогностичну силу мав рівень ІМТ (beta=0,639, р=0,001). Предиктори прогнозу рівня копептину з відповідними коефіцієнтами наведені у формулі:

х = 120,1973 + 0,2175 х ОШ

де х - копептин, мкмоль/л.

Коефіцієнти та константи рівняння відображують лінійну регресійну множину відповідних показників, що мають вплив на рівень копептину у хворих на ГІМ і супутнім ожирінням. Зазначене рівняння дозволяє за відомими значеннями предикторів (ОШ) прогнозувати рівень копептину у пацієнтів за наявності коморбідної патології.

Оцінено можливості копептину щодо розвитку рецидиву ГІМ у хворих з ожирінням протягом 7-денного періода спостереження.

За даними ROC - кривої копептин виявив предикторні властивості у відношенні рецидиву ГІМ у хворих з ожирінням при збільшенні його рівня > 150,5 нг/мл, що обумовлює можливість його використання як маркера повторної гострої коронарної події в 7 - денний період після ГІМ у хворих з ожирінням з урахуванням високої чутливості (80 %) і специфічності (75 %).

Наступним етапом дослідження була побудова моделі прогнозу рецидиву ГІМ у хворих із ожирінням протягом першого тижня захворювання з урахуванням рівня копептину, а також оцінка ефективності залучення стандартних лабораторних маркерів, що використовуються в рамках стандартів діагностики хворих на ГІМ у лікувальних закладах охорони здоров'я, а саме кількісне визначення тропоніну I.

З метою побудови моделі використано обчислення діагностичних коефіцієнтів (ДК) на кожному інтервалі змін показників за формулою згідно Гублера [192]:

ДК = 100 lоg (PA / PB),

Де PA - частота (ймовірність) влучення спостережень в даний діапазон взятої ознаки при стані А (повторний ГIM ); PB - те ж для стану B (без повторного ГІМ ).

Обчислення діагностичних коефіцієнтів (ДК) на кожному інтервалі змін показників проводили за вище наведеною формулою Гублера.

Наведемо приклад обчислення ДК для параметра копептину: частота потрапляння значення копептину в діапазон > 150,5 нг/мл в разі розвитку повторного ГІМ дорівнює:

PA = a / (a + c).

Якщо нема повторного ГІМ:PB = b / (b + d).

У першому випадку діагностичний коефіцієнт згідно рівняння:

ДК = 100 * log (a * (b + d)) / (b * (a + c))).

Обчислюється як:

ДК = 100 * log (8* (14+26) / (14* (8+2))) = 100 * log (8* 40) / (14* 10) =

100 * log (2,29)= 36.

Аналогічно для діапазону копептин ?150,5 нг/мл:

ДК = 100 * log (c * (b + d)) / (d * (a + c))) = -51.

З метою можливості використання стандартних лабораторних маркерів ГІМ до моделі було залучено тропонін I, в результаті чого отримано більш значимі прогностичні результати, які отримані при об'єднанні в моделі рівнів копептину та тропоніну. Значення діагностичних коефіцієнтів для досліджуваних нами параметрів: при копептині > 150,5 нг/мл ДК копептину 36; при тропоніні > 1,7 нг/мл ДК тропоніну 16; при копептині ? 150,5 нг/мл ДК копептину - 51; при тропоніні > 1,7 нг7/мл ДК - 57.

Робота алгоритму класифікації відбувається наступним чином: для кожного пацієнта визначаємо ДК (бали) за всіма показниками, що входять у модель в залежності від їх потрапляння у відповідний діапазон; на наступному етапі, підсумовуючи ці бали, знаходимо сумарний діагностичний коефіцієнт, що характеризує прогноз пацієнта.Пацієнтів відносять до групи високого ризику при позитивних значеннях ДК. Ризик повторного ГІМ:

ДК > 0 високий

ДК < 0 низький

Розглядаючи обчислене значення ДК як самостійний інтегральний коефіцієнт, можна оцінити його прогностичні можливості.Отримана модель володіє високою чутливістю (80 %) і специфічністю (80 %), що дозволяє використовувати її для прогнозу рецидиву ГІМ у хворих з ожирінням протягом першого тижня захворювання.

Отримані результати узгоджуються з даними медичної світової літератури. Дослідження, яке включало велику частину пацієнтів STEMI, показало, що поєднання копептину і тропоніну мають високу прогностичну цінність [112]. Voors і співавт. [174] показали, що копептин є сильним маркером смертності та захворюваності у пацієнтів з серцевою недостатністю після ГІМ. Згідно Afzali і співав. [188] копептин забезпечує цінну прогностичну інформацію для стратифікації ризику та середньострокового результату у пацієнтів з гострим коронарним синдромом.

Отримані результати про предикторні властивості копептину і тропоніну щодо рецидиву ГІМ у хворих з ожирінням дають можливість розглядати їх як індикатори рецидиву ГІМ у хворих з ожирінням.

Проведене дослідження показало, що показники нейрогуморальних систем (копептин і MRproADM) володіють високими прогностичними властивостями щодо індикації перебігу ГІМ у хворих з супутнім ожирінням. Наґвність у складі предикторних алгоритмів низки стандартів широко розповсюджених параметрів (ліпідний профіль, кардіогемодинамічні показники, тропонін I) у сукупності з високо специфічними маркерами (копептин, MRproADM) обумовлює можливість використання запропонованих математичних моделей у закладах охорони здоров'я на всіх ланках.

Отримані результати дають змогу стверджувати, що використання мультимаркерного підходу є обоснованим, бо парадігма одночасного вимірювання декількох біомаркерів зв своєю цінністю виходить за межі одномаркерної стратегії оцінки ризиків у хворих кардіологічного профіля. Осоновною перевагою використання даної стратегії є своєчасне виявлення хворих високого та дуже високого ризику розвитку ускладненого перебігу ГІМ при ожирінні, що обумовлює більш активну персоніфікацію терапевтичної тактики.

ВИСНОВКИ

1. У дисертаційній роботі наведено вирішення актуального питання внутрішньої медицини, а саме підвищення рівня діагностики і ефективності лікування хворих на гострий інфаркт міокарда із супутнім ожирінням на підставі оцінки дисбалансу вазоконстрикторних (копептин) та вазодилататорних (MRproADМ) медіаторів, а також дослідження їх прогностичного значення у розвитку несприятливого перебігу гострого інфаркту міокарда.

4 Наявність ожиріння у хворих на гострий інфаркт міокарда асоціюється з гіперактивністю копептину при його підвищенні у 2,3 рази порівняно з хворими без ожиріння при співставному рівні тропоніну І, що свідчить про переважання вазоконстрикторної активності в умовах невідповідного зроcтання (у 1,5 рази) рівнів фактора вазодилатаціі - MRproADM.

5 Зміни морфо-функціональних параметрів, що відображують процеси дилатації порожнин лівого передсердя і лівого шлуночка, зростання рівнів тригліцеридів, ліпопротеїдів низької щільності, загального холестерину пропорційно ступеня ожиріння у хворих з гострим інфарктом міокарда.

6 У хворих на гострий інфаркт міокарда присутність супутнього ожиріння I ступеня характеризується зростанням рівня МRproADM (r=0,58; р<0,05)на тлі високої активності копептину (r=0,61; р<0,05). Прогресування ожиріння до II ступеня у хворих на гострий інфаркт міокарда асоціюється з дисбалансом роботи нейро-гуморальних систем за рахунок невідповідної секреції вазодилататора МRproADM в умовах гіперпродукції вазоконстриктора копептину(r=0,73; р<0,05), що асоціювалося зі зростанням ліпопротеїдів низької щільності (r=0,58; р<0,05), тригліцеридів (r=0,47; р<0,05), загального холестерину (r=0,45; р<0,05)та кінцевого діастолічного об'єму (r=0,45; р<0,05).

7 Залучення зофеноприлу до складу стандарної терапії супроводжується пререважанням позитивних ефектів при порівнянні з еналаприлом за рахунок зниження рівня кінцевого систолічного об'єму на 5,51 %, загального холестерину на 4,1 %, ліпопротеїдів низької щільності на 5,1 %, копептину на 6,96 %, зростання фракції викиду на 4,92 % і ліпопротеїдів високої щільності на 17,9 %.

8 Копептин при рівні більше 150,5 нг/мл володіє предикторними властивостями у відношенні рецидиву гострого інфаркту міокарда у хворих з ожирінням. Зростання концентрації MRproADM більше 700 нг/мл асоціюється з розвитком гострої серцевої недостатності за коморбідності гострого інфаркту міокарда з ожирінням.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для оцінки ризику виникнення ускладнень гострого інфаркту міокарда із супутнім ожирінням рекомендується визначати рівень копептину, зростання якого більше 150,5 нг/мл свідчить на користь розвитку рецидиву інфаркту міокарда протягом першого тижня у хворих з ожирінням.

2. Для прогнозування розвитку гострої серцевої недостатності у хворих на гострий інфаркт міокарда та ожиріння рекомендується визначати MRproADM, який виявляє високу предикторність при рівні більше 700 нг/мл.

3. Рекомендується використання рівня MRproADM у складі моделі, як маркера прогнозу розвитку гострої серцевої недостатності більш ніж І класу за Killip.

4. При лікуванні хворих на гострий інфаркт міокарда із супутнім ожирінням при призначенні інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту перевагу слід віддавати зофеноприлу у складі стандартної терапії внаслідок його значного позитивного ефекту на маркери регуляції судинного тонусу і параметри кардіогемодинаміки.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Залевская Н.Г. Современные методы лабораторного подтверждения инфаркта миокарда / Н. Г. Залевская // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2011. - Т. 14. - № 10. - С. 260-267.

2. Формирование функциональной активности сердечной мышцы в условиях острого инфаркта миокарда в зависимости от наличия модифицированных факторов риска / И. А. Семёнова, А. В. Семёнов, Т. Н. Иванова [и др.] // Экология человека. - 2011. - № 5. - С. 31-35.

3. A Comparison of Intracoronary with Intravenous Glyco-protein IIb/IIIa Inhibitors During Percutaneous Coronary Intervention in 157 Patients with Acute Coronary Syndrome: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials / G. Fu, L. Jia, Y. Wang [et al.] //Journal of Interventional Cardiology. - 2012. - Vol. 25, N 3. - P. 223-234.

4. Проблеми здоров'я і медичної допомоги та модель покращання в сучасних умовах . / В. М. Коваленко, В. М. Корнацький, Д. М Мороз [та ін.] ; за ред. В. М. Коваленко, В. М. Корнацького ; ДУ «ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М. Д. Стражеска» НАМН України. - 2016. - 261 с.

5. The metabolic syndrome / M. A. Cornier, D. Dabelea, T. L. Hernandez [et al.] // Endocr Rev. - 2008. - N 29. - P. 777-822

6. Донцов А. В. Лептин и ишемическая болезнь сердца / А. В. Донцов // Вестник новых медицинских технологий. - 2010. - Т. 17, № 2. - С. 115-117.

7. Кокорин В. А. Прогностическая значимость повышения активности нейрогуморальных систем у больных инфарктом миокарда /В. А. Кокорин, В. А. Люсов, О. Ю. Шайдюк // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2011. - Т. 14, № 10. - С. 37-43.

8. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in

patients presenting with ST-segment elevation / Ph. G. Steg, S. K. James, D. Atar [et al.] // European Heart Journal. - 2012. - Vol. 33, N 20. - P. 2569-2619.

9. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in

patients presenting without persistant ST-segment elevation / M. Roffi, C. Patrono, J.-P. Collet [et al.] // European Heart Journal. - 2016. - Vol. 37, N 36. - P. 2737-2738.

10. Беловол А. Н. Патофизиологическая роль вазопрессина при сердечной недостаточности / А. Н. Беловол, И. И. Князькова// Серцева недостатність. - 2010. - № 3. - С. 46-57.

11. Morgenthaler N. G. Copeptin: a biomarker of cardiovascular and renal function / N. G. Morgenthaler // Congest Heart Fail. - 2010. - Vol. 16, N 1. - Р. 37-44.

12. Plasma copeptin, a unifying factor behind the metabolic syndrome / S. Enhцrning, J. Struck, E. Winfalt [et al.] // J.Clin.Endocrinol.metab. - 2011. - Vol. 96, N 7. - P. 1065-1072.

13. Copeptin, a marker of vasopressin, in abdominal obesity, diabetes and microalbuminuria: the prospective malmo diet and cancer study cardiovascular cohort / S. Enhцrning, L. Bankin, N. Bouby [et al.] // Int J Obes (Lond) . - 2013. - Vol. 37. - P. 598-603.

14. Беловол А. Н. Адреномедуллин: биологические свойства и участие в патогенезе постинфарктной сердечной недостаточности / А. Н. Беловол, И. И. Князькова // Кровообіг та гемостаз. - 2013. - № 4. - С. 46-55.

15. Adrenomedullin Inhibits Adipogenesis Under Transcriptional Control of Insulin / R. Harmancey, J.-. Senard, P. Roue[et al.] // Diabetes. - 2007. - Vol. 56. - Р. 553-563.

16. The first clinical pilot study of intravenous adrenomedullin administration in patients with acute myocardial infarction / Y. Kataoka, S. Miyazaki, S. Yasuda [et al.] // J. Cardiovasc Pharmacol. - 2010. - Vol. 56, N 4. - P. 413.

17. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet / R. Lozano, M. Naghavi, K. Foreman [et al.] // 2012. - 380. - Р. 2095-2128.

18. The contribution of risk factor trends to cardiometabolic mortality decline in industrialized countries /M. Di Cesare, J. E. Bennette, N. Best [et al.] // Int J Epidemiol. - 2013. - N 42. - Р. 838-848.

19. Coronary heart disease epidemics: Not all the same / M. Mirzaei, A. S. Truswell, R. Taylor [et al.] // Heart. - 2009. - 95. - Р. 740-746.

20. Assessing the global burden of ischemic heart disease. Part 1: Methods for a systematic review of the global epidemiology of ischemic heart disease in 1990 and 2010 /A. E. Moran, J. T. Oliver, M. Mirzaie [et al.] // Global Heart. - 2012. -Vol. 7, N 4 - Р. 315-329.

21. Гафаров B. B. Смертность от острого инфаркта миокарда (эпидемиологическое исследование на основе программ ВОЗ «регистр острого инфаркта миокарда, МОНИКА») / В. В. Гафаров, М. Ю. Благинина // Кардиология. - 2005. - Т. 45. -№ 5. - С. 49-51.

22. Гафарова A. B. Внезапная смерть: результаты исследования инфаркта миокарда на основе программы ВОЗ / А. В. Гафарова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - № 8(6). - С. 86.

23. Никулина H. H. Регистрация заболеваемости и смертности от острых форм ИБС в России: выявленные проблемы и пути их решения / H. H. Никулина, С. С. Якушин // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - № 8(6). - С. 253-254.

24. Aspiration Thrombectomy During Primary Percutaneous Coronary Intervention as Adjunctive Therapy to Early (in-ambulance) Abciximab Administration in Patients with Acute ST Elevation Myocardial Infarction: An Analysis from Leiden MISSION! Acute Myocardial Infarction Treatment Optimization Program / T. Ahmed, J. Atary, R. Wolterbeek [et al.] // Journal of Interventional Cardiology. - 2012. - Vol. 25, N 1. - P. 1-9.

25. MGuard Mesh-Covered Stent for Treatment of ST-Segment Elevation Myocardial Infarction with High Thrombus Burden Despite Manual Aspiration / R. Romaguera, J. A. Gomez, G. R. Romaguera [et al.] // Journal of Interventional Cardiology. - 2013. - Vol. 26. - N 1. - P. 1-7.

26. Александров A. A. Необходимость и возможность ранней профилактики сердечно-сосудистых заболеваний /A. A. Александров, В. Б. Розанов, Е. Ю. Зволинская [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - №8 (6). - С. 17.

27. Діагностика, лікування та профілактика основних кардіологічних захворювань : навчальний посібник : у 2 ч. / О. М. Біловол, П. Г. Кравчун, М. І. Кожин [та ін.] ; за ред. О. М. Біловола, П. Г. Кравчуна ; Харківський національний медичний університет, Харківський національний університет ім. В. Н. Каразіна. - Харків : ХНУ ім. В. Н. Каразіна, 2010 -Ч. 1, модуль 2 : Основи внутрішньої медицини. Змістовний модуль 1. Основи діагностики, лікування та профілактики основних хвороб системи кровообігу. - 2010. - 262 с.

28. Зелтынь-Абрамов Е. М. Разрыв сердца при остром инфаркте миокарда (обзор литературы) /Е. М. Зелтынь-Абрамов // Сибирский медицинский журнал (г.Томск). - 2010. - Т. 25. - № 4-1. - С. 14-22.

29. Кузьмин А. Г. Изменение содержания некоторых цитокинов при хронической сердечной недостаточности / А. Г. Кузьмин, В. В. Горбунов, Е. В. Гориянова [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 2012. - Т. 93. -№ 3. - С. 494-498.

30. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project / R. M. Conroy, K. Pyorala, A. P. Fitzgerald [et al.] // Eur. Heart J. - 2003. - N 24. - P. 987-1003.

31. Salto-Tellez M. Myocardial infarction in the C57BL/6J mouse: A quantifiable and highly reproducible experimental model / M. Salto-Tellez, S. Lim, R. Menshawe // Cardiovascular Pathology. - 2004. - Vol. 13. -N 2. - P. 91-97.

32. Валуева С. В. Шкала оценки риска двухлетней смертности у пациентовс острым Q-инфарктом миокарда (по данным украинского регистра «Stimul») / С. В. Валуева // Вестник проблем биологии и медицины. - 2013. - Т. 2. - № 1. - С. 199-203.

33. Микашинович З. И. Параметры водного гомеостаза у пациентов с острым инфарктом миокарда и постинфарктным кардиосклерозом / З.И. Микашинович, Р. А. Суроедова, Е. В. Олемпиева // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - № 3. - С. 84-86.

34. Borne S. Increased matrix metalloproteinase-8 and -9 activity in patients with infarct rupture after myocardial infarction / S. Borne, J. Cleut-jens, R. Hanemaaijer // Cardiovascular Pathology. - 2009. - Vol. 18. - N 1. - P. 37-43.

35. Zhang Y. Timing of bone marrow cell therapy is more im-portant than repeated injections after myocardial infarction / Y. Zhang, R. Sievers, M. Prasad // Cardiovascular Pathology. - 2011. - Vol. 20. - № 4. - P. 204-212.

36. Оценка жизнеспособности миокарда методом МСКТ для прогнозирования развития постинфарктного ремоделирования левого желудочка / Т.Н. Веселова, И.Н. Меркулова, Е.Б. Яровая [и др.] // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2013. - Т. 12. - № 1. - С. 17-24.

37. Кравченко А. Н. Проблемы и современные возможности диагностики инфаркта миокарда / А. Н. Кравченко, В. С. Пасько // Медицина неотложных состояний. - 2013. - № 2. - С. 111-114.

38. Олимов Н. Х. Прогнозирование жизнеопасных аритмий и риска развития реинфаркта у больных постинфарктным кардиосклерозом с безболевой формой ишемии миокарда / Н. Х. Олимов, М. Д. Джумаева, Б. Н. Мавлонов // Известия Академии наук Республики Таджикистан. Отделениебиологическихимедицинскихнаук. - 2013. - № 1. - С. 51-56.

39. Impaired renal function in patients with myocar-dial infarction treated with primary angioplasty and the risk for failed myocardial tissue reperfusion and thus worse long-term outcomes / D. Karwowski, Ј. Kaliсczuk, K. Majewski [et al] // Postep Kardiol Inter. - 2012. - Vol. 8. - № 27. - P. 18-24.

40. An adaption of the Framingham coronary heart disease risk function to European Mediterranean areas / J. Marrugat, R. D'Ago-stino, L. Sullivan [et al.] // J. Epidemiol. Comm. Health. - 2003. - № 53. - P. 634-638.

41. Зозуля І. С. Епідеміологія цереброваскулярних захворювань в Україні / І. С. Зозуля, А. І. Зозуля // Український медичний часопис. - 2011. - № 5 (85) IX-X). - С. 38-41.

42. Red versus white thrombi in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention: clinical and angiographic outcomes / A. S. Quadros, E. Cambruzzi, J. Sebben [et al.] // American Heart Journal. - 2012. - Vol. 164. - N 4. - P. 553-560.

43. Социально-экономические аспекты течения метаболического синдрома / В. Н. Ардашев, Н. П. Потехин, А. Н. Фурсов [и др.] // Военно-медицинский журнал. - 2008. - № 4. - С. 75.

44. Бокерия О. Л. Внезапная сердечная смерть: механизмы возникновения и стратификация риска / О. Л. Бoкерия, А. А. Ахобеков // Анналы аритмологии. - 2012. - № 3. - С. 5-13.

45. Николаев Н. А. Инфаркт миокарда, осложнённый пневмонией / Н. А. Николаев, А. С. Тращенко, А .Н. Судакова // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2012. - № 12. - С. 93-94.

46. Cannabis joint triggered recurrent anterior myocardial infarction in an adolescent taking dual anti-platelet therapy / I. Biyik, I. F. Akturk, A. A. Yalcin [et al.] // Postep Kardiol Inter. - 2012. - Vol. 8. - N 28. - P. 156-159.

47. Trends in case-fatality in 117,718 patients admitted with acute myocardial infarction in Scotland / S. Capewell, M. Livingston, K. Maclntyre [et al.] //Eur. Heart J. - 2000. - N 21. - P. 1833-1840.

48. Altered melusin pathways involved in cardiac remodeling following acute myocardial infarction / R. Gu, D. Zheng, J. Bai [et al.] // Cardiovascular Pathology. - 2012. - Vol. 21. - N 2. - P. 105-111.

49. Siudak Z. ST-elevation myocardial infarction with local infu-sion of abciximab using thrombectomy catheter in a patient with very late stent thrombosis / Z. Siudak, J. Godlewski, L. Badacz // Postep Kardiol Inter. - 2012. - Vol. 8. - N 30. - P. 338-341.

50. Никулина H .H. Регистрация заболеваемости и смертности от острых форм ИБС в России: выявленные проблемы и пути их решения / H. H. Никулина, С. С. Якушин // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - №8 (6). - С. 253-254.

51. Assiri A. Chronic lymphocytic leukemia involving the coronary arteries with accompanying acute myocardial infarction / A. Assiri, M. Lamba, J. Veinot // Cardiovascular Pathology. - 2005. - Vol. 14. - N 6. -P. 324-326.

52. Lack of association between factor V Leiden and pro-thrombin G20210A polymorphisms in Tunisian subjects with a history of myocardial infarction / D. Slama, N. Fekih-Mrissa, A. Haggui [et al.] // Cardiovascular Pathology. - 2013. - Vol. 22. - N 1. - P. 39-41.

53. Морозова И. С. Исследование математических моделей диагностики и прогнозирования ССЗ (на основе стенокардии и инфаркта миокарда) / И. С. Морозова, С. С. Садыков, А. С. Белякова // Алгоритмы, методы и системы обработки данных. - 2012. - № 20. - С. 52-62.

54. Rationale and Design of the On-Treatment PLAtelet Reactivity-Guided Therapy Modification FOR ST-Segment Elevation Myocardial Infarction (PLATFORM) Randomized Trial / I. Mrdovic, L. Savic, G. Krljanac [et al.] // Journal of Interventional Cardiology. - 2013. - Vol. 26. - N 3. - P. 221-227.

55. Impact of age on treatment and outcomes in ST-elevation myocardial infarction / M. C. Newell, J. T. Henry, T. D. Henry [et al.] // American Heart Journal. - 2011. - Vol. 161. - N 4. - P. 664-672.

56. Факторы риска раннего развития сердечной недостаточности после острого инфаркта миокарда / Л. Л. Берштейн, В. И. Новиков, А. Ю. Вишневский [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - №8 (6). - С. 42-43.

57. Факторы риска и особенности клинического течения инфаркта миокарда у военнослужащих / А. В. Гордиенко, В. В. Яковлев, А. В. Сотников [и др.] // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2013. - № 2. - С. 79-82.

58. Громова Е. А. Психосоциальные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (обзор литературы) / Е. А. Громова // Сибирский медицинский журнал (г.Томск). - 2010. - Т. 97. - № 6. - С. 25-27.

59. Тиньков А. Н. Алгоритмы прогнозирования неблагоприятного течения ИБС после впервые перенесенного инфаркта миокарда / А. Н. Тиньков, Н. И. Московцева, М. В. Столбова // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 1. - С. 59-69.

60. Бобровская Е. Е. Возможные патогенетические механизмы развития ранней постинфарктной стенокардии у больных с инфарктом миокарда / Е. Е. Бобровская, Н. Н. Бурова, В. Е. Кон // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2009. - Т. 4. - С. 182-185.

61. Малютина С. К. Проспективное изучение вклада артериальной гипертензии в риск развития сердечно - сосудистых событий / С. К. Малютина, Г. И. Симонова, В. В. Гафоров [и др.] // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. - 2003. -№ 4. - С. 6-10.

62. Случай Q-волнового инфаркта миокарда у женщины 35 лет / А. Б. Таштаналиев, М. К. Образцова, Е. О. Быков [и др.] // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. - 2012. - № 2-2. - С. 54-57.

63. Янкин М. Ю. Различия основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и клиники инфаркта миокарда у больных раз-ных конституциональных типов / М. Ю. Якин, О. Л. Барбараш, М. Ю. Огарков // Сибирский медицинский журнал (г.Томск). - 2011. - Т. 26. - № 2-1. - С. 112-116.

64. Bosetti C. Smoking and acute myocardial infarction among women and men: a case-control study in Italy / C. Bosetti, E. Negri, A. Tavani // Prev. Med. - 1999. - Vol. 29. - № 5. - P. 343-348.

65. Heidland U. E. Left ventricular muscle mass and elevated heart rate are associated with coronary plaque disruption. / U. E. Heidland, B. E. Strauer // Circulation. - 2001. - Vol. 104. - P. 1477-1482.

66. Бутрова С. А. Синдром инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении / Бутрова С. А. // Рос. мед. журнал. - 2000. - № 1. - С. 16-21.

67. DeFronzo R. A. Insulin resistance, hyperinsulinemia, and coronary artery disease: A complex metabolic web / R. A. DeFronzo // J Cardiovasc. Pharmacol. - 1992. - Vol. 20, N 11. - P. 1-16.

68. Prevention Conference VI: Diabetes and Cardiovascular Disease: Writing Group II: Pathogenesis of Atherosclerosis in Diabetes / R.H. Eckel, M. Wassef, A. Chait [et al.]// Circulation.- 2002.- Vol. 105, N 18. - P. 138-143.

69. Ожирение и избыточный вес : Информационный бюллетень № 311. Январь 2015 // Всемирная организация здравоохранения : офиц. веб-сайт. ? URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/ru/ (дата обращения: 30.08.16).

70. Ковалева О. Н. Проблема ожирения с позиции кардиологии / О. Н. Ковалева // NEnglJMed. - 2008. -Vol. 359. - P. 2105-2120.

71. Eskel R. H. American Heart Association call to action: obesity as a major risk factor for coronary heart disease / R. H. Eskel, R. M. Krauss // Circulation. - 1998. - N 7. - Р. 2099-2100.

72. Grassi G. Role of sympathetic nervous system in human hypertension / G. J. Grassi // Hypertens. - 1998. - N 16. - Р. 1979-1987.

73. Prospective analyses of the insulin resistance syndrome (Syndrome X) / S. M. Haffner, R. A. Valdez, H. P. Hazuda [et al.] // Diabetes. - 1992. - Vol. 41, N 6. - P. 715-722.

74. Ожирение и артериальная гипертензия / А. М. Шилов, А. С. Авшалумов, А. С. Галанова [и др] // Лечащий врач. - 2008. - № 2. - C. 8-12.

75. Біловол О. М. Ожиріння в парктиці кардіолога та ендокринолога / О. М. Біловол, О. М. Ковальова, С. С. Попова [та ін.]. - Тернопіль, 2009. - 620 с.

76. Alpert M. A. Obesity cardiomyopathy; pathophysiology and evolution of the clinical syndrome / M. A. Alpert // Am J Med Sci. - 2001. - Vol. 321, N 4. - Р. 225-236.

77. Hypertension and obesity / A. Aneja, F. El-Atat, S. I. McFarlane [et al.] // Recent Progr Horm Res. - 2004. - Vol. 59. - Р. 169-205.

78. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study / S. Yusuf, S. Hawken, S. Ounpuu [et al.]// Lancet. - 2004. - Vol. 364, N 9. - P. 937-952.

79. A prospective study of abdominal obesity and coronary artery calcium progression in older adults / C. K. Kramer, D. von Muhlen, L. Jorge [et al.] // JCEM. - 2009. - Vol. 94. - P. 5039-5044.

80. The predictive value of different measures of obesity for incident cardiovascular events and mortality / J. Harald, Schneider, N. Friedrich [et al.] // JCEM. - 2010. - N 95. - P. 1777-1785.

81. Adipocyte fatty acid-binding protein suppresses cardiomyocyte contraction. A new link between obesity and heart disease / V. Lamounier-Zepter, C. Look, J. Alvarez [et al.] // Circulation Research. - 2010. - Vol. 105. - N 4. - P. 326-334.

82. Van Itallie T. B. Health imnplications of overweight and obesity in the United States / T.B. Van Itallie // Ann. Intern. Med. - 1985. - Vol. 103. - P. 983-988.

83. Инфаркт миокарда у женщин с избыточной массой тела и ожирением. Кисляк О. А., Стародубова А. В., Хаутиева Ф. М. [и др.] // Consilium Medicum. - 2010. - Т. 12, № 10. - С. 6-11.

84. Донцов А. В. Лептин и ишемическая болезнь сердца / А. В. Донцов // Вестник новых медицинских технологий. - 2010. - Т. 17, № 2. - С. 115-117.

85. Кравец Е. Б. Метаболический синдром - взгляд эндокринолога : учеб. Пособие / Е. Б. Кравец, Л. И. Тюкалова, Н. П. Гарганеева [и др.]. - Томск : Аграф_Пресс, 2008. - 156 с.

86. Федорова Е. Ю. Механизмы прогрессирования поражения почек при ожирении / Е. Ю. Федорова, И. М. Кутырина // Нефрология и диализ. - 2006. - Т. 8, № 2. - С. 115-117.

87. Bays H. E. Adiposopathyis “sickfat” a cardiovascular disease? / H. E. Bays// J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. - Vol. 57, N 25. - P. 2461 - 73.

88. Apple F.S. Analytical characteristics of high-sensitivity cardiac troponin assays / F. S. Apple, P. O. Collinson // Clinical Chemistry. - 2012. - Vol. 58, N 1. - P. 54-61.

89. Early dynamic change in high-sensitivity cardiac troponin T in the investigation of acute myocardial infarction / S. J. Aldous, A. M. Richards, L. Cullen [ et al.] // Clinical Chemistry. - 2011. - Vol. 57, N 8. - P. 1154-1160.

90. Сапрыгин Д. Б. Кардиоспецифические тропонины: значение в диагностике, стратификации риска и прогнозе острого коронарного синдрома. Диагностическое значение традиционных и современных маркеров миокардиального повреждения / Д. Б. Сапрыгин //Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. - 2003. - № 2.- С. 65-70.

91. Диагностическое значение совместного определения сердечного белка, связывающего жирные кислоты, и сердечного тропонина I при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST / И. Р. Трифонов, А. В. Березникова, А. Д. Эрлих [и др.] // Журнал им. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. - 2012. - № 2. - С. 42-47.

92. Хайрутдинова Г. Н. Диагностические критерии ремоделирования левого желудочка у больных после перенесенного инфаркта миокарда / Г. Н. Хайрутдинова, А. С. Галявич // Практическая медицина. - 2011. - № 52.

- С. 75-79.

93. Cardiac-specific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with acute coronary syndromes / E. M. Antman, M. J. Tanasijevic, B. Thompson [et al.] // American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction. - 2000. - Vol. 36. - Р. 959-969.

94. Малиновская И. Э. Инфаркт миокарда и ранний постинфарктный период: клинико-функциональные и биохимическеи маркеры восстановления миокарда, возможности фармакологической коррекции / И. Э. Малиновская, В. А. Шумаков, Л. П. Терешкевич // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - Т. 7. - № 22. - С. 227-228.

95. Линчак Р. М. Алгоритм диагностики инфаркта миокарда (методическое письмо) / Р. М. Линчак // Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. - 2009. - Т. 4. - № 1. - С. 78-80.

96. Calcification after myocardial infarction is independent of amniotic fluid stem cell injection / D. Delo, X. Guan, Z. Wang [et al.] // Cardiovascular Pathology. - 2011. - Vol. 20. - № 2. - P. 69-78.

97. Sensitive troponin I assay in early diagnosis of acute myocardial infarction / T. Keller, T. Zeller, D. Peetz [et al.] // N Engl J Med. - 2009. - Vol. 361, N 9 -Р. 868-877.

98. Holwerda D. A. A glycopeptide from the posterior lobe of pig pituitaries. Isolation and characterization / D. A. Holwerda //. Eur J Biochem. - 2005. - Vol. 28, N 3. - Р. 334-339.

...