Оптимізація діагностики ендотеліальної дисфункції та прогнозування перебігу хронічного обструктивного захворювання легень в поєднанні з гіпертонічною хворобою

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

Дисертація

подається на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Оптимізація діагностики ендотеліальної дисфункції та прогнозування перебігу хронічного обструктивного захворювання легень в поєднанні з гіпертонічною хворобою

14.01.02 -- внутрішні хвороби

Істоміна Ольга Володимирівна

Харків -- 2018

Анотація

З'ясування патогенезу, питання причинно-наслідкових зв'язків та нових можливостей у діагностиці ендотеліальної дисфункції (ЕД) у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) у поєднанні з гіпертонічною хворобою (ГХ) залишається актуальним та до кінця не розв'язаним питанням сучасної медицини, вважаючи на велику розповсюдженість цієї коморбідної патології.

Згідно з цим, було визначено мету нашого дослідження: удосконалення ранньої діагностики та прогнозування перебігу ХОЗЛ в поєднанні з ГХ на підставі комплексної оцінки показників ендотеліальної дисфункції та її впливу на розвиток судинних розладів та гемодинамічних показників.

Відповідно дизайну дослідження було обстежено 100 пацієнтів, що знаходились на обстеженні та лікуванні в НДІ гігієни праці та професійних захворювань ХНМУ -- клінічній базі кафедри внутрішніх та професійних хвороб. Всі пацієнти були розділені на 3 групи: до першої групи увійшло 55 пацієнтів (35 чоловіків і 20 жінок), яким було встановлено діагноз ХОЗЛ із супутньою ГХ - основна група; група порівняння склала 45 пацієнтів (34 чоловіки і 11 жінок) з ізольованим перебігом ХОЗЛ, в групу контролю увійшло 45 умовно здорових осіб: 25 чоловіків і 20 жінок. Середній вік хворих І групи склав 53,8±5,08 років, ІІ групи -- 56,06±3,97 років, групи контролю -- 53,44±6,77 років. Всім обстеженим пацієнтам визначалися рівні катехоламінів, метаболітів та синтаз оксиду азоту, S-нітрозотіол, васкулоендотеліального фактору росту (ВЕФР), рівні біогенних елементів, вазоактивних гормонів, пептидів та нейромедіаторів.

Встановлювалися діагнози та проводилось комплексне обстеження хворих згідно з критеріями GOLD -- Global Initiative for Obstructive Lung Disease (2015 р.) та наказом МОЗ України № 555 від 27.06.2013 та наказом МОЗ України № 384 від 24.05.2012.

Лабораторно-інструментальне обстеження хворих проводилось одноразово, під час надходження хворого до клініки.

Згідно результатів дослідження було встановлено, що найбільш виражені зміни функціонального стану ендотелію та клінічного перебігу ХОЗЛ були виявлені у групи хворих з наявністю ГХ, що дає змогу розглядати супутню патологію, як обтяжуючий фактор перебігу ХОЗЛ.

Вивчення стану системи оксиду азоту у хворих на ХОЗЛ в поєднанні з ГХ виявило підвищення нітритів/нітратів майже у 2,0 та 2,4 рази відповідно умовно-здорових пацієнтів та на 1,5 та 1,6 відносно хворих з ізольованим перебігом ХОЗЛ, що дозволяє констатувати підвищення синтезу оксиду азоту (NO) у основній групи та паралельно з цим наявність ЕД. Виявлено підвищення S-нітрозотіолу (S-HT) в 3,6 та 1,8 разів відносно контролю та групи порівняння, що можна пов'язати з активацією індуцибельної синтази оксиду азоту (iNOS), суттєве підвищення якої відзначалось у групі з коморбідною патологією у 3,4 відносно контролю та 1,7 по відношенню до групи порівняння. На цьому тлі виявлено збільшення ендотеліальної синтази оксиду азоту (eNOS) у середньому на 2,0 та 1,4 рази. То ж, за наявності поєднаної патології гіпоксія впливає на функцію ендотелію, діючи на структурно-функціональні властивості мембран клітин, та створює оксидативний стрес. Модифікуючий ефект продуктів ліпопероксидації у подальшому реалізується через вазоконстрикцію та підвищення периферійного опору.

Було виявлено активацію ренін-ангіотензинової системи (РАС) у пацієнтів на поєднаний перебіг ХОЗЛ з ГХ, наслідком чого нами встановлено стимулювання вазоконстрикторних ефектів з подальшими змінами судин та серця, виникнення гіпонатріємії та затримання води як результат підвищеної секреції альдостерону та вазопресину. Встановлене підвищення ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) та карбоксипептидази N,що у основної групи дає можливість припустити поступове виснаження адаптаційного потенціалу калікреїн-кінінової системи з формуванням недостатності вазодилятуючих факторів та, як результат, розвитком ЕД.

Проведене дослідження демонструє, що у хворих на поєднану патологію збільшується рівень катехоламінів, що може бути наслідком системної гіпоксії. Вона супроводжується значною активацією симпатичного відділу вегетативної нервової системи з подальшим підвищенням адреналіну, дофаміну, норадреналіну.

Отримані результати дослідження виявили зниження вазоактивного інтестинального пептиду (ВІП), який відноситься до міцних системних вазо- та бронходилятаторів, у основній групі у середньому в 2,0 рази, як по відношенню до групи порівняння так й до контрольної групи, що блокує його вазодилятуючий ефект, сприяючи розвитку гіпертензії. При дослідження рівня ВЕФР, що підтримує стабільність ендотелію, виявлено його вірогідне збільшення в основній групі відносно інших когорт. Сироватковий рівень ВЕФР у пацієнтів з ХОЗЛ та ГХ можна розглядати, як компенсаторну реакцію, що спрямована на підтримку газообміну та нормалізацію гемодинаміки.

Було виявлено порушення балансу біогенних елементів, таких як збільшення рівню кальцію, магнію та заліза, що може розглядатись як причина порушення енергетичного гомеостазу та адаптаційних механізмів. Також, на тлі ХОЗЛ з ГХ виявлена дезорганізація структурно-функціонального стану клітинних мембран багатьох тканин та систем, що підтверджується зростанням рівня активності органоспецифічних ферментів у сироватці крові (КФК, МВ-КФК, ГГТП, ЛДГ, АлАТ, АсАТ, б-амілази, лужної фосфатази).

Аналіз показників ехокардіографічного дослідження (ЕхоКГ) як лівих, так і правих відділів серця у хворих на ХОЗЛ в поєднанні з ГХ виявив порушення діастолічної функції обох шлуночків I типу з переважанням таких змін у геометрії серця як концентрична гіпертрофія, тоді як у групі хворих з ізольованим перебігом ХОЗЛ була виявлена більша кількість концентричного ремоделювання.

Розроблено алгоритм прогнозування перебігу ХОЗЛ за наявності ГХ на підставі використання класифікаційних функцій.

Аналіз і узагальнення результатів даної роботи дозволяють зробити загальний висновок щодо розвитку у хворих на ХОЗЛ у сполученні з ГХ вираженої дисфункції ендотелію, яка зумовлена гіперактивацією симпатоадреналової та ренін-ангіотензинової систем, зниженням адаптаційного потенціалу калікреїн-кінінової системи та ефектів брадикініну через підвищену активацію ферментів його руйнування (АПФ і КП-N), підвищенням синтезу NO, розбалансуванням обміну біогенних елементів та активності органоспецифічних ферментів, і характеризується зниженням вазодилатуючих і посиленням вазоконстрикторних ефектів. При сполученні ХОЗЛ з ГХ формується патологічне порочне коло, основними ланками якого, крім ендотеліальної дисфункції, є киснева недостатність, оксидативний стрес та хронічне запалення.

Ключові слова: ендотеліальна дисфункції, хронічне обструктивне захворювання легень, гіпертонічна хвороба.

Annotation

Clarification of pathogenesis, point of relationships of cause and effect and modern possibilities in diagnostics of endothelial dysfunction (ED) in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) combined with arterial hypertension (AH) is actual and not solved issue of modern medicine, taking into account high prevalence of this comorbid pathology.

According to this, the aim of our study has been determined: improving of early diagnostics and prognostication of course of COPD and AH based on complex estimation of indices of endothelial dysfunction and its influence on the development of vascular violations and hemodynamic indices.

In accordance to research design, 100 patients, which have been examined and treated in RI of occupational hygiene and occupational diseases of KNMU -- clinical base of department of internal and occupational diseases -- have been observed. All patients have been divided into 3 groups: first one included 55 patients (35 men and 20 women) with COPD and AH -- main group; comparison group included 45 patients (34 men and 11 women) with isolated course of COPD; control group included 45 conditionally healthy persons -- 25 men and 20 women. Mean age of patients in I group was 53.8±5.08, II group -- 56.06±3.97, and control group -- 53.44±6.77. All patients have been examined for catecholamines, metabolites and synthases of nitrogen oxide levels, S-nitrosothiol (S-NT), VEGF, levels of biogenic elements, vasoactive hormones, peptides and neurotransmitters.

Complex examination and diagnosis determination of patients have been held according to GOLD (Global Initiative for Obstructive Lung Disease) criteria and MH of Ukraine order № 384 from 24.05.2012.

Clinical-instrumental examination of patients has been performed once the patient came to clinic.

According to results of research there have been found that most expressed changes of functional state of endothelium and clinical course of COPD are in patients with combined AH, which allows determining comorbid pathology as aggravating factor of COPD course.

Studying of state of nitrogen oxide system in patients with COPD and AH showed increasing of nitrites/nitrates in 2.0 and 2.4 times respectively combining to healthy patients and in 1.5 and 1.6 combining to those with isolated COPD course, which allows establishing intensification of NO synthesis in main group and at the same time presence of ED. Determination of increasing of S-NT in 3.6 and 1.8 relatively to control and comparison group, which can be connected with activation of iNOS, which significant increasing have been found in group with comorbid pathology in 3.4 times relatively to control, and 1.7 times relatively to comparison group. There have also been found eNOS increasing in 2.0 and 1.4 times. Thus, in the presence of comorbid pathology hypoxia influences endothelial function, effecting structural-functional properties of cellular membranes and forming oxidative stress. Modifying effect of lipoperoxidation products is afterwards implemented by vasoconstriction and increasing of peripheral resistance.

Presence of activation of renin-angiotensin system activation in patients with COPD and AH comorbid course has been found, the result of which implemented into stimulation of vasoconstrictor effects with further changes of vessels and heart, hyponatremia and water delay appearance as the result of increased secretion of aldosterone and vasopressin. Increasing of ACE and carboxypeptidase N has been found. In main group, it allows supposing gradual exhaustion of adaptation potential of kallikrein-kinin system and formation of failure of vasodilating factors and as the result ED development.

Performed research demonstrates that patients with comorbid course have increased levels of catecholamines, which can be the result of systemic hypoxia. It is accompanied by significant activation of sympathetic division of vegetative nervous system with subsequent catecholamines increasing.

Results of the research found decreasing of vasculointerstitial peptide (VIP), which is intense systemic vaso- and bronchial dilatator, in main group in 2.0 times both to comparison and control groups, which blocks its vasodilator effect leading to hypertension development. Studying of VEGF providing endothelial stability, showed its possible increasing in main group comparing to others. VEGF serum levels in COPD and AH patients can be defined as compensatory reaction directed on hemodynamics normalization.

There have been found violations of biogenic elements balance, such as increasing of levels of calcium, magnesium and iron, which can be the cause of violations of energetic homeostasis and adaptation mechanisms. Also, in COPD and AH, there have been found disorganization of structural-functional state of cellular membranes of numerous tissues and systems, which is proved by increasing of activity of organo-specific ferments in blood serum (CPK, CPK-MB, GGTP, LDG, AlAT, AsAT, б-amylase, and alkaline phosphatase)

Analysis of echocardiography indices of both left and right parts of heart in patients with COPD and AH showed violations of diastolic function of both left and right ventricles with prevalence of such changes of heart geometry as concentric hypertrophy, while in isolated COPD course group lesser number of concentric remodeling has been found.

The algorithm of prediction of COPD course in the presence of AH based on the use of classification functions is developed.

Analysis and resuming of results of this research allow making general conclusion about development in patients with COPD and comorbid AH of expressed endothelial dysfunction, which is determined by hyper-activation of sympathoadrenal and renin-angiotensin system, reduction of adaptive potential of kallikrein-kinin system and effects of bradykinin through increased activation of its destruction ferments (ACE and carboxypeptidase N), increasing of NO synthesis, imbalance of biogenic elements metabolism and activity of organo-specific ferments, and is characterized by decreasing of vasodilating and intensification of vasoconstrictor effects. In comorbid course of COPD and AH vicious circle is formed, including oxygen insufficiency, oxidative stress and chronic inflammation besides endothelial dysfunction.

Keywords: endothelial dysfunction, chronic obstructive pulmonary disease.

Список публікацій здобувача

1. Істоміна О.В. Рівень органоспецифічних ферментів у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень у поєднанні з гіпертонічною хворобою /О.В. Істоміна// Вісник проблем біології та медицини. -- 2016. -- Випуск 1, Том 2 (127). -- С. 83-85.

2. Істоміна О.В. Стан вазоактивних пептидів, гормонів і нейромедіаторів у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень у поєднанні з гіпертонічною хворобою / В.А. Капустник, О.В. Істоміна // Здобутки клінічної і експериментальної медицини. -- 2016. -- 2 (26). -- С. 56-60.

3. Istomina О. Endothelial dysfunction in patients with chronic obsrtructive pulmonary disease with concomitant hypertension /V. Kapustnik, O. Istomina // Georgian medical news. -- 2016. -- No 7-8 (256-257). -- Р. 29-33.

4. Истомина О.В. Обмен биогенных элементов у больных хроническим обструктивным заболеванием легких с сопутствующей гипертонической болезнью / В.А. Капустник, О.В. Истомина// Журнал клінічних та експериментальних медичних досліджень. -- 2016. -- Том 4, №3. -- С. 396-401.

5. Істоміна О.В. Математико-статистичний аналіз прогнозування ступеня тяжкості хворих на хронічне обструктивне захворювання легень з супутньою гіпертонічною хворобою / В.А. Капустник, О.В. Істоміна, О.В. Зайцева. // Вісник проблем біології та медицини. -- 2017. -- №2(136). -- С. 46-51.

6. Истомина О.В. Функциональная оценка миокарда у пациентов с хроническим обструктивным заболеванием легких и гипертонической болезнью / В.А. Капустник, О.Г. Мельник, О.Л. Архипкина, О.В. Истомина, Е.И. Санина // Міжнародний медичний журнал. -- 2017. -- №1 (89), Том 23 -- С. 21-25.

7. Істоміна О. В. Рівень васкулярного ендотеліального фактора росту у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень з супутньою гіпертонічною хворобою //В. А. Капустник, О. В. Істоміна // Експериментальна і клінічна медицина. -- 2016. -- №4 (73). -- С. 54-57.

8. Пат. № 113096, Україна, МПК G01N 33/50 (2006.01), G01N 33/52 (2006.01). Спосіб оцінки ризику розвитку хронічного обструктивного захворювання легень у хворих на гіпертонічну хворобу / О. В. Істоміна, В. А. Капустник; Харківський національний медичний університет. -- № u 2016 07290; заявл. 05,07.2016; опубл. 10.01.2017, Бюл. №1.

9. Истомина О.В. Эндотелиальная дисфункция у больных хроническим обструктивным заболеванием легких в сочетании с гипертонической болезнью (обзор литературы) /О.В. Истомина// Медицина сьогодні і завтра. -- 2015. -- 1 (66). -- С. 30-36.

10. Истомина О.В. Изменение уровня катехоламинов у больных хроническим обструктивным заболеванием легких в сочетании с гипертонической болезнью /В.А. Капустник, О.В. Истомина// Матеріали научно-практичної конференції з міжнародною участю «Щорічні терапевтичні читання: профілактика неінфекційних захворювань на перехресті терапевтичних наук, 21 квітня 2016 р. -- Харків. -- 2016. -- С. 138.

11. Istomina O. Right ventricular dysfunction in patients with COPD and hypertension diaease / О. Arkhipkina, О. Istomina// Медицина третього тисячоліття: збірник тез міжвузівської конференції молодих вчених та студентів, 16-17 січня 2017 р. -- Харків: ХНМУ. -- 2017. -- С. 93.

12. Истомина О.В. Динамика экспрессии VEGF у больных хроническим обструктивным заболеванием легких с сопутствующей гипертонической болезнью /О.В. Истомина // Медицина третього тисячоліття: Збірник тез міжвузівської конференції молодих вчених та студентів, 16-17 січня 2017р. -- Харків: ХНМУ. -- 2017. -- С. 124-125.

13. Истомина О.В. Определение эндотелиальной дисфункции на основании показателей обмена оксид азота /О.В. Истомина // Медицина третього тисячоліття: Збірник тез міжвузівської конференції молодих вчених та студентів, 19 січня 2016 р. -- Харків: ХНМУ. -- 2017. -- С. 114.

14. Истомина О. В. Структурные изменения левого желудочка у больных хроническим обструктивным заболеванием легких и гипертонической болезнью /О. Л. Архипкина, О. В. Истомина // Сборник IV международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Наука и медицина: современный взгляд молодежи», 20-21 апреля 2017 г. -- Алмати. -- С. 12-13.

15. Истомина О.В. Состояние вазоактивных пептидов у больных хроническим обструктивным заболеванием легких с сопутствующей гипертонической болезнью /О.В. Истомина, О.Л. Архипкина // Сборник IV международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Наука и медицина: современный взгляд молодежи», 20-21 апреля 2017 г. -- Алмати. -- С. 32-33.

16. Istomina O.V. Endothelial dysfunction in patients with chronic obstructive pulmonary disease with concomitant hypertension / V.A. Kapustnuk, O.V. Istomina // «Медична наука та клінічна практика -- 2016»: Матеріали науково-практичної конференції з участю міжнародних спеціалістів, присвяченої Дню науки, 20 травня 2016 р. -- Харків. -- 2016. -- С. 13.

Зміст

Перелік скорочень та позначень

Вступ

Розділ 1. Огляд літератури

1.1 Сучасний погляд на особливості клінічного перебігу хронічного обструктивного захворювання легень в поєднанні з гіпертонічною хворобою

1.2 Дисфункція ендотелію та її біологічні маркери

1.3 Стан функції ендотелію за хронічного обструктивного захворювання легень та гіпертонічної хвороби

Розділ 2. Матеріали та методи дослідження

2.1 Клінічна характеристика хворих

2.2 Методи дослідження

Розділ 3. Власні дослідження

3.1 Зміни рівня вазоактивного інтестинального пептиду та васкулоендотеліального фактора росту

3.2 Дослідження активності ренін-ангіотензинової та калікреїн-кінінової систем

3.3 Оцінка активності симпатоадреналової системи

3.4 Аналіз динаміки змін показників обміну оксиду азоту

3.5 Зміни вмісту біогенних елементів та активності органоспецифічних ферментів

3.6 Оцінка структури і функціонального стану серця на підставі даних ЕхоКГ хворих хронічним обструктивним захворюванням легень в поєднанні з гіпертонічною хворобою

3.6.1 Товщина та розміри камер серця

3.6.2 Систолічна та діастолічна функції серця

3.7 Математико-статистичний аналіз прогнозування ступеня тяжкості стану хворих з хронічними обструктивними захворюваннями легень в поєднанні з гіпертонічною хворобою

Аналіз та узагальнення результатів дослідження

Висновки

Практичні рекомендації

Список літератури

Перелік умовних позначень та скорочень

АПФ -- ангіотензинперетворюючий фермент

ВЕФР -- васкулоендотеліальний фактор росту

ВІП -- вазоактивний інтестинальний пептид

ВТСЛШ -- відносна товщина стінки лівого шлуночка

ГХ -- гіпертонічна хвороба

ДД -- діастолічна дисфункція

ЕД -- ендотеліальна дисфункція

ЖЄЛ -- життєва ємність легень

ІММЛШ -- індекс маси міокарда лівого шлуночка

КДП -- кінцева діастолічна площа

КДР -- кінцевий діастолічний розмір лівого шлуночка

КСП -- кінцева систолічна площа

ММЛШ -- маса міокарда лівого шлуночка

МОС₂₅, МОС₅₀, МОС₇₅, -- швидкість повітряного потоку на рівні мілких, середніх та великих бронхів

ОФВ1 -- обсяг форсованого видиху за першу секунду

ОФВ1/ФЖЕЛ -- модифікований тест Тифно

Пік Е -- рання фаза заповнення шлуночку

Пік А -- передсердний компонент діастолічного заповнення шлуночку серця

РАС -- ренін-ангіотензинова система

ТЗСЛШ -- товщина задньої стінки лівого шлуночка в діастолу

ТМШП -- товщина міжшлуночкової перегородки в діастолу

ФВ -- фракція викиду

ФЖЄЛ -- форсована життєва ємність

ФЗПС -- фракція зміни площі перерізу правого шлуночка

ХОЗЛ -- хронічне обструктивне захворювання легень

eNOS -- ендотеліальна синтаза оксиду азоту

iNOS -- індуцибельна синтаза оксиду азоту

NO -- оксид азоту

S-HT -- S-нітрозотіол

Вступ

Актуальність теми. В останні роки відзначається зростання числа захворювань бронхолегеневої системи, серед яких особливе місце займає хронічне обструктивне захворювання легень. З огляду на те, що ХОЗЛ можна розглядати як захворювання другої половини життя, то часто воно поєднується з іншою соматичною патологією, «придбаної» до цього віку, зокрема гіпертонічною хворобою. Наявність позалегеневих ефектів дозволяє визначати ХОЗЛ як системне захворювання. Поширеність ГХ знаходиться в діапазоні 30-45 % загальної популяції, з різким зростанням в міру старіння людини. Згідно даним ВООЗ, обидва патологічні стани входять до переліку десяти найчастіших причин смертності в світі. В цілому у пацієнтів з ХОЗЛ ризик серцево-судинних захворювань зростає в 2-3 рази. Дослідження останніх років свідчать, що ГХ виявляється у хворого на ХОЗЛ від 6,8 % до 76,3 %, та ставити в середньому 34,3 %.

У теперішній час виявлена домінуюча роль гіпоксії, як провідного механізму розвитку системної ГХ у хворих на ХОЗЛ. Вважається, що гіпоксія у хворих на ХОЗЛ може підвищувати артеріальний тиск за рахунок негативних впливів на функцію ендотелію, будучи однією з найголовніших причин активізації процесів вільно-радикального і перекисного окислення і, отже, розвитку оксидативного стресу що, на думку багатьох дослідників, є сполучною ланкою між ХОЗЛ та ГХ поряд з дисфункцією ендотелію.

Крім того, одне з провідних місць в патогенезі ХОЗЛ належить хронічному запаленню, ініціація і підтримка якого опосередковано посилює утворення вільних радикалів зі збільшенням ендотелійпошкоджуючих стимулів. Таким чином, запускається патологічний коло, основними ланками якого є: системна гіпоксія, хронічне системне запалення, пошкодження ендотелію судин, формування оксидативного стресу.

В теперішній час патогенез багатьох захворювань розглядається з позицій дерегуляції [1, 2]. Цим продиктована актуальність поглибленого вивчення регуляторної системи і порушення її функцій при багатьох патологічних станах, оскільки основними функціями цієї системи є підтримання гомеостазу та забезпечення адаптивних процесів.

Спільними патогенетичними ланками розвитку ХОЗЛ, а також ГХ є підвищення активності симпатичної нервової системи, дисбаланс ерготропної і трофотропної функції організму, порушення функції легень в метаболізмі вазоактивних речовин, розвиток оксидативного стресу, хронічного системного запалення, дисбалансу ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Поряд з тим, недостатньо вивченими залишаються питання ролі ендотеліальної дисфункції у формуванні змін системного артеріального русла у хворих на ХОЗЛ із супутньою ГХ.

Порушення функції ендотелію лежить в основі порушення механічних властивостей артерій, що порушує гемодинаміку і може стати причиною кардіоваскулярної патології, також виступає в якості перших проявів судинної патології при ХОЗЛ, посилюючи ранню наростаючу дихальною недостатність, гіпоксію і гіпоксемію.

Однією з причин виникнення та прогресування ЕД є порушення релаксаційних властивостей ендотелію, що пов'язано з розбалансуванням обміну оксиду азоту, який розглядається, як багатофункціональний трансмітер в розвитку різних патологічних станів впливаючи на серцево-судинну, дихальну, нервову, імунну, м'язову та інші системи організму.

Актуальним залишається питання ролі активація симпатоадреналової системи у формуванні ендотеліальної дисфункції, порушення ендотелійзалежної вазодилатації. Відомо, що підвищене вироблення стресових гормонів (адреналіну, норадреналіну) призводить до різкої вазоконстрикції, в першу чергу, судин нирок, що призводить до посилення вироблення реніну і активації РАС та впливом на калікреїн-кінінову систему. Та залишається недостатньо вивченим питання щодо їх впливу на формування поєднаної патології ХОЗЛ з ГХ.

Як показують дані молекулярно-біологічних, фізіологічних і фармакологічних досліджень, ВІП є потенційним вазодилататором, викликаючи атропін-резистентні розширення кровоносних судин, а також забезпечує компенсаторне позитивне хронотропний і інотропний вплив на серце людини [3]. Вазоактивний інтестинальний поліпептид регулює продукцію інших регуляторних субстанцій пептидної і непептідної природи, включаючи оксид азоту. Залишається не до кінця вивченим питання, щодо рівня ВІП та його ролі у формуванні ЕД у хворих на коморбідну патологію.

Ряд патологічних станів організму характеризується порушенням росту судин. Надмірна ангіогенез типовий для раку, діабетичної ретинопатії, ревматоїдного артриту, атеросклерозу, псоріазу і ендометріозу, тоді як ішемія серця, мозку і кінцівок, цукровий діабет, гіпертонічна хвороба, прееклампсія і нефропатія супроводжуються недостатнім зростанням судин. Оскільки ВЕФР є основним стимулятором ангіогенезу, вивчення його утворення та функціонування при цих захворюваннях приділяється велика увага. Однак у сучасній літературі не достатньо висвітлено питання ролі ангіогенезу у хворих на ХОЗЛ, та тим паче у поєднанні з ГХ. Вивчення динаміки змін ВЕФР може бути цінним для виявлення захворювань і визначення їх прогнозу.

Все вищеописане диктує необхідність більш детального вивчення загальних взаємообтяжуючих механізмів ХОЗЛ та ГХ з пошуком нових можливих діагностичних заходів при поєднанні цих нозологій.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри внутрішніх та професійних хвороб Харківського національного медичного університету МОЗ України «Удосконалення оцінки кардіоваскулярного ризику за хронічного обструктивного захворювання легень» (№ державної реєстрації 0116U004989), термін виконання 2014-2017 рр. Здобувач проведено аналітичний огляд літератури, здійснено патентний пошук. Здобувач приймала участь у відборі хворих за обраною тематикою, створенні бази даних для статистичної обробки та підготовці наукових робіт до друку.

Мета дослідження: Удосконалення ранньої діагностики та підвищення якості прогнозування перебігу хронічного обструктивного захворювання легень в поєднанні з гіпертонічною хворобою шляхом комплексної оцінки показників ендотеліальної дисфункції та її впливу на розвиток судинних розладів та гемодинамічних показників. Виходячи з поставленої мети, визначено наступні завдання дослідження:

1. Встановити динаміку змін вмісту у крові вазоактивного інтестинального пептиду та васкулоендотеліального фактору росту у пацієнтів з ХОЗЛ в поєднанні з ГХ .

2. З'ясувати зміни у функціонуванні ренін-ангіотензинової та кілікреїн-кінінової систем за активністю у крові реніну, ангіотензинперетворюючого ферменту, калікреїну, карбоксипептидази N та вмістом калікреїногену, альдостерону, вазопресину у обстежених з ХОЗЛ у сполученні з ГХ.

3. Визначити стан симпатоадреналової системи за вмістом у сироватці крові катехоламінів -- дофаміну, норадреналіну, адреналіну у хворих з ХОЗЛ на тлі ГХ.

4. Визначити стан системи оксиду азоту за вмістом у плазмі крові кінцевих стабільних метаболітів нітритів/нітратів, S-нітрозотіолу, активністю ендотеліальної та індуцибільної ізоформ NO-синтази при поєднаному перебігу ХОЗЛ з ГХ.

5. Оцінити вміст у сироватці крові біогенних елементів (заліза, магнію, кальцію, фосфору) та зміни активності органоспецифічних ферментів (креатинфосфокінази, г-глутамілтранспептидази, лактатдегідрогенази, б-амілази, аспартат- і аланінамінотрансферази) у пацієнтів з ХОЗЛ та ГХ.

6. Дослідити зміни у морфо-функціональному стані серця на підставі даних ехокардіографічного дослідження у хворих на ХОЗЛ з наявністю ГХ.

7. Розробити алгоритм індивідуального прогнозування перебігу ХОЗЛ з супутньою ГХ.

Об'єкт дослідження: хронічне обструктивне захворювання легень в поєднанні з гіпертонічною хворобою.

Предмет дослідження: показники кардіогемодинаміки, катехоламіни, метаболіти та синтази оксиду азоту, S-нітрозотіол, рівень біогенних елементів, вазоактивних гормонів, пептидів та нейромедіаторів, фактору росту судин.

Методи дослідження: загальноклінічні, лабораторні, біохімічні, інструментальні, аналітико-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів.

Встановлено, що у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень у поєднанні з гіпертонічною хворобою має місце підвищення синтезу оксиду азоту через значну продукцію iNOS, з гіперактивацією симпатоадреналової системи за рахунок підвищеного синтезу адреналіну, що свідчить про порушення метаболічних функцій легень. Активація ренін-ангіотензинової системи та зниженням адаптаційного потенціалу калікреїн-кінінової системи, через підвищення активності ангіотензинперетворюючого ферменту та карбоксипептидази N, які сприяють надмірному продукуванню вазоконстрикторного пептиду ангіотензину II на тлі деградації вазодилятаторного пептиду брадикініну, індукуючи формування стану хронічної активації ендотелію з наступним розвитком його дисфункції.

Доповнено наукові дані про факти ризику прогресування ендотеліальної дисфункції у хворих з поєднаним перебігом ХОЗЛ у поєднанні з гіпертонічною хворобою , які підтверджуються підвищенням активності iNOS на 90,4%, АПФ на 77,3%, карбоксипептидази N на 47,5%, адреналіну 57,6% й зниженням ВІП на 50,3% порівняно з групою хворих з ізольованим перебігом ХОЗЛ.

Встановлено, що за умови розглянутої поєднаної патології відбувається розбалансування обміну біогенних елементів, а саме: заліза, магнію та фосфору та активація органоспецифічних ферментів: КФ-МВ, ГГТП, ЛДГ, АсАТ, АлАТ, б-Амілази.

Визначено, що поєднання ХОЗЛ та ГХ негативно впливає на морфо-функціональні характеристик серця, що характеризуються ранішнім формуванням діастолічної дисфункції обох шлуночків та виникненням гіпертрофічних типів ремоделювання.

Уперше, на підставі використання класифікаційних функцій розроблено алгоритм прогнозування перебігу хронічного обструктивного захворювання легень при наявності гіпертонічної хвороби.

Наукова новизна роботи підтверджена державним патентом на корисну модель: “Спосіб оцінки ризику розвитку хронічного обструктивного захворювання легень у хворих на гіпертонічну хворобу” (деклараційний патент на корисну модель № 113096 U, МПК G01N 33/50 від 10.01.2017).

Практична значимість отриманих результатів. Комплексне дослідження таких показників як адреналін, ВІП, активності iNOS, АПФ та карбоксипептидази N в крові у пацієнтів з ХОЗЛ в поєднанні з ГХ розширить можливості діагностики та прогнозування перебігу захворювань. Застосування в практичній охороні здоров'я виявлених закономірностей в досліджуваних системах дозволяє розширити існуючі підходи до лікування пацієнтів з кардіореспіраторною патологією.

Розроблений алгоритм прогнозування перебігу хронічного обструктивного захворювання легень за наявності гіпертонічної хвороби на підставі використання класифікаційних функцій дозволяє індивідуалізувати лікування та профілактичні заходи, щодо прогресування захворювань, як лікарю загальної практики, так й кардіологу та пульмонологу.

Визначення рівнів ВІП та ВЕФР в сироватці крові дозволяє лікарям закладів практичної охорони здоров'я виявити та спрогнозувати розвиток порушення діастолічної функції серця у хворих на вищезазначену патологію.

Результати дослідження направлені на розробку профілактичних заходів, спрямованих на нормалізацію метаболічних процесів в бронхолегеневій і серцево-судинній системах. Використання комплексу діагностичних заходів, заснований на отриманих результатах, дасть змогу раннього виявлення перебігу ХОЗЛ з ГХ, що сприятиме покращенню якості життя хворих, підвищенню працездатності, забезпечить більш повноцінний і ефективний контроль над симптомами захворювання, зниженню частоти госпіталізацій, терміну перебування на стаціонарному лікуванні, що забезпечить державі позитивний економічний ефект.

Результати дослідження впроваджені в практичну роботу терапевтичних відділень наступних лікувальних закладів: НДІ гігієни праці та професійних захворювань ХНМУ, КЗОЗ «Бабаївська амбулаторія загальної практики та семейної медицини», КЗОЗ «Мереф'янська центральна районна лікарня», ХКЛ на ЗТ №2 філії «ЦОЗ» ПАТ «Укрзалізниця», КЗОЗ «Харківська міська клінічна багатопрофільна лікарня №17», КЗОЗ «Харківська міська поліклініка № 24», у навчальний процес кафедри внутрішніх та професійних хвороб Харківського національного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Здобувач визначила напрямок дослідження, розробила його дизайн та методологію, провела відбір, клінічне обстеження та аналіз результатів імунологічних, спектрофотометричних і біохімічних досліджень визначеної кагорти хворих, створила комп'ютеру базу даних та провела статистичну обробка отриманих результатів. Самостійно оформлені результати дослідження, сформульовані основні положення дисертації, підготовлено матеріали до друку.

Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертації представлено та обговорено на міжвузівській конференції молодих вчених «Медицина третього тисячоліття» (Харків, 19 січня 2016 р., 16-17 січня 2017 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Щорічні терапевтичні читання: профілактика неінфекційних захворювань на перехресті терапевтичних наук» присвяченої пам'яті Л. Т. Малої (Харків, 21 квітня 2016 р.), науково-практичній конференції з участю міжнародних спеціалістів, присвяченої дню науки в Україні «Медична наука та клінічна практика», (Харків, 20 травня 2016р.), міжнародній науково-практичній конференції студентів та молодих вчених «Наука и медицина: современный взгляд молодежи» (Алматы, 20-21 апреля 2017г.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 16 наукових праць, з них 7 статей у фахових виданнях, рекомендованих МОН України, з них 1 у моноавторстві і 1 стаття у закордонному виданні, отримано 1 патент України на корисну модель, 7 тез у матеріалах конгресів, з'їздів і конференцій.

гіпертонія легеня ендотеліальний судинний

Розділ 1. Огляд літератури

1.1.Сучасний погляд на особливості клінічного перебігу хронічного обструктивного захворювання легень в поєднанні з гіпертонічною хворобою

Протягом багатьох століть чимало поколінь лікарів пропагували доцільність комплексного підходу у виявленні хвороби та зцілення хворого, проте сучасна медицина, що оперує великою кількістю діагностичних методик і різноманіттям лікувальних процедур, в якості однієї з фундаментальних засад своєї діяльності обрала конкретизацію, зосередженість на окремих нозологічних формах. Тривалий час це питання залишалося відкритим, поки в 1970 році A. R. Feinstein -- видатний американський лікар, дослідник і епідеміолог, що зробив значний внесок у вдосконалення техніки проведення клінічних досліджень, а особливо в області клінічної епідеміології, -- запропонував поняття «коморбідність» [5].

В теперішній час загальноприйнята термінологія коморбідності відсутня. Деякі автори протиставляють одна одній поняття коморбідності і мультиморбідності, визначаючи першу як наявність множинних захворювань, пов'язаних доведеним єдиним патогенетичним механізмом, а другу, як наявність множинних захворювань, не пов'язаних між собою доведеними на даний момент патофізіологічними механізмами; існує думка, що мультиморбідность є поєднанням чималої кількості хронічних або гострих хвороб і медичних станів у однієї людини, і не роблять акцент на єдність або різницю їх патогенезу [6, 7, 8]. Принципове уточнення терміну дали H.C. Kraemer і M. van den Akker зі співавт., визначивши коморбідність як поєднання у одного хворого двох і (або) більше хронічних захворювань, патогенетично взаємопов'язаних між собою або співпадаючих по часу у одного пацієнта незалежно від активності кожного з них [9, 10].

Коморбідність широко представлена серед хворих, госпіталізованих в багатопрофільні стаціонари [11]. На етапі первинної медичної допомоги пацієнти з наявністю одночасно декількох захворювань є скоріш правилом, ніж винятком [12].

Профілактика і лікування хронічних захворювань позначені Всесвітньою організацією охорони здоров'я в якості пріоритетного проекту другого десятиліття XXI століття, спрямованих на поліпшення якості життя населення світу [13, 14]. Цим обумовлена повсюдна тенденція до проведення великомасштабних епідеміологічних досліджень в різних галузях медицини, виконуваних із застосуванням засобів багатофакторного статистичного аналізу. Проте, у більшість проведених рандомізованих клінічних досліджень автори включають пацієнтів з окремою рафінованою патологією, роблячи коморбідність критерієм виключення. Через це, дослідження, присвячені оцінці поєднання тих чи інших окремо взятих захворювань, важко віднести до робіт, які вивчають коморбідність в цілому [15, 16, 17]. Одним із можливих аспектів подальшого удосконалення є урахування коморбідності в систематиці захворювань, що наразі відсутнє у Міжнародній класифікації хвороб X-го перегляду. Створюються міжнародні ініціативи, спрямовані на впровадження сучасного новітнього розуміння коморбідності в контексті медичної практики [18].

У практиці сучасного лікаря все рідше зустрічаються пацієнти з наявністю лише однієї патології. Так, на підставі проведеного аналізу 980 історій хвороб сімейного лікаря було виявлено, що поєднання двох або більше хвороб складає 69 % у хворих молодого віку (18-44 років), 93 % -- у людей середнього віку та 98 % у групи пацієнтів, старших за 65 років. Найчастіше із супутніх захворювань при ХОЗЛ зустрічаються такі, як: кардіоваскулярна патологія, гастроезофагальна рефлюксна хвороба, остеопороз, депресія, дисліпідемія, однак в різних дослідженнях надаються різні дані. В досліджені van Manen з колегами надав дані про те, що близько 50 % з 1145 пацієнтів з ХОЗЛ мають 1 чи 2 супутні патології, 15,8 % мали від 3 до 4 супутніх захворювань, а 6,8 % мали 5 та більше супутніх захворювань [19].

Як було показано у численних популяційних дослідженнях, проведених у Нідерландах (67786 пацієнтів) [20], Сполучених Штатах Америки (17285 осіб) [21] та інших країнах, серцево-судинна патологія характеризується високим ризиком коморбідності, яка обумовлює істотний вплив на якість життя [22, 23], ефективність лікування [24, 25], реабілітації [26] тощо.

Хронічне обструктивне захворювання легень в теперішній час є четвертою за значимістю причиною інвалідності і смертності в усьому світі [27] і, згідно прогнозам, за три подальші роки може посісти третє місце у загальній структурі летальності від різних хвороб [28, 29], навіть попри значні і зростаючі економічні витрати, спрямовані на запобігання, вчасну діагностику й лікування захворювання [30, 31]. При цьому, загроза життю і значний соціоекономічний тягар здебільшого обумовлені не стільки власне ХОЗЛ, скільки його ускладненнями та широким спектром коморбідної патології [28, 32, 33], перш за все кардіоваскулярної [34, 35], пов'язаної з серцевою недостатністю [36-43], серцевими аритміями [44, 45, 46]. Це обумовило доцільність навіть виокремлення спеціального фенотипу ХОЗЛ, асоційованого з поєднаними захворюваннями [47, 48, 49] і, в свою чергу, частими загостреннями, що потребують госпіталізації [50, 51].

Нерідке (за різними даними, у близько 10-40 %) поєднання ХОЗЛ із хворобами серцево-судинної системи, перш за все гіпертонічною хворобою, істотно впливає на клінічний прогноз для пацієнтів [28, 33, 52, 53].

В ретроспективному когортному дослідженні у Нідерландах в контингенті 14603 пацієнтів з ХОЗЛ системну артеріальну гіпертензію виявлено у 35 %, хоча вплив супутньої ГХ на відносний ризик частого (більше двох разів на рік) загострення ХОЗЛ не було підтверджено [32].

З іншого боку, згідно недавно опублікованим результатам популяційного проспективного рандомізованого дослідження, проведеного у Китаї за участю 29258 пацієнтів з ХОЗЛ, за супутньої системної артеріальної гіпертензії істотно підвищується ризик розвитку основних несприятливих кардіоваскулярних подій (гострого інфаркту міокарда, ішемічного інсульту, серцево-судинної смерті) [33].

Проте, у деяких дослідженнях автори на клінічному рівні не встановлюють тісної асоціації розвитку цих двох захворювань [45], що можна пояснити широкою варіативністю частоти поєднання ХОЗЛ та ГХ.

Чимало пов'язаних із ГХ порушень у серцево-судинній системі як обумовлюються наявним ХОЗЛ, так і, навпаки, сприяють прогресуванню і тяжчому перебігу, загостренням ХОЗЛ [54, 55].

Зокрема, це було показано багаторічними дослідженнями Bhatt S. P. та співавт. [56, 57, 58]. З клінічної точки зору як цими, так й іншими дослідниками було виявлено спорідненість, з одного боку, розвитку серцевих аритмій, одним із предикторів яких виступала ГХ [59, 60], і властивої ХОЗЛ гіпертензії в системі легеневої артерії та гіпертрофії правих відділів серця [61, 62], з іншого -- частоті і тяжкості загострень ХОЗЛ; встановлено закономірності динаміки кардіореспіраторної патології в контексті жорсткості артерій [63, 64], у свою чергу пов'язаної з оксидативним та нітроксидативним стресом [65] тощо.

Якщо розглядати ХОЗЛ як захворювання другої частини життя, то дуже часто вона поєднується з іншою соматичною патологією, набутою до цього віку. Частіше за все зустрічається патологія серцево-судинної системи (гіпертонічна хвороба, атеросклероз коронарних артерій, серцева недостатність, фібриляція передсердь, інсульт) та відіграє велику роль, тому що вона безпосередньо впливає на виживання пацієнта [66, 67]. В цілому у пацієнтів з ХОЗЛ ризик серцево-судинних захворювань зростає в 2-3 рази [68-75]. У хворих на ХОЗЛ гіпертонічна хвороба зустрічається в близько 40 % випадків [76, 77].

На сучасному етапі одним з пріоритетів у лікарів усього світу є поліпшення якості життя пацієнтів, які страждають на хронічні захворювання, максимальне зниження ризику ускладнень та смерті від них [78, 79, 80, 81].

У якості основної мети щодо коморбідного перебігу хронічного обструктивного захворювання легень та гіпертонічної хвороби, тривалий час виділяють такі, як зниження артеріального тиску до цільового рівня, зменшення впливу екзогенних факторів, корекція факторів ризику, що модифікуються, попередження та зменшення наростання ураження органів-мішеней, а також акцентування уваги на асоційованих та супутніх захворюваннях [82, 83, 84, 85].

У всьому світі приділяється все більш уваги такій розповсюдженій поєднаній патології, як ХОЗЛ з супутньою ГХ, яка безумовно ускладнює перебіг одна іншої, супроводжується істотним зниженням толерантності до фізичного навантаження [86], в рази підвищує рівень захворюваності та летальних наслідків, що і являються безумовним стимулом для пошуку факторів ризику, органів -- мішеней та удосконалення діагностики та профілактики [87]. Сучасні науковці розглядають серцево-судинну патологію, зокрема ГХ, я системний прояв ХОЗЛ, активно й окремо поділяючи увагу складним патогенетичним ланкам, які й призводять до синдрому взаємного обтяження.

В дослідженнях останнього часу показується, що погіршення функції легень предиктором є настільки ж сильним прогностичним маркером серцево-судинної летальності, як і основні фактори ризику [88]. Зменшення об'єму форсованого видиху за 1-у секунду на 10 % збільшує загальну смертність на 14 % і кардіоваскулярну -- на 28 % [48].

Окремого обговорення заслуговують клініко-фармакологічні аспекти поєднаного перебігу ХОЗЛ та ГХ.

Результати застосування деяких фармакологічних підходів із відомими параметрами фармакодинаміки, а також немедикаментозного лікування, дозволяє оцінити роль певних патогенетичних факторів у розвитку як ХОЗЛ окремо, так і його поєднання з іншими хворобами, зокрема, ГХ [89-97].

Так, масштабне (2007-2012 рр., понад 215 тис. учасників) дослідження ролі терапії, спрямованої на корекцію стану ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, у темпах розвитку та часу прояву легеневих ускладнень, проведене у Сполучених Штатах Америки із застосуванням інгібіторів ангіотензинперетворюючого фермента, блокаторів рецепторів ангіотензину, блокаторів кальцієвих каналів та подальшим використанням аналізу Кокса, показало широку гаму особливостей фармакодинамічних ефектів в умовах коморбідності [98, 99].

Застосування в-адреноблокаторів у лікуванні ГХ та споріднених їй станів має потужну доказову базу, проте для випадків наявності у пацієнта ХОЗЛ питання доцільності, дозування і режиму застосування цієї групи препаратів досі не є однозначним, попри чисельність досліджень, присвячених цьому аспектові [100, 101, 102, 103].

Пробема застосування в-адреноблокаторів людям з поєднаним ХОЗЛ пов'язана зниження базальної вентиляційної функції легень, погіршенням ефективності невідкладного застосування в-агоністів за нападу бронхіальної обструкції, гіршим ефектом в-агоністів тривалої дії і, таким чином, контролем перебігу ХОЗЛ, зрештою, труднощами диференціальної діагностики між ХОЗЛ та бронхіальною астмою. Здатність в-адреноблокаторів пригнічувати функцію зовнішнього дихання як у загальній популяції, так і у пацієнтів з ХОЗЛ пов'язана з недостатньою селективністю їх дії щодо кардіальних в1-адренорецепторів та респіраторних в2-адренорецепторів; у ряді досліджень було показано, що подолання блокади в-рецепторів потребує збільшення дози в-агоністів [103].

Як ХОЗЛ, так і кардіоваскулярні хвороби, зокрема ГХ, мають багато спільних факторів ризику і обидва захворювання характеризуються значною адренергічною та запальною активацією. Вважають, що в-блокатори таким чином мають бути особливо доречні щодо зниження вірогідності серцево-судинних подій у пацієнтів цієї групи високого ризику через їх властивість знижувати фонову запальну активацію, зменшувати частоту серцевих скорочень та артеріальний тиск, асоційовані як із продукцією ендогенного адреналіну, так і лікуванням великими дозами в-агоністів за тяжкого загострення ХОЗЛ. У деяких дослідженнях не виявлено збільшення, а часом -- навпаки, встановлено зменшення смертності у пацієнтів з ХОЗЛ, які приймали в-адреноблокатори щодо коморбідної ГХ та іншої кардіальної патології [103]. Проте, здебільшого це обсерваційні дослідження, і вкрай обмаль рандомізованих контрольованих досліджень.

Потенційні шляхи розв'язання цієї дилеми застосування в-адреноблокаторів за поєднаного перебігу ХОЗЛ та ГХ включають розробку високоселективних блокаторів в1-адренорецепторів або застосування засобів, які знижують частоту серцевих скорочень без блокування в-адренорецепторів, таких як івабрадін (відома його ефективність за серцевої недостатності, хоча щодо ГХ та інших хронічних серцево-судинних хвороб без дисфункції серця дані не такі однозначні), у випадку, якщо вони підтвердять свою доказовість у рандомізованих контрольованих дослідженнях [104].

В умовах гіпоксії, імунозапальних, окиснювальних, дизрегуляторних процесів у вегетативній нервовій та ендокринній системах, мікроелементному дисбалансі, притаманних ХОЗЛ, а тим більше -- впливу широкої гами патогенетичних факторів, властивих серцево-судинним порушенням, зокрема ГХ, погіршуються метаболічні та стимулюються ремоделювальні процеси у судинах [105, 106]. В результаті, однією з небезпечних рис такої коморбідної патології є підвищений ризик розвитку кардіоваскулярних подій. Все це суттєво впливає на подальший перебіг як ХОЗЛ, так і ГХ, значно погіршує прогноз [33].

Спільними факторами ризику для цих захворювань, та причинами їх зв'язку можна виділити такі, як паління (активне і пасивне), надлишкова маса тіла, занизька фізична активність, наявність професійної патології, дисліпідемія, вторинний еритроцитоз, вторинний гіперальдестеронізм, обструктивне апное уві сні, літній вік, чоловіча стать, легенева гіпертонія, гіпертензивні ефекти деяких медикаментозних препаратів, що застосовуються при лікуванні ХОЗЛ (глюкокортикоїди, b2-агоністи), що безумовно прогресують разом з матеріально-технічним розвитком соціуму, урбанізацією [107, 108, 109, 110, 111].

Встановлено, що ХОЗЛ і супутню ГХ зближують різні асоційовані фактори, які відіграють важливу роль в перебігу і прогресуванні кожного з цих патологічних процесів [112]. В умовах поєднання ХОЗЛ і ГХ, на додаток до структурно-метаболічних змін міокарду, гемодинамічних розладів, і у тісному з ними взаємозв'язку, істотного значення набуває ураження ендотелію судин як важливої ланки розвитку коморбідної патології.

1.2 Дисфункція ендотелію та її біологічні маркери

Ендотелій відіграє важливу роль у модуляції судинного тонусу шляхом синтезу та вивільнення ряду ендотеліальних релаксаційних і контрактильних факторів [113]. Такі резервні механізми, як ендогенні гіперглікемічні гормони, сприяють забезпеченню належного судинного тонусу у патологічних умовах, за яких вазоактивні дилатаційні реакції скомпрометовані, що сприяє вазоконстрикції, протромботичному і прозапальному стану. Дисфункція ендотелію в основному обумовлена зменшенням виробництва або дії ендотеліальних розслаблюючих чинників і може бути початковим кроком до серцево-судинних захворювань [114, 115].

Оцінка клінічних аспектів ендотеліальних функцій заслуговує на особиву увагу, оскільки вона може бути маркером потенційних серцево-судинних подій. Так, показано, що ендотеліальна дисфункція, стандартом оцінки якої є порушення потоку опосередкованої дилатації плечової артерії або зміни показника реактивної гіперемії при периферичній артеріальній тонометрії, пов'язана у хворих із захворюваннями коронарних артерій зі зростанням ризику серцево-судинних подій [116, 117, 118, 119].

Кількість факторів, щодо яких встановлено вплив на функцію ендотелію, вже давно перевищила кілька сотень, і вона безперервно росте, оскільки інтерес дослідників до ролі порушення функції ендотелію в умовах різних патологічних процесів, особливо коморбідних станів, зростає. Далі висвітлимо лише основні новітні результати досліджень кількох останніх років.

...