Оптимізація діагностики ендотеліальної дисфункції та прогнозування перебігу хронічного обструктивного захворювання легень в поєднанні з гіпертонічною хворобою

У плазмі крові обстежених хворих на ХОЗЛ з ГХ у загальній картині виявляється підвищення майже в 2,0/2,4 рази концентрації нітритів/нітратів порівняно з умовно-здоровими пацієнтами та в 1,5/1,6 рази -- порівняно з хворими на ХОЗЛ у відсутності ГХ. Дані літератури щодо змін рівня кінцевих метаболітів оксиду азоту при ХОЗЛ та артеріальній гіпертензії є досить неоднозначними: за одними роботами має місце зниження в крові нітритів/нітратів при ендотеліальній дисфункції [321], за іншими -- підвищення при запальних захворюваннях [322]. Але одержані результати щодо вмісту у плазмі крові нітритів/нітратів з одного боку, дозволяють констатувати інтенсифікацію синтезу оксиду азоту у хворих на ХОЗЛ у сполученні з ГХ і паралельно з цим порушення ендотеліальної функції особливо за підвищеним вмістом нітритів. За даними літератури [321] вміст нітратів є менш інформативним у цьому плані, тому що залежить від харчового раціону. З іншого боку, підвищення нітритів/нітратів в крові можна розглядати як реакцію напруження адаптивних вазодилатуючих механізмів на цих стадіях перебігу ХОЗЛ, але при подальшому розвитку хвороби та артеріальної гіпертензії надлишок оксиду азоту може змінитися на прогресуюче зниження його продукції з наступним потенціюванням вазоконстрикторних реакцій.

У хворих на ХОЗЛ з ГХ у загальному плані спостерігається посилення взаємодії оксиду азоту з тіоловими групами, що підтверджується суттєвим підвищенням у плазмі крові вмісту S-НТ порівняно з контролем (в 3,6 рази) та хворими з ізольованим перебігом ХОЗЛ (в 1,8 рази). Такі результати опосередковано свідчать про утворення активних метаболітів оксиду азоту (пероксинітриту, нітрозонію, нітроксилу), що здатні чинити пошкоджувальну дію на клітини судинного ендотелію. Також збільшення утворення S-НТ можна пов'язати з активацією іNOS. У плазмі крові хворих на ХОЗЛ з ГХ відмічається суттєве підвищення активності саме цієї форми NOS -- в 3,4 рази по відношенню до контролю та в 1,7 раза по відношенню до групи хворих на ХОЗЛ у відсутності ГХ. На цьому тлі виявляється також й підвищення активності еNOS, але менш виражено, в середньому в 2,0 та 1,4 рази.

Доведено, що iNOS продукує оксид азоту в кількості, яка на кілька порядків перевищує продукцію оксиду азоту за дії eNOS [323]. Тому в умовах активації iNOS при ХОЗЛ з ГХ надлишковий рівень нітритів/нітратів скоріше відображає інтенсивність синтезу оксиду азоту саме за дії цієї ізоформи ферменту. У результаті утворюється більша, ніж у нормі, кількість оксиду азоту, про що свідчить збільшення його кінцевих метаболітів. Але слід зазначити, що у патогенезі ХОЗЛ важливе місце відводиться активації вільнорадикальних процесів на тлі виснаження антиоксидантних ресурсів [324]. Тому підвищення стабільних метаболітів оксиду азоту в крові хворих на ХОЗЛ у сполученні з ГХ, ймовірно, пов'язано з експресією іNOS у відповідь на вплив активних форм кисню. Підвищення синтезу оксиду азоту внаслідок підвищення активності іNOS може чинити опосередкований констрикторний вплив через активацію судинної проникності та викликати запальний набряк в результаті підвищення активних форм кисню та прозапальних медіаторів.

Отже, підвищення активності iNOS у хворих на ХОЗЛ з ГХ та синтезу внаслідок цього оксиду азоту у кількостях, перевищуючих його синтез за допомогою eNOS, має, з одного боку, адаптаційне значення, спрямоване на поліпшення перфузії тканин, а з іншого боку -- надлишок оксиду азоту є більш небезпечним, ніж його недостатність. При високих концентраціях оксиду азоту утворюються пероксинітритний аніон та пероксинітритна кислота, що викликає утворення токсичного гідроксильного радикалу. Внаслідок цього накопичуються токсичні вільні радикали з подальшим переокисленням ліпідів клітинних мембран, поглиблюється запалення дихальних шляхів за рахунок підвищення судинної проникності. При активації вільнорадикального окислення оксид азоту бере участь в утворенні вільних радикалів, здатних викликати токсичне пошкодження дихальних шляхів і посилювати запалення [325].

У літературних джерелах [326, 327] висловлюється точка зору щодо підвищення артеріального тиску у хворих на ХОЗЛ за рахунок негативних впливів кисневої недостатності на функцію ендотелію, що є однією з головних причин активізації процесів вільнорадикального окислення, перекисного окислення ліпідів та розвитку оксидативного стресу. Саме ендотеліальна дисфункція та оксидативний стрес розглядаються як сполучні ланки між ХОЗЛ і ГХ. Доведено, що інтенсифікація процесів ліпопероксидації суттєво впливає на структурно-функціональні властивості клітинних мембран, модифікуючий ефект продуктів ліпопероксидації реалізується через вазоконстрикцію судин та підвищення периферичного опору. Крім того, тканина легень, на відміну від інших органів, містить значну кількість ненасичених жирних кислот -- субстратів ліпопероксидації [328Помилка! Джерело посилання не знайдено.]. З іншого боку, у патогенезі ХОЗЛ провідне місце належить хронічному запаленню, що зачіпляє всі структури легеневої тканини, ініціація та підтримка якого опосередковано підсилює утворення вільних радикалів зі збільшенням ендотелійпошкоджувальних стимулів. З цього приводу можна передбачати, що при ХОЗЛ у сполученні з ГХ виникає патологічне порочне коло, основними ланками якого є системна гіпоксія, хронічне системне запалення, пошкодження ендотелію судин, активація оксидативного стресу.

У формуванні багатьох патологічних процесів особливе місце відводиться біогенним елементам. У літературі є поодинокі дані щодо стану їх обміну при серцево-легеневих захворюваннях. Ураховуючи той факт, що біогенні елементи беруть активну участь у широкому спектрі біохімічних і фізіологічних процесів, порушення яких відіграє важливу роль у патогенезі захворювань, представляло інтерес визначити у сироватці крові хворих на ХОЗЛ у сполученні з ГХ вміст кальцію, заліза, фосфору та магнію -- біогенних елементів, з якими пов'язані вільнорадикальні процеси, антиоксидантна активність, енергетичний гомеостаз та адаптаційні реакції [302.].

Для хворих з ХОЗЛ у поєднанні з ГХ визначається вірогідне (р<0,001) при порівнянні з хворими на ХОЗЛ у відсутності ГХ підвищення вмісту сироваткового кальцію в середньому в 1,2 рази. Причому практично у всіх пацієнтів (96 %) основної групи рівень кальцію виходить за межі фізіологічної норми. Збільшений вміст кальцію у хворих з коморбідною патологією може опосередковано свідчити про системне пошкодження клітинних мембран, у тому числі й гладеньких м'язів судин, збільшення їх скорочувальної здатності, що негативно впливає на мікроциркуляцію та регіональний кровообіг.

У сироватці крові пацієнтів з ХОЗЛ у сполученні з ГХ спостерігається також вірогідне по відношенню до пацієнтів з ізольованим перебігом ХОЗЛ підвищення концентрації фосфору в середньому в 1,2 рази; у 67 % хворих -- реєструється її збільшення вище фізіологічної норми, що дозволяє говорити про напруження пристосувальних реакцій організму, пов'язане з порушенням метаболічних та енергетичних процесів, де фосфор відіграє важливу роль.

У літературі є дані щодо порушення фосфорно-кальцієвого обміну у хворих на ХОЗЛ, які автори пояснюють особливостями патофізіологічних змін захворювання, а саме дисбалансом між активністю стрес-реалізуючих факторів і станом стрес-лімітуючих систем, що призводить до виснаження резерву компенсаторно-пристосувальних механізмів й, як наслідок, до порушень кальцій-регулюючих систем [339].

У хворих основної групи по відношенню до групи порівняння визначається вірогідне (р=0,0016) підвищення вмісту сироваткового заліза в середньому в 1,3 рази. У 47 % осіб цієї групи рівень біогенного елементу -- вище фізіологічної норми. Підвищення заліза, особливо виражене при коморбідній серцево-легеневій патології, є негативною ознакою, пов'язаною, наприклад, з його здатністю стимулювати продукування активних форм кисню -- ініціаторів вільнорадикальних реакцій, перекисного окислення ліпідів.

При зіставленні рівня магнію у хворих основної групи та групи порівняння вірогідних відмінностей не виявляється, але у незначної кількості пацієнтів обох груп спостерігається підвищення концентрації цього біогенного елементу по відношенню до фізіологічної норми, що можна розглядати як адаптаційну реакцію у відповідь на гіпоксичний стан та активацію вільнорадикальних реакцій.

Отже, у патогенез коморбідної серцево-легеневої патології задіяні порушення обміну біогенних елементів, причому важливу роль у її розвитку відіграють не стільки зміни метаболізму кожного з біогенних елементів, скільки порушення їх балансу у цілому [340]. Напевно, своєчасна корекція порушень балансу біогенних елементів при ХОЗЛ у сполученні з ГХ дозволить суттєво знизити тяжкість та частоту ускладнень.

Прогноз тяжкості перебігу ХОЗЛ у значній мірі визначається супутніми змінами з боку не лише кардіоваскулярної, але й інших систем організму людини та поєднаних з ними порушеннями тканинного обміну, стану внутрішніх органів, що є прогностично несприятливим фактором. Результати свідчать про вірогідне підвищення у сироватці крові хворих основної групи по відношенню до групи порівняння загальної активності креатинфосфокінази (КФК) в середньому в 1,2 рази та особливо МВ-ізоформи цього ферменту -- в 2,0 рази (р<0,001). У 73 % випадків ХОЗЛ у сполученні з ГХ активність загальної КФК виходить за межі фізіологічної норми, тоді як для МВ-КФК це характерно у 93 % випадків. По відношенню до хворих групи порівняння вірогідним виявляється підвищення активності у сироватці крові ГГТП (у середньому в 1,8 рази) і ЛДГ (у 1,3 рази). У 34 пацієнтів (62 %) з ХОЗЛ у сполученні з ГХ вище фізіологічної норми спостерігається активність ГГТП , у 49 хворих (89 %) -- активність ЛДГ, у 35 хворих (64 %) -- активність АсАТ та АлАТ, у 48 хворих (87 %) -- активність лужної фосфатази.

Одержані результати щодо активності органоспецифічних ферментів у крові обстежених хворих, особливо у випадку поєднання ХОЗЛ з ГХ, свідчать про розвиток мембранної патології, яка супроводжується надходженням у кров'яне русло органоспецифічних ферментів. Особливо це стосується МВ-КФК, ЛДГ, лужної фосфатази, амінотрансфераз, ГГТП. З іншого боку, такі зміни віддзеркалюють напруження компенсаторно-адаптаційних реакцій.

У групи хворих на ХОЗЛ в поєднанні з ГХ було виявлено більш значущі зміни показників відносно групи контролю. Було встановлено зростання розміру КДР ЛШ на 8,51 % (р<0,05), ТЗС ЛШ на 33,3 % (р<0,05), ТМШП на 44,4 % (р<0,05), ІММ ЛШ на 40 % (р<0,05) та ВТС ЛШ на 25 % (р<0,05), товщини передньої стінки ПЖ на 40 % (р<0,05) та підвищення СТЛА на 38,9 % (р<0,05) . У хворих з ізольованим перебігом ХОЗЛ виявлено достовірне збільшення ТЗС ЛШ на 22,2 % (р<0,05) і ТМШП на 33,3 % (р<0,05), ММ ЛШ на 32,4 % (р<0,05), ВТС ЛШ на 25 % (р<0,05), товщини передньої стінки ПЖ на 23,2 % (р<0,05) та підвищення СТЛА на 26,6 % (р<0,05) у порівнянні з контролем. Достовірного зростання КДР ЛШ не відзначалось, хоч й була тенденція до його збільшення. При порівнянні отриманих даних ЕхоКГ у хворих на коморбідну патологію з групою ізольованого ХОЗЛ було виявлено збільшення КДР ЛШ на 6,25 % (р<0,05), ТЗС ЛШ на 9 % (р<0,05) і ТМШП на 8,3 % (р<0,05). Достовірної різниці в показниках ІММ ЛШ та ВТС ЛШ встановлено не було. Виявлено потовщення стінки ПШ на 13,6 % (р<0,05) та СТЛА на 9,7 %. Таким чином в основній групі гіпертрофічні типи ремоделювання зустрічались у 55,5 %, концентричне ремоделювання у 36,1 % та нормальна геометрія зустрічалась у 8,3 % випадків, тоді як у групі порівняння у 36 %, 48 %, та 16 % відповідно.

Порушення систолічної функції ЛШ (зниження ФВ менш 45 %) не було встановлено ні у одного пацієнта ХОЗЛ, однак у порівнянні з групою контролю було виявлено зниження цього показника, більш у основній групі. При оцінці систолічної функції ПШ використовувався показник фракції зміни площі перерізу правого шлуночку, яка знаходилась у межах фізіологічної норма (<30 %) у всіх обстежених групах. Однак, ФЗПП була статистично нижче у основній групі (42,1± 0,98; р<0,05) відносно як до групи хворих з ізольованим перебігом ХОЗЛ так й до групи контролю (57,7±1,18; р<0,05), так й у групі порівняння виявлено зниження показника (46,1±0,87; р<0,05) відносно контролю.

Порушення діастолічної дисфункції реєструвалось у переважної більшості обстежених -- 97,2 % в основній групі та 68 % у групі порівняння. Переважав I тип ДД, псевдонормальний тип наповнення ЛШ відмічався у 2,7 % та 32 % випадків відповідно. Рестриктивний тип ДД ЛШ не визначався.

Співвідношення Е/А ТМДП у хвоних на ХОЗЛ в поєднанні з ГХ склало 0,7±0,02 та було достовірно нижчим ніж у групи умовно здорових -- 1,2±0,04 (р<0,05). Співвідношення Е/А ТМДП у хворих на ХОЗЛ був на 50 % знижений відносно групи умовно здорових обстежених (р<0,05). При співставленні основної групи та групи порівняння було виявлено зниження співвідношення Е/А на 12,5 %(р<0,05).

У обстежених хворих на поєднану патологію було виявлено зменшення піку Е ТТДП на 12,9 % у співставленні з групою порівняння, та на 32,4 % відносно контролю (р<0,05). У групі хворих з ізольованим перебігом ХОЗЛ пік Е ТТДП був на 22,3 % нижчим ніж у групі умовно здорових. Максимальна швидкість пізнього наповнення не мала статистично достовірних змін в жодній з груп. Співвідношення Е/А ТТДП у хворих на ХОЗЛ в поєднанні з ГХ було менше на 36,6 % відносно групи контролю , та на 22,2 % відносно групи зіставлення.

Для реалізації алгоритму прогнозування ступеня тяжкості стану хворих на ХОЗЛ в поєднанні з ГХ було розроблено класифікаційні функції на підставі використання дискримінантного аналізу. В якості першого кроку ми використовували метод кластерного аналізу для знаходження однорідних груп. Попередньо були розглянуті кореляційні зв'язки між всіма вихідними показниками. В результаті, для кластерного аналізу було використано 25 показників. Використання ієрархічних процедур кластерного аналізу дозволило виявити дві групи пацієнтів, різноманітних з будь-яких причин.

Використання методу дивізіонного аналізу к-середніх дозволило також отримати якісний склад кожного кластеру, тобто віднести кожного хворого до відповідного кластеру. Приймаючи до уваги числовий характер показників та їх закон розподілення, доцільним було використання саме дискримінантного аналізу, оскільки він є найбільш точним і формалізованим. Відбір дискримінантних змінних з 25 вхідних стандартизованих показників, отриманих на етапі кластерного аналізу, проходив покроково методом виключення змінних відповідно до їх рівнем толерантності (міра надмірності змінних для класифікації). Класифікація тяжкості стану будь-якого хворого з ХОЗЛ проводилася на підставі класифікаційної функції для цього хворого. Хворий ставився до того кластеру (групі тяжкості стану), для якого чисельне значення класифікаційної функції максимально. Якщо значення Y_{1кластер}>Y_{2 кластер}, то прогнозується більш тяжка ступінь стану хворого; якщо значення Y_{2 кластер}>Y_{1кластер}, то прогнозується середня ступінь тяжкості стану хворого.

Із сукупності одержаних результатів цікавим було виокремити найбільш значимі показники для діагностики саме ендотеліальної дисфункції. Для цього було розраховано коефіцієнти відхилення, перш за все, показників стану симпатоадреналової, ренін-ангіотензинової та калікреїн-кінінової систем -- співвідношення значення показника в основній групі до значення показника у контролі та групі порівняння з наступним їх відображенням на діаграмах (рис. 33).

Так, у випадку симпатоадреналової системи значне відхилення як від контролю, так й групи порівняння, у хворих основної групи характерно для адреналіну, а у випадку системи оксиду азоту -- індуцибельної ізоформи NO-синтази. Окремо слід відзначити діагностичну значимість визначення у хворих на ХОЗЛ з ГХ вмісту ВІП (коефіцієнт відхилення по відношенню до контролю та групи порівняння значно менше одиниці, що свідчить про його зниження). Серед показників ренін-ангіотензинової та кілікреїн-кінінової систем у пацієнтів з ХОЗЛ у сполученні з ГХ діагностичну значущість може мати активність АПФ і карбоксипептидази N.

Наведений вище аналіз одержаних результатів відображає патогенетичні ланки розвитку ХОЗЛ у сполученні з ГХ, узагальнення яких наведено на рис. 34.



Рис. 33. Коефіцієнти відхилення показників стану симпатоадреналової системи та системи оксиду азоту у хворих на ХОЗЛ в поєднанні з ГХ від контролю та групи порівняння

Рис. 34. Коефіцієнти відхилення показників стану ренін-ангіотензинової та калікреїн-кінінової систем у хворих на ХОЗЛ в поєднанні з ГХ від контролю та групи порівняння

Рис. 34. Патогенетичні ланки ХОЗЛ у сполученні з ГХ

Аналіз і узагальнення результатів даної роботи дозволяють зробити загальний висновок щодо розвитку у хворих на ХОЗЛ у сполученні з ГХ вираженої дисфункції ендотелію, яка зумовлена гіперактивацією симпатоадреналової та ренін-ангіотензинової систем, зниженням адаптаційного потенціалу калікреїн-кінінової системи та ефектів брадикініну через підвищену активацію ферментів його руйнування (АПФ і карбоксипептидази N), підвищенням синтезу оксиду азоту через значну активацію іNOS, пов'язану з оксидативним стресом, розбалансуванням обміну біогенних елементів та активності органоспецифічних ферментів, і характеризується зниженням вазодилатуючих і посиленням вазоконстрикторних ефектів. При сполученні ХОЗЛ з ГХ формується патологічне порочне коло, основними ланками якого, крім ендотеліальної дисфункції, є киснева недостатність, оксидативний стрес та хронічне запалення.

Рекомендовано з метою оптимізації діагностичних і профілактичних заходів щодо пацієнтів з ХОЗЛ у сполученні з ГХ досліджувати у крові вміст адреналіну, ВІП, активність iNOS, АПФ і карбоксипептидази N.

Висновки

1. У дисертаційній роботі наведено теоретичне обґрунтування та подано нове вирішення актуального питання сучасної терапії, а саме удосконалення ранньої діагностики та підвищення якості прогнозування поєднаного перебігу хронічного обструктивного захворювання легень та гіпертонічної хвороби на підставі вивчення маркерів ендотеліальної дисфункції.

2. Встановлено зниження (р<0,001) у сироватці крові рівня вазоактивного інтестинального пептиду на 50,3% та підвищення (р<0,001) рівня васкулоендотеліального фактору росту на 29,5% при поєднаному перебігу хронічного обструктивного захворювання легень та гіпертонічної хвороби.

3. З'ясовано, що за наявності хронічного обструктивного захворювання легень та гіпертонічної хвороби підвищується функціонування ренін-ангіотензинової та калікреїн-кінінової, що пов'язано з вірогідним (р<0,001) збільшенням активності у крові реніну на 59,8%, ангіотензинперетворюючого ферменту на 77,3%, калікреїну на 25%, карбоксипептидази N на 47,5%, вмісту калікреїногену на 9,7%, альдостерону на 100% та вазопресину на 25%, на відміну від ізольованого перебігу ХОЗЛ.

4. Визначено підвищення (р<0,001) рівня катехоламінів: дофаміну на 59,1%, норадреналіну на 33,7%, адреналіну на 57,6% у сироватці крові хворих з коморбідною серцево-легеневою патологією по відношенню до групи порівняння.

5. При поєднанні хронічного обструктивного захворювання легень з гіпертонічною хворобою, виявлене вірогідне підвищення (р<0,001) активності у крові індуцибельної та ендотеліальної ізоформ NO-синтази 1,7 та 1,4 рази, нітритів в 1,5 та нітратів в 1,6 рази, S-нітрозотіолів в 1,8 рази.

6. Виявлено збільшення (р<0,001) вмісту у сироватці крові кальцію на 0,2 мМ/л, фосфору на 0,25 мМ/л та заліза на 5,9 мкМ/л при сполученні хронічного обструктивного захворювання легень по відношенню до пацієнтів з ізольованим перебігом хронічного обструктивного захворювання легень.

7. У хворих на хронічне обструктивне захворювання в поєднанні з гіпертонічною хворобою відзначаються виражені морфо-функціональні зміни міокарда лівого та правого шлуночків, за рахунок потовщення стінок, розвитку гіпертрофії та діастолічної дисфункції переважно I типу (97,2%), при цьому супроводжується збільшенням частоти гіпертрофічних типів ремоделювання лівого шлуночка (55,5%).

8. Запропоновано концепцію прогнозування ступеня тяжкості стану хворих на хронічне обструктивне захворювання легень при наявності гіпертонічної хвороби шляхом використання розроблених класифікаційних функцій на підставі визначення таких показників, як Hb, ВЕФР, iNOS, NO2, S-нітрозотіол, NO3, АсАТ, що сприяє ранньому виявленню осіб середнього та тяжкого ступеню.

Практичні рекомендації

1. З метою ранньої діагностики, оцінки прогнозу перебігу та активного динамічного спостереження за хворими з хронічним обструктивним захворюванням легень у сполученні з ГХ, крім загальноприйнятих критеріїв рекомендується досліджувати у крові рівні адреналіну, ВІП, активність iNOS, АПФ і карбоксипептидази N.

2. Критеріями погіршення вентиляційної функції легень у хворих на ХОЗЛ в поєднані з ГХ рекомендується вважати підвищення рівнів NO₂ (до 32,0 мкМ/л), NO₃ (до 51,3 мкМ/л) та iNOS (до 1,2 пМ/хв*мг білка).

3. Зниження рівня ВІП (до 13,1 нг/л) та збільшення ВЕФР (до 79 мкг/мл) рекомендовано вважати маркерами прогресування діастолічної дисфункцій шлуночків, емфіземи легень та артеріальної гіпертензії й використовувати їх як терапевтичну мішень для пацієнтів з ХОЗЛ в поєднанні з ГХ.

4. Використання розробленого алгоритму прогнозування ступеня тяжкості хронічного обструктивного захворювання легень за умов наявності гіпертонічної хвороби на підставі застосування класифікаційних функцій дозволить лікарю практичної системи охорони здоров'я своєчасно виявляти данні захворювання та проводити профілактичну та лікувальну корекцію.

Список використаної літератури

1. Пути взаимодействия нервной, эндокринной и иммунной систем в регуляции функций организма / В.Н. Казаков, М.А. Снегирь, А.Г. Снегирь [и др.] // Архив клинической и экспериментальной медицины. -- 2004. -- Т. 13, № 1. -- С. 3-10.

2. Pshennikova M.G., Kuznetsova B.A., Shimkovich M.V., Meerson F.Z. Adaptation Biology and Medicine / Ed. by B.K. Sharma, N. Takeda, P.K. Ganguly, P.K. Singal. -- New Delhi: Narosa Publ. House, 1997. -- Vol. 1. -- P. 315-325.

3. Immunoeffector and immunoregulatory activities of vasoactive intestinal peptide / J. Voice, G. Dorsam, R. Chan [et al.] // Regulatory peptides. -- 2002. -- V. 109. -- P. 199-208.

4. Madden K. Experimental basis for neural-immune interactions / K. Madden, D. Felten // Phisiol. Rev. -- 1995. -- V. 75, № 1. -- P. 77-106.

5. Feinstein A.R. The pre-therapeutic classification of co-morbidity in chronic disease / A.R. Feinstein // J Chronic Dis. -- 1970. -- Vol. 23, No. 7. -- P. 455-468.

6. How general practitioners perceive and assess self-care in patients with multiple chronic conditions: a qualitative study / M.A.T. Kristensen, B. Hшlge-Hazelton, F.B. Waldorff [et al.] // BMC Fam Pract. -- 2017. -- Vol. 18, No. 1. -- P. 109.

7. Individual diseases or clustering of health conditions? Association between multiple chronic diseases and health-related quality of life in adults / D.A. Gonzбlez-Chica, C.L. Hill, T.K. Gill [et al.] // Health Qual Life Outcomes. -- 2017. -- Vol. 15, No. 1. -- P. 244.

8. Empowering people to help speak up about safety in primary care: Using codesign to involve patients and professionals in developing new interventions for patients with multimorbidity / S. Knowles, R. Hays, H. Senra [et al.] // Health Expect. -- 2017. -- doi: 10.1111/hex.12648.

9. Kraemer H.C. Statistical issues in assessing comorbidity / H.C. Kraemer // Stat Med. -- 1995. -- Vol. 14, No. 8. -- P. 721-733.

10. Multimorbidity in general practice: prevalence, incidence, and determinants of co-occurring chronic and recurrent diseases / M. van den Akker, F. Buntinx, J. F. Metsemakers [et al.] // J Clin Epidemiol. -- 1998. -- Vol. 51, No. 5. -- P. 367-375.

11. Bhalla I.P. A change in perspective: from dual diagnosis to multimorbidity / I.P. Bhalla, R.A. Rosenheck // Psychiatr Serv. -- 2017.

12. An international perspective on chronic multimorbidity: approaching the elephant in the room / D.L. Vetrano, A. Calderуn-Larraсaga, A. Marengoni [et al.] // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. -- 2017.

13. Yoshida S. Approaches, tools and methods used for setting priorities in health research in the 21(st) century / S. Yoshida // J. Glob. Health. -- 2016. -- Vol. 6, No. 1.

14. Kickbusch I. Making the World Health Assembly fit for the 21st century / I. Kickbusch, M. Bonk // BMJ. -- 2014.

15. Young C.E. Are care plans suitable for the management of multiple conditions? / C.E. Young, F.M. Boyle, A.J. Mutch // J. Comorb. -- 2016. -- Vol. 6, No. 2. -- P. 103-113.

16. Quality of care for heart failure patients hospitalized for any cause / S. Blecker, S.K. Agarwal, P.P. Chang [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. -- 2014. -- Vol. 63, No. 2. -- P. 123-130.

17. Prevalence of overestimation or underestimation of the functional capacity using MRC score as compared to 6-minute walk test in patients with cardio-respiratory disorders / E. Callens, S. Graba, M. Essalhi [et al.] // COPD. -- 2014. -- Vol. 11, No. 5. -- P. 496-502.

18. Development of an international comorbidity education framework / C. Lawson, S. Pati, J. Green [et al.] // Nurse Educ. Today. -- 2017. -- No. 55. -- P. 82-89.

19. Clubbing in patients with fibrotic interstitial lung diseases / M.J.G. van Manen, L.C. Vermeer, C.C. Moor [et al.] // Respir. Med. -- 2017. -- No. 132. -- P. 226-231.

20. Cardiovascular disease patients have increased risk for comorbidity: A cross-sectional study in the Netherlands / C. Kendir, M. van den Akker, R. Vos [et al.] // Eur. J. Gen. Pract. -- 2017. -- No. 23. -- P. 1-6.

21. Comorbidity and polypharmacy in chronic heart failure: a large cross-sectional study in primary care / B. Baron-Franco, G. McLean, F. S. Mair [et al.] // Br. J. Gen. Pract. -- 2017. -- Vol. 67, No. 658. -- P. 314-320.

22. Effect of multimorbidity on quality of life in adult with cardiovascular disease: a cross-sectional study / B. Shad, A. Ashouri, T. Hasandokht [et al.] // Health Qual. Life Outcomes. -- 2017. -- Vol. 15, No. 1. -- P. 240.

23. Multimorbidity and health-related quality of life (HRQoL) in a nationally representative population sample: implications of count versus cluster method for defining multimorbidity on HRQoL / L. Wang, A. J. Palmer, F. Cocker [et al.] // Health Qual. Life Outcomes. -- 2017. -- Vol. 15, No. 1. -- P. 7.

24. Treatment effectiveness in heart failure with comorbidity: lung disease and kidney disease / J.H. Gurwitz, D.J. Magid, D.H. Smith [et al.] // J. Am. Geriatr. Soc. -- 2017. -- Vol. 65, No. 12. -- P. 2610-2618.

25. Frits M.E. Comorbidities in patients with COPD and pulmonary rehabilitation: do they matter? / M.E Frits, Franssen and Carolyn L. Rochester // Eur. Respir. Rev. -- 2014. -- №131. -- Р.131-141.

26. Пульмонологическая реабилитация: современные программы и перспективы / Ф.Ю. Мухарлямов, М.Г. Сычева, М.А. Рассулова [и др.] // Пульмонология. -- 2013. -- № 6. -- С. 99-105.

27. Kцberich S. Care dependency in patients with chronic obstructive pulmonary disease and heart failure - a secondary data analysis of German prevalence studies / S. Kцberich, C. Lohrmann, T. Dassen // Scand. J. Caring. Sci. -- 2014. -- Vol. 28, No. 4. -- P. 665-674.

28. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2017

29. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: research questions in COPD / B.R. Celli, M. Decramer, J.A. Wedzicha [et al.] // Eur. Respir. Rev. -- 2015. -- No. 136. -- P. 159-172.

30. Impact of comorbid conditions in COPD patients on health care resource utilization and costs in a predominantly Medicare population / P. Schwab, A. D. Dhamane, S.D. Hopson [et al.] // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. -- 2017. -- No. 12. -- P. 735-744.

31. Mosaic segmentation, COPD and CHF multimorbidity and hospital admission costs: a clinical linkage study / L. Doos, J. Uttley, I. Onyia [et al.] // J. Public Health (Oxf). -- 2014. -- Vol. 36, No. 2. -- P. 317-324.

32. Associations between chronic comorbidity and exacerbation risk in primary care patients with COPD / J.A. Westerik, E.I. Metting, J.F. van Boven [et al.] // Respir. Res. -- 2017. -- Vol. 18, No. 1.

33. CHA2DS2-VASc scores predict major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease / H. Ooi, L. H. Chen, Y. L. Ni [et al.] // Clin. Respir. J. -- 2017.

34. Guzik T.J. "Radical" link between chronic obstructive pulmonary disease and cardiovascular disease? / T.J. Guzik, T. Grodzicki // Hypertension. -- 2014. -- Vol. 63, No. 3. -- P. 444-446.

35. Faludi R. Chronic obstructive pulmonary disease: a cardiologist's point of view / R. Faludi // Orv. Hetil. -- 2014. -- Vol. 155, No. 37. -- P. 1480-1484.

36. Акрамова Э. Г. Эхокардиографические проявления хронической сердечной недостаточности у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких / Э.Г. Акрамова // Казанский медицинский журнал. -- 2013. -- № 2. -- С. 157-163.

37. Italian survey on prevalence and disease management of chronic heart failure and chronic obstructive pulmonary disease comorbidity in ambulatory patients. SUSPIRIUM study rationale and design / R. Griffo, A. Spanevello, P. Temporelli [et al.] // Monaldi Arch. Chest. Dis. -- 2014. -- Vol. 82, No. 1. -- P. 29-34.

38. Inspiratory resistance decreases limb blood flow in COPD patients with heart failure / G.R. Chiappa, P.J. Vieira, D. Umpierre [et al.] // Eur. Respir. J. -- 2014. -- Vol. 43, No. 5. -- P. 1507-1510.

39. Ishizu T. Chronic obstructive pulmonary disease: pathophysiological impact on heart failure in real clinical situation / T. Ishizu // J. Cardiol. -- 2014. -- Vol. 64, No. 4. -- P. 250-252.

40. Heart failure and COPD: time to SHIFT? / S. Sanders-van Wijk, V. van Empel, C. Knackstedt, H.P. Brunner-La Rocca // Int. J. Cardiol. -- 2014. -- Vol. 172, No. 2. -- P. 293-294.

41. Health status in patients with coexistent COPD and heart failure: a validation and comparison between the Clinical COPD Questionnaire and the Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire / F.F. Berkhof, L. Metzemaekers, S.M. Uil [et al.] // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. -- 2014. -- No. 9. -- P. 999-1008.

42. Hawkins N.M. Heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: the challenges facing physicians and health services / N. M. Hawkins, S. Virani, C. Ceconi // Eur. Heart. J. -- 2013. -- Vol. 34 No. 36. -- P. 2795-2803.

43. Frequent coexistence of chronic heart failure and chronic obstructive pulmonary disease in respiratory and cardiac outpatients: Evidence from SUSPIRIUM, a multicentre Italian survey / R. Griffo, A. Spanevello, P.L. Temporelli [et al.] // Eur. J. Prev. Cardiol. -- 2017.

44. Акрамова Э. Г. Характеристика нарушений ритма сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких / Э.Г. Акрамова // Клиническая медицина. -- 2013. -- № 2. -- С. 41-44.

45. Chronic obstructive pulmonary disease predicts higher incidence and in hospital mortality for atrial fibrillation. An observational study using hospital discharge data in Spain (2004-2013) / M. Mйndez-Bailуn, A. Lopez-de-Andrйs, J. de Miguel-Diez [et al.] // Int. J. Cardiol. -- 2017.

46. Prevalence and impact of diabetes, hypertension, and cardiovascular diseases in chronic obstructive pulmonary diseases: A hospital-based cross-section study / V. Mahishale, N. Angadi, V. Metgudmath [et al.] // J. Transl. Int. Med. -- 2015. -- Vol. 3, No. 4. -- P. 155-160.

47. Mirza S. Chronic obstructive pulmonary disease phenotypes: implications for care / S. Mirza, R. Benzo // Mayo Clin. Proc. -- 2017. -- Vol. 92, No. 7. -- P. 1104-1112.

48. Barnes P. J. Senescence in COPD and Its Comorbidities / P. J. Barnes // Annu. Rev. Physiol. -- 2017. -- No. 79. -- P. 517-539.

49. Prevalence and burden of comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease / A. Corlateanu, S. Covantev, A. G. Mathioudakis [et al.] // Respir. Investig. -- 2016. -- Vol. 54, No. 6. -- P. 387-396.

50. Predictors of early readmission among patients 40 to 64 years of age hospitalized for chronic obstructive pulmonary disease / R. Sharif, T. M. Parekh, K.S. Pierson [et al.] // Ann. Am. Thorac. Soc. -- 2014. -- Vol. 11, No. 5. -- P. 685-694.

51. Predictors of 1-year mortality at hospital admission for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / R.H. Slenter, R.T. Sprooten, D. Kotz [et al.] // Respiration. -- 2013. -- Vol. 85, No. 1. -- P. 15-26.

52. Pleasants R.A. Defining and targeting health disparities in chronic obstructive pulmonary disease / R.A. Pleasants, I.L. Riley, D.M. Mannino // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. -- 2016. -- No. 11. -- P. 2475-2496.

53. Prevalence and Prognostic Impact of Chronic Obstructive Pulmonary Disease in Patients with Chronic Heart Failure: Data from the GISSI-HF Trial / M. Canepa, P.L. Temporelli, A. Rossi [et al.] // Cardiology. -- 2017. -- Vol. 136, No. 2. -- P 128-137.

54. Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при артеріальній гіпертензії : Наказ МОЗ України від 24.05.2012 № 384.

55. Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при хронічному обструктивному захворюванні легень : Наказ МОЗ України від 27.06.2013 № 555.

56. Bhatt S.P. AECOPD: Acute exacerbations of chronic obstructive cardiopulmonary disease? / S.P. Bhatt, M.T. Dransfield // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -- 2013. -- Vol. 188, No. 9. -- P. 1046-1048.

57. Bhatt S.P. Cardiovascular disease in COPD: a call for action / S.P. Bhatt, J.M. Wells, M.T. Dransfield // Lancet Respir. Med. -- 2014. -- Vol. 2, No. 10. -- P. 783-785.

58. Bhatt S.P. Chronic obstructive pulmonary disease and cardiovascular disease / S.P. Bhatt, M.T. Dransfield // Transl. Res. -- 2013. -- Vol. 162, No. 4. -- P. 237-251.

59. Bhatt S.P. Arrhythmias as trigger for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / S.P. Bhatt, S. Nanda, J.S. Kintzer // Respir. Med. -- 2012. -- Vol. 106, No. 8. -- P. 1134-1138.

60. Goudis C.A. Chronic obstructive pulmonary disease and atrial fibrillation: An unknown relationship / C.A. Goudis // J. Cardiol. -- 2017.

61. Клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертонии / И.Е. Чазова, С.Н. Авдеев, Н.А. Царева [и др.] // Терапевтический архив. -- 2014. -- № 9. -- С. 4-23.

62. Концепция регуляции сердечно-сосудистой системы -- от управления функциями к согласованию возможностей. часть 6. роль нагрузки на левый и правый желудочки сердца / Л.А. Бокерия, В.А. Лищук, Д.Ш. Газизова [и др.] // Клиническая физиология кровообращения. -- 2015. -- № 1. -- С. 19-29.

63. Булдакова И.А. Патоморфологические изменения сонных артерий у больных хронической обструктивной болезнью легких / И.А. Булдакова, А.А. Григоренко // Дальневосточный медицинский журнал. -- 2012. -- № 2. -- С. 24-27.

64. Determinants of arterial stiffness in COPD / S. P. Bhatt, A. G. Cole, J. M. Wells [et al.] // BMC Pulm. Med. -- 2014. -- No. 14. -- doi: 10.1186/1471-2466-14-1.

65. Mozos I. Crosstalk between oxidative and nitrosative stress and arterial stiffness / I. Mozos, C.T. Luca // Curr. Vasc. Pharmacol. -- 2017. -- PMID: 28155616.

66. Квасникова Ю.В. Диагностика ранних признаков ремоделирования экстра- и интракраниальных артерий у больных хронической обструктивной болезнью легких / Ю.В. Квасникова // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. -- 2012. -- № 44. -- С. 46-48.

67. Imaizumi Y. Lung disease and hypertension / Y. Imaizumi, K. Eguchi, K. Kario // Pulse (Basel). -- 2014. -- Vol. 2, No. 1-4. -- P. 103-112.

68. Adult asthmatics increase the risk of acute coronary syndrome: A nationwide population-based cohort study / W.S. Chung, T.C. Shen, C.L. Lin [et al.] // Eur. J. Intern. Med. -- 2014. -- Vol. 25, No. 10. -- P. 941-945.

69. de Miguel Dнez J. The association between COPD and heart failure risk: a review / J. de Miguel Dнez, J. Chancafe Morgan, R. Jimйnez Garcнa // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. -- 2013. -- No. 8. -- P. 305-312.

70. Obstructive airway disease and edentulism in the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study / S. Offenbacher, J.D. Beck, S.P. Barros [et al.] // BMJ Open. -- 2012. -- No. 2. -- P. 6.

71. Predicting survival in heart failure: a risk score based on 39 372 patients from 30 studies / S.J. Pocock, C.A. Ariti, J.J. McMurray [et al.] // Eur. Heart. J. -- 2013. -- Vol. 34, No. 19. -- P. 1404-1413.

72. Prevalence, prospective risk markers, and prognosis associated with the presence of left ventricular diastolic dysfunction in young adults: the coronary artery risk development in young adults study / C. S. Desai, L. A. Colangelo, K. Liu [et al.] // Am. J. Epidemiol. -- 2013. -- Vol. 177, No. 1. -- P. 20-32.

73. Redistribution of heart failure as the cause of death: the Atherosclerosis Risk in Communities Study / M.L. Snyder, S.A. Love, P.D. Sorlie [et al.] // Popul. Health Metr. -- 2014. -- Vol. 12, No. 1. -- P. 10.

74. Self-reported symptoms of chronic cough and breathlessness in working-age men in the city of Izhevsk, Russia: associations with cardiovascular disease risk factors and comorbidities / S. Cook, J.K. Quint, M. Vasiljev, D.A. Leon // BMJ Open Respir. Res. -- 2015. -- Vol. 2, No. 1.

75. Subclinical atherosclerosis risk markers in patients with chronic obstructive pulmonary disease: A systematic review and meta-analysis / L.Y. Wang, Y.N. Zhu, J. J. Cui [et al.] // Respir. Med. -- 2017. -- No. 123. -- P. 18-27.

76. Ремоделирование сердца при хронической обструктивной болезни легких с разной степенью легочной гипертензии при применении ингибиторов АПФ / А.А. Некрасов, А.Н. Кузнецов, О.В. Мельниченко [и др.] // Пульмонология. -- 2012. -- № 2. -- С. 52-55.

77. Prevalence of comorbidities in COPD patients by disease severity in a German population / T. Greulich, B.J.D. Weist, A.R. Koczulla [et al.] // Respir. Med. -- 2017. -- No. 132. -- P. 132-138.

78. Divo M. COPD, co-morbidities and health-related quality of life (HRQOL): more is less / M. Divo // COPD. -- 2013. -- Vol. 10, No. 3. -- P. 275-276.

79. Hwang S.L. Predictors of quality of life in patients with heart failure / S.L. Hwang, W.C. Liao, T.Y. Huang // Jpn J. Nurs. Sci. -- 2014. -- Vol. 11, No. 4. -- P. 290-298.

80. Impact of comorbidities on COPD-specific health-related quality of life / P. R. Burgel, R. Escamilla, T. Perez [et al.] // Respir Med. -- 2013. -- Vol. 107, No. 2. -- P. 233-241.

81. Impact of co-morbidities on self-rated health in self-reported COPD: an analysis of NHANES 2001-2008 / N. Putcha, M. A. Puhan, N. N. Hansel [et al.] // COPD. -- 2013. -- Vol. 10, No. 3. -- P. 324-332.

82. Плейотропные эффекты розувастатина у больных хронической обструктивной болезнью легких / Е. И. Саморукова, В. В. Ли, В. С. Задионченко [и др.] // Лечащий врач. -- 2013. -- № 7. -- С. 103-107.

83. Провоторов В.М. Лечение хронической сердечной недостаточности у больных хронической обструктивной болезнью легких с применением препаратов магния / В.М. Провоторов, Т.В. Коточигова // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. -- 2013. -- № 4. -- С. 39-41.

84. Середюк В.Н. Зміни структурно- цукнціонального стану правих відділів серця, нейро-гуморальної активності, ендотеліальної вазорегуляції та патологічного апоптозу під впливом кандесартану у хворих на компенсоване хронічне легеневе серце / В.Н. Середюк // Український терапевтичний журнал. -- 2013. -- № 4. -- С. 18-25.

85. Unrecognized heart failure and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in frail elderly detected through a near-home targeted screening strategy / Y. van Mourik, L.C. Bertens, M J. Cramer [et al.] // J. Am. Board Fam. Med. -- 2014. -- Vol. 27, No. 6. -- P. 811-821.

86. Oxygen kinetics during 6-minute walk tests in patients with cardiovascular and pulmonary disease / L. Kern, S. Condrau, F. Baty [et al.] // BMC Pulm. Med. -- 2014. -- No. 14. -- P. 167.

87. Многофакторный анализ показателей длительной профилактики нарушений параметров функции внешнего дыхания у больных хронической обструктивной болезнью легких с коморбидными состояниями на севере / Э.О. Гирфанова, В.Ф. Ушаков, И.Л. Петрова [и др.] // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. -- 2015. -- № 55. -- С. 39-43.

88. Prognostic importance of pathophysiologic markers in patients with heart failure and preserved ejection fraction / M.A. Burke, D.H. Katz, L. Beussink [et al.] // Circ. Heart. Fail. -- 2014. -- Vol. 7, No. 2. -- P. 288-299.

89. Немедикаментозная реабилитация больных хронической обструктивной болезнью легких с артериальной гипертонией / Е.В. Севостьянова, Ю.А. Николаев, Н. В. Богданкевич [и др.] // Терапевтический архив. -- 2016. -- № 8. -- С. 19-24.

90. Никитин А.В. Влияние триметазидина на состояние кардиореспираторной системы у больных с ишемической болезнью сердца в сочетании с хроническим обструктивным бронхитом / А.В. Никитин, Л.В. Васильева, Х.А. Булуева // Consilium medicum. -- 2013. -- № 5. -- С. 48-51.

91. Влияние телмисартана на легочную и внутрисердечную гемодинамику у больных хронической обструктивной болезнью легких, осложненной хроническим легочным сердцем / Н.В. Лоскутова, И.Г. Меньшикова, М.В. Мальчиц, Т.В. Леванова // Дальневосточный медицинский журнал. -- 2013. -- № 4. -- С. 17-20.

92. Гаврисюк В.К. Диффузионная функция легких и возможности ее коррекции у больных хроническим обструктивным заболеванием легких / В.К. Гаврисюк, Н.В. Пендальчук // Український терапевтичний журнал. -- 2012. -- № 2. -- С. 84-89.

93. Гаврисюк В.К. Состояние газообмена и возможности его коррекции у больных ХОЗЛ / В.К. Гаврисюк, Н.В. Пендальчук, А.В. Литвиненко // Український пульмонологічний журнал. -- 2012. -- № 2. -- С. 26-27.

94. Гаврисюк В.К. Хроническое легочное сердце в свете положений международных руководств NICE-COPD и GOLD / В.К. Гаврисюк, А.И. Ячник, Е.А. Меренкова // Український терапевтичний журнал. -- 2013. -- № 2. -- С. 89-93.

95. Overview of the Impact of Depression and Anxiety in Chronic Obstructive Pulmonary Disease / J. Montserrat-Capdevila, P. Godoy, J. R. Marsal [et al.] // Lung. -- 2017. -- Vol. 195, No. 1. -- P. 77-85.

96. Ovcharenko S.I. Chronic obstructive pulmonary disease concurrent with hypertension: Evaluation of the therapeutic effect of prolonged-release indapamide / S.I. Ovcharenko, T.E. Morozova, Z.N. Nersesyan // Ter. Arkh. -- 2015. -- Vol. 87, No. 8. -- P. 44-50.

97. Impact of a medication therapy management service on the clinical status of patients with chronic obstructive pulmonary disease / K.B. Detoni, I.V. Oliveira, M.M. Nascimento [et al.] // Int. J. Clin. Pharm. -- 2017. -- Vol. 39, No. 1. -- P. 95-103.

98. Multimorbidity of four cardiometabolic and chronic pulmonary disease groups: prevalence and attributable fraction in US adults, 2007-2012 / L. R. Staimez, M. Y. Wei, M. Kim [et al.] // J. Comorb. -- 2017. -- Vol. 7, No. 1. -- P. 22-32.

99. The PLATINO study: description of the distribution, stability, and mortality according to the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease classification from 2007 to 2017 / A. M. Menezes, F. C. Wehrmeister, R. Perez-Padilla [et al.] // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. -- 2017. -- No. 12. -- P. 1491-1501.

100. Григорьева Н.Ю. Опыт применения высокоселективного бета-адреноблокатора бисопролола 1 больных с ишемической болезнью сердца, имеющих сопутствующую хроническую бронхолегочную патологию / Н.Ю. Григорьева, А.Н. Кузнецов, М.В. Капустина // Справочник поликлинического врача. -- 2013. -- № 7. -- С. 12-14.

101. Павленко В.И. Клинико-функциональное течение хронической обструктивной болезни легких, ассоциированной с ишемической болезнью сердца на фоне комплексной терапии с применением небиволола / В.И. Павленко, С.В. Нарышкина // Новости хирургии. -- 2012. -- № 43. -- С. 34-39.

102. Association between в-blocker therapy and outcomes in patients hospitalised with acute exacerbations of chronic obstructive lung disease with underlying ischaemic heart disease, heart failure or hypertension / M. S. Stefan, M. B. Rothberg, A. Priya [et al.] // Thorax. -- 2012. -- Vol. 67, No. 11. -- P. 977-984.

103. Baker J.G. в-Blockers, heart disease and COPD: current controversies and uncertainties / J.G. Baker, R.G. Wilcox // Thorax. -- 2017. -- Vol. 72, No. 3. -- P. 271-276.

104. The effect of ivabradine on functional capacity in patients with chronic obstructive pulmonary disease / K. Mahmoud, H. H. Kassem, E. Baligh [et al.] // Clin. Med. (Lond). -- 2016. -- Vol. 16, No. 5. -- P. 419-422.

105. Paradigms in chronic obstructive pulmonary disease: phenotypes, immunobiology, and therapy with a focus on vascular disease / M. Schivo, T.E. Albertson, A. Haczku [et al.] // J. Investig. Med. -- 2017. -- doi: 10.1136/jim-2016-000358.

106. Hoorn E.J. Hyponatremia and mortality: moving beyond associations / E.J. Hoorn, R. Zietse // Am. J. Kidney Dis. -- 2013. -- Vol. 62, No. 1. -- P. 139-149.

107. Zangiabadi A. Pulmonary hypertension and right heart dysfunction in chronic lung disease / A. Zangiabadi, C.G. De Pasquale, D. Sajkov // Biomed. Res. Int. -- 2014. -- No. 2. -- P. 739674.

108. Symptoms and impact of symptoms on function and health in patients with chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart failure in primary health care / K. Theander, M. Hasselgren, K. Luhr [et al.] // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. -- 2014. -- No. 9. -- P. 785-794.

109. Severity of coronary atherosclerosis in patients with COPD / N. Dursunoglu, D. Dursunoglu, A.Э. Yэldэz [et al.] // Clin Respir J. -- 2015. -- doi: 10.1111/crj.12412.

110. Serial pulmonary function tests to diagnose COPD in chronic heart failure / A.G. Minasian, F.J. van den Elshout, P.R. Dekhuijzen [et al.] // Transl. Respir. Med. -- 2014. -- Vol. 2, No. 1. -- P. 12.

111. Right heart dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction / V. Melenovsky, S.J. Hwang, G. Lin [et al.] // Eur Heart J. -- 2014. -- Vol. 35, No. 48. -- P. 3452-3462.

112. Guazzi M. Abnormalities in cardiopulmonary exercise testing ventilatory parameters in heart failure: pathophysiology and clinical usefulness / M. Guazzi // Curr. Heart Fail. Rep. -- 2014. -- Vol. 11, No. 1. -- P. 80-87.

113. Godo S. Endothelial functions / S. Godo, H. Shimokawa // Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. -- 2017. -- Vol. 37, No. 9. -- P. 108-114.

114. Endothelial dysfunction and vascular disease -- a 30th anniversary update / P. M. Vanhoutte, H. Shimokawa, M. Feletou [et al.] // Acta Physiol. (Oxf). -- 2017. -- Vol. 219, No. 1. -- P. 22-96.

115. Shimokawa H. 2014 Williams Harvey Lecture: importance of coronary vasomotion abnormalities-from bench to bedside / H. Shimokawa // Eur. Heart. J. -- 2014. -- Vol. 35, No. 45. -- P. 3180-3193.

116. Boulanger C. M. Endothelium / C. M. Boulanger // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -- 2016. -- Vol. 36, No. 4. -- P. 26-31.

117. Prognostic Value of Flow-Mediated Vasodilation in Brachial Artery and Fingertip Artery for Cardiovascular Events: A Systematic Review and Meta-Analysis / Y. Matsuzawa, T.G. Kwon, R.J. Lennon [et al.] // J Am Heart Assoc. -- 2015. -- Vol. 4, No. 11.

118. Shimokawa H. Vascular function / H. Shimokawa, K. Satoh // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -- 2014. -- Vol. 34, No. 11. -- P. 2359-2362.

119. Vallerie S.N. Metabolic Flexibility and Dysfunction in Cardiovascular Cells / S.N. Vallerie, K.E. Bornfeldt // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -- 2015. -- Vol. 35, No. 9. -- P. 37-42.

120. Abe J. Novel mechanisms of endothelial mechanotransduction / J. Abe, B. C. Berk // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -- 2014. -- Vol. 34, No. 11. -- P. 2378-2386.

121. Zhou J. Shear stress-initiated signaling and its regulation of endothelial function / J. Zhou, Y.S. Li, S. Chien // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -- 2014. -- Vol. 34, No. 10. -- P. 2191-2198.

122. Disturbed flow promotes endothelial senescence via a p53-dependent pathway / C.M. Warboys, A. de Luca, N. Amini [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -- 2014. -- Vol. 34, No. 5. -- P. 985-995.

123. Low-Intensity Pulsed Ultrasound Enhances Angiogenesis and Ameliorates Left Ventricular Dysfunction in a Mouse Model of Acute Myocardial Infarction / T. Shindo, K. Ito, T. Ogata [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -- 2016. -- Vol. 36, No. 6. -- P. 1220-1229.

124. Godo S. Divergent roles of endothelial nitric oxide synthases system in maintaining cardiovascular homeostasis / S. Godo, H. Shimokawa // Free Radic. Biol. Med. -- 2017. -- No. 109. -- P. 4-10.

125. Adipocyte-Specific Deficiency of NADPH Oxidase 4 Delays the Onset of Insulin Resistance and Attenuates Adipose Tissue Inflammation in Obesity / L. J. Den Hartigh, M. Omer, L. Goodspeed [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -- 2017. -- Vol. 37, No. 3. -- P. 466-475.

126. Microvascular Endothelial Dysfunction in Sedentary, Obese Humans Is Mediated by NADPH Oxidase: Influence of Exercise Training / J. D. La Favor, G. S. Dubis, H. Yan [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -- 2016. -- Vol. 36, No. 12. -- P. 2412-2420.

127. Reactive Oxygen Species Can Provide Atheroprotection via NOX4-Dependent Inhibition of Inflammation and Vascular Remodeling / S. P. Gray, E. Di Marco, K. Kennedy [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -- 2016. -- Vol. 36, No. 2. -- P. 295-307.

128. Disruption of Physiological Balance Between Nitric Oxide and Endothelium-Dependent Hyperpolarization Impairs Cardiovascular Homeostasis in Mice / S. Godo, A. Sawada, H. Saito [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -- 2016. -- Vol. 36, No. 1. -- P. 97-107.

129. The Human Microcirculation: Regulation of Flow and Beyond / D.D. Gutterman, D.S. Chabowski, A.O. Kadlec [et al.] // Circ Res. -- 2016. -- Vol. 118, No. 1. -- P. 157-172.

130. Ячник А.І. Хронічне обструктивне захворювання легень та ішемічна хвороба серця: паралелі і перехрестя коморбідності / А.І. Ячник, А.С. Свінціцький, С.В. Шупер // Український пульмонологічний журнал. -- 2014. -- № 4. -- С. 38-42.

131. Ceramide changes the mediator of flow-induced vasodilation from nitric oxide to hydrogen peroxide in the human microcirculation / J.K. Freed, A.M. Beyer, J.A. LoGiudice [et al.] // Circ Res. -- 2014. -- Vol. 115, No. 5. -- P. 525-532.

132. Vascular Actions of Angiotensin 1-7 in the Human Microcirculation: Novel Role for Telomerase / M.J. Durand, N. S. Zinkevich, M. Riedel [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -- 2016. -- Vol. 36, No. 6. -- P. 1254-1262.

...