Патогенетичні механізми функціональних порушень тромбоцитів за умов прогресування хронічної ішемії головного мозку

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ДП «УКРАЇНСЬКИЙ НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ ІНСТИТУТ

МЕДИЦИНИ ТРАНСПОРТУ»

Дисертація

Патогенетичні механізми функціональних порушень тромбоцитів за умов прогресування хронічної ішемії головного мозку

14.03.04 - патологічна фізіологія

Мамедалієва Севиндж алі-кизи

Одеса - 2016

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ВСТУП

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ. ПРОГРЕСУВАННЯ ХРОНІЧНОЇ ІШЕМІЇ МОЗКУ: ФАКТОРИ РИЗИКУ ТА МЕХАНІЗМИ ПАТОГЕНЕЗУ

1.1 Епідеміологія порушення церебрального кровообігу і нозологія хронічної ішемії головного мозку

1.2 Фактори ризику порушення мозкового кровообігу та предиктори прогресування хронічної ішемії головного мозку

1.3 Етіологія, патогенез, діагностика і лікування дисциркуляторної енцефалопатії

1.4 Реактивність тромбоцитів і їх роль у прогресуванні порушення мозкового кровообігу

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Характеристика груп дослідження

2.2 Клініко-інструментальне обстеження хворих з дисциркуляторною енцефалопатією і ішемічним інсультом

2.3 Стандартна медикаментозна терапія хворих з дисциркуляторною енцефалопатією і ішемічним інсультом

2.4 Лабораторне дослідження

2.5 Аналіз функціонального стану тромбоцитів

2.6 Статистична обробка результатів дослідження

РОЗДІЛ 3. ФАКТОРИ ПРОГРЕСУВАННЯ І ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ СТАН ТРОМБОЦИТІВ У ХВОРИХ З ДИСЦИРКУЛЯТОРНОЮ ЕНЦЕФАЛОПАТІЄЮ І-ІІ СТАДІЇ

3.1 Результати клініко-інструментального обстеження пацієнтів з дисциркуляторною енцефалопатією І - ІІ стадії

3.2 Характеристика медикаментозної терапії у хворих з дисциркуляторною енцефалопатією І -ІІ стадії

3.3 Відновлення функціональної активності тромбоцитів на фоні стандартної медикаментозної терапії у хворих з дисциркуляторною енцефалопатією І -ІІ стадії

3.4 Відновлення функціональної активності гіпореактивних тромбоцитів на фоні стандартної медикаментозної терапії у пацієнтів з дисциркуляторною енцефалопатією І - ІІ стадії

РОЗДІЛ 4. ФАКТОРИ ПРОГРЕСУВАННЯ І ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ СТАН ТРОМБОЦИТІВ У ХВОРИХ З ДИСЦИРКУЛЯТОРНОЮ ЕНЦЕФАЛОПАТІЄЮ ІІІ-ї СТАДІЇ

4.1 Результати клініко-інструментального обстеження пацієнтів з дисциркуляторною енцефалопатією ІІІ-ї стадії

4.2 Характеристика медикаментозної терапії у хворих з дисциркуляторною енцефалопатією ІІІ-ї стадії

4.3 Функціональний стан тромбоцитів на фоні стандартної медикаментозної терапії у пацієнтів з дисциркуляторною енцефалопатією ІІІ-ї стадії

4.4 Відновлення функціональної активності тромбоцитів на фоні стандартної медикаментозної терапії у пацієнтів з дисциркуляторною енцефалопатією ІІІ-ї стадії

РОЗДІЛ 5. ФАКТОРИ ПРОГРЕСУВАННЯ ТА ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ СТАН ТРОМБОЦИТІВ У ХВОРИХ З ІШЕМІЧНИМ ІНСУЛЬТОМ

5.1 Результати клініко-інструментального обстеження пацієнтів з пацієнтів з ішемічним інсультом

5.2 Характеристика медикаментозної терапії у хворих з ішемічним інсультом

5.3 Функціональний стан тромбоцитів на фоні стандартної медикаментозної терапії у пацієнтів з ішемічним інсультом

5.4 Відновлення функціональної активності гіпореактивних тромбоцитів на фоні стандартної медикаментозної терапії у пацієнтів з ішемічним інсультом

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

ВИСНОВКИ

ПЕРЕЛІК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АДФ - аденозиндифосфат

АТ - артеріальний тиск

АТц - агрегація тромбоцитів

АЦ - аденілатциклаза

ГПМК - гостре порушення мозкового кровообігу

ДІ - довірчий інтервал

ДЕП - дисциркуляторна енцефалопатія

ЕС - ефективна концентрація агоністу

ІХС - ішемічна хвороба серця

ІшІ - ішемічний інсульт

ПкС - протеїнкіназа С

САС - симпато-адреналова система

ТХА₂ - тромбоксан А₂

Тц - тромбоцити

цАМФ - циклічний аденозинмонофосфат

ФАТ - фактор активації тромбоцитів

ФВ - фактор Віллебранда

ФЛС - фосфоліпаза С

ХІМ - хронічна ішемія головного мозку

5-НТ - 5-гідроксітриптофан

GP - глікопротеїнові рецептори на тромбоцитах

eNOS - ендотеліальна синтаза оксиду азоту

ВСТУП

Актуальність теми. Цереброваскулярна патологія вважається важливою проблемою клінічної неврології внаслідок значної поширеності, високого ризику розвитку небезпечних для життя ускладнень, труднощів діагностики на ранніх етапах хвороби і недостатньо ефективного лікування [8, 54, 15, 141, 121, 128]. Хронічна ішемія мозку (ХІМ) є тим фоном, на якому за умов її проградієнтного перебігу, розвиваються такі грізні ускладнення, як інсульт, паркінсонізм і деменція судинного ґенезу [33, 29; 73]. В основі патогенезу ХІМ частіше лежить пошкодження дрібних мозкових судин (церебральна мікроангіопатія), тоді як інсульту - ураження великих мозкових артерій [27, 109]. Особливої уваги заслуговують механізми прогресування ХІМ (дисциркуляторна енцефалопатія І-ІІІ стадії), оскільки їх розуміння обґрунтовує розробку діагностичних і лікувально-профілактичних заходів, які можуть запобігти розвитку інсульту, та буде сприяти збереженню здоров'я і підтриманню якості життя пацієнтів, особливо серед осіб молодого працездатного віку [25, 93]. У літературі представлена обмежена і суперечлива інформація щодо участі тромбоцитів (Тц) у прогресуванні ХІМ [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Nieswandt%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21781245118, 102]. З одного боку Тц є ключовими учасниками атеротромбозу церебральних судин [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kaplan%20ZS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22160012107], а значить приймають участь у ремоделюванні стінки судин, порушенні мікроциркуляції і проникливості гемато-енцефалічого бар'єра, що викликає дефіцит перфузії мозку і гіпоксію нейронів [9, 116]. З іншого боку, Тц секретують різні біологічно активні речовини (АДФ, адреналін, серотонін, метаболіти арахідонової кислоти, фактор росту - PDGF, мікрочастинки з мРНК), які можуть ініціювати запалення і модулювати функціональну активність нейронів і глії [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hayon%20Y%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23131157148, 160, 57]. Здавалося б, можливості агрегації Тц на тлі проведення антиагрегантної терапії зведені до мінімуму, незважаючи на збереження етіологічних факторів ХІМ (атеросклерозу, артеріальної гіпертензії, порушення нейромедіаторного обміну мозку і т.д.). Тим не менш, частота розвитку гострого порушення мозкового кровообігу (транзиторна ішемія мозку, ішемічний інсульт) на фоні передіснуючої ХІМ ставить під сумнів ефективну діагностику проагрегантного статусу Тц [52, 125]. У цьому контексті, необхідно з'ясувати реактивність Тц при прогресуванні ХІМ; визначити кластери рецепторів Тц, активність яких зберігається стабільно високою в процесі фармакологічної корекції, та встановити можливість взаємодії сигналів, активуючих функцію Тц після проведеного лікування. Отже, необхідність вивчення механізмів дисфункції Тц за умов прогресування ХІМ визначають актуальність представленої наукової задачі, що має як теоретичне, так і практичне значення.

Зв'язок з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом наукових досліджень ДП «Український науково-дослідний інститут медицини транспорту МОЗ України» (ДП «УкрНДІ МТ») (м. Одеса). Вона є складовою частиною науково-дослідної роботи «Розробити систему медико-психологічної експертизи та медико-психологічної реабілітації при надзвичайних ситуаціях та аваріях на транспорті» (№0115U001319, термін виконання 2015-2017 рр.) у вигляді частини: «Визначити фактори ризику та провідні патогенетичні чинники, що детермінують прогноз порушення мозкового кровоплину, на основі клініко-інструментального обстеження та лабораторних даних», яка виконана особисто здобувачем. Тема дисертаційної роботи затверджена на засіданні ради ДП «УкрНДІ МТ» 26 грудня 2014р. (протокол № 12).

Мета дослідження: з'ясування патогенетичних механізмів дисфункції Тц при прогресуванні хронічної ішемії головного мозку.

Досягнення даної мети базувалося на рішенні наступних завдань:

1. З'ясувати фактори ризику та провідні патогенетичні чинники, що детермінують прогресування хронічної ішемії головного мозку на основі клініко-інструментального обстеження хворих та лабораторних даних.

2. Встановити вплив стандартної медикаментозної терапії на функціональну активність Тц у пацієнтів з дисциркуляторною енцефалопатією I-III стадій і ішемічним інсультом.

3. Оцінити особливості індивідуальної реактивності Тц та механізми зміни їх проагрегантного стану у пацієнтів з порушенням мозкового кровообігу.

4. Визначити можливі кластери функціонуючих рецепторів і фенотипи Тц у пацієнтів з дисциркуляторною енцефалопатією I-III стадій і ішемічним інсультом, що можуть забезпечити прогресування порушень мозкового кровообігу.

5. Проаналізувати можливості відновлення активності Тц на фоні фармакологічної корекції під впливом агоністів (АДФ, адреналіну, ФАТ) у пацієнтів з дисциркуляторною енцефалопатією I-III стадій і ішемічним інсультом.

Об'єкт дослідження: прогресування хронічної ішемії головного мозку.

Предмет дослідження: механізми дисфункції Тц у пацієнтів дисциркуляторною енцефалопатією I-III стадій і ішемічним інсультом.

Методи дослідження: для досягнення поставленої в роботі мети і реалізації її завдань використовували клініко-інструментальні методи обстеження хворих (неврологічне і психодіагностичне обстеження, комп'ютерна і магнітно-резонансна томографія головного мозку; ультразвукова доплерографія екстра- та інтракраніальних судин мозку), біохімічні методи дослідження крові. Аналіз отриманих результатів здійснювали із застосуванням методів біостатистики.

Наукова новизна отриманих результатів. Доведено, що стандартна медикаментозна терапія у пацієнтів з порушенням мозкового кровообігу неоднозначно змінює відповідь Тц на агоністи АДФ, адреналін і ФАТ. Даний феномен пов'язаний із реактивністю організму та різним впливом використаних лікарських засобів на внутрішньоклітинні сигнальні системи Тц, які асоційовані з пуриновими (Р2Y₁₂- і P2Y₁- рецепторами), б2-адренорецепторами і ФАТ-рецепторами.

Вперше встановлено, що гіпореактивність Тц не виключає можливості відновлення їх проагрегантної активності внаслідок взаємодії декількох функціонально активних рецепторів. При збереженні гіпер- і нормореактивності Тц у відношенні одного або декількох агоністів, на момент завершення стаціонарного лікування у пацієнтів зберігається ризик тромбогенеза і порушень мікроциркуляції мозку.

Вперше з'ясовано, що індивідуальна реактивність Тц при прогресуванні ХІМ обумовлена наявністю різних фенотипів Тц, які відрізняються функціональним станом рецепторів. У пацієнтів з дисциркуляторною енцефалопатією і ішемічним інсультом вперше виявлено три загальних фенотипи Тц: [АДФ (v) Адреналін (v) ФАТ (v)], [АДФ (=) Адреналін (=) ФАТ (=)] і [АДФ (^) Адреналін (^) ФАТ(^)], в яких рецептори здатні взаємодіяти, що може створювати умови для активації функціональної активності Тц і прогресування порушень мозкового кровообігу.

Практичне значення отриманих результатів. Співставлення клініко-інструментальних даних обстеження пацієнтів і характеристик функціонального стану Тц in vitro дозволяє розширити можливості діагностики прогресування ХІМ. Аналіз індивідуальної реакції організму в тесті in vitro на Тц може бути використаний для прогнозування ефективності антиагрегантної терапії та можливості відновлення функціонального стану Тц після завершення медикаментозного лікування у хворих з дисциркуляторною енцефалопатією та ішемічним інсультом. З'ясування фенотипів Тц та можливості взаємодії рецепторів при дії різних агоністів дозволяє вдосконалити тактику фармакологічної корекції спрямованої на профілактику тромбогенеза. Результати дисертаційної роботи, що відображають механізми порушення тромбоцитарної ланки гемостазу за умов обмеження мозкового кровообігу, впроваджені в навчальний процес на кафедрах патологічної фізіології Харківського національного медичного університету, Івано-Франківського національного медичного університету, Буковинського державного медичного університету, Тернопільського державного медичного університету, ВДНЗУ «Українська медична стоматологічна академія» (м. Полтава) і сприятимуть розширенню уявлень щодо ролі Тц у патогенезі порушення мозкового кровоплину та детермінації його результату. ішемія мозковий кровообіг терапія

Особистий внесок здобувача. Внесок здобувача у результати дисертаційної роботи є основним і полягає у проведенні дослідження, статистичній обробці даних, написанні всіх розділів дисертації, формулюванні висновків. Автором самостійно виконані клініко-лабораторні дослідження та лікування хворих з ХІМ і ішемічним інсультом. Формулювання наукової концепції дослідження, визначення мети і завдань дослідження, розробка методичних підходів та вибір методів дослідження, аналіз і теоретичне узагальнення результатів виконані під керівництвом д.мед.н., професора Гоженка А.І. Дисертантом не були запозичені результати та ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи представлені, обговорені й одержали позитивну оцінку на наукових форумах: міжнародна науково-практична конференція «XIV читання ім. В. В. Підвисоцького» (Одеса, 2015); XVII Всеросійська медико-біологічна конференція «Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2015); ІІІ Міжнародний конгрес «Медицина транспорту-2015» (Одеса, 2015); X щорічна всеросійська науково-практична конференція «Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения» (Санкт-Петербург, 2015). Дисертаційну роботу апробовано на засіданні ДП «Українського науково-дослідного інституту медицини транспорту МОЗ України» (м. Одеса) (25 лютого 2016 р.).

Публікації. За результатами дисертаційної роботи опубліковано 14 наукових робіт, серед яких 10 статей, з них 6 статей у наукових фахових виданнях України (2 - моноавторські), 4 - у закордонних наукових періодичних виданнях медичного напрямку, 4 публікацій у матеріалах наукових конференцій; отримано 1 патент України на корисну модель.

Обсяг і структура дисертації. Дисертацію викладено українською мовою на 175 сторінках комп'ютерного тексту. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалу і методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, узагальнення та аналізу отриманих результатів, висновків, списку використаної літератури (обсягом 20 сторінок), що налічує 160 наймен ування (з них 56 - кирилицею і 104 - латиницею). Дисертаційна робота містить 43 таблиці та ілюстрована 13 рисунками, що розміщені по тексту.

РОЗДІЛ 1. ПРОГРЕСУВАННЯ ХРОНІЧНОЇ ІШЕМІЇ МОЗКУ: ФАКТОРИ РИЗИКУ ТА МЕХАНІЗМИ ПАТОГЕНЕЗУ

1.1 Епідеміологія порушення церебрального кровообігу і нозологія хронічної ішемії головного мозку

Цереброваскулярна патологія є однією з актуальних проблем клінічної неврології внаслідок значної поширеності, високого ризику розвитку небезпечних для життя ускладнень, труднощів діагностики на ранніх етапах хвороби і недостатньо ефективного лікування [43, 36, 151]. Так, за даними досліджень частота судинної патології мозку сягає 2,5-4,0 випадки на 1000 населення [45, 97, 149], що визначає пріоритетність завдань обмеження і зниження захворюваності цереброваскулярними розладами. Особливої уваги заслуговують хронічні судинні захворювання головного мозку оскільки супроводжуються розвитком когнітивних порушень і вважаються другою за частотою причиною розвитку деменції [46, 10]. Питома вага цих захворювань серед інших порушень мозкового кровообігу становить 25-30% [17, 29]. В Україні зареєстровано понад 3 млн. людей з цереброваскулярною патологією [34] і значну частку в їх структурі займають хронічні судинні захворювання головного мозку (дисциркуляторна енцефалопатія, ДЕП). За останні роки кількість хворих із ДЕП майже подвоїлася, що можна пояснити двома причинами. По-перше, в популяції населення України зростає поширеність таких факторів ризику цереброваскулярних захворювань (ЦВЗ), як: артеріальна гіпертензія (АГ), цукровий діабет, гіперхолестерінемія, куріння, хвороби серця. По-друге, спостерігається гіпердіагностика ДЕП [33, 11, 156], якій сприяє відсутність чітких загальновизнаних критеріїв діагностики. За даними західних авторів, помірні і виражені когнітивні порушення цереброваскулярної природи, які можуть служити еквівалентом ДЕП, виявляються у 16,5% осіб старше 60 років [19, 94]. За даними аутопсії, ті чи інші судинні зміни, найчастіше мікроваскулярної природи, виявляються приблизно у третини літніх осіб, що може відповідати реальній поширеності ДЕП у цій віковій групі [149].

Для позначення хронічних форм ЦВЗ в нашій країні часто використовують термін «дисциркуляторна енцефалопатія», якого немає в Міжнародній класифікації хвороб 10-го перегляду (МКБ-10). У МКБ-10 для хронічних форм ЦВЗ виділений «церебральний атеросклероз», «гіпертензивна енцефалопатія», ряд рідкісних судинних захворювань, інші уточнені ураження судин мозку, включаючи «хронічну ішемію мозку» і «не уточнена цереброваскулярна хвороба». Також використовуються терміни «хронічна недостатність мозкового кровообігу», «хронічна ішемічна хвороба мозку», «судинна, атеросклеротична, гіпертонічна, гіпоксична енцефалопатія», «атеросклеротична ангіоенцефалопатія», «судинна енцефалопатія» та ін. Іноді вказують на провідний неврологічний синдром - «судинний паркінсонізм», «судинна епілепсія», «судинна деменція» та ін. За сучасними уявленнями [12, 36, 24], дисциркуляторна енцефалопатія це - синдром прогресуючого багатоосередкового, або дифузного ураження головного мозку, що проявляється клінічними, нейропсихологічними та / або психічними порушеннями, обумовлений хронічною судинною мозковою недостатністю та / або повторними епізодами гострих порушень мозкового кровообігу (дісгемія, транзиторна ішемічна атака, інсульт).

До теперішнього часу в світі зберігається висока медико-соціальна значимість проблеми інсульту, яка обумовлена його пандемією у різних країнах світу [25, 93]. За останні 40 років у країнах з високим рівнем доходу на душу населення захворюваність інсультом збільшилася на 42%, а з середнім і низьким - більш ніж на 100% [159]. Хоча в останні роки в ряді розвинених країн Європи прогнозується зниження захворюваності інсультом, очікується, що загальне число хворих через 20 років збільшиться на 11% головним чином внаслідок постаріння населення [122, 97]. В результаті проведених досліджень [43, 32] встановлено, що захворюваність на інсульт є однією з найпоширеніших серед усіх видів серцево-судинних захворювань, а смертність від нього стійко займає друге місце в структурі загальної смертності населення, поступаючись лише кардіальній патології. В середньому 60% осіб, які перенесли інсульт стають інвалідами, причому більша частина їх залежна від оточуючих людей, або потребує стороннього догляду. До кінця 1-го року після інсульту помирає кожен другий хворий, а через 7 років - майже 80% хворих [54].

1.2 Фактори ризику порушення мозкового кровообігу та предиктори прогресування хронічної ішемії головного мозку

У літературі обговорюється значимість певних ознак, що лежать в основі прогресування ХІМ і, відповідно, можуть бути використані як предиктори виникнення інсульту. Особливо важливим є дослідження факторів ризику (у тому числі спадкових), епідеміології, питань первинної та вторинної профілактики, етіології, патогенезу, а також - розробка комплексу адекватних і ефективних лікувально - профілактичних заходів ХІМ [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Doi%20Y%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=2606511783, 132, 90]. ХІМ є тим фоном, на якому за умов її проградієнтного перебігу, розвиваються такі грізні ускладнення, як інсульт, паркінсонізм і деменція судинного ґенезу [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Doi%20Y%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26065117140]. Особливої уваги заслуговують ранні стадії хронічної ішемії мозку (ДЕП І-ІІ стадії), оскільки саме на цих стадіях можливо досягнути найбільшого ефекту при проведенні лікувально-профілактичних заходів, які можуть запобігти прогресуванню захворювання, розвитку ускладнень, та сприятимуть збереженню здоров'я і підтриманню якості життя пацієнтів, особливо серед осіб молодого працездатного віку [30, 14]. У зв'язку з цим дослідження ранніх стадій ХІМ має велику медичну і соціальну значимість. Серед основних факторів ризику ХІМ виділяють АГ, поширеність якої залишається однією з найвищих у світі [21, 41, 15]. Наслідком довгостроково існуючої АГ є повільно прогресуюча ДЕП [8, 27, 34, 45]. На долю ДЕП припадає близько 67% цереброваскулярних захворювань, причому у 15-20% випадків ДЕП обумовлена кардіогенною патологією, 47-55% - атеросклеротичним ураженням судин мозку в поєднанні з АГ. У літературі представлена досить велика кількість робіт, що стосуються когнітивних розладів, які виникають на фоні ІХС, серцевої недостатності та порушень серцевого ритму [26, 1]. Показано, що при цих захворюваннях підвищений ризик розвитку когнітивних розладів має місце навіть після виключення впливу інших факторів, таких як вік, артеріальна гіпертензія і цукровий діабет [56].

Привертає до себе увагу систематичний огляд опублікованих фактичних даних, що стосуються взаємозв'язку між окремими демографічними, клінічними, ехокардіографічними і лабораторними характеристиками пацієнтів з фібриляцією передсердь і ризиком розвитку цереброваскулярної патології [74, 139]. Такий методичний підхід дозволив встановити роль гіпертонії, яка була діагностована у 11 випадках з 20 (відношення ризиків, ВР - становило 2,27), старіння (9 позитивних досліджень з 13, ВР - 1,46 на кожні 10 років віку), структурних захворювань серця (9 позитивних досліджень з 13, ВР - 2,0) і цукрового діабету (9 позитивних досліджень з 14, ВР - 1,62). Наведені дані підтверджують наявність незалежних предикторів ризику та розвитку інсульту, до яких належать стать пацієнта (8 позитивних досліджень з 22, ВР - 1,67) , наявність судинних захворювань (6 позитивних досліджень з 17, ВР - 2,61 ) і серцевої недостатності (7 позитивних досліджень з 18, ВР 1,85 ). Переконливі дані щодо впливу віку пацієнта на прогресування ХІМ отримані [102]; доведена значущість серцевої недостатності і фібриляції передсердь; роль цукрового діабету і метаболічного синдрому, каротидного стенозу, гіпергомоцистеінемії [138, 87].

Нещодавно [70] спробували проаналізувати стан судин шиї і мозку в проспективному дослідженні на пацієнтах з порушенням мозкового кровоплину. Пацієнти з стено-облітеруючим ураженням церебральних артерій мали більш важкий інсульт (медіана за шкалою NIHSS - 9 проти 3, р<0,001 ) і гірші результати виживання через 6 місяців (модифікована Rankin Scale, 0 -2,57% проти 73%, р<0,001 ), а також більш високу смертність (18% проти 8%, р=0,001). Багатофакторний регресійний аналіз дозволив визначити ключові предиктори несприятливого результату протягом 6 місяців, до яких увійшли: вік, жіноча стать, наявність множинних ділянок ураження внутрішньокраніальних артерій. Немає єдиної думки щодо достовірних прогностичних маркерів найближчих фіналів ішемічних інсультів (ІшІ) [126]. Оцінити інформативність даних комп'ютерної томографії (КТ) при транзиторній ішемічній атаці для подальшого прогнозування розвитку цереброваскулярної патології спробували [75]. Логістична регресія довела, що наявність поодиноких осередків гострої ішемії, виявлених ознак гострої і хронічної ішемії, гострої ішемії в комбінації з мікроангіопатією, або гострої і хронічної ішемії та мікроангіопатії пов'язане з ризиком розвитку інсульту протягом 90 днів. Хоча довгострокові предиктори смертності та серцево-судинних ускладнень після ІшІ досить чітко визначені, метаболічні фактори в прогнозі фіналів ГПМК залишаються невідомими. H. M. Kwon [100] вивчили вплив ліпідних компонентів - загального холестерину (ХС), тригліцеридів (ТГ), холестерину ліпопротеїнів низької щільності (LDL-C), холестерину ліпопротеїнів високої щільності (HDL -C) на ризик розвитку інсульту в порівнянні з ІХС. Дослідження було проведене на 2620 пацієнтах віком ? 50 років, що не мали вихідної серцево-судинної патології. Протягом наступних 9 років зареєстровано 73 і 358 випадків відповідно інсульту та ІХС. При цьому не було виявлено значимого взаємозв'язку між рівнем будь-якої фракції ліпідів і ризиком інциденту ІХС. Всі ліпідні компоненти були незалежно пов'язані з ІХС.

1.3 Етіологія, патогенез, діагностика і лікування дисциркуляторної енцефалопатії

Для ДЕП характерна патогенетична та клінічна гетерогенність [8, 20]. Виділяють кілька основних варіантів ДЕП: (1) гіпертонічна дисциркуляторна енцефалопатія: (а) субкортикальна артеріосклеротична енцефалопатія (САЕ); (б) гіпертонічна мультиінфарктна енцефалопатія; (2) атеросклеротична енцефалопатія; (3) хронічна судинна вертебрально-базилярна недостатність; (4) змішані форми. Основною причиною гіпертонічної дисциркуляторної енцефалопатії є артеріальна гіпертензія. Поки не існує однозначної відповіді на питання, чому в одних випадках у пацієнтів з довгостроково існуючою АГ розвивається енцефалопатія, а в інших - ні. Можна виділити деякі характерні особливості АГ, на тлі якої розвивається ДЕП: різкі коливання артеріального тиску (АТ) з чіткими гіпертонічними кризами; порушення циркадного ритму АТ, спадкова схильність (тяжка АГ, інсульти, когнітивні порушення у родичів). Вважається, що різкі коливання АТ сприяють транзиторним порушенням мозкового кровообігу і виникненню лакунарних інфарктів. При нейровізуалізаційних дослідженнях (КТ або МРТ) виявляється: зниження щільності перивентрикулярної білої речовини - так званий лейкоареоз; наявність лакунарних інфарктів у білій речовині і підкоркових вузлах, рідше в варолієвому мосту і мозочку; розширення шлуночків; помірне розширення субарахноїдальних просторів. Атеросклеротична енцефалопатія характеризується комплексом дифузних і вогнищевих змін головного мозку ішемічного характеру, обумовленого атеросклерозом судин (передусім атеросклеротичним стенозом і оклюзією магістральних артерій голови) [5, 158]. Визначається помірне зниження когнітивних функцій (рідко досягається ступень деменції), переважанням різних вогнищевих порушень коркових функцій (афазія, алексія, аграфія, апраксія, просторова агнозія), які виражені помірно. Часто при цій формі енцефалопатії спостерігаються емоційно-вольові порушення, які проявляються дратівливістю, коливаннями настрою, стомлюваністю і аспонтанністю. На КТ і МРТ визначається розширення субарахноїдальних просторів (гранулярна атрофія кори), малі інфаркти в глибоких відділах півкуль (часто клінічно «німі»), мозочку, мості.

Хронічна судинна вертебрально-базилярна недостатність. Питома вага цього захворювання серед всіх порушень мозкового кровообігу, становить 25-30% і близько 70% від транзиторних ішемічних атак [17]. У 65% випадків захворювання пов'язане з вертеброгенною компресією екстракраніальних відділів хребетних артерій, а також травмою хребетної артерії з подальшим розшаруванням її стінки (диссекція). Причиною захворювання можуть бути атеросклеротичні стенози хребетних артерій, їх деформація, вроджена гіпоплазія. Клінічна картина захворювання характеризується наступними проявами: часті напади запаморочень, що супроводжуються нудотою; хиткістю ходи (пов'язано з транзиторною ішемією мозочкових структур); зниженням слуху, шумом у вухах; транзиторною диплопією; зниженням пам'яті про поточні події (тимчасова ішемія гіпокампу і маміллярних тіл); нападами "затуманення" зору, виникненням плям, блискавок в полі зору (минуща ішемія потиличних областей мозку); раптовим падінням без втрати свідомості - дроп-атаки (ішемія ретикулярної формації). Найчастіше зустрічаються у хворих похилого віку, для яких є характерним кохлео-вестибулярний синдром. При МРТ головного мозку можуть бути виявлені невеликі вогнища в стовбурі мозку і мозочку [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Staals%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26189091151]. Варто відзначити, що локалізація і ступінь судинних змін, які діагностуються за допомогою магнітно-резонансної або комп'ютерної томографії, тільки частково співвідносяться з наявністю, типом і виразністю нейропсихологічних знахідок. Наявність на томограмах лакун, гіперденситивності білої речовини, мікрокровотеч і розширення периваскулярних просторів мали місце у всіх пацієнтів із порушенням загальної пізнавальної здатності.

Важливим діагностичним методом ДЕП вважається генетичне тестування. Сучасна генетична діагностика дозволяє встановити схильність до захворювання, чутливість до факторів ризику, ймовірну терапевтичну відповідь на лікування. В якості генів-кандидатів, що визначають розвиток ДЕП обрані гени SERT, 5HTTLPR, АроЕ і BDNF [119, 67]. Ген SERT кодує переносник серотоніну, який здійснює захоплення і зворотний транспорт медіатору для зберігання в везикулах нейрона. Поліморфізм 5HTTLPR про-моторної ділянки цього гена визначає нормальну (алель L) або знижену (алель S) експресію гена. Даний поліморфізм впливає на тонус церебральних судин при стресі, а також формування лейкоареозу у літніх людей [136]. Інший ген - АроЕ - забезпечує синтез аполіпопротеїну Е, який входить до складу ліпопротеїнів низької і високої щільності. Внаслідок цього очікується його вплив на розвиток і перебіг ДЕП, яка багато в чому обумовлена станом церебральних судин. Ген BDNF кодує нейротрофічний фактор мозку; ген SERT є маркером ризику ДЕП у чоловіків [24]. Генотип SS свідчить про підвищений ризик раннього розвитку ДЕП, а гени АроЕ і BDNF виявилися неінформативними як предиктори захворюваності.

На відміну від інсульту, що є формою гострої цереброваскулярної патології, при якому зазвичай відбувається вогнищеве ураження мозку, ДЕП характеризується двома якісними особливостями: більш поступовим розвитком (часто з тривалим періодом клінічно «прихованої» течії) і мультифокальними ураженнями мозку. Разом з тим клінічні відмінності інсульту і ДЕП відносні, оскільки в їх основі може лежати одна патологія мозкових судин (з цієї точки зору інсульт і ДЕП можна розглядати як прояви цереброваскулярного синдрому). Але якщо в основі більшості випадків інсульту лежить ураження великих мозкових артерій, насамперед їх атеросклероз, то в основі ДЕП частіше лежить пошкодження дрібних мозкових судин (церебральна мікроангіопатія) [28]. Тим не менш, в літературі можна знайти факти, що зміни артерій мозку на аутопсії були більш вираженими, коли ДЕП не супроводжувався значними когнітивними порушеннями [29].

Основним етіологічним фактором церебральної мікроангіопатії, яка лежить в основі ДЕП, вважається артеріальна гіпертензія, що може викликати артеріосклероз (ліпогіаліноз, фібриноїдний некроз або мікроатероматоз) тонких довгих пенетруючих артерій і артеріол (гіпертонічна артеріопатія) [28]. У хворих молодого або середнього віку, які не страждають тривалою артеріальною гіпертензією, ураження дрібних артерій може бути пов'язано з спадковими чи запальними ангіопатіями (системними або первинними церебральними васкулітами), та іншими причинами [5]. У літніх хворих причиною альтерації малих церебральних судин може бути амілоїдна ангіопатія, що викликає як ішемічні, так і геморагічні ускладнення, а також недостатньо окреслений стан, що позначається як сенільний артеріосклероз, пов'язаний з віковими змінами стінок судин. Додатковими факторами розвитку ДЕП можуть бути цукровий діабет, метаболічний синдром, артеріальна (у тому числі ортостатична) гіпотензія, підвищення в'язкості крові, респіраторні порушення та ін. [48, 39].

Та чи дійсно хвороба малих судна (SVD) головного мозку пов'язана з клінічним перебігом і когнітивними порушеннями хворих з ДЕП? На сьогоднішній день, з'явилося декілька цікавих публікацій стосовно когнітивних порушень за умов SVD. Дослідження проведені [109, 121] показали, що мікро- і макросудинні порушення мозку були незалежно пов'язані з низькою пізнавальною функцією і фізичним станом у літніх людей. Вважається, що хвороба малих судин має місце тільки у 16% пацієнтів при прогресуванні когнітивних порушень [157]. Інформативним предиктором прогресування захворювання і щорічного зниження пам'яті, уваги, виконавчого функціонування і глобального пізнання може бути гіперінтенсивність білої речовини при МРТ. Дійсно, зважаючи на більш несприятливі умови кровопостачання, підкіркова і перивентрикулярна біла речовина півкуль головного мозку при ДЕП можуть страждати більшою мірою, ніж сіра речовина мозку. Найбільш універсальний механізм розвитку симптомів ДЕП - роз'єднання коркових (насамперед лобових) і підкіркових структур за рахунок пошкодження провідних шляхів в білій речовині мозку. Виникаюча при цьому дисфункція лобно-підкіркових ланок, які забезпечують як рухові, так і психічні функції, може бути причиною основних клінічних проявів ДЕП [13].

Доведено, що зменшення церебрального кровоплину обумовлено прогресуючим порушенням еластико-тонічних властивостей судинної стінки [40, 101]. Відомо, що ауторегуляція церебрального кровообігу забезпечується комплексом міогенних, метаболічних і нейрогенних механізмів [44, 48]. Одним з найважливіших факторів порушення ауторегуляції церебрального кровообігу може бути ендотеліальна дисфункція на рівні судин мікроциркуляторного русла, що викликає зниження їх реактивності і, відповідно, дефіцит перфузії активних ділянок мозку [38]. Ауторегуляція мозкового кровоплину порушується при різкому підвищенні, або зниженні АТ, гіпоксії, гіперкапнії, а також при хронічній гіперглікемії. Останній фактор ініціює каскад патологічних процесів, що призводять до хронічних порушень церебральної гемодинаміки та дисциркуляторної енцефалопатії.

Важливим в патогенезі ДЕП може бути альтерація гемато-енцефалічного бар'єру (ГЕБ) [69]. Особливістю судин мікроциркуляторного русла є взаємодія з нейронами, яка контролюється і регулюється гліальними клітинами, насамперед, астроцитами і макрофагами. Нейрони, глія і клітини стінки судин (ендотеліоцити, гладком'язові клітини, перицити) функціонально пов'язані між собою і формують особливі «нейроваскулярні одиниці» [9]. Логічно припустити, що зростання проникності ГЕБ призведе до зміни модуляції нейронів, з усіма витікаючими наслідками. Порушення ендотеліальної бар'єрної функції залучено в ґенез й / або прогресування різних патологічних станів, у тому числі ішемічного інсульту, нейродегенеративних розладів [135]. Змінена бар'єрна функція в цих умовах часто пов'язана з виходом медіаторів з клітин-резидентів (макроглії), рекрутованих клітин крові та циркулюючих Тц. Взаємодія агоністів з рецепторами ендотеліальних клітин, змінює бар'єрну функцію внаслідок зміни експресії адгезивних білків в міжендотеліальних щілинах і організації цитоскелету. Активні форми кисню, протеолітичні ферменти (зокрема, матриксні металопротеінази, еластази), онкостатин-М і ендотеліальний фактор росту (VEGF) є частиною довгого списку посередників, які залучені в формування недостатності ендотеліального бар'єру при ХІМ. Ендотеліальні клітини судин головного мозку експресують нуклеотидні рецептори і їх активація може викликати підвищення проникності ГЕБ [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Abbott%20NJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=1069650659]. Ефекти опосередковані переважно P2U (P2Y₂) рецепторами, пов'язаними з G- білком, що викликають підвищення концентрації іонів Ca²⁺, а також P2Y₁ рецепторами, діючими шляхом інгібування аденілатциклази. Не менш важливим регулятором проникливості ГЕБ та модулятором церебрального кровоплину й механізмів запалення є серотонін. Відомо, що цей агоніст збільшує проникність ГЕБ, посилює активність нейтрофілів, стимулює агрегацію Тц [143, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Nair%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26501067116].

Причини нейродегенеративних розладів - різноманітні, і для більшості з них досі не вистачає розуміння механізмів розвитку. Розглядаючи ішемічний процес при ДЕП як універсальний механізм, що включає гіпоксичний каскад кальцій-індукованої загибелі клітин, можна припускати, що апоптоз нейронів відіграє ключову роль у регуляції клітинного гомеостазу нервової тканини мозку [6]. Це ґрунтується на спільності біохімічних і біофізичних явищ, супроводжуючих апоптоз і ішемію: окислювальний стрес, підвищення внутрішньоклітинного рівня Са²⁺, активація протеаз, енергетичний дефіцит та ін. Тривають спроби з'ясувати можливі «поломки» в внутрішньоклітинних сигнальних шляхах нейронів при апоптозі індукованому ХІМ. Так, [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Stanojlovi%C4%87%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=2651845985] встановили, що нейропротекція ініціюється за допомогою активації кіназ і регулювання downstream сигнальних шляхів. ХІМ дійсно викликає збільшення активності каспази 3 (CASP 3), полі (АДФ-рибоза) -полімерази (PARP) і експресії генів цих білків.

Нейродегенеративні захворювання, такі як: хвороба Альцгеймера, бічний аміотрофічний склероз і хвороба Паркінсона мають спільні риси - підвищення рівня речовин оксидативного стресу та порушення енергетичного обміну в нервовій системі [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Finsterwald%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=2616661288]. Причому, більшість сучасних методів лікування є успішними стосовно полегшення деяких патологічних симптомів, але не запобігання нейродегенерації. Тому існує гостра необхідність в інноваційних і більш ефективних методах лікування нейродегенеративних розладів. В цьому контексті особливу уваги привертають астроцити нервової тканини. Ці клітини є ключовими партнерами нейронів в метаболізму, зокрема, шляхом активації трансферу лактату і зберігання енергії у вигляді глікогену; контролюють рівень позаклітинного глутамату; виробництво антиоксидантних молекул; утилізацію молекул секретованих нейронами і підтримають експресію нейротрофічних факторів. Наведені механізми є ключовими для когнітивної діяльності мозку і в разі їх порушення сприяють дегенерації нейронів [88]. Таким чином, астроцити можуть відігравати ключову роль в етіології нейродегенеративних розладів, у зв'язку з чим зростає інтерес до шляхів метаболізму гліальних клітин, як можливих мішеней для ліків спрямованих на лікування першопричини даної патології. Так, відомо, що опосередкований внутрішньоклітинним підвищенням Са²⁺, рецептор інозитолтрифосфату (IP3R2) є основним сигнальним шляхом активації астроцитів, які модулють функцію нейронів через гліальні синапси. Встановлено [81], що астроцити мають підвищену Са ²⁺ сигналізацію після індукованої ішемії, внаслідок активації G-білок-асоційованих рецепторів (GPCRs). Іммуногістохімічне дослідження продемонструвало, що у мишей з генетично-детермінованим дефектом рецептора IP3 в астроцитах після ішемії мала місце нормальна цитоархітектоніка мозку завдяки меншому апоптозу нейронів. У сукупності наведені результати свідчать, що порушення Cа²⁺ сигналізації астроцитів при блокаді IP3R2 благотворно впливає на нейрони головного мозку та забезпечує захист і зменшення функціональних дефіцитів після інсульту. Можна припустити, що астроцитарний IP3R2-опосередкований кальцієм сигнальний шлях може бути перспективною мішенню для терапії при інсультах.

Однією з причин нейродегенеративних захворювань може бути порушення транспорту ліквору. Циркуляція і обмін спинномозкової рідини забезпечує виведення розчинених речовин із міжклітинного простору мозку, тим самим виступає важливим гомеостатичним фактором ЦНС. Останні дослідження припускають, що інтерстиціальний обмін рідини в широкій мережі периваскулярних просторів являє собою циркуляцію "glymphatic", яка забезпечує взаємодію гліальних клітин і судин у регулюванні функцій мозку [137]. Логічно, що дисфункція в цій гліально- судинній мережі, яка є особливістю старіння і ішемії мозку, вважається потенційно важливою ланкою між альтерацією нейронів головного мозку, нейрозапаленням і розвитком хронічної нейродегенерації. Поточні дослідження в цій області зможуть забезпечити нову потужну основу для розуміння загальних зв'язків між нейродегенеративними, судинно-нервовими і нейрозапальними хворобами.

Лікування хворих з ДЕП, що розвинулася на тлі АГ та / або атеросклерозу, має бути по можливості етіотропним і патогенетично обґрунтованим [23]. Традиційно стандартна терапія включає: антигіпертензивні засоби (інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту, блокатори кальцієвих каналів, діуретики, блокатори в- адренорецепторів) [37, 22, 42, 4]. З патогенетичної точки зору виправдане призначення препаратів, що поліпшують церебральну мікроциркуляцію, але не викликають ефект «обкрадання». Для цього широко застосовуються препарати різних фармакологічних груп, такі як інгібітори фосфодіестерази (екстракт гінкго білоба, пентоксифілін), блокатори кальцієвих каналів (циннаризин, німодипін), антагоністи пресинаптичних -адренорецепторів (ніцерголін, пірибедил). Для поліпшення когнітивних функцій у хворих з ХІМ призначаються актовегін, цитоколін, гліатілін, есциталопрам [18, 6, 16, 82]. Для забезпечення метаболічного захисту нейронів використовуються препарати, що підвищують функцію нейронів в умовах хронічної гіпоксії. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Stanojlovi%C4%87%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=2651845985]. Доклінічні дослідження показали, що інгібітори фосфодіестерази (ФДЕ-IS) являють собою потенційну фармакологічну стратегію лікування ішемії головного мозку [123]. ФДЕ-3, 4 і 5 були протестовані в декількох моделях ішемії мозку. Всі три ФДЕ після гострої або хронічної ішемії знижували ступінь нейродегенерації і, більшість з них, покращували функціональне відновлення головного мозку завдяки специфічним клітинним і молекулярним механізмам пов'язаним з протизапальною та / або нейропротективною дією. У зв'язку із значною роллю, яку відіграє оксидантний стрес в загибелі нейронів, при ДЕП показані курси антиоксидантної терапії [55].

Останні мета-аналізи показали, що більшість досліджень в сфері ефективності лікарських засобів при помірних когнітивних порушеннях (MCI) базуються на невеликих розмірах вибірки і мають низьку якість дизайну, а відтак не є показовими [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=van%20der%20Vaart%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26168015153]. Так, мета-аналіз, стосовно використання інгібіторів холінестерази у пацієнтів з MCI, приводить до висновку, що немає ніяких доказів на підтримку цієї практики [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kelley%20BJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26208489108]. Результати мета-аналізу [144] свідчать про позитивні ефекти стосовно об'єктивних і суб'єктивних результатів, які зберігаються від 1 місяця до 5 років. Багато з позитивних ефектів лікування пов'язані з поліпшенням виконання завдань і зміною структури мозку при нейровізуалізації. Немає переконливих доказів профілактики атрофії мозку при введенні лікарських засобів у пацієнтів з помірними когнітивними порушеннями і хворобою Альцгеймера [128].

Мета профілактичного лікування полягає і в запобіганні тромбогенезу, для чого застосовуються антиагреганти [142]. Вважається, що комбінована антиагрегантна терапія знижує ймовірність повторного атеротромбозу у пацієнтів з ХІМ, проте, у ряді випадків супроводжується "резистентністю" до аспірину, клопідогрелю та інгібіторів GPIIb-IIIa [77, 131, 50]. Ризик/вигода профілактики прогресування ХІМ антикоагулянтами або антитромбоцитарними препаратами залишається неясними. В останні роки прагнули дослідити ризики інсульту при застосуванні цієї групи препаратів у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності і фібриляцією передсердь [63]. У загальній складності було проаналізовано 134 410 пацієнтів. Випадки ішемічного інсульту або транзиторної ішемічної атаки (ТІА) не відрізнялися між контролем (6,6%), і в групах де призначали антитромбоцитарні препарати (6,2%) та варфарин (5,1%) протягом 4 років. До теперішнього часу не доведено чи дійсно антитромбоцитарні препарати можуть знизити ризик ішемічного інсульту у хворих з ХНН. Однак не було встановлено в якому функціональному стані перебували Тц.

Стосовно застосування аспірину хворих із ХІМ. В останньому огляді [66] довели неоднозначність його призначення, оскільки, ці препарати мають подвійний вплив на коагуляцію. З одного боку, гальмується синтез тромбоксану в тромбоцитах, тим самим зменшується згортання крові. З іншого боку, аспірин інгібує продукцію простацикліну ендотеліальними клітинами, в результаті чого може виникати протромботичний стан. Крім того, селективна супресія ЦОГ-2 рофекоксибом (Vioxx) і валдекоксибом (Бекстром) призводить до специфічного інгібування синтезу простагландинів, які беруть участь у запаленні, однак призводить до судинних ускладнень, включаючи підвищений ризик інсульту. Взаємодія запалення і дегенерації нейронів не викликає сумнівів. Auriel E. і співавт. [66] доводять, що використання НПЗП пов'язане з когнітивними порушеннями.

Враховуючи велику кількість препаратів, які призначаються пацієнтам з ДЕП виникає ще одна важлива проблема - обґрунтування доцільності застосування лікарських препаратів, в тому числі з точки зору економічних витрат. Витрати на лікування цереброваскулярних захворювань в розвинених країнах можуть сягати 4-5% всіх витрат на охорону здоров'я [49] і включають не тільки вартість використовуваних лікарських препаратів, а й витрати на лабораторні та інструментальні методи діагностики, консультації фахівців, а також корекцію небажаних ефектів фармакотерапії. В цьому контексті, спроба враховувати коефіцієнт «витрати-ефективність» представляється перспективною [51].

1.4 Реактивність тромбоцитів і їх роль у прогресуванні порушення мозкового кровообігу

У літературі представлена обмежена і суперечлива інформація щодо участі Тц в прогресуванні ХІМ [102, 111]. З одного боку Тц є ключовими учасниками атеротромбозу церебральних судин [107], а значить приймають участь у прогресуванні ішемічного ураження мозку; з іншого - вони секретують різні біологічно активні речовини (серотонін, АДФ, адреналін, тромбоцитарний фактор росту, активні радикали кисню), які можуть ініціювати запалення і модулювати функціональну активність нейронів і глії [120, 113].

Аналіз функціонального стану Тц продемонстрував наявність їх гіперактивності на момент госпіталізації хворих з ХІМ і інсультом [141]. Однак при цьому не були з'ясовані механізми активації Тц та провідні чинники, що зумовлюють зростання агрегації. Активовані Тц також мають ознаки підвищення прокоагулянтної активності, що сприяє стимуляції коагуляційної системи плазми крові та стабілізації тромбу [63]. Ключовим фактором, що ініціює тромбогенез, є ушкодження ендотелію судинної стінки і взаємодія між Тц і компонентами позаклітинного матриксу субендотелію, зокрема: з фактором Віллебранду (ФВ), колагеном, фібронектином, тромбоспондином і ламініном [3]. На ці адгезивні взаємодії багато в чому впливають реологічні умови - при низькій швидкості кровоплину, наприклад, у венах адгезія Тц до судинної стінки визначається взаємодією з фібрилярним колагеном, фібронектином і ламініном. За умовах високої швидкості зсуву (shear stress), наприклад, у судинах мікроциркуляторного русла або в стенозованих артеріях Тц прикріплюються переважно до ФВ субендотелію [53]. Стимуляторами фази прогресування тромбогенезу є гуморальні плазмові й акумульовані в щільних гранулах Тц фактори: AДФ, TХA₂, адреналін, серотонін та тромбін. Описано два основних джерела АДФ - екзогенний, що вивільнюється при пошкодженні з еритроцитів, і ендогенний, що секретується Тц із щільних гранул [2]. Дія гуморальних регуляторів фази прогресування опосередкована активацією G-білок пов'язаних рецепторів, які представлені кількома родинами гуанін-нуклеотид-зв'язуючих G-білків [80]. Саме вони відіграють ключову роль в утворенні тромбу при дії розчинних агоністів, активуючи асоційовані ефектори (АЦ, ФЛС, фосфоінозитид-3-кіназу, p115-RhoGEF) [110]. Сумація ефектів стимуляції різних G-білок зв'язаних рецепторів супроводжується комплексом подій, включаючи:

1) активацію ізоформи ФЛCв? через G_q, що призводить до підвищення рівня цитоплазматичного Ca²⁺, та активації протеїнкінази C (ПКС);

2) реорганізацію актинового цитоскелету через G₁₂ і G₁₃, викликаючи зміни архітектоніки кільця мікротрубочок, формування філоподій і ламелоподій;

3) зниження активності АЦ та утворення цAMФ через сімейство G_i білків. Підвищення рівня цАМФ можливо за рахунок дії на Тц факторів ендотеліального походження - простацикліну (ПГI₂) та оксиду азоту (NO).

Враховуючи наявність на Тц численних рецепторів до провідних регуляторів стрес-реалізуючих систем та контролерів судинного гомеостазу (катехоламінів, ацетилхоліну, ангіотензину ІІ), можна вважати, що Тц віддзеркалюють стан реактивності організму та приймають участь в ураженні та ремоделюванні церебральних судин [2]. Важливими активаторами Тц є пурини, які відіграють критичну роль у реалізації повноцінної відповіді формених елементів крові на пошкодження судинної стінки, а також беруть участь в регуляції судинного тонусу і запально-репаративного процесу [129]. Доведена роль пуринів і рецепторів до них у прогресуванні атеротромбозу та ангіогенезу [104], оскільки пуринергічні ліганд-рецепторні системи представлені у всіх клітинах, залучених до запалення і атеросклеротичного ураження [113]. На Тц представлено три варіанти пуринових рецепторів: Р2Х₁ - катіонний канал, що активується АТФ; та два варіанти рецепторів, асоційованих з G-білками - P2Y₁ і P2Y₁₂, які активуються АДФ [105]. Для фізіологічної АДФ-індукованої агрегації необхідна спільна активація P2Y₁ і P2Y₁₂ рецепторів [84]. Селективна активація Р2Y₁-рецепторів викликає помірну, тимчасову і нестабільну агрегацію Тц. Даний тип рецепторів асоційований з Gq, викликає мобілізацію Ca²⁺ з внутрішньоклітинних депо, що супроводжується зміною форми Тц і тимчасової агрегації у відповідь на АДФ [58].

Проведені фармакологічні дослідження показали, що самі по собі P2Y₁ рецептори не здатні відтворити на Тц всі зазначені вище ефекти АДФ і ряд параметрів залежить від участі P2Y₁₂ рецепторів [96]. Активація Р2Y₁₂ рецепторів під дією АДФ супроводжується активацією Gi-білка і відіграє центральну роль в ампліфікації активації Тц у відповідь на інші більш потужні агоністи (тромбін, колаген, ТХА₂). Внутрішньоклітинний шлях, через який P2Y₁₂ рецептори підсилюють відповідь Тц, включає пригнічення продукції цАМФ за рахунок інгібування АЦ з подальшим обмеженням активності ПКА, дефосфорилюванням вазодилятатор-стимульованого фосфопротеїну (VASP) і малих ГТФаз (Rap1B) [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Morrell%20CN%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21730836106]. Важливу роль у реалізації відповіді Тц на АДФ відіграє опосередкована P2Y₁₂ рецепторами активація фосфоінозитид-3-кінази, яка модулюючи рецептори інозитол-3-фосфату посилює відкриття Ca²⁺-каналів ендоплазматичного ретикулуму Тц і вихід Ca²⁺ [110]. Такі перехресні взаємодії між рецепторами до АДФ (які є мішенню антитромбоцитарної терапії) та каскадами сигнальних систем, що запускаються нейрогуморальними чинниками (зокрема адреналіном), наводять на роздуми щодо ролі останніх не тільки у контролі тромбогенеза, а у модуляції реакції Тц на антитромбоцитарну терапію [112]. Проте, ясної відповіді на це запитання поки немає. Залишається не з'ясованим питання, чи змінюється реактивність Тц при прогресуванні ХІМ, та після проведеного стаціонарного лікування?