Оптимізація діагностики ендотеліальної дисфункції та прогнозування перебігу хронічного обструктивного захворювання легень в поєднанні з гіпертонічною хворобою

Таблиця 3.5.2 Активність органоспецифічних ферментів у сироватці крові хворих з поєднаним перебігом ХОЗЛ і ГХ (Ме [25 %; 75 %])

Примітка: ^** -- рівень значущості по відношенню до групи порівняння

Рис. 22. Активність МВ-ізоформи креатинфосфокінази (U/L) у сироватці крові хворих з ізольованим перебігом ХОЗЛ та хворих з поєднаним перебігом ХОЗЛ і ГХ (фізіологічна норма 0-24 U/L)

У 34 пацієнтів (62 %) з ХОЗЛ у сполученні з ГХ виявлялось підвищення вище фізіологічної норми (0-38 U/L) активності сироваткової г-глутамілтранспептидази (ГГТП). У випадку ХОЗЛ у відсутності ГХ це було характерним для 11 осіб (25 %). Активність ГГТП у хворих основної групи була вірогідно підвищеною (р<0,001) по відношенню до хворих групи порівняння в середньому в 1,8 рази (табл. 3.5.2, рис. 23).

У сироватці крові пацієнтів основної групи спостерігалось статистично значиме при зіставленні з групою порівняння підвищення активності лактатдегідрогенази (ЛДГ) в середньому в 1,3 рази (табл. 3.5.2, рис. 24). У 49 хворих (89 %) з коморбідною патологією активність ЛДГ виходила за діапазон фізіологічної норми (0-247 U/L), для хворих з ізольованим перебігом ХОЗЛ це визначалось у 21 випадку (47 %).

Рис. 23. Активність г-глутамілтранспептидази (U/L) у сироватці крові хворих з ізольованим перебігом ХОЗЛ та хворих з поєднаним перебігом ХОЗЛ і ГХ (фізіологічна норма 0-38 U/L)

Рис. 24. Активність лактатдегідрогенази (U/L) у сироватці крові хворих з ізольованим перебігом ХОЗЛ та хворих з поєднаним перебігом ХОЗЛ і ГХ (фізіологічна норма 0-247 U/L)

У хворих на ХОЗЛ з ГХ при порівнянні з хворими на ХОЗЛ у відсутності ГХ не відмічалось вірогідних змін з боку активності АсАТ (р=0,318) та АлАТ (р=0,101) (табл. 3.5.2, рис. 25, 26). Але слід відзначити, що у 35 осіб (64 %) основної групи активність АсАТ та АлАТ збільшувалась вище норми. У 24 хворих (53 %) групи порівняння спостерігався вихід за межі норми активності АсАТ та у 17 хворих (39 %) -- активності АлАТ.

Рис. 25. Активність аспартатамінотрансферази (U/L) у сироватці крові хворих з ізольованим перебігом ХОЗЛ та хворих з поєднаним перебігом ХОЗЛ і ГХ (фізіологічна норма 0-31 U/L)

Рис. 26. Активність аланінамінотрансферази (U/L) у сироватці крові хворих з ізольованим перебігом ХОЗЛ та хворих з поєднаним перебігом ХОЗЛ і ГХ (фізіологічна норма -- 0-34 U/L)

При порівнянні активності б-амілази у сироватці крові хворих з поєднаним перебігом ХОЗЛ і ГХ з активністю у хворих з ізольованим перебігом ХОЗЛ вірогідних відмінностей не визначено (р=0,688). При цьому у 26 пацієнтів обох груп значення показника виходили за межі норми (0-98 U/L) (табл. 3.5.2, рис. 27).

Рис. 27. Активність б-амілази (U/L) у сироватці крові хворих з ізольованим перебігом ХОЗЛ та хворих з поєднаним перебігом ХОЗЛ і ГХ (фізіологічна норма 0-98 U/L)

Аналогічно у пацієнтів основної групи не відзначалось вірогідних змін з боку активності у сироватці крові лужної фосфатази по відношенню до групи порівняння (р=0,436). Але звертає увагу суттєве збільшення активності цього ферменту у крові пацієнтів обох груп у порівнянні з фізіологічною нормою (42-98 U/L) (табл. 3.5.2, рис. 28). Лише у 7 хворих (13 %) на ХОЗЛ у поєднанні з ГХ та 8 хворих (18 %) з ізольованим перебігом ХОЗЛ значення активності лужної фосфатази входили у діапазон норми.

Одержані результати щодо активності органоспецифічних ферментів у крові обстежених хворих, особливо у випадку поєднання ХОЗЛ з ГХ, свідчать про розвиток мембранної патології, яка супроводжується надходженням у кров'яне русло органоспецифічних ферментів. Особливо це стосується МВ-КФК, ЛДГ, лужної фосфатази, амінотрансфераз, ГГТП. З іншого боку, такі зміни віддзеркалюють напруження компенсаторно-адаптаційних реакцій.

Рис. 28. Активність лужної фосфатази (U/L) у сироватці крові хворих з ізольованим перебігом ХОЗЛ та хворих з поєднаним перебігом ХОЗЛ і ГХ (фізіологічна норма -- 42-98 U/L)

3.6 Оцінка структури і функціонального стану серця на підставі даних ЕхоКГ хворих хронічним обструктивним захворюванням легень в поєднанні з гіпертонічною хворобою

3.6.1 Товщина та розміри камер серця

Загальновідомо, що перебіг і прогноз ГХ тісно пов'язаний з гемодинамічними параметрами, але залишається актуальним вивчення стану гемодинаміки за умов наявності кардіореспіраторної патології. У зв'язку з розвитком компенсаторних механізмів підтримки функції серцевої діяльності у процесі змін в міокарді пряма кореляція клінічних проявів і параметрів гемодинаміки не завжди може бути простежено, тим не менш, вивчення параметрів гемодинаміки є важливою складовою в діагностиці ХОЗЛ в поєднанні з ГХ.

Для проведення стандартної оцінки гемодинаміки, що включає оцінку структури серця, систолічної та діастолічної функції шлуночків обстежені хворі (n=61) були розділені на 2 групи: у першу увійшло 36 хворих на ХОЗЛ в поєднанні з ГХ з основної групи, до другої -- 25 хворих з ізольованим перебігом ХОЗЛ з групи порівняння. До групи контролю увійшли 11 умовно здорових осіб.

Аналіз основних структурних і функціональних показників ЛШ і ПШ за даними ЕхоКГ виявив ряд особливостей (таб. 3.6.1):

Таблиця 3.6.1 Основні ехокардіографічні показники хворих на ХОЗЛ з ГХ та ХОЗЛ.

Примітка: * - різниця вірогідна (р<0,05) з контролем, ** - різниця вірогідна (р<0,05) з групою порівняння.

В теперішній час широко використовується термін «ремоделювання міокарда», як більш широке поняття, ніж гіпертрофія. Гіпертрофія ж розглядається як окремий випадок ремоделювання структури серця. Тип ремоделювання ЛШ не тільки впливає на параметри гемодинаміки, але і має прогностичне значення для пацієнта.

Оцінка показників особливостей внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих з ізольованим перебігом ХОЗЛ виявив відмінності при зіставленні з групою контролю. Відзначалось достовірне збільшення ТЗС ЛШ на 22,2 % (р<0,05) і ТМШП на 33,3 % (р<0,05). Однак, не було виявлено достовірно значущого зростання КДР ЛШ відповідно групи контролю, хоч й відзначалась тенденція до його збільшення. У розрахункових показниках, що дають нам можливість виявити зміни геометрії серця також було виявлено відмінності між групами. ІММ ЛШ був на 32,4 % (р<0,05) та ВТС ЛШ на 25 % (р<0,05) були більше ніж у групи умовно здорових. Крім того, було виявлено достовірне збільшення товщини передньої стінки ПЖ на 23,2 % (р<0,05) та підвищення СТЛА на 26,6 % (р<0,05) відносно групи контролю.

Вплив ХОЗЛ на зміни структури не лише правого, але й лівого шлуночків, які визначають несприятливий прогноз ХОЗЛ, вочевидь пов'язаний з хронічною системною гіпоксемією, що призводить до ендотеліальної дисфункції та імунозапальних здвигів.

Аналізуючи структурно-функціональний стан ЛШ у групи хворих на ХОЗЛ в поєднанні з ГХ було виявлено більш значущі зміни показників відносно групи контролю, що визначають морфо-функціональні властивості міокарду шлуночків. Так, було встановлено зростання розміру КДР ЛШ на 8,51 % (р<0,05), зростання ТЗС ЛШ на 33,3 % (р<0,05) і ТМШП на 44,4 % (р<0,05). Також у обстеженої когорти хворих було виявлено достовірно значуще збільшення показників, що розраховуються -- ІММ ЛШ був на 40 % (р<0,05) та ВТС ЛШ на 25 % (р<0,05) більше. Також й у ПШ було виявлено більш значущі зміни товщини передньої стінки ПЖ на 40 % (р<0,05) та підвищення СТЛА на 38,9 % (р<0,05) були більше відносно групи контролю.

Тож, у хворих на поєднану патологію були виявлені достовірні виражені зміни усіх показників, що безумовно обтяжується наявністю ГХ, які відображають морфо-функціональний стан ЛШ при зрівнянні з тими ж у групі контролю.

При порівнянні отриманих даних ЕхоКГ у хворих на ХОЗЛ з супутньою ГХ патологію з групою ізольованого ХОЗЛ було виявлено збільшення КДР ЛШ на 6,25 % (р<0,05), ТЗС ЛШ на 9 % (р<0,05) і ТМШП на 8,3 % (р<0,05). Достовірної різниці в показниках ІММ ЛШ та ВТС ЛШ встановлено не було. Виявлено потовщення стінки ПШ на 13,6 % (р<0,05) та СТЛА на 9,7 % в порівнянні з референтною групою.

Згідно встановлених критеріїв Ganau A., Devereux R. B. Та Roman M.J.L et al. (1992) в роботі було проведено аналіз частоти варіантів ремоделювання ЛШ.

Встановлено, що в основній групі нормальна геометрія зустрічалась у 8,3 % випадків, ексцентрична гіпертрофія у 11,1 %, концентричне ремоделювання у 36,1 % та концентрична гіпертрофія зустрічалась у 44,4 %, тоді як у групі порівняння у 16 %, 12 %, 28 % та 24 % відповідно. Варіанти змін геометрії серця представлені у таблиці 3.6.2.

У групі хворих на поєднану патологію ГЛШ було виявлено у 55,5 % обстежених, а в групі порівняння у 36 %. Обидва типа гіпертрофічного ремоделювання, на думку багатьох авторів, являються прогностично несприятливими [303, 304]. Індукуючим фактором для розвитку у серці багаточисленних біологічних процесів, що визначають становлення та прогресування ГЛШ є постійна геодинамічна загрузка. Однак, наряду з геодинамічними факторами велику роль відіграють й ізотропні фактори. Серед них перше місце відведено симпатичній та ренін-ангіотензиновій системам. На думку G. Laragh катехоламіни та ангіотензин -II служать одним з основних молекулярних сигналів, визначаючих розвиток ГЛШ при ГХ.

Таблиця 3.6.2 Типи геометрії лівого шлуночку в залежності від маси міокарда ЛШ та відносної товщини стінки шлуночку.

Однією з головних характеристик гіпертрофії міокарду ЛШ є маса та індекс ММЛШ. Звертає увагу поява ГЛШ: ММЛШ у основній групі (230,5±8,6, р<0,05) так у групі порівняння (226,3±12,4; р<0,05) відносно до групи умовно здорових (156,8±9,06) та ІММЛШ -118,8±3,53 (р<0,05), 112,3±5,04 (р<0,05) та 84,8±5,29 відповідно. Отримані дані свідчать про те, що ремоделювання лівих відділів серця пов'язано з впливом системних механізмів: гіпоксічних, ендотеліальних, окислювально-метаболічних. Значущість ГЛШ дуже висока в прогностичному відношенні. Заданими Verdecchia [305] збільшення ММЛШ на кожні 39 г/м² супроводжується незалежним підвищення риску серцево-судинних ускладнень на 40 %.

Залучення МШП у процеси гіпертрофії у порівнянні з іншими відділами ЛШ у хворих ХОЗЛ може бути пояснене тим, що МШП є стінкою не тільки лівого, але й правого шлуночків серця і її гіпертрофія являється частковим відображенням роботи правого шлуночку.

Структурні зміни ЛШ у вигляді концентричного ремоделювання, що характеризується зменшенням КДР, реєструвалися у 48 % обстежених групи порівняння, та 36,1 % основної групи.

Таким чином, ГМЛШ та концентричне ремоделювання може розглядатись як процес структурної адаптації серця щодо гіпоксичного стану, змін геодинамічних параметрів циркуляції й метаболічних потреб міокарду. Але не дивлячись на вихідний адаптаційний характер, вони призводить до ряду несприятливих біохімічних, структурних та електрофізіологічних змін.

Таким чином, наявність бронхообструкції виявляє негативний вплив на зміну геометрії серця, а за умов наявності супутньої ГХ призводить до формування прогностично найнесприятливіших гіпертрофічних типів ремоделювання.

3.6.2 Систолічна та діастолічна функції серця

Виявлення дисфункції діастолічного наповнення серця важливо, т.я. розлад діастоли більш тісно, ніж розлад систоли, пов'язаний з тяжкістю клінічного стану пацієнта та якістю життя. Аналіз дисфункції серцевого м'язу обстежених груп представлено у таблиці 3.6.2.

Таблиця 3.6.2 Показники систолічної та діастолічної функції шлуночків серця у обстежених хворих

Примітка: * -- різниця вірогідна (р<0,05) з контролем, ** -- різниця вірогідна (р<0,05) з групою порівняння.

Під діастолічною функцією міокарда розуміють здатність лівого шлуночку приймати кров від низьким тиском та заповнюватись без компенсаторного підвищення тиску у лівому передсерді. Одним з ранніх проявів ремоделювання міокарду ЛШ є розвиток діастолічної дисфункції. Вона супроводжується зростанням кінцевого діастолічного тиску у ЛШ та його дилятацією, що тягне за собою зниження фракції викиду та зниження толерантності до фізичних навантажень. Багаточисленні патологічні фактори (ішемія, гіпоксемія, ендотеліальна дисфункції, гіпертрофія та ін.) сприяють зниженню міокардиальної еластичності та збільшення жорсткості камери ЛШ.

Для встановлення типу діастолічної дисфункції ЛШ виміряли ранній діастолічний (Е, см/сек) та передсердний (А, см/сек) піки трансмітрального кровотоку. Верифікували діастолічну дисфункцію наступним чином: I тип (уповільнена релаксація) -- при Е/А<0,8, II псевдонормальний тип -- при Е/А 0,8-2,1 та рестриктивний тип -- Е/А>2,1. Результати аналізу показників ДД представлені у таблиці 3.6.3.

Порушення діастолічної дисфункції реєструвалось у переважної більшості обстежених -- 97,2 % в основній групі та 68 % у групі порівняння. Переважав I тип ДД, псевдонормальний тип наповнення ЛШ відмічався у 2,7 % та 32 випадків відповідно. Рестриктивний тип ДД ЛШ не реєструвався.

Таблиця 3.6.3 Розподіл хворих за типом диастолічної дисфункції

Так, у обстежених хворих на поєднану патологію було виявлено зменшення швидкості раннього наповнення (Е) до 46,9±1,94 м/с у співставленні з контролем 69,9±1,45 м/с (р<0,05). Максимальна швидкість пізнього наповнення склала 67,3±2,35 м/с та 58,1±1,32 м/с (р<0,05) відповідно. Співвідношення Е/А ТМДП у хворих на ХОЗЛ в поєднанні з ГХ склало 0,7±0,02 та було достовірно нижчим ніж у групи умовно здорових -- 1,2±0,04 (р<0,05), що вказує на переважаючий тип ДД ЛШ -- порушення релаксації.

При ізольованому перебігу ХОЗЛ у порівнянні з контрольною групою максимальна швидкість раннього діастолічного наповнення (Е) складала 56,8±4,01 м/с, що було достовірно більше ніж у контрольної групи -- 69,9±1,45 м/с (р<0,05) та швидкість пізнього діастолічного наповнення (А) склала 69,6±2,98 м/с та 58,1±1,32 м/с (р<0,05) відповідно. Тож співвідношення Е/А ТМДП у хворих на ХОЗЛ був на 50 % знижений відносно групи умовно здорових обстежених (р<0,05).

При співставленні основної групи та групи порівняння були виявлені достовірне зниження максимальної швидкості раннього діастолічного наповнення (Е) на 17,4 % (р<0,05) та співвідношення Е/А на 12,5 %(р<0,05). Достовірної різниці між цими групами у швидкості пізнього діастолічного наповнення виявлено не було.

Отримані дані свідчать про порушення процесу діастолічного наповнення ЛШ, особливо вираженого у хворих на поєднану патологію, що виражається як зниження кровотоку під час ранньої діастоли та збільшенням швидкості кровотоку в активну, передсердну фазу наповнення ЛШ, отже й про наявність ДД ЛШ, яка визначається порушенням релаксації міокарду й наповнення його порожнин.

Також нами виявлено, що порушення діастолічної функції та її вираженість залежать від структурних порушень. Аналіз взаємозв'язку типу ДД ЛШ с параметрами ЕхоКГ показав, що на її розвиток впливає зміна геометрії серця (табл. 3.6.4).

Тож зміни в геометрії ЛШ, особливо ГЛШ, тягне за собою додаткове навантаження на міокард, що призводить до гіперперфузії субендокардиальних слоїв міокарду та його дисфункції.

Таблиця 3.6.4

Наряду з вивченням діастолічної функції шлуночків було проведено аналіз показників систолічної функції обох шлуночків. Порушення систолічної функції ЛШ (зниження ФВ менш 45 %) не було встановлено ані в одного пацієнта ХОЗЛ, однак у порівнянні з групою контролю було виявлено зниження цього показника, більш у основній групі. За наявності бронхіальної обструкції у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень у міокарді ЛШ відбуваються дистрофічні зміни, які проявляються зниженням скорочувальної здатності міокарда лівого шлуночка [306, 307].

Для кількісної оцінки глобальної функції ПШ використовувався показник фракції зміни площі перерізу правого шлуночку, яка знаходилась у межах фізіологічної норми (<30 %) у всіх обстежених групах. Однак, ФЗПП була статистично нижче у основній групі (42,1± 0,98; р<0,05) відносно як до групи хворих з ізольованим перебігом ХОЗЛ, так й до групи контролю (57,7±1,18; р<0,05), у групі порівняння виявлено зниження показника (46,1±0,87; р<0,05) відносно контролю.

Сучасні методи ультразвукової ехокардіографії дозволяють вивчати різноманітні функції серця, серед яких важливими є скоротливі функції. Експериментальне вивчення внутрисерцевої гемодинаміки було проведено Н. І. Арінчиним. Ним вперше було доведено, що діастола серця є активним процесом, здійснюваним міокардом. За даними хронометричної оцінки внутрисерцевої гемодинаміки, при ХОЗЛ фазова структура правих відділів серця відповідає фазовому синдрому гіпердинамії, лівий шлуночок працює в режимі гіподинамії.

Кровопостачання серця, що забезпечує нормальний рівень метаболічних процесів, здійснюється на рівні капілярів. Але обсяг капілярного кровотоку в міокарді залежить з математичною точністю від величини внутрішньосерцевого тиску крові. Тому у хворих на гіпертонічну хворобу на тлі високих цифр артеріального тиску, особливо в період діастоли, страждає мікроциркуляція крові, і розвивається ішемічна хвороба серця.

Слід зауважити, що заповнення коронарних судин порцією крові відбувається під час систоли. Але просування її через капілярне русло відбувається під час діастоли. Системна гіпоксемія супроводжує ХОЗЛ надає потужну ангіоспазмолітичну дію на коронарне коло кровообігу, в зв'язку з чим серце видобуває необхідну кількість кисню з більшого об'єму крові. Але цю корисну для серця фізіологічну закономірність не слід шукати в малому колі кровообігу, де під впливом альвеолярної гіпоксії відбувається активація альвеоло-васкулярного рефлексу Ейлера, в результаті чого настає спазм мускулатури прекапілярних артеріол малого кола кровообігу і відбувається редукція альвеолярного кровотоку із загрозою підвищення тиску крові в легеневої артерії.

Яскраво виражені відмінності в режимах роботи обох шлуночків серця можуть значною мірою нівелюватися в результаті міжшлуночкової взаємодії. Обидва шлуночка мають загальну перегородку, тому гемодинамічні зрушення в порожнинах лівого шлуночка знаходять відображення в правих відділах серця. Гіпертрофія міокарда лівого шлуночка при гіпертонічній хворобі супроводжується збільшенням м'язової маси міжшлуночкової перегородки, за рахунок чого може збільшуватися скорочувальна здатність правого шлуночка. Загальний перикард створює єдине замкнутий простір, в якому будь-які зміни режимів роботи правого або лівого шлуночків впливають на параметри життєдіяльності всього серця.

Генералізована обструкція дихальних шляхів при ХОЗЛ супроводжується порушенням рівномірності і зниженням ефективності альвеолярної вентиляції. Парціальний тиск кисню в альвеолярному повітрі знижувалося до його концентрації в венозної крові, і легкі переставали виконувати функцію оксигенатора крові. Хронічна альвеолярна гіпоксія підтримує системну вазопресорну реакцію, що утрудняє рух крові з правого шлуночка в лівий відділ серця. В результаті відбувається зниження кровонаповнення лівого передсердя і шлуночка, чому також сприяє тахікардія, що супроводжує ХОЗЛ. В результаті зростання системного судинного опору малого кола кровообігу не весь систолічний об'єм ПШ досягає лівого передсердя. У фазі діастоли лівий шлуночок отримує лише частину належного обсягу крові. Тож вивчення скорочувальної функції міокарда у хворих на ХОЗЛ дозволяє уточнити час появи початкових ознак декомпенсації, своєчасно почати патогенетично обґрунтоване лікування, вирішити питання про працездатність й тим самим покращити якість життя пацієнта.

Таким чином, аналіз показників ехокардіографічного дослідження як лівих, так і правих відділів серця у хворих на ХОЗЛ в поєднанні з ГХ дає можливість вивчення впливу основних патогенетичних ланок на зміну геометрії серця та скорочувальної властивості міокарда, що за умов системної гіпоксемії, бронхообструкції, дисфункції ендотелію та активації ренін-ангіотензинової системи викликає морфо-функціональні зміни у хворих на коморбідну патологію. У хворих на поєднану патологію відмічались більш виражені порушення діастолічної функції як лівого так й правого шлуночків з переважанням таких змін у геометрії серця як концентрична гіпертрофія, тоді як у групі хворих з ізольованим перебігом ХОЗЛ була виявлена більша кількість концентричного ремоделювання.

З метою аналізу зв'язків використано кореляцію у хворих на поєднану патологію між показниками функції зовнішнього дихання та показниками гемодинаміки.

Визначено кореляційні зв'язки між ЖЄЛ та ТМШП (r=-0,31; р=0,05), ТЗСЛШ (r=-0,33; р=0,004), товщиною передньої стінки ПШ (r=-0,3; р=0,06), СТЛА (r=-0,34; р=0,03) та прямий з Е/А ТТДП (r=0,28; р=0,1); ФЖЄЛ з ТМШП (r=-0,32; р=0,05), ТЗСЛШ (r=-0,46; р=0,004), СТЛА (r=-0,29; р=0,08) та прямий з Е/А ТТДП (r=0,27; р=0,1); ОФВ₁ з ТМШП (r=-0,3; р=0,06), ТЗСЛШ (r=-0,37; р=0,02), ВТСЛШ (r=0,34; р=0,05), ФВ ЛШ (r=0,31; р=0,06), СТЛА (r=-0,28; р=0,09) та Е/А ТТДП (r=0,29; р=0,07); МОС₂₅ з ТЗСЛШ (r=-0,29; р=0,07), ФВ ЛШ (r=0,28; р=0,08); МОС₅₀ з ТЗСЛШ (r=-0,3; р=0,06), СТЛА (r=-0,32; р=0,05) та Е/А ТТДП (r=0,28; р=0,06); МОС₇₅ з ТЗСЛШ (r=-0,31; р=0,09), СТЛА (r=-0,29; р=0,08). На підставі проведеного аналізу, було виявлено патологічні зміни гемодинамічних показників на фоні негативного впливу зниження показників функції зовнішнього дихання, таких як: зміна геометрії серця, зниження фракції викиду ЛШ, зростання систолічного тиску в легеневій артерії та формування діастолічної дисфункції ПШ.

Також, в залежності від клінічних характеристик ХОЗЛ було знайдено взаємозв'язок з показниками серцевої гемодинаміки. Було виявлено кореляційний взаємозв'язок тривалості ХОЗЛ з ММЛШ (r=-0,32; р=0,05), ІММЛШ (r=0,27; р=0,07), пік Е ТМДП (r=-0,32; р=0,03), пік А ТМДП (r=-0,29; р=0,06), Е/А ТМДП (r=-0,32; р=0,05) та СТЛА (r=0,36; р=0,03). Також було встановлено кореляцію між підвищенням сістолічного артеріального тиску та ММЛШ (r=0,38; р=0,01), ІММЛШ (r=0,35; р=0,03), ТМШП (r=0,36; р=0,02), ТЗСЛШ (r=0,34; р=0,04), ВТСЛШ (r=0,28; р=0,08) та піку А ТТДП (r=0,43; р=0,007). Встановлені зв'язки дають можливість зробити висновок, що тривалість ХОЗЛ та підвищений артеріальний тиск відіграють значущу роль у гіпертрофічних змінах ЛШ.

При аналізі взаємозв'язку між вказаними біомаркерами та показниками гемодинаміки було виявлено такі співвідношення: індуцибельна синтаза оксиду азоту мала зв'язок високої сили з ТМШП (r=0,35; р=0,03), ТЗСЛШ (r=0,31; р=0,05) та КСП (r=0,29; р=0,08); S-HT з ФВ ЛШ (r=-0,33; р=0,04) та NO₃ з КДП (r=-0,4; р=0,01); каллікреіноген з КДРЛШ (r=-0,33; р=0,04) та ВТСЛШ (r=0,34; р=0,03); КП-N з Е/А ТТДП (r=0,4; р=0,01) адреналіну з ВТСЛШ (r=0,29; р=0,06), ФВ ЛШ (r=0,31; р=0,05), Е/А ТТДП (r=0,32; р=0,05), СТЛА (r=0,35; р=0,03); норадреналіну з Е/А ТМДП (r=0,43; р=0,007), пік А ТТДП (r=-0,37; р=0,02); реніну з Е/А ТМДП (r=0,34; р=0,03); ВЕФР з ФВ ЛШ (r=-0,28; р=0,08), ФІПС (r=-0,52; р=0,001), СТЛА (r=0,32; р=0,05) та ВІП з КДП (r=-0,49; р=0,001), КСП (r=-0,31; р=0,03), ФЗПП (r=-0,30; р=0,06), пік Е ТТДП (r=-0,39; р=0,01), Е/А ТТДП (r=-0,38; р=0,02).

Таким чином, сполучення ХОЗЛ і ГХ призводить до структурно-функціональних змін міокарда, що характеризуються формуванням гіпертрофічних змін в геометрії серця та діастолічною дисфункцією шлуночків. Середнє значення розмірів та ФВ ЛШ у обстежених хворих знаходились або у рамках норми (ІММЛШ, КДРЛШ, ФВ), або мали легкий ступінь відхилення (ТМШП, ВТСЛШ, ТЗСЛШ, СТЛА). Товща передньої стінки лівого шлуночку максимально була збільшена у основній групі та СТЛА, хоч й знаходився в межах фізіологічної норми, але мав тенденцію до підвищення у групі хворих на коморбідну патологію. В обох обстежених групах було виявлено наявність діастолічної дисфункції обох шлуночків, тоді як рестриктивного типу не було виявлено в жодного обстеженого, а переважав I тип дисфункції. Систолічна функція й ЛШ й ПШ була збережена у всіх пацієнтів обстежених груп, однак виявлена достовірна різниця у показниках правого шлуночку.

3.7 Математико-статистичний аналіз прогнозування ступеня тяжкості стану хворих з хронічними обструктивними захворюваннями легень в поєднанні з гіпертонічною хворобою

Згідно міжнародним рекомендаціям GOLD (2015) стадії тяжкості ХОЗЛ варіюють від I (А) -- легка до IV (D) -- вкрай важка. Однак, якщо у хворого наявність ХОЗЛ супроводжується іншими супутніми захворюваннями, серед яких на першому місці ГХ, то прогнозування стану хворого є досить складним завданням. Проблема полягає в тому, що перебіг захворювання у хворих на ХОЗЛ навіть групи С, але без ГХ, може проходити менш важко, ніж перебіг захворювання В групи ХОЗЛ при наявності ГХ. Тому в загальному випадку ми маємо (4х2) варіантів перебігу основного захворювання. Всі методи класифікації таких випадків дуже трудомісткі [3] і засновані на оцінці відстаней між об'єктами (в нашому випадку -- пацієнти) в n-вимірному просторі використовуваних змінних (в нашому випадку -- біохімічні показники).

Тому в якості першого кроку ми використовували методи кластерного аналізу для знаходження однорідних груп. Попередньо, між усіма вхідними показниками, значення яких стандартизувалися (n=67), методами кореляційно-регресивного аналізу були встановлені кореляційні залежності. Якщо значення коефіцієнта кореляції Спірмена між змінними перевищувало 0,7, то одна з змінних виключалася. В результаті були виділені 25 стандартизованих показників.

У роботі використовували кластерний ієрархічний (деревовидний) алгоритм об'єднання об'єктів. Функцією відстані служила Евклидова метрика (Euclidean distances). Реалізовувався незважений центроїдний метод об'єднання в кластери, при якому відстань між двома кластерами визначається як відстань між їх центрами тяжіння -- деревоподібна кластеризація (tree dustering). Отримана в результаті дендрограма розподілу спостережень за кластерам приведена на рис. 29.

Рис. 29. Дендрограма розподілу спостережень за кластерам.

Як бачимо, використання ієрархічних процедур кластерного аналізу дозволило виявити з 100 пацієнтів дві однорідні групи, різні з яких-небудь причин.

Виділення саме 2-х кластерів було підтверджено методами дивізійного аналізу середніх показників кластерів (к-середніх). Вибір змінних (показників) проводився на основі найкращого поділу кластерів за середнім значенням показників (рис. 30).

Використання методу дивізійного аналізу k-середніх дозволило також отримати якісний склад кожного кластера, тобто віднести кожного хворого до відповідного кластеру.

На наступному етапі аналізу були оцінені відмінності кластерів (№1 і №2) за досліджуваними показниками. Використаний непараметричний тест Краскала-Уолліса показав статистично достовірні відмінності виділених груп.

На рис. 30 наведено приклади діаграми розмаху значень змінних для 2-х кластерів: а -- ступінь тяжкості ХОЗЛ; б -- тривалість захворювання ХОЗЛ. На діаграмах позначені середні значення перемінних±похибка середнього і значення довірчих інтервалів.

Рис. 30. Стандартизовані середні показники двох кластерів.

Як видно з рис. 31, динаміка даних змінних вказує на їх значуща відмінність для кластерів 1 і 2 (а -- р=0,00843; б -- р=0,00561)

Отримані результати дозволяють зробити висновок про те, що кластери являють собою групи пацієнтів, що відрізняються між собою за ступенем тяжкості перебігу захворювання ХОЗЛ з урахуванням наявності ГХ, тобто поділ на кластери відповідає поділу на групи пацієнтів за ступенем тяжкості клінічного перебігу ХОЗЛ у поєднанні з ГХ: 1-й кластер -- більш важкий ступінь стану хворого; 2-й кластер -- середній ступінь тяжкості стану хворого. При цьому інформативними і прогностично значущими показниками для хворих з поєднаним перебігом ХОЗЛ і ГХ є маркери ендотеліальної дисфункції - вміст нітратів, нітритів, S-нітрозотіолів, активності eNOS, iNOS; фактор ангіогенезу -- ВЕФР; високі рівні в крові заліза, кальцію.

Рис. 31. Діаграми розмаху значень змінних для двох кластерів: а -- ступінь ХОЗЛ; б -- тривалість ХОЗЛ.

На рис. 32 представлені діаграми розподілу по кластерам кількості пацієнтів з різними стадіями ХОЗЛ в поєднанні з ГХ і без неї. Як бачимо, 1-й кластер включає в себе більшу кількість хворих з важкими стадіями ХОЗЛ та супутньою ГХ (n =14) в порівнянні з 2-м кластером (n=9).

На підставі отриманої кластерної структури для прогнозування ступеня тяжкості стану хворих з ХОЗЛ і ГХ можуть бути використані різні багатовимірні статистичні методи: дискримінантний аналіз[308], метод дерев класифікації [309],нейронні мережі [311] та інші. В даному випадку, беручи до уваги числовий характер показників і їх закон розподілу, доцільним є використання саме дискримінантного аналізу, оскільки він є найбільш точним і формалізованим.

Всі процедури дискримінантного аналізу зводяться до визначення дискримінантних змінних, що є найбільш інформативними для задач класифікації, а також побудови набору канонічних дискримінантних і класифікаційних функцій для подальшого їх аналізу.

Рис. 32. Діаграма розподілу по кластерам хворих на ХОЗЛ у поєднанні з ГХ і без неї.

Відбір дискримінантних змінних з 25 вхідних стандартизованих показників, отриманих на етапі кластерного аналізу, проходив покроково методом виключення змінних відповідно до їх рівнем толерантності (міра надмірності змінних для класифікації).

Класифікація тяжкості стану будь-якого хворого з ХОЗЛ проводилася на підставі класифікаційної функції для цього хворого. Хворий ставився до того кластеру (групі тяжкості стану), для якого чисельне значення класифікаційної функції максимально. Класифікаційні функції обчислювалися за формулами:

Y_{1кластер}=113,32+1,223Ч«Hb»+0,043Ч«ВЕФР»+3,18Ч«iNOS»+0,612Ч«NO₂»+ 2,38Ч«S-нітрозотіол»+0,043Ч«NO₃»;

Y_{2кластер}=123,26+1,27Ч«Hb»+0,032Ч«АсТ»+0,05Ч«ВЕФР»+3,6Ч«iNOS»+0,537Ч«NO₂+4Ч«S-нітрозотіол»+0,008Ч«NO₃»;

де Hb -- концентрація гемоглобіну в крові; ВЕФР -- величина васкулоендотеліального фактору росту; iNOS -- активність iNOS; NO₂, NO₃, S-нітрозотіолів, АсТ -- концентрації.

Про точність дискримінантної моделі та її ефективність можна судити за результатами апостеріорної класифікації. Тобто передбачається, що ступінь тяжкості захворювання нам не відома, і ми намагаємося її спрогнозувати на основі отриманих класифікаційних функцій. Результати такого аналізу в цілому по всій вибірці і окремо по групах дають дуже високу точність класифікації: по всій вибірці (n =98) - 83,3 %; по 1-й групі (1-й кластер, n =44) - 81,8 %; по 2-й групі (2-й кластер, n =54) - 85,9 %.

Таблиця 3.7.1 Матриця класифікації по 2 кластерам

Узагальнення результатів дослідження, наведених у даному розділі роботи, дозволяє зробити наступні висновки.

1. У хворих з ХОЗЛ, поєднаним з ГХ, визначається зниження по відношенню до контролю і пацієнтів з ізольованим перебігом захворювання рівня плазмового вазоактивного інтестинального пептиду та підвищення рівня сироваткового васкулоендотеліального фактору росту, що свідчить про важливу ланку патогенезу ХОЗЛ і роль у розвитку серцево-судинних захворювань.

2. У пацієнтів з ХОЗЛ, поєднаним з ГХ, спостерігаються зміни у функціонуванні протеолітичних систем крові -- ренін-ангіотензинової та калікреїн-кінінової, що підтверджується підвищенням активності у крові реніну, ангіотензинперетворювального ферменту, калікреїну, карбоксипептидази N, вмісту калікреїногену, альдостерону та вазопресину. Ріст артеріального тиску у пацієнтів основної групи, ймовірно, пов'язаний з підвищенням активності АПФ, що має здатність руйнувати міцний вазодилятатор брадикінін та вивільнювати міцний вазоконстриктор ангіотензин II, через реалізацію ефектів якого формується стан хронічної активації ендотелію з наступним розвитком його дисфункції.

3. У хворих з ХОЗЛ, поєднаним з ГХ, спостерігається підвищення сироваткових катехоламінів -- дофаміну, норадреналіну, адреналіну, що свідчить про порушення метаболічних функцій легень та ролі симпатоадреналової системи у виникненні та прогресуванні артеріальної гіпертензії.

4. У хворих на ХОЗЛ у сполученні з ГХ відбувається порушення синтезу оксиду азоту зі збільшенням рівня у крові нітритів/нітратів, S-нітрозотіолів, активності NOS (особливо індуцибельної ізоформи), що відображує, з одного боку, напруження компенсаторних реакцій ендотелію судин, а з іншого боку -- участь у реалізації оксидативного стресу. Активація синтезу оксиду азоту при ХОЗЛ у сполученні з ГХ в умовах оксидативного стресу може призвести до прогресування цієї коморбідної патології.

5. У хворих на ХОЗЛ у сполученні з ГХ порушується баланс біогенних елементів, що підтверджується підвищенням вище фізіологічної норми у переважної кількості осіб рівня у сироватці крові кальцію, магнію, заліза на тлі нормального рівня магнію. При порівнянні з ізольованим перебігом ХОЗЛ рівень заліза, кальцію, фосфору мав тенденцію до незначного, але вірогідного підвищення. Виявлені зміни вмісту заліза, кальцію, фосфору є суттєвою причиною посилення вільнорадикальних реакцій при виснаженні антиоксидантних ресурсів, порушення енергетичного гомеостазу та адаптаційних механізмів.

6. При ХОЗЛ у сполученні з ГХ відбувається порушення структурно-функціонального стану клітинних мембран багатьох органів та тканин, що підтверджується підвищенням вище фізіологічної норми активності органоспецифічних ферментів у сироватці крові -- КФК, МВ-КФК, ГГТП, ЛДГ, АлАТ, АсАТ, б-амілази, лужної фосфатази (по відношенню до групи порівняння вірогідне підвищення активності характерно для КФК, МВ-КФК, ГГТП, ЛДГ).

7. У хворих з поєднаним перебігом ХОЗЛ і ГХ було виявлено структурно-функціональні зміни міокарду, що характеризуються формуванням гіпертрофічних типів ремоделювання та формування діастолічною дисфункцією шлуночків I типу.

8. Класифікація тяжкості стану будь-якого хворого на ХОЗЛ може проводитись на підставі встановлених розрахункових класифікаційних функцій Y_{1 кластер} та Y_{2 кластер} для даного хворого. Хворий відноситься до того кластеру (групі тяжкості стану), для якого числове значення класифікаційної функції максимальне.

Аналіз та узагальнення результатів дослідження

До факторів, що визначають розвиток ендотеліальної дисфункції при ХОЗЛ відносяться гіпоксія, підвищення вмісту деяких біологічно активних речовин та ін. З іншого боку, поширеність серед хворих на ХОЗЛ серцево-судинної патології з ураженням ендотелію більше, ніж у цілому в популяції. Тому питання про причинно-наслідкові зв'язки в розвитку ендотеліальної дисфункції у пацієнтів з ХОЗЛ залишається до кінця не вирішеним [312].

До міцних системних вазодилятаторів відноситься ВІП, біологічні ефекти якого реалізуються через специфічні рецептори, локалізовані, зокрема, на макрофагах, що оточують капіляри, та субінтимі легеневих артерій, вен. Доведено, що ВІП бере участь у іннервації дихальних шляхів, регуляції бронхіального тонусу та має здатність протидіяти бронхоспазму при ХОЗЛ [331]. Представляло інтерес визначити вміст ВІП у крові хворих на ХОЗЛ у сполученні з ГХ. Результати свідчать про зниження його рівня у середньому в 2,0 рази по відношенню як до контролю, так й хворих з ізольованим перебігом ХОЗЛ, що блокує прояв його вазодилятуючого ефекту, сприяючи розвитку гіпертензії. Можна погодитися з думкою деяких дослідників [332], що зменшення рівня плазмового ВІП у хворих на ХОЗЛ у сполученні з ГХ, на відміну від хворих з ізольованим перебігом ХОЗЛ, у яких таких змін не виявляється, відіграє певну роль у патофізіологічних процесах розвитку ГХ на тлі ХОЗЛ. У літературі існує точка зору [3], що зниження ВІП може виникати внаслідок запального процесу у дихальних шляхах, який супроводжується підвищенням рівня та активності запальних клітин, продукуючих пептидази, у тому числі й такі, що руйнують ВІП. Підвищення активності такого процесу сприятиме формуванню гіперреактивності дихальних шляхів і рефлекторного бронхоспазму у хворих з обструктивною патологією.

У підтримці стабільності ендотелію важлива роль належить ВЕФР [287]. Крім того, для ВЕФР доводиться ініціальна роль в активації ангіогенезу, реалізації вазодилятуючого ефекту та прозапальної дії [288]. Науковими дослідженнями встановлено, що основними шляхами ініціації ВЕФР ангіогенезу є стимулювання проліферації клітин ендотелію, збільшення проникності судин, генерування продукції оксиду азоту через активування NO-синтази, розширення кровоносних судин [333]. Також у науковій літературі є поодинокі дані щодо вірогідного підвищення рівня ВЕФР у сироватці крові хворих на ГХ в порівнянні з практично здоровими особами [334]. Доведений також у хворих на ГХ взаємозв'язок між підвищенням у крові вмісту ВЕФР та ангіотензину II і асоціація ВЕФР з жорсткістю артерій еластичного типу [335].

У хворих на ХОЗЛ у сполученні з ГХ по відношенню до умовно здорових осіб спостерігається вірогідне підвищення рівня ВЕФР у середньому в 1,9 рази. У хворих з ізольованим перебігом ХОЗЛ також відмічається вірогідне підвищення цього показника в середньому в 1,4 рази. Вміст ВЕФР у хворих з коморбідною патологією виявляється вірогідно підвищеним у середньому в 1,3 рази й по відношенню до хворих з ізольованим перебігом ХОЗЛ. Підвищений вміст сироваткового ВЕФР у пацієнтів з ХОЗЛ у сполученні з ГХ можна розглядати як компенсаторну реакцію, спрямовану на нормалізацію гемодинаміки. На думку деяких авторів 288], така реакція зі збільшенням продукції ВЕФР як проангіогенного фактору призводить, перш за все, до ураження стінки судин, а не до фізіологічного ангіогенезу, так як відбувається на тлі артеріальної гіпертензії. З іншого боку, такий результат може бути пов'язаний й з кисневою недостатністю у хворих на ХОЗЛ, особливо при сполученні з ГХ, яку розглядають як потужний стимул експресії ВЕФР [289].

У регуляції ендотеліально-вазальної системи організму беруть участь протеолітичні системи крові -- ренін-ангіотензинова та калікреїн-кінінова, що регулюють синтез і деградацію вазоактивних пептидів -- брадикініну і ангіотензину II [328].

Ренін-ангіотензинова система є складно організованою з рядом взаємодіючих факторів (реніну, ангіотензиногену, ангіотензину I, АПФ, ангіотензину II та ін.), яка умовно поділяється на циркулюючу (її складові транспортуються у крові) та локальну (її складові присутні у судинах, міокарді, головному мозку, нирках). Активація ренін-ангіотензинової системи починається з вивільнення реніну при стимуляції адренорецепторів юкстагломерулярного апарату нирок, падінням тиску у судинах ниркових клубочків, зниженням рівня натрію та підвищенням рівня калію у плазмі крові. Через ферментативну дію реніну та АПФ ангіотензиноген перетворюється на біологічно активні речовини -- ангіотензин I і ангіотензин II. У кров'яному руслі ангіотензин II переважно утворюється під дією АПФ, що розташований на люмінальній поверхні ендотеліальних клітин. Ангіотензин II є головним ланцюгом ренін-ангіотензинової системи, його основними ефектами є вазоконстрикція артерій та артеріол, посилення секреції наднирковими залозами альдостерону та катехоламінів, підвищення реабсорбції натрію та води у нирках, підвищення тонусу гладеньких м'язів артерій, артеріол і вен та ін. [329].

Слід відзначити, що найбільші рівні АПФ виявляються на поверхні ендотеліальних клітин судин легень, внаслідок чого значна частина ангіотензину II утворюється при проходженні крові через легені. Доведено, що ангіотензин II крім ефектів прямого впливу на тонус судин та індукції вивільнення медіаторів на периферії, здатний проникати у мозок, що супроводжується центральною активацією симпатичної системи [330].

У обстежених пацієнтів з ХОЗЛ у сполученні з ГХ відбувається підвищення активності плазмового реніну в середньому в 1,8 рази при порівнянні з контролем, тоді як у пацієнтів з ХОЗЛ при відсутності ГХ таких подій не відбувається. Наслідком збільшення активності реніну стає підвищення у хворих основної групи активності АПФ в середньому в 2,0 та 1,7 рази при порівнянні з контролем та пацієнтами з ХОЗЛ без сполучення з ГХ. При цьому у пацієнтів з ізольованим перебігом ХОЗЛ активність АПФ підвищується незначно (в середньому в 1,2 рази). Такі результати дозволяють передбачати у обстежених хворих з коморбідною патологією підвищення синтезу головного представника ренін-ангіотензинової системи -- ангіотензину II, одним із ефектів якого є стимулювання синтезу та секреції гормонів, що беруть участь у регуляції водно-електролітного обміну організму. Останнє підтверджується збільшенням у плазмі крові хворих на ХОЗЛ у сполученні з ГХ по відношенню до умовно-здорових осіб і хворих з ізольованим перебігом ХОЗЛ рівня альдостерону (в середньому в 2,2 і 1,9 рази відповідно) та вазопресину (в 1,4 і 1,2 рази). При цьому у хворих на ХОЗЛ без сполучення з ГХ не спостерігається при порівнянні з контролем змін вмісту альдостерону, тоді як для вазопресину відмічається несуттєве підвищення (в середньому в 1,2 рази).

Отже, у пацієнтів основної групи відбувається активація ренін-ангіотензинової системи, наслідком якої є стимулювання вазоконстрикторних ефектів зі структурними змінами серця і судин, виникнення гіпонатріємії та затримці води внаслідок стимулювання секреції альдостерону та вазопресину. За даними літератури [331], дослідження стану ренін-ангіотензинової системи у пацієнтів з ХОЗЛ в основному зосереджувались при наявності наочних симптомів затримці рідини в організмі; тому дані щодо частоти, з якою ренін-ангіотензинова система активується у загальній популяції ХОЗЛ, є обмеженими. За одержаними результатами, у пацієнтів групи порівняння активація цієї протеолітичної системи крові є незначною на відміну від пацієнтів основної групи. Прогресування затримці натрію та води при ХОЗЛ у сполученні з ГХ -- є негативною прогностичною ознакою. Крім того, збільшений рівень альдостерону може спровокувати дисфункцію багаторецепторних механізмів регуляції артеріального тиску та спотенціювати пресорну дію катехоламінів [329].

До важливих механізмів регуляції системного судинного тиску та водно-електролітного обміну є калікреїн-кінінова система, яка також умовно поділяється на циркулюючу та локальну [296]. Представниками біохімічного каскаду перетворень у цій системі є калікреїноген, калікреїни, кініногени, кініни та ін. Специфічні ферменти каталізують перетворення калікреїногену на калікреїн, що, у свою чергу, стимулює трансформацію кініногенів у кініни. Основними ефектами останніх є вазодилятація та гіпотензивна дія за рахунок безпосереднього впливу на стінки артерій та стимулювання вивільнення ендотелієм оксиду азоту, простациклінів, простагландинів. Слід відзначити, що кініни сприяють також підвищенню екскреції з сечею води та натрію, зменшенню секреції наднирковими залозами адреналіну та симпатичною нервовою системою норадреналіну [295].

У обстежених хворих на ХОЗЛ з ГХ у плазмі крові визначається при порівнянні з контролем збільшення вмісту калікреїногену та активності калікреїну в середньому в 1,9 та 2,3 рази відповідно. При цьому у хворих з ізольованим перебігом ХОЗЛ спостерігається аналогічна зміна показників -- в середньому в 1,6 та 1,4 рази. Такі результати дозволяють припустити активацію калікреїн-кінінової системи. Але у пацієнтів з ХОЗЛ у сполученні з ГХ при порівнянні з контролем і хворими з ізольованим перебігом захворювання виявляється підвищення активності карбоксипептидази N в середньому в 1,6 та 1,4 рази відповідно, тоді як у пацієнтів з ізольованим перебігом ХОЗЛ активність ферменту практично дорівнює значенням контролю.

Отже, саме підвищення активності карбоксипептидази N, а також й АПФ (ферментів руйнування кінінів, а звідси зниження їх ефектів) у хворих на ХОЗЛ у сполученні з ГХ дозволяє припустити поступове виснаження адаптаційного потенціалу калікреїн-кінінової системи з формуванням дефіциту вазодилатуючих факторів і, як наслідок, розвитком ендотеліальної дисфункції [296].

Виявлена активація у хворих на ХОЗЛ з ГХ ренін-ангіотензинової системи є фактором, що сприяє через ефекти її головного представника ангіотензину II посиленню вивільнення адреналіну та норадреналіну наднирковими залозами, норадреналіну симпатичними нервовими закінченнями. У сироватці крові обстежених хворих з коморбідною патологією визначається підвищення (р<0,001) по відношенню до контролю та групи порівняння рівня катехоламінів: дофаміну в середньому в 2,3 та 1,5 рази, норадреналіну -- в 1,9 та 1,3 рази, адреналіну -- в 3,1 та 1,6 рази відповідно. Слід підкреслити, що у хворих на ХОЗЛ при відсутності ГХ рівень катехоламінів у сироватці крові також збільшується, але менш виражено.

У деяких літературних джерелах [332, 333] висловлюється точка зору щодо провідної ролі кисневої недостатності як основного механізму розвитку ГХ у хворих на ХОЗЛ. Виникнення гіпоксичного стану супроводжується, як правило, значною активацією симпатичного відділу вегетативної нервової системи з подальшим підвищенням рівня катехоламінів. Зниження напруження кисню в крові та тканинах стимулює хеморецептори судин, викликаючи посилення аферентних збуджувальних впливів на центральні вегетативні нейрони та еферентної симпатичної вазоконстрикторної активності на периферії. Слід відмітити, що підвищення концентрації катехоламінів у хворих на ХОЗЛ у сполученні з ГХ може призвести до збільшення чутливості судин до вазопресину, рівень якого також збільшується у обстежених хворих. Характерною особливістю вазопресину є його виразний вазоконстрикторний вплив на судини.

Серед основних біологічно активних речовин, що синтезуються ендотелієм, є оксид азоту. За нормальних функціональних умов ламінарний кров'яний тік або його тиск на судинну стінку є стимулом для секреції клітинами ендотелію еNOS [313]. З іншого боку, оксид азоту є одним із важливих медіаторів дихальної системи, що активно вивчається при легеневих захворюваннях [314].

Однією із задач даного дослідження було вивчення стану системи оксиду азоту за рівнем в крові хворих на ХОЗЛ у сполученні з ГХ стабільних метаболітів нітритів, нітратів, S-НТ та активності NOS. Дані наукової літератури щодо змін синтезу та метаболізму оксиду азоту у хворих на ХОЗЛ досить суперечливі. За результатами ряду досліджень при ХОЗЛ відбувається підвищення синтезу оксиду азоту залежно від тяжкості перебігу захворювання та його загострення [314], за результатами інших експериментальних робіт -- зниження [315]. Складність інтерпретації результатів щодо синтезу та метаболізму оксиду азоту пов'язана, по-перше, з його участю в регуляції цілого ряду фізіологічних процесів (наприклад, вазодилятації, нейротрансмісії, агрегації тромбоцитів, тонусу гладких м'язів, імунного статусу, експресії генів), а по-друге, з участю у розвитку оксидативного стресу [316-317].

Існує декілька шляхів метаболізму оксиду азоту. Основним серед них є реакція з гемопротеїнами, зокрема з гемовмісним ензимом гуанілатциклазою, гемоглобіном еритроцитів з утворенням метгемоглобіну; у кінцевому результаті оксид азоту перетворюється на іон нітриту, який за присутності гемового заліза перетворюється на більш стабільний іон нітрату. Інший шлях метаболізму оксиду азоту (особливо за умов інтенсифікації вільнорадикальних реакцій) -- взаємодія з супероксидним аніон-радикалом з утворенням пероксинітриту та гідроксильного радикалу. Останні є високо реакційними, з деструктивними властивостями по відношенню до білків і ліпідів, до того ж пероксинітрит є потужними вазоконстриктором. Третій шлях метаболізму оксиду азоту -- утворення нітрозотіолів і дінітрозильних комплексів негемового заліза, які розглядаються як депо-форма оксиду азоту [318-320]. Концентрація оксиду азоту -- є головним фактором його біологічних ефектів. При низьких концентраціях переважають, як правило, прямі ефекти, спрямовані на підтримку гомеостазу серцево-судинної, дихальної та нервової систем. При підвищенні концентрації оксиду азоту -- переважають непрямі ефекти, зумовлені, перш за все, утворенням пероксинітриту.