Діагностичне значення інфекції Helicobacter Pylori у прогнозуванні серцево-судинного ризику у пацієнтів з ішемічною хворобою серця та цукровим діабетом 2 типу

Молекулярно-генетичне дослідження поліморфізму C33446T (rs1044471) гена ADIPOR2 було проведено методом ПЛР-ПДРФ (поліморфізм довжини рестрикційних фрагментів).

Статистичну обробку результатів проводили з використанням комп'ютерної програми SPSS 19 для Windows. Кількісні змінні описували наступними параметрами: медіаною (М), 25-им і 75-м процентилями (M [Q1;Q2] ); якісні ознаки - у вигляді частоти подій. Для визначення відмінностей між незалежними вибірками використовували U-критерій Манна-Уітні. Частоту ознак в групах порівнювали за допомогою критерію ч². Нормальність розподілу оцінювалася з використанням критерію Шапіро-Уілкі. Для оцінки зв'язків між показниками проведено кореляційний аналіз з використанням критерію Спірмена. З метою оцінки впливу факторів на аналізовані ознаки використовували критерій Крускала-Уолліса. Для визначення ймовірності розвитку серцево-судинної події, розвитку атеросклеротичної бляшки використано метод логістичної регресії. Для дослідження якості синтезованої математичної моделі проводився ROC-аналіз. Відмінності вважалися вірогідними, починаючи зі значення р менше 0,05.

Результати першого (популяційного) етапу дослідження. Виділені групи хворих на ІХС не мали гендерних відмінностей. Середній вік пацієнтів з І групи складав 52,2±7,8 роки, ІІ групи - 50,8 ± 4,3 роки. Переважна більшість хворих на ІХС потрапляли у віковій інтервал 41-60 років: 49,1% пацієнтів І групи та 55,2% осіб з ІІ групи відповідно.

Клінічна картина захворювання характеризувалася типовими для стабільної стенокардії симптомами, на відміну від групи ІХС у поєднанні з ЦД, котрі мали особливі шляхи ірадиації болю, зокрема в епігастральну область та спину. У сімейному анамнезі досліджуваних звертала на себе увагу висока поширеність захворювань, які пов'язані з НР та ССЗ у батьків обстежених, особливо в ІІ групі, для яких характерним був абдомінальний тип розподілу жирової тканини. В обох групах хворих на ІХС виявлено високу частоту асоціації ІХС та ГХ. У пацієнтів з ІХС та ЦД визначалися більш високі показники артеріального тиску, що відповідали 3 ступеню ГХ, диспептичні прояви та явища астенічного синдрому. Серед хворих ІХС у поєднанні з ЦД-2 за даними анкетування виявлено 64% «умовних носіїв НР», що збігається із середньоєвропейськими показниками поширеності НР у популяції.

Переважна більшість пацієнтів мали стабільну стенокардію II-III ф. кл, у 45,1% пацієнтів були наявні ознаки постінфарктного кардіосклерозу. Серед пацієнтів з ІХС та ЦД виявлена висока частота поширеності таких факторів серцево-судинного ризику (ССР), як ожиріння (67,1%), ГХ (64,4%), малорухливий спосіб життя (59,5%) та паління (52,4%). При цьому захворювання гастродуоденальної зони у вигляді підтвердженого хронічного гастриту й виразкової хвороби ДПК реєструвалися відповідно у 47,6% і 22% випадків.

Пацієнти, що взяли участь в анкетуванні, були розподілені на три групи за рівнем сумарного серцево-судинного ризику за SCORE: з них 59,8% (44 особи) мали помірний ризик, переважно за рахунок групи ІХС, 49,8% (228 чол.) - високий і 40,6% (186 чол.) - дуже високий ризик, серед яких переважну більшість склали хворі на ІХС у поєднанні з ЦД-2 - 118 (63,4%). Отримані дані збігаються з загальноєвропейськими й підтверджують наявність у пацієнтів ІХС у поєднанні із ЦД-2 КВР високих градацій. Визначення зв'язку окремих КВР з високим і дуже високим ризиком за SCORE виявило ряд особливостей у хворих ІХС у поєднанні з ЦД-2. Курців виявилося практично однаково в групах високого та дуже високого КВР (48,6% проти 52,4% відповідно). АГ зустрічалася з досить високою частотою переважно у групі дуже високого КВР (64,4% проти 35,6% відповідно). Проатерогенний ліпідний профіль у вигляді підвищення ЗХС, ХС ЛПНЩ і зниження ХС ЛПВЩ переважав у групах високого ризику розвитку СГ в осіб з дуже високим КВР. Гіперглікемія натще (ГН) домінувала у групі осіб з дуже високим ризиком серцево-судинних ускладнень у 2,5 рази порівняно з групою високого КВР. Малорухливий спосіб життя відзначений у групах високого й дуже високого КВР (40,5% і 59,5% відповідно). Частота зустрічальності надлишкової маси тіла та ожиріння (абдомінального) переважала у групі дуже високого ризику порівняно з групою високого КВР (67,1% проти 32,9%). ОТ> 94 см зареєстровано більше ніж у половини пацієнтів дуже високого КВР (62,2%).

Результати другого, клінічного етапу дослідження. У хворих на ІХС у поєднанні з ЦД-2 серопозитивних на НР установлена наявність інфаркту міокарда в анамнезі (53,1%), ожиріння (73,8%), АГ (76,2%), паління (59,5%), Н. pylori-асоційована гастродуоденальна патологія (76,2%). Припускається, що збільшення титру антитіл до Н. pylori у хворих на ІХС у поєднанні з ЦД-2 свідчить не лише про прогресування хелікобактеріозу, а може розглядатися як предиктор розвитку кардіометаболічних ускладнень.

Розподіл пацієнтів з ознаками НР і без них на групи залежно від КВР продемонстрував, що переважна більшість пацієнтів з високим КВР склали серонегативні на НР пацієнти ІХС у поєднанні з ЦД-2 (56,7% проти 40,6% відповідно), при цьому в групі дуже високого ризику домінували серопозитивні на НР пацієнти 59,4% проти 40,6%). Аналіз окремих традиційних ФР продемонстрував, що кожний третій серопозитивний на НР хворий на УХС у поєднанні з ЦД-2 з дуже високим КВР палить. З високою частотою траплялася АГ в обох групах, але достовірно частіше в серопозитивних порівняно з серонегативними незалежно від ризику КВР (при високому КВР - 68,2% проти 52, 8% відповідно, при дуже високому ризику - 64,6% проти 60,2%). З досить високою частотою переважно в групі дуже високого КВР (58,6% проти 48,4% відповідно) реєструвався обтяжений сімейний анамнез по ССЗ у серопозитивних на НР хворих. Показники ліпідного профілю, що формують проатерогенний профіль у вигляді підвищення ЗХС>5, ХСЛПНЩ>3 і ХСЛПВЩ<1,0, у серопозитивних на НР хворих високого та дуже високого КВР більш ніж на 1,5 разу частіше зустрічалися порівняно із серонегативними на НР хворими ІХС у поєднанні з ЦД-2. Аналогічні тенденції спостерігалися із показником гіперглікемії натще (ГН). У цілому можна зазначити, що в серопозитивних на НР хворих на ІХС у поєднанні з ЦД-2 з більш високою частотою наявні відомі фактор ризику ССЗ порівняно із серонегативними хворими.

При аналізі показників ліпідограм хворих на ІХС, асоційовану з ЦД-2 та без наявності інфекції НР, виявлено виражені порушення в ліпідному обміні осіб з наявністю інфекції НР, що підтверджувалося достовірним підвищенням рівнів ЗХС до 6,11 (5,52; 6,67) ммоль/л, ТГ - 2,23(1,89; 2,83) ммоль/л, ХСЛПНЩ - 4,08 (3,58; 4,35) ммоль/л та зниженням ХС ЛПВЩ до 0,89 (0,75; 1,03) ммоль/л у порівнянні з серонегативними на НР хворими, р=0,001. В осіб, інфікованих НР, спостерігалося достовірне підвищення рівнів Апо В до 1,41 (1,31; 1,54) у порівнянні з особами серонегативними за НР, р=0,001. Відповідна динаміка спостерігалася стосовно значень співвідношення АпоА1/Апо В, р=0,001. Для хворих на ІХС та ЦД, інфікованих НР, була характерна виражена гіпоадипонектинемія, а рівні адипонектину в цій групі хворих були достовірно нижче, ніж у осіб серонегативних на НР (7,61 (6,87;8,41) нг/мл проти 11,12 (9,93; 12,70)) нг/мл відповідно. Таким чином, для осіб з поєднаним перебігом ІХС та ЦД характерна наявність більш виражених проатерогенних змін у ліпідному профілі, що, можливо, пов'язане з негативним впливом інфекції НР.

Аналіз показників вуглеводного обміну осіб з ІХС та ЦД, інфікованих НР, показав, що серед осіб цієї групи рівні глюкози в сироватці крові досягали 7,92(6,40; 8,86) ммоль/л, а глікозильованого гемоглобіну - 7,42(6,85; 8,45) та достовірно перевищували відповідні показники осіб, не інфікованих НР, р=0,001. Також було виявлено достовірне підвищення концентрації інсуліну в плазмі крові, що досягало 14,86 (13,11; 18,48) мкОд/мл та достовірно перевищувало рівні інсуліну хворих на ІХС та ЦД-2 серонегативних на НР. Індекс НОМА в інфікованих НР пацієнтів досягав 4,94 (4,06; 6,91) та достовірно перевищував показники серонегативних на НР осіб, р=0,001.

Для більш ретельного розуміння відмінностей між групами, оцінено стан інсулінорезистентності, імунологічного реагування за визначенням рівня С-реактивного протеїну і титру IgG антитіл до НР.

У серопозитивних на НР хворих на ІХС у поєднанні з ЦД-2 на відміну від серонегативних рівні СРП та інсуліну були достовірно вище, р=0,001 та р=0,0001 відповідно. Усе це розгорталося на тлі достовірно більш високих титрів антитіл до НР (р=0,001), що дає можливість припустити вплив інфекції НР не тільки на розвиток метаболічних розладів в умовах запалення низьких градацій, а також на участь інфекції НР у формуванні перебігу ІХС у поєднанні з ЦД та розвитку ускладнень.

Для підтвердження теорії щодо можливого впливу НР на метаболічні показники у хворих з поєднаним перебігом ІХС та ЦД, нами було обраховано ч -квадрат. За результатами проведеного аналізу з використанням критерію множинних порівнянь Краскела-Уолліса можна зробити висновок, що досліджуваний фактор НР достовірно впливає на рівні Апо А1 (р=0,022), інсуліну (р=0,079), ХС ЛПВЩ (р=0,021) та СРП (з=0,030), р<0,001.

При обстеженні пацієнтів з поєднаним перебігом ІХС і ЦД нами було виявлено збільшення товщини ТКІМ більше ніж на 0,9 мм у 53,1% випадків у серопозитивних осіб. Середні значення ТКІМ у серопозитивних хворих становили 1,10 (0,92; 1,18) мм, та 0,86 (0,89; 0,83) мм у серонегативних за НР. Розподіл хворих залежно від значення ТКІМ ?/? 0,9 продемонстрував, що у хворих на ІХС із ЦД з потовщенням ТКІМ ?0,9 мм спостерігалося достовірне підвищення рівнів ХСЛПНЩ до 4,27(3,89; 4,75) ммоль/л, р=0,023 та зниження рівнів ХСЛПВЩ до 0,81(0,700; 1,04) ммоль/л, р=0,04. Для цих осіб також було характерно достовірне підвищення коефіцієнту атерогенності, що досягав 6,56 (5,62; 8,53), р=0,001. Формування проатерогенного ліпідного профілю в осіб з ІХС та ЦД з потовщенням ТКІМ підтверджувалося достовірним підвищенням Апо А1 до 1,17 (1,09; 1,23), Апо В до 1,52(1,38; 1,65) та їх співвідношення - Апо В/Апо А1 1,29(1,25; 1,46), р=0,001 р= 0,041 відповідно. Також звертали на себе увагу більш виражені порушення вуглеводного стану в цих хворих, які виявлялися в достовірному підвищенні рівня глюкози натще до 8,62 (7,32; 10,2) ммоль/л, р=0,009 порівняно з пацієнтами без потовщення ТКІМ, а також прояви синдрому інсулінорезистентності - підвищення плазматичної активності інсуліну до 17,57 (14,63;20,20), р=0,001 та значенні індексу НОМА - 6,91 (5,11; 8,15), р= 0,001.

Аналіз результатів дослідження магістральних судин шиї обстежених пацієнтів продемонстрував не тільки достовірні відмінності в рівнях ТКІМ при порівнянні серопозитивних та серонегативних хворих на ІХС у поєднанні з ЦД-2, а також наявність АСБ (92% проти 75%, р<0,05) та точкових бляшок (33% проти 18%, р<0,05) у групі серопозитивних за НР пацієнтів, що свідчить про ймовірний розвиток формування ускладнень атеросклеротично-змінених сосудів в умовах глибинних порушень кардіометаболічного профілю у досліджуваних хворих.

У ході вивчення кореляційних зв'язків у групі серопозитивних пацієнтів з поєднаним перебігом ІХС, ЦД були виявлені сильні позитивні кореляційні взаємозв'язки між ТКІМ і АпоВ - r = 0,602, р = 0,001; співвідношенням Апо В / Апо А1 - r = 0,602, р = 0,008; концентрацією інсуліну r = 0,415, р = 0,022; глюкозою натще - r = 0,513, р = 0,004, а також індексом НОМА - r = 0,584, р = 0,001.

Отримані результати підтверджують наявність стійких кардіометаболічних порушень у серопозитивних на НР хворих ІХС у поєднанні з ЦД-2, які за наявності проявів атеросклеротичного процесу мають несприятливий прогноз.

Розподіл частот алелів поліморфного маркера rs 1044471 ADIPOR2 показав, що в пацієнтів з ІХС та ЦД-2 алель Т зустрічався у 67,65% випадків проти 69,23% досліджуваних без ІХС та ЦД (ч² = 0,70; p = 0,14). Розподіл алелів С був практично рівнозначним у пацієнтів з ІХС та ЦД-2 і без захворювання, ч² -0,54; p=0,26 . При цьому не відзначалося достовірних розходжень за алелям Т і С.

Носійство СТ генотипу поліморфного маркера rs 1044471 ADIPOR2 відзначено у 45,24% хворих ІХС у поєднанні з ЦД-2 проти 38,7% без ІХС та ЦД-2, що може вказувати на підвищення ризику розвитку поєднаного перебігу захворювань (ч²-10,17; p=0,015).

Вивчення частоти поширення інфекції НР серед носіїв генотипів поліморфного маркера rs 1044471 гена ADIPOR2 пацієнтів ІХС у поєднанні з ЦД-2 продемонструвало домінуюче збільшення частоти зустрічальності СТ генотипу в серопозитивних пацієнтів з ІХС (47,06% проти 26,15% та ТТ генотипу в серопозитивних пацієнтів з ІХС (50,98% проти 38,46%, ч² =131,76, р=0,000) при зіставленні з групою порівняння, що може свідчити про вплив інфекції НР на прогресування кардіоваскулярних подій у пацієнтів ІХС.

Отримано достовірні відмінності в залежності від статі в частоті зустрічальності генотипів: генотип ТТ достовірно превалював у жінок, тоді як СТ і СС - у чоловіків (p=0,0012).

Розподіл генотипів поліморфного маркера ADIPOR2 (rs 1044471) не показав наявність асоціації НР зі ступенем КВР. Так, генотип CC був рівномірно розподілений серед НР + пацієнтів високого й дуже високого ризику КВР (41,67% і 50,0% відповідно). 8,3% гетерозигот за ADIPOR2 rs 1044471 мали високий КВР, 21,43% - дуже високий. При цьому в носіїв ТТ генотипу у міру посилення ступеня КВР зазначалося зменшення частоти його зустрічальності. Відмінності у групах, що порівнюються, гомо- і гетерозигот були недостовірні (p=0,452, критерій ч²=1,589).

Аналізуючи отримані результати, можна припустити, що носійство алеля Т і генотипу ТС і ТТ підвищує ризик розвитку ІХС у поєднанні з ЦД-2 у серопозитивних за НР пацієнтів, а наявність алеля С і генотипу СС, навпаки, знижує ризик розвитку захворювання за наявності гендерних особливостей, які слід ураховувати для розуміння формування ризику кардіоваскулярних подій.

Порівняльний аналіз вмісту основних метаболічних показників, асоційованих з КВР, показав, що в сер опозитивних на НР пацієнтів з наявністю СТ-генотипу відзначалися достовірні зміни в ліпідному профілі, які характеризувалися підвищенням ХC ЛПНЩ і зниженням ХC ЛПВЩ у порівнянні з аналогічними показниками пацієнтів носіїв ТТ - генотипу (р=0,001). Рівень глюкози натще в пацієнтів-носіїв СТ-генотипу достовірно перевищував аналогічний у пацієнтів-носіїв ТТ-генотипу (р = 0,027), аналогічна тенденція спостерігалася і з рівнем інсуліну (р = 0,001). Отримані дані свідчили про те, що формування метаболічних змін у пацієнтів ІХС у поєднанні з ЦД-2 серопозитивних за НР відбувається в умовах дисліпідемії, дисглікії і гіперінсулінемії, що посилює кардіоваскулярний ризик цієї категорії пацієнтів у порівнянні з серонегативними на НР пацієнтами.

Аналіз рівнів адипонектину і СРП продемонстрував достовірне зниження адипоцитарного гормону в пацієнтів-носіїв СТ-генотипу та підвищення СРП у порівнянні з аналогічними показниками пацієнтів-носіїв ТТ-генотипу (р=0,001). Можна припустити, що інфекція НР привертає до формування гормонально-метаболічних змін у вигляді гіпоадипонектинемії, що у свою чергу створює умови для погіршення компенсації вуглеводного й ліпідного профілю.

Концентрації рівня адипонектину в серопозитивних пацієнтів з ІХС у поєднанні з ЦД носіїв різних генотипів ADIPOR2 rs1044471 істотно відрізнялися одна від одної. Низькі концентрації адипонектину (р=0,001), високі показники ЗХС (р = 0,02), ХС ЛПНЩ (р=0,01), ХС ЛПВЩ (р=0,001) були зареєстровані в серопозитивних пацієнтів, переважно носіїв СТ-генотипу, та в меншій - ТТ генотипу, що обумовлює зв'язок з більш високими градаціями КВР. Крім того, поєднання гіпоадіпонектинемії з проатерогенними показниками в носіїв СТ- генотипу є доказом, з одного боку, ролі гіпоадипонектинемії у розвитку КВР, а з іншого - участі інфекції НР у механізмах, пов'язаних з формуванням серцево-судинних подій у хворих на ІХС у поєднанні з ЦД-2.

При порівнянні показників ІМТ, адипонектину та глікозильованого гемоглобіну спостерігалися достовірні відмінності (ч² =12,11, р=0,007; ч² =16,29, р=0,001; ч² =14,89, р=0,002 відповідно) залежно від генотипів поліморфного маркера rs 1044471 гена ADIPOR2 переважно в носіїв С-алеля та СТ-генотипу. Одержані результати свідчать про те, що хворі на ІХС у поєднанні з ЦД-2, у яких С>Т 1044471 гена ADIPOR2, в умовах змін досліджуваних показників мають підвищений ризик прогресування захворювання в майбутньому.

Отримані дані щодо розподілу алелів ADIPOR2 rs 1044471 дозволили припустити, що, хоча і не отримана залежність між КВР й алелем Т, але в той же час, імовірно, його наявність підвищує ризик розвитку кардіоваскулярних подій у хворих ІХС у поєднанні з ЦД-2. Зміст адипонектину в носіїв ТТ-генотипу ADIPOR2 rs1044471 перевищував більш ніж на 28% його значення в носіїв СТ генотипу, що підтверджує думку про те, що, ймовірно, Т-алель «стримує» розвиток КВР у пацієнтів з ІХС на тлі ЦД.

За результатами дослідження, пацієнти з ІХС та ЦД, що є носіями Т-алеля ADIPOR2 rs1044471, у порівнянні з носіями С-алеля (р=0,001) та носії СТ-генотипу мають більшу ймовірність формування в умовах високого ступеня КВР серцево-судинних подій, що підтримується не тільки ліпідними змінами, а й рівнем адипонектину та показником ТКІМ.

Для реалізації алгоритму прогнозування серцево-судинного ризику у хворих ІХС у поєднанні з ЦД-2 серопозитивних на НР розроблено експертну систему диференціальної діагностики методом багатовимірного дискримінантного аналізу, яка прогнозує вірогідність появи серцево-судинних подій взагалі, що впливають на перебіг та ступінь важкості захворювання.

На першому етапі дослідження з'ясовували, чи можна розробити систему визначення можливості появи серцево-судинної події лише з урахуванням атеросклеротичної бляшки на підставі метаболічного «портрету» людини.

Була досліджена група із 120 пацієнтів з ІХС. Залежно від наявності НР всі пацієнти були розділені на 2 групи: пацієнти без НР (60 осіб); пацієнти з НР (60 осіб) При вирішенні поставленого завдання використовувалися дві вибірки пацієнтів по 60 осіб кожна: одна навчальна, друга тестова.

Усі пацієнти кожної вибірки були розділені на підгрупи в такий спосіб: 1 група - без атеросклеротичної бляшки; 2 група - пацієнти з атеросклеротичною бляшкою.

Підібрана з навчальної вибірки бінарна логістична функція має вигляд:



де - ймовірність розвитку атеросклеротичної бляшки

Х1- ТКІМ

Х2 -ХСЛПНЩ

Х3 -КВР

Х4 -HbA1c

Х5 -rs1044471

Х6- Інсулін

Х7 - Апо-В/Апо-А1

Х8 -Наявність НР

Порівняння груп 1 і 2 показало, що статистично значущий вплив на ймовірність розвитку атеросклеротичної бляшки надавали ТКІМ, ХС ЛПНЩ, КВР, HbA1c, А1044471, Інсулін, Апо-В/Апо-А1 та наявність НР. Усі змінні, згідно зі статистикою Вальда, значущі (p <0,05) й підібрані правильно.

Отримані результати свідчили про ймовірність переходу від стану «немає атеросклеротичної бляшки» до стану «наявність атеросклеротичної бляшки». Створена регресійна модель має високу якість і для 86,7% об'єктів результати прогнозу виявилися правильними.

Для оцінки ефективності моделі використовувався ROC-аналіз. Значення площі під кривою AUC (AreaUnderCurve) склало 0,946. Roc-аналіз отриманої моделі виявив її характеристики, які є показниками відмінної якості досліджуваної моделі. Тестова вибірка включала 60 пацієнтів, які розділені на 2 групи: 1-а - пацієнти без атеросклеротичної бляшки (37 пацієнтів); 2-а - з атеросклеротичної бляшкою (23 пацієнти). Згідно з отриманими результатами для 53 обстежених пацієнтів прогнозовані значення були передбачені правильно, та для пацієнтів тестової вибірки прогноз підтвердився у 88,33% випадках.

Таким чином, за допомогою використання експертної системи у хворих на ІХС у поєднанні з ЦД-2, серопозитивних на НР, можна з високою вірогідністю та чутливістю з урахуванням таких факторів, як наявність НР, ТКІМ, ХСЛПНЩ, КВР, інсулін, Апо-В/Апо-А1, rs1044471, HbA1 cпрогнозувати розвиток атеросклеротичної бляшки, наявність якої впливає на розвиток подальших кардіоваскулярних подій.

На другому етапі дослідження основна ідея аналізу полягала у розподілі значень досліджуваних факторів залежно від наявності НР у пацієнтів з ІХС та ЦД-2 й обчисленні значень класифікуючих функцій, що є втіленням прогнозу щодо постанови визначення в них коронарних подій. Аналіз розподілу досліджуваних факторів показав, що 56,7% хворих з НР мають дуже високий кардіоваскулярний ризик, 50,0% хворих з НР мають атеросклеротичні бляшки й у 36,7% хворих з НР протягом 1 року спостереження мали місце коронарні події.

За результатами обчислення відношення шансів у пацієнтів з НР дуже високий сумарний кардіоваскулярний ризик спостерігається у 3,051 рази частіше, ніж серед пацієнтів без НР (р <0,05). У пацієнтів з НР наявність атеросклеротичної бляшки спостерігається у 2,750 рази частіше, ніж серед пацієнтів без НР (Р <0,05), а наявність коронарних подій протягом 1 року спостерігається у 3,763 рази частіше, ніж серед пацієнтів без НР (Р <0,05) відповідно.

Отримані дані стали підставою для подальшого покрокового аналізу 120 пацієнтів з ІХС у поєднанні з ЦД. З них 68 мали високий кардіоваскулярний ризик за шкалою SCORE, 52 - дуже високий. Було досліджено розподіл значень факторів ризику (HbA1c, вік більше ніж 45 років, серопозитивність за НP, адипонектин, наявність СТ- генотипу) залежно від сумарного кардіоваскулярного ризику за шкалою SCORE. Як відсутність асоціації досліджуваних п'яти чинників із сумарним кардіоваскулярним ризиком розглядали відношення шансів (OR) = 1 як позитивну асоціацію - OR>l, а OR<l - як негативну асоціацію. У нашому випадку виявлена негативна асоціація з наявністю СТ-генотипу.

Нижче отримана нова модель визначення ймовірності настання негативної ризикової події (серцево-судинної події)

Підібрана з навчальної вибірки бінарна логістична функція має вигляд:

де - ймовірність розвитку серцево-судинної події

Х1	- HbA1c;
Х2	- вік;
Х3	- наявність НР;
Х4	- адипонектин;
Х5	- генотип CT rs А1044471 .

Перевірка значущості підібраних коефіцієнтів b проводилася за допомогою статистики Вальда. За результатами перевірки, усі змінні згідно зі статистикою Вальда значущі (р <0,05) і підібрані правильно. Створена регресійна модель має високу якість і для 78,3% об'єктів результати прогнозу виявилися правильними.

Загальна оцінка узгодженості між впливом виявлених у моделі факторів ризику й реально зафіксованим настанням несприятливого результату проводилася з використанням тесту згоди Хосмера-Лемешова (). Roc-аналіз отриманої моделі виявив її характеристики (значення площі під кривою AUC (AreaUnderCurve) склало 0,821.), які є показником відмінної якості досліджуваної моделі.

Результати багатофакторного аналізу свідчать про те, що при прогнозуванні ризику розвитку несприятливих серцево-судинних подій у хворих на ІХС у поєднанні з ЦД-2 важливим серед нетрадиційних факторів ризику є вплив інфекції НР як додаткової причини, що обумовлює прогресування ІХС на тлі ЦД-2 шляхом ініціювання запального процесу й атероматозних змін, що визначає прогноз захворювання.

Оцінка патогенетичних механізмів розвитку коморбідної патології ІХС та ЦД за наявності інфекції Helicobacter pylori з урахуванням генетичних особливостей дозволила не тільки з високим ступенем вірогідності прогнозувати ризик розвитку кардіоваскулярних подій у досліджуваних хворих, а також створити алгоритм стратифікації пацієнтів ІХС серопозитивних на Helicobacter pylori у поєднанні з ЦД-2 (рис. 5.1) для визначення прогнозу перебігу захворювання.

Використання запропонованого алгоритму в медичній практиці дозволить оптимізувати лікувальну тактику в кожному конкретному випадку, знизити частоту ймовірного ризику розвитку кардіоваскулярних подій та підвищити якість життя цієї категорії хворих.

ВИСНОВКИ

1.У дисертаційній роботі вирішено актуальне завдання сучасної внутрішньої медицини - оптимізація прогнозування серцево-судинного ризику на підставі визначення впливу інфекції H. Рylori та кардіометаболічних порушень на перебіг ішемічної хвороби серця у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу.

2.У когорті постійних мешканців Харкова й Харківської області переважали чоловіки (53,3%), середнього віку 51,1+4,8 років, 48,5% з яких мали фактори ризику розвитку ІХС та ЦД-2 та відповідали високому (46,4%) та дуже високому (53,06%) КВР. З високою частотою траплялися: артеріальна гіпертонія (64,4%), ожиріння (67,1%), малорухливий спосіб життя (59,5%), обтяжена спадковість із ССЗ та тютюнопаління (52,4%), проатерогенний ліпідний профіль та гіперглікемія натще в осіб дуже високого КВР, р<0,001.

3.Питома вага носіїв НР-інфекції за даними опитувальника серед хворих на ІХС у поєднанні з ЦД-2 становила 64%, для них притаманним був більш молодий вік 45,6±6,8 років, висока частота зустрічальності захворювань гастродуоденальної зони (76,2%), артеріальної гіпертензії (76,2%), ожиріння (73,8%), тютюнопаління (59,5%) та наявність інфаркту міокарда в анамнезі (53,1%), що не виключає в них досить тривалого доманіфестного періоду розвитку кардіометаболічних ускладнень на тлі декомпенсації ЦД-2. 59,4% серопозитивних за НР хворих мали дуже високий КВР.

4.Метаболічні показники у вигляді більш достовірного підвищення тригліцеридів, інсуліну, індексу НОМА, глікозильованого гемоглобіну, С-реактивного протеїну (р<0,05) та зниження рівнів ХС ЛПВЩ і адипонектину (р<0,05) у серопозитивних за НР пацієнтів ІХС у поєднанні з ЦД-2 порівняно із серонегативними та свідчать про розвиток запалення низьких градацій під впливом НР.

5.Атеросклеротичні зміни в сонних артеріях проявляються достовірним потовщенням комплексу інтима-медіа (р<0,05) та наявністю атеросклеротичних бляшок (92% проти 75%, р<0,05) як маркерів, що обумовлюють більш високі темпи прогресування атеросклерозу у серопозитивних на НР хворих на ІХС у поєднанні з ЦД-2 порівняно із серонегативними на НР пацієнтами та посилюються за умови кардіометаболічних змін - достовірне підвищення рівнів Апо В, співвідношення Апо А1/Апо В (р=0,001) та показника інсулінорезистентності (р=0,001).

6.Носійство СТ генотипу поліморфного маркера rs 1044471 ADIPOR2 підвищує ризик розвитку ІХС у поєднанні з ЦД-2 (ч2=131,76; р=0,0000). Інфекція НР не впливає на збільшення кардіоваскулярного ризику в представників різних генотипів. Носійство Т-алеля та СТ rs 1044471 гена рецептора адипонектину 2 - ADIPOR2 підвищує ризик серцево-судинних подій в умовах дуже високого кардіоваскулярного ризику (ч2 = 9,27; p=0,025).

7.Застосування багатофакторної моделі прогнозу ІХС у поєднанні з ЦД-2 з урахуванням визначених особливостей перебігу та таких параметрів, як вік>45 років, серопозитивніть на НР, HbA1c>7,0, рівень адипонектину <7,0, наявність СТ- генотипу поліморфного маркера rs 1044471 ADIPOR2 сприяє запобіганню розвитку несприятливих серцево-судинних подій, а створений алгоритм стратифікації хворих ІХС у поєднанні з ЦД-2 залежно від НР сприяє ранньому виявленню осіб високого та дуже високого ризику.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Лікарям первинної ланки медичної допомоги рекомендується активізувати роботу з виявлення та корекції чинників кардіоваскулярного ризику в осіб з інфекцією НР старших за 45 років, особливо в міських популяціях, враховуючи, що в них частота перенесених інфарктів міокарда та інсультів достовірно вища.

2. Хворим з інфекцією НР старших за 45 років рекомендується щорічно контролювати стан ліпідного та вуглеводного обмінів, а за наявності верифікованої ІХС у поєднанні з ЦД-2 якомога раніше починати моніторинг розвитку ускладнень з оцінкою ТКІМ та наявністю АСБ.

3. За наявності у хворих ІХС у поєднанні з ЦД-2 інфекції НР для оцінки прогнозування перебігу захворювання та ризику можливого формування кардіоваскулярних ускладнень рекомендується використовувати такі показники: вік, рівень HbA1c, адипонектин, наявність СТ генотипу поліморфного маркера rs 1044471 ADIPOR2.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Аманжол Т.Т. Оценка распространенности факторов кардиоваскулярного риска и сахарного диабета среди городского населения карагандинской области / Т.Т. Аманжол // Евразийский союз ученых. -2016. -№ 2-2 (23).- С. 21-23.

2. Ахмедов В.А. Участие микроорганизма helicobacter pylori в развитии сердечно-сосудистой патологии / В.А. Ахмедов, О.В. Гаус // Медицинский совет. -2016.- № 13.- С. 99-101.

3. Влияние сахароснижающих препаратов на кардиоваскулярный риск у больных сахарным диабетом 2 типа / М.Г. Евсина, Е.М. Вишнёва, Е.М. Футерман, С.Е. Есева//Успехи современной науки.-2016. -№ 9.- С. 12-19.

4. Горбась І.М. Фактори ризику серцево-судинних захворювань: поширеність, динаміка, контроль / І.М. Горбась // Здоров'я України.- 2010.-№4.-С.24-25.

5. Дисфункция эндотелия - ключевое звено в патогенезе атеросклероза / Е.Н. Воробьева, Г.И. Шумахер, М.А. Хорева, И.В. Осипова // Российский кардиологический журнал. - 2010. - №2. - С. 84-91.

6. Жакун І.Б. Helicobacter pylori, запалення та ліпіди / І.Б. Жакун // Сучасна гастроентерологiя. - 2006. - №5 (31). - С. 16-20.

7. Камышникова Л.А. Современный обзор: Helicobacter pylori и риск развития ишемической болезни сердца / Л.А. Камышникова, О.А. Ефремова, Э.Г. Гусейнли // Научный результат. Медицина и фармация.- 2016.- Т. 2, №3. - С.3-10.

8. Компанієць К.М. Патогенетичні взаємозв'язки у хворих з хронічним некалькульозним холециститом на фоні хелікобактеріозу в сполученні з ішемічною хворобою серця / К.М. Компанієць, Л.М. Іванова // Перспективи медицини та біології. -2012. - Т.IV, №2.-С.142-144.

9. Лазебник Л.Б. Метаболический синдром и органы пищеварения / Л.Б. Лазебник, Л.А. Звенигородская.- М.: Анахарсис, 2009.-- 184 c.

10. Макишева Р.Т. Меры, снижающие кардиоваскулярный риск при сахарном диабете и преддиабете / Р.Т. Макишева // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. -2017.- Т. 11, № 1.- С. 102-109.

11. Місяченко М.М. Взаємозв'язок порушень ліпідного спектру крові та наявності Нelicobacter pylori / М.М. Місяченко // Актуальні проблеми сучасної медицини .-2013.- Т.13, №3. -С.190-192.

12. Осадчий В.А. Клинические и патогенетические особенности воспалительно- атрофических изменений в гастродуоденальной зоне у больных с различной тяжестью хронической сердечной недостаточности, ассоциированной с ишемической болезнью сердца / В.А. Осадчий, Т.Ю. Буканова // Терапевтический архив.- 2015.- № 2.- С.15-19.

13. Павлов О.Н. Связь инфекции Helicobacter pylori и системного воспаления у больных с нестабильным течением ишемической болезни сердца / О.Н. Павлов // Практическая медицина. - 2012. - №3. - C.49-52.

14. Павлович И.М. Роль Нelicobacter pylori в развитии сердечно-сосудистых заболеваний / И.М. Павлович, А.В. Барсуков, Н.С. Родичев // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. -2014.- № 3-4.- С. M11.

15. Передерий В.Г. Ожирение - междисциплинарный вызов медицине XXI века / В.Г. Передерий // Здоровье Украины.- 2010.- № 10 (239).- С. 22-24.

16. Радченко О.М. Особливості перебігу та лікування ішемічної хвороби серця у хворих з порушеннями метаболізму глюкози та цукровим діабетом / О.М. Радченко, О.Я. Королюк // Международный эндокринологический журнал.- 2015.- № 6(70). - С.11-16.

17. Симонова Ж.Г. Клинико-гемодинамическая характеристика эффективности эрадикационной терапии у больных с сочетанием ишемической болезни сердца и язвенной болезни / Ж.Г. Симонова, А.К. Мартусевич, Е.И. Тарловская // Архивъ внутренней медицины.- 2014.- № 5(19) .- C.71-74.

18. Симонова Ж.Г. Клинико-патогенетические аспекты течения ишемической болезни сердца в сочетании с язвенной болезнью / Ж.Г. Симонова, А.К. Мартусевич, Е.И. Тарловская //Терапевтический архив. - 2014.-№ 1.-С.33-36.

19. Симонова Ж.Г. Коморбидные состояния: ИБС и язвенная болезнь, ассоциированная с Helicobacter pylori / Ж.Г. Симонова, А.К. Мартусевич, Е.И. Тарловская //Journal of Siberian Medical Sciences.- 2013.-№ 4.-С.33-36.

20. Скрыпник И. Н. Достижения и нерешенные проблемы cовременной гастроэнтерологии / И. Н. Скрыпник // Здоров'я України. - 2010. - №15/16. - С. 66-67.

21. Фадеенко Г.Д. Ожирение и Helicobacter pylori / Г.Д. Фадеенко, А.Е. Гриднев // Сучасна гастроентерологія. - 2010.- №4. - С.34-39.

22. Халимов Ю.Ш. Кардиоваскулярная безопасность современных инсулинов: есть ли повод для оптимизма? / Ю.Ш. Халимов, В.В. Салухов // Эндокринология: новости, мнения, обучение.- 2014.- № 3 (8).- С. 24-29.

23. Циммерман Я.С. Helicobacter pylori - инфекция: внежелудочные эффекты и заболевания / Я.С. Циммерман // Клиническая медицина. - 2006. - № 4. - С. 63-67.

24. Abadi A.T. Type 2 diabetes and Helicobacter pylori infection: Starting point for the reality? / A.T. Abadi // Indian J Endocrinol Metab.- 2015.- Vol. 19(2).- P. 306.

25. Acid-reducing vagotomy is associated with reduced risk of subsequent ischemic heart disease in complicated peptic ulcer: An Asian population study / S.C. Wu, C.W. Fang , W.T. Chen, C.H. Muo // Medicine (Baltimore). -2016 .- Vol. 95(50).- P.e5651.

26. A comparative study of broccoli sprouts powder and standard triple therapy on cardiovascular risk factors following H.pylori eradication: a randomized clinical trial in patients with type 2 diabetes / P. Mirmiran, Z. Bahadoran, M. Golzarand, [et al.] // J Diabetes Metab Disord. -2014 .- Vol.13.- P. 64.

27. Adu E.M. Assessment of Cardiovascular Risk indices in Type 2 Diabetes Mellitus / E.M. Adu, H.A. Ukwamedu, E.S. Oghagbon // Trop Med Surg.- 2015.- Vol. 3, Issue 2 .- P. 184. doi:10.4172/2329-9088.1000184

28. Albaker W.I. Helicobacter pylori infection and its relationship to metabolic syndrome: Is it a myth or fact? / W.I. Albaker // Saudi J Gastroenterol. - 2011. - Vol.17.- Р. 165-169.

29. A Meta-Analysis of the Association between Helicobacter pylori Infection and Risk of Coronary Heart Disease from Published Prospective Studies / J. Sun, P. Rangan, S.S. Bhat, L.Liu // Helicobacter.- 2016 .- Vol. 21(1).- P.11-23.

30. Association between glycaemic control and serum lipid profile in type 2 diabetic patients: Glycated haemoglobin as a dual biomarker / R. VinodMahato, P. Gyawali, P.P. Raut [et al.] // Biomedical Research.- 2011.-Vol. 22.- P. 375-380.

31. Association between Helicobacter pylori Seropositivity and the Coronary Artery Calcium Score in a Screening Population / M.J. Park, S.H. Choi, D. Kim, [et al.] // Gut Liver. -2011.- Vol.5.- P.321-327.

32. Association between metabolic syndrome and Helicobacter pylori infection diagnosed by histologic status and serological status / D.W. Shin, H.T. Kwon, J.M. Kang [et al.] // J Clin Gastroenterol.- 2012.- Vol.46.- P.840-845.

33. Associations between the ankle-brachial index and cardiovascular and all-cause mortality are similar in individuals without and with type 2 diabetes: nineteen-year follow-up of a population-based cohort study / N.M. Hanssen M.S. Huijberts, C.G. Schalkwijk [et al.] // Diabetes Care.- 2012.- Vol.35 (8).- P.1731-1735.

34. Association between Helicobacter pylori infection and angiographically demonstrated coronary artery disease: A meta-analysis / X.J. Yu, X. Yang, L. Feng, [et al.] // Exp Ther Med. -2017 .- Vol.13(2).- P.787-793.

35. Association of Coronary Heart Disease Incidence with Carotid Arterial Wall Thickness and Major Risk Factors: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study / L.E. Chambless, G. Heiss, A.R. Folsom, [et al.] // American Journal of Epidemiology Copyright.- 1997 .- Vol. 146, No. 6.- P. 483-94.

36. Associations of Circulating Oxidized LDL and Conventional Biomarkers of Cardiovascular Disease in a Cross-Sectional Study of the Navajo Population / M.E. Harmon, M.J. Campen, C. Miller [et al.] // PLoS One. -2016.- Vol. 11.- e0143102.

37. Association of endothelial dysfunction and cytotoxin-associated gene A-positive Helicobacter pyloriin patients with cardiac syndrome X. / Y. Rasmi, H. Rouhrazi, E. Khayati-Shal, [et al.] // Biomed J. -2016.- Vol.3 9(5).- P.339-345.

38. Association of Helicobacter pylori infection with elevated serum lipids / A. Laurila, A. Bloigu, S. Nдyhд, [et al.] // Atherosclerosis.- 1991.-Vol. 142, Issue 1.- P. 207-210

39. Associations of Helicobacter pylori infection and peptic disease with diabetic mellitus: Results from a large population-based study / S. Haj, G. Chodick, R. Refaeli, [et al.] // PLoS One. -2017 .- Vol.12(8):e0183687.

40. Association of Helicobacter pylori Infection with Coronary Artery Disease: Is Helicobacter pylori a Risk Factor? / J. Vafaeimanesh , S.F. Hejazi, V. Damanpak [et al.] // Scientific World Journal.- 2014.- Article ID: 516354.

41. Association of Helicobacter pylori infection with glycemic control in patients with diabetes: a meta-analysis / C. Horikawa, S. Kodama, K. Fujihara, [et al.] // J Diabetes Res. -2014.- Vol. 2014.- P. 250620.

42. Association of helicobacter pylori infection with type 2 diabetes / Bajaj S, Rekwal L, Misra SP, [et al.] // Indian J Endocrinol Metab. -2014.- Vol.18(5).- P.694-9. doi: 10.4103/2230-8210.139235.

43. Association of helicobacter pylori infection with severity of coronary heart disease / M. Rogha, D. Dadkhah, Z. Pourmoghaddas [et al.] // ARYA Atheroscler.- 2012.- Vol.7.- P.138-141.

44. Association of serum antibodies to heat-shock protein 65 with coronary calcification levels: suggestion of pathogen-triggered autoimmunity in early atherosclerosis / J. Zhu, R.J. Katz, A.A. Quyyumi, [et al.] // Circulation.- 2004.- Vol. 109.- P. 36-41

45. Atrophic gastritis is associated with coronary artery disease / T. Senmaru, M. Fukui, M. Tanaka [et al.] // J Clin Biochem Nutr.- 2012.- Vol.51.- P.39-41.

46. Blum A. Helicobacter pylori and atherosclerosis / A. Blum // Isr Med Assoc J. -2015 .- Vol.17(6).- P. 396.

47. Buzas G.M. Metabolic Consequences of Helicobacter Pylori Infection and Eradication / G.M. Buzas // World Journal of Gastroenterology.- 2014.-Vol. 20.- P. 5226-5234. doi: 10.3748/wjg.v20.i18.5226.

48. CagA antigen of Helicobacter pylori and coronary instability: insight from a clinico-pathological study and a meta-analysis of 4241 cases / F. Franceschi, G. Niccoli, G. Ferrante [et al.] // Atherosclerosis.- 2009.- Vol. 202.- P. 535-542.

49. CagA-positive Helicobacter pylori strains enhanced coronary atherosclerosis by increasing serum OxLDL and HsCRP in patients with coronary heart disease / B. Huang, Y. Chen, Q. Xie [et al.] // Dig Dis Sci.- 2011.- Vol.56.- P.109-114.

50. Calle M.C. Inflammation and type 2 diabetes / M.C. Calle, M.L. Fernandez // Diabetes Metab.- 2012.- Vol. 38.- P. 183-191.

51. Cardiac outcomes after screening for asymptomatic coronary artery disease in patients with type 2 diabetes: the DIAD study: a randomized controlled trial / L.H. Young, F.J. Wackers, D.A. Chyun [et al.] // JAMA.- 2009.- Vol.301.- P.1547-1555.

52. Carotid intima media thickness and blood biomarkers of atherosclerosis in patients after stroke or myocardial infarction / I. Kurkowska-Jastrzebska, M.A. Karlinski, B. Bіazejewska-Hyzorek, [et al.] // Croat Med J. -2016 .- Vol.57(6).- P.548-557.

53. Carotid Intima-Media Thickness and Coronary Artery Calcium Score as Indications of Subclinical Atherosclerosis / S.J. Lester, M.F. Eleid, B.K. Khandheria, [et al.] // Mayo Clin Proc.- 2009.- Vol. 84(3).- P. 229-233.

54. Carotid intima-media thickness as a screening tool in cardiovascular primary prevention / A.L. Aguilar-Shea, C. Gallardo-Mayo, S. Garrido-Elustondo, [et al.] // Eur J Clin Invest.- 2011.- Vol. 41.- P. 521-6.

55. Carotid intima-media thickness by B-mode ultrasound as surrogate of coronary atherosclerosis:correlation with quantitative coronary angiography and coronary intravascular ultrasound findings / M. Amato, P. Montorsi, A. Ravani, [ et al.] // Eur Heart J.- 2007.- Vol.28.- P. 2094-101.

56. Carotid intima-media thickness progression to predict cardiovascular events in the general population (the PROG-IMT collaborative project): a meta-analysis of individual participant data / M.W. Lorenz, J. F. Polak, M. Kavousi, [et al.] // Lancet.- 2012.- Vol. 379(9831).- P. 2053-2062.

57. Carotid plaque area: a tool for targeting and evaluating vascular preventive therapy / J.D. Spence, M. Eliasziw, M. DiCicco, [et al.] // Stroke.- 2002.- Vol. 33.- P. 2916-2922.

58. Carotid plaque, a subclinical precursor of vascular events. The Northern Manhattan Study / T. Rundek, H. Arif, B. Boden-Albala, [et al.] // Neurology.- 2008.- Vol. 70(14).- P.1200-1207. doi: 10.1212/01.wnl.0000303969.63165.34

59. Carotid ultrasound identifies high risk subclinical atherosclerosis in adults with low Framingham risk scores / M.F. Eleid, S.J. Lester, T.L. Wiedenbeck, [et al.] // J Am Soc Echocardiog. -2010.- Vol. 23(8).- P.802-8.

60. Chen Y. Association between gastric Helicobacter pylori colonization and glycated hemoglobin levels [Электронный ресурс] / Y. Chen, M.J. Blaser // J. Infect. Dis. - 2012. - Режим доступа: https://jid.oxfordjournals.org/content/early/2012/03/12/infdis.jis106.full.pdf+html

61. Chmiela M. Helicobacter pylori vs Coronary Heart Disease-Searching for Connections / M. Chmiela, A. Gajewski, K. Rudnicka // World Journal of Cardiology.- 2015.- Vol. 7.- P. 187-203.

62. Chronic infections and atherosclerosis / K. Ayada, K. Yokota, K. Kobayashi [et al.] // Clin Rev Allergy Immunol.- 2009.- Vol.37.- P.44-48.

63. Clinical and biochemical parameters related to cardiovascular disease after Helicobacter pylori eradication / R. Pellicano, E. Oliaro, S. Fagoonee [et al.] // Int Angiol. -2009.- Vol.28.- P.469-473.

64. Coronary artery disease and Helicobacter pylori infection: Should we consider eradication therapy as cardiovascular prevention strategy? / M. Zuin, G. Rigatelli, G. Del Favero, [ et al.] // Int J Cardiol.- 2016.- Vol.223.- P.711-712.

65. Coronary atherosclerotic burden in patients with infection by CagA-positive strains of Helicobacter pylori / G. Niccoli, F. Franceschi, N. Cosentino [et al.] // Coron Artery Dis. -2010.- Vol.21.- P.217-221.

66. Cross-sectional study: CagA-positive Helicobacter pylori infection, acute coronary artery disease and systemic levels of B-type natriuretic peptide / N. Figura, A. Palazzuoli, D. Vaira [et al.] // J Clin Pathol.- 2014.- Vol.67.- P.251-257.

67. Diabetic patients infected with helicobacter pylori have a higher Insulin Resistance Degree / J. Vafaeimanesh, M. Bagherzadeh, A. Heidari, [et al.] // Caspian J Intern Med. -2014.- Vol. 5(3).- P.137-42.

68. Do men develop type 2 diabetes at lower body mass indices than women? / J. Logue, J.J. Walker, H.M. Colhoun [et al.] // Diabetologia.- 2011.- Vol.54.- P.3003-3006.

69. Dowomen exhibitgreater differences inestablished andnovel risk factors between diabetes and non-diabetes than men? The British Regional Heart Study and British Women's Heart Health Study / S.G. Wannamethee, O. Papacosta, D.A. Lawlor [et al.] // Diabetologia.- 2012.- Vol.55.- P.80-87.

70. Effects of cardiac autonomic dysfunction on mortality risk in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial / R. Pop-Busui, G.W. Evans, H.C. Gerstein [et al.] // Diabetes Care.- 2010.- Vol.33.- P.1578-1584.

71. Estimation of plasma small dense LDL cholesterol from classic lipid measures / P. Srisawasdi, S. Chaloeysup, Y. Teerajetgul [et al.] // Am J Clin Pathol.- 2011.- Vol. 136.- P. 20-29.

72. Effects of Helicobacter pylori infection and its eradication on lipid profiles and cardiovascular diseases / Nam SY, Ryu KH, Park BJ, Park S.// Helicobacter.- 2015.- Vol. 20(2).- P. 125-32. doi: 10.1111/hel.12182.

73. Effect of Helicobacter pylori eradication on glycaemia control in patients with type 2 diabetes mellitus and comparison of two therapeutic regimens / J. Vafaeimanesh, R. Rajabzadeh, A. Ahmadi [et al.] // Arab J Gastroenterol. - 2013.- Vol.14.- P.55-58.

74. Effect of Helicobacter pylori eradication on insulin resistance among prediabetic patients: A pilot study and single-blind randomized controlled clinical trial / A. Kachuei, M. Amini, V. Sebghatollahi , [et al.] //J Res Med Sci.- 2016.- Vol. 23;21:8. eCollection.

75. Effects of helicobacter pylori infection on atherosclerosis with hypertension and type 2 diabetes mellitus in aged population / Z. Liu, Y. Zhao, Y. Dong, [et al.] // J Hypertens.- 2016.- Vol. 34 Suppl 1 - ISH 2016 Abstract Book:e72.

76. Effect of Helicobacter pylori on metabolic syndrome parameters in diabetic patients / J. Vafaeimanesh, M. Bagherzadeh, A. Mirzaei, [et al.] // Gastroenterol Hepatol Bed Bench.- 2016.- Vol. 9(Suppl1).- P.S36-S41.

77. Exercise training for type 2 diabetes mellitus: Impact on cardiovascular risk: A scientific statement from the American Heart Association / T.H. Marwick, M.D. Hordern, T. Miller [et al.] // Circulation.- 2009.- Vol.119.- P.3244-3262.

78. Extragastric Diseases and Helicobacter pylori / Franceschi F, Gasbarrini A, Polyzos SA, Kountouras J.// Helicobacter.- 2015.- Vol. 20, Suppl 1.- P.40-6.

79. Extragastric manifestations of Helicobacter pylori infection / H. Suzuki, F. Franceschi, T. Nishizawa, A. Gasbarrini // Helicobacter. - 2011. - Vol. 16. - P. 65-69.

80. Extraintestinal Manifestations of Helicobacter pylori: A Concise review / F. Wong, E. Rayner-Hartley, M.F. Byrne // World Journal of Gastroenterology.- 2014.- Vol. 20.- P. 11950-11961.

81. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice / J. Perk, G. De Backer, H. Gohlke [et al.]; Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR) // Eur Heart.- 2012.- Vol.33 (13).- P.1635-1701.

82. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR) / M.F. Piepoli A.W. Hoes, S. Agewall [et al.] // European Heart Journal.- 2016.- Vol. 37, Issue 29.- P.2315-2381.

83. Fetuin-A, Glycemic Status, and Risk of Cardiovascular Disease: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis / S.A. Aroner, D.E. St-Jules, K.J. Mukamal [et al.] // Atherosclerosis.- 2016.- Vol. 248.- P. 224-229

84. Gender difference of circulating ghrelin and leptin concentrations in chronic Helicobacter pylori infection / C-H. Chuang, B-S. Sheu, H-B. Yang [et al.] // Helicobacter.- 2009.-Vol. 14.- P. 54--60.

85. Gen R. Effect of Helicobacter pylori eradication on insulin resistance, serum lipids and low-grade inflammation / R. Gen, M. Demir, H. Ataseven // South Med J.- 2010.- Vol.103.- P.190-196.

86. Glycated hemoglobin, diabetes, and cardiovascular risk in nondiabetic adults / E. Selvin, M.W. Steffes, H. Zhu [et al.] // N Engl J Med.- 2010.- Vol.362.- P.800-811.

87. Grover-Pдez F. Endothelial dysfunction and cardiovascular risk factors / F. Grover-Pдez, A.B. Zavalza-Gуmez // Diabetes. Res. Clin. Pract. - 2009. - Vol. 84(1). - P. 1-10.

88. Guideline for assessment of cardiovascular risk in asymptomatic adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // J Am Coll Cardiol.- 2010.- Vol. 56:e50-e103.

89. Guidelines for the Use of Echocardiography as a Monitor for Therapeutic Intervention in Adults: A Report from the American Society of Echocardiography T.R. Porter, S.K. Shillcutt, M.S. Adams, [et al.] // JASSE.- Vol. 28(1).- P. 40-56.

90. Guidelines on Diabetes, Pre-diabetes and Cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD / The Task Force on Diabetes, pre-diabetes and cardiovascular diseases of the ESC and developed in collaboration with the EASD // Eur Heart J.- 2013.- Vol.34.- P. 3035-87.

91. Haemoglobin A1c levels and subsequent cardiovascular disease in persons without diabetes: a meta-analysis of prospective cohorts / R. Santos-Oliveira, C. Purdy, M.P. da Silva [et al.] // Diabetologia.- 2011.- Vol.54.- P.1327-1334.

92. Halvatsiotis I. Genetic variation in the adiponectin receptor 2 (ADIPOR2) gene is associated with coronary artery disease and increased ADIPOR2 expression in peripheral monocytes / I. Halvatsiotis, P. C. Tsiotra, I. Ikonomidis // Cardiovasc. Diabetol. - 2010. -Vol. 9. -P.10.

93. He C. Helicobacter pylori Infection and Diabetes: Is It a Myth or Fact? / C. He, Z. Yang, N.H. Lu // World Journal of Gastroenterology.- 2014.-Vol. 20.- P. 4607-4617. doi: 10.3748/wjg.v20.i16.4607.

94. Helicobacter pylori and cardiovascular disease / M. Kucukazman, O. Yeniova, K. Dal, B.Yavuz // Eur Rev Med Pharmacol Sci. -2015.- Vol.19(19).- P.3731-41.

95. Helicobacter pylori infection and endocrine disorders: Is there a link? / K.X. Papamichael, G. Papaioannou, H. Karga [et al.] // World J Gastroenterol. - 2009. - Vol. 14, 15(22). - P.2701-2707.

96. Helicobacter pylori infection and insulin resistance in diabetic and nondiabetic population / Vafaeimanesh J, Parham M, Seyyedmajidi M, Bagherzadeh M.// Scientific World Journal.- 2014.- Vol. 2014.- P. 391250.

97. Helicobacter pylori and ischemic heart disease / E. Vizzardi, I. Bonadei, B. Piovanelli [et al.] // Panminerva Medica.- 2011.- Vol. 53(3). - P. 193-202.

98. Helicobacter pylori infection and iron deficiency in patients with coronary artery disease / S. Fallah, R. Ahmadi, N. Moradi, [et al.] // Cell Mol Biol.- 2016.- Vol.62(8).- P.8-14.

99. Helicobacter pylori infection and severity of coronary atherosclerosis in patients with chronic coronary artery disease / A. Jukic, D. Bozic, D. Kardum, [et al.] // Ther Clin Risk Manag.- 2017.- Vol.13.- P.933-938.

100. Helicobacter pylori eradication reduces microalbuminuria in type-2 diabetic patients: a prospective study / S. Yanik, Z. Doрan, M. Sarikaya, [et al.] // Acta Gastroenterol Belg.- 2014.- Vol. 77(2).- P. 235-9.

101. Helicobacter pylori infection and inflammation implications for pathophysiology of diabetes mellitus and coronary heart disease / A. Rahman, MB. Cope, SH. Sarker [et al.] // J life Sci. - 2009. - Vol.1(1).- P.45-50.

102. Helicobacter pylori infection and ischemic heart disease: could experimental data lead to clinical studies? / D.G. Ribaldone, S. Fagoonee, I. Hickman, [et al.] // Minerva Cardioangiol.- 2016.- Vol. 64(6).- P.686-96.

103. Helicobacter pylori Infection Is Associated with an Increased Rate of Diabetes / C.Y. Jeon, M.N. Haan, C. Cheng [et al.] // Diabetes Care.- 2012.- Vol. 35.- P. 520-525.

...