Проведений в роботі аналіз результатів клініко-інструментального дослідження хворих виявив наявність взаємозв'язку між прогресуванням ДЕП і віком, артеріальною гіпертензією, ішемічною хворобою серця, серцевою недостатністю, порушенням серцевого ритму, цукровим діабетом. Прогностична значущість даних факторів ризику прогресування ХІМ не викликає сумніву [26, 1, 74, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Pisters%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23001018139, 134]. Каскад подій, що визначають незворотне ураження нейронів при церебро-васкулярній патології, є безпосередньо пов'язаним з порушенням мікроциркуляції мозку [40, 69], проте роль тромбоцитарної ланки гемостазу на різних етапах прогресування ХІМ (від ДЕП І-ї стадії до ішемічного інсульту), та зміни реактивності Тц за умов стаціонарного лікування хворих з ХІМ залишаються не відомими.

Вважається, що лікування пацієнтів з ХІМ повинно враховувати етіологію захворювання судин, основні патогенетичні механізми і клінічну симптоматику, яка призводить до погіршення якості життя пацієнтів та їх найближчих родичів [154]. Традиційно основними напрямками лікування при ХІМ є: (а) гіпотензивна, гіполіпідемічна терапія; (б) відновлення кровопостачання мозку; (в) підтримання метаболізму головного мозку; (г) усунення неврологічних симптомів і синдромів; (д) корекція когнітивних і емоційно-афективних порушень; (е) антиагрегантна терапія. Тим не менш, до теперішнього часу не уніфікований перелік лікарських засобів рекомендованих при ХІМ. Наявна ситуація породжує масу проблем пов'язаних з формуванням стандарту лікування хворих з ХІМ.

Аналіз реальної картини, що відбиває функціональну активність Тц ускладнюється тим, що пацієнти з ХІМ тривало приймають різні препарати, в тому числі, які обмежують проагрегантну активність Тц (блокатори ЦОГ, ангіотензинових рецепторів I-типу, б-блокатори, блокатори серотонінових рецепторів і т.п.). Проведений аналіз показав, що кількість нейропротекторів та препаратів для лікування серцево-судинних захворювань, що застосовується у схемі лікування пацієнта з ДЕП II-ІІІ стадії може варіювати від 4 до 13. При цьому Тц піддаються не тільки інгібуючому впливу антиагрегантів (ацетилсаліцилової кислоти, клопідогрелю), але і моделюючій дії нестероїдних протизапальних препаратів, антиоксидантів, вазодилататорів (антагоністів Са²⁺, похідних пуріну), блокаторів зворотного захоплення серотоніну, адреноблокаторів, ангіопротекторів, інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту і блокаторів АТ₁-рецепторів, а також статинів. У цьому зв'язку представляє інтерес «навантаження» фармакологічними препаратами пацієнтів з ДЕП. Виявилося, що менше 7 препаратів призначалися 5 (18,5%) хворим, тоді як 7 і більше лікарських засобів використовували 22 (81,5%) пацієнта з ДЕП ІІІ-ї стадії. Для порівняння тільки 6 пацієнтів (35,3%) з ДЕП I-ї стадії і 22 (61,1%) пацієнта з ДЕП II-ї стадії застосовували 7 і більше препаратів. Слід визнати, що використання великої кількості різних лікарських засобів, що входять до складу стандартної медикаментозної терапії, не гарантує припинення прогресування ХІМ, в іншому випадку у пацієнтів з ХІМ не продовжувались би розвиватися когнітивні порушення і різні неврологічні синдроми характерні для ДЕП [115, 121]. Не менш актуальною представляється задача прогнозування розвитку побічних ефектів рекомендованої фармакотерапії [130, 153]. Так, при призначенні досить великої кількості лікарських засобів, що впливають на ЦНС і серцево-судинну систему у пацієнтів з ДЕП, не можна виключити «рикошетний» ефект препаратів на клітини крові [64]. У цьому відношенні перспективним видається дослідження in vitro Тц і лейкоцитів, які не тільки є мішенями для лікарських засобів, а й беруть участь у розвитку тромбогенезу і аутоімунного запалення [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Futosi%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=2426306789]. Очевидно, що стан тромбоцитарної ланки гемостазу протягом першої доби захворювання зумовлює прогресування порушень мікроциркуляції головного мозку і ризик розвитку гострих порушень мозкового кровообігу [109]. Тим не менш не з'ясовано - чи досягається надійний антиагрегантний ефект стандартної медикаментозної терапії протягом 24 год від моменту її початку; які з патогенетичних факторів ХІМ можуть бути факторами ризику тромбогенезу в цей період і чи можлива в цих умовах сумація ефектів агоністів стимулюючих Тц?

За даними літератури може скластися враження, що коли антиагрегантна терапія забезпечує гіпореактивність Тц, то ризик тромбогенеза при дії на Тц гуморальних факторів патогенезу ХІМ - мінімізується [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Roth%20GA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=2450708965]. Тим не менш, прогресування порушень мозкового кровообігу (розвиток транзиторної ішемічної атаки або інсульту) на тлі підтримуючої антиагрегантної терапії свідчить, що не все так однозначно [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Conrad%20MF%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23806255127]. Останнім часом обговорюються причини відновлення реактивності Тц протягом 24 год після призначення першої дози аспірину у пацієнтів з гострим порушенням мозкового кровообігу [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Richard%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22710855133]. Результати проведеного нами дослідження свідчать, що через 24 год після призначення пацієнтам з ДЕП ІІІ-ї стадії аспірину в дозі 100 мг/добу реєструється гіпореактивність Тц відносно адреналіну, ФАТ і серотоніну. Причому, у пацієнтів з ДЕП III-ї стадії вже через 24 год після початку лікування реакція Тц була вищою на АДФ (на 30%; р = 0,008), адреналін (на 133,3%; р = 0,018) і ФАТ (в 5, 2 рази; р = 0,074) порівняно з такою у пацієнтів з ДЕП II-ї стадії через 24 год після початку лікування. Отже, при прогресуванні ХІМ визначається резистентність Тц до антиагрегантної терапії, що включає ацетилсаліцилову кислоту. Більш того, можливе потенціювання або сумація ефектів «слабких» агоністів стимулюючих Тц. В основі даного феномена може лежати посилення ефекту АДФ [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Guidetti%20GF%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18755689145]. Таким чином, відповідь Тц на комбіновану дію агоністів може бути прогностичним фактором тромбогенезу на тлі стандартної медикаментозної терапії.

Через 8-14 діб медикаментозного лікування пацієнтів з ДЕП ІІІ-ї стадії реєструвалася нормореактивність Тц по відношенню до АДФ і адреналіну, тільки щодо ФАТ зберігалася гіпореактивність. На момент завершення стаціонарного лікування у 12 (33,2%) пацієнтів з ДЕП II-стадії АДФ-індукована агрегація Тц реєструвалася на рівні нормо-і гіперреактивності, тобто зберігався проагрегантний статус Тц. Отримані результати дають неоднозначну відповідь. З одного боку, відтворюється інгібування функціонального статусу Тц, однак з іншого - досягнутий ефект не досягає області гіпореактивності, яка гарантує профілактику тромбогенезу.

Подальший аналіз привів до розуміння ролі індивідуальної реакції Тц на агоністи. Так, наприкінці лікування у 19 (70,4%) пацієнтів з ДЕП ІІІ-ї стадії мало місце зниження агрегації Тц на АДФ в порівнянні із значеннями на початок лікування (до 48,0±2,8%; р<0,001), у 4 (14,8%) - вихідна нормореактивність не змінилася і у 4 (14,8%) хворих відзначено підвищення величини реєстрованих показників (до 50,0±5,4%; р=0,063). Причому у 27 (100%) пацієнтів наприкінці лікування зберігалася нормореактивність Тц. Для порівняння, при ДЕП I-ІI стадії медикаментозне лікування відтворювало надійний антиагрегантний ефект, контрольований по індукції Тц АДФ, відповідно у 35,3% і 55,5% хворих. Аналіз АТц-індукованої адреналіном на момент виписки пацієнтів з ДЕП ІІІ-ї стадії виявив зниження показника в 15 (55,6%) випадках (до 50,0±5,1%; р<0,001), у 6 (22,2%) пацієнтів - відзначено підвищення реактивності Тц (до 51,0±3,8%; р=0,031) і у 6 (22,2%) хворих нормореактивність Тц не змінилася. Отже, у 44,4% пацієнтів адренореактивність не змінювалася, або навіть зростала, причому у 27 (100%) пацієнтів наприкінці лікування зберігалася нормоадренореактивність Тц. При ДЕП I-ї і II-ї стадії медикаментозне лікування відтворювало антиагрегантний ефект, контрольований по індукції Тц адреналіном, відповідно у 28,4% і 50% пацієнтів. При інкубації Тц з ФАТ - у 19 (70,4%) пацієнтів з ДЕП ІІІ-ї стадії зареєстровано зниження (до 40,0±2,5%; р<0,001), у 5 (18,5%)- підвищення реактивності Тц (до 46,5±6,7%; р<0,001)і у 3 (11,1%) пацієнтів нормореактивність Тц не змінилася. При ДЕП I-ї і II-ї стадії медикаментозне лікування відтворювало антиагрегантний ефект, контрольований по індукції Тц ФАТ, відповідно у 41,1% і 72,2% пацієнтів.

Таким чином, при прогресуванні ХІМ (від ДЕП І- стадії до ДЕП ІІІ-ї стадії) медикаментозне лікування неоднозначно змінює реактивність Тц до адреналіну, ФАТ і АДФ; що віддзеркалює наявність індивідуальної реактивності організму. Саме особливості індивідуальної реактивності організму можуть проявлятися різною функціональною активністю рецепторів Тц (пуринових Р2Y₁₂ і Р2Y₁, б2-адренорецептора і ФАТ-рецептора), асоційованих з G-білками внутрішньоклітинних сигнальних систем. Перевірка даної концепції дозволила класифікувати основні фенотипи Тц і наблизитися до розуміння патогенетичних механізмів дисфункції Тц при прогресуванні ХІМ.

Багато в чому прогресування ХІМ пов'язано з відсутністю знань про механізми відновлення функціональної активності Тц на тлі проведеної медикаментозної терапії [86]. Прийнято констатувати, що у пацієнта «раптово» розвивається порушення мікроциркуляції в мозку з подальшим формуванням енергодефіциту в нейронах і появою неврологічного дефіциту [28, 9]. Здавалося б, можливості агрегації Тц на тлі проведення антиагрегантної терапії зведені до мінімуму, незважаючи на збереження етіологічних факторів ХІМ [71, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=B%C3%A9res%20BJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=1898952762]. Тим не менш, частота розвитку гострого порушення мозкового кровообігу (транзиторна ішемія мозку, ішемічний інсульт) на фоні передіснуючої ХІМ ставить під сумнів діагностику проагрегантного статусу Тц [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=J%C3%A4remo%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22891819125]. Класичні лабораторні методи дозволяють відповісти на ключове питання гемостазіології - знижена чи реактивність Тц на окремі агоністи (АДФ, колаген, тромбін та ін.) і чи заблокована активність ЦОГ-1? [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Alarayyed%20NA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=7640142147]. Що стосується моніторингу за можливими механізмами активації Тц в умовах контрольованої фармакологічної гіпореактивності, то даний аспект не отримав реалізації в лабораторній діагностиці і належного обговорення в літературі. Можна припустити, що в силу індивідуальної реактивності організму антиагрегантна терапія у різних пацієнтів супроводжується зміною фенотипів Тц у процесі мегакаріоцитопоеза, який спрямований на відновлення гемостазу [57]. Так, при блокаді пуринових рецепторів Тц можливе збереження активності рецепторів, зв'язуючих інші агоністи (тромбін, адреналін, серотонін, ангіотензин-II), взаємодія яких може забезпечити стимуляцію гіпореактивних Тц, тим самим запобігається гостра геморагія [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Tobin%20WO%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21223254150, 91]. Тому при серцево-судинних захворюваннях для аналізу тромбоцитарної ланки гемостазу рекомендується досліджувати крім пуринових P2Y₁ і P2Y₁₂ рецепторів також PAR1 і PAR4 рецептори тромбіну; GP Iв-IX-V, що зв'язує фактор Віллебранда; GPVI для оцінки стимулюючої дії колагену; б2-адренорецептори, що зв'язують адреналін та ін. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Prodan%20CI%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=2314955998]. Слід, однак, визнати, що такі фундаментальні дослідження при всій їх глибині аналізу функціонального стану Тц виявляються малоінформативними в плані оптимізації антиагрегантної терапії [52]. У цьому контексті, по-перше, більш доцільно керуватися аналізом функціонального стану тих рецепторів Тц, які піддаються фармакологічній блокаді в кожному конкретному випадку. По-друге, необхідно визначити кластери рецепторів Тц, активність яких знижується і / або зберігається стабільно високою в процесі фармакологічної корекції. Такий підхід дозволяє не тільки оцінювати ефективність окремих препаратів антиагрегантної терапії, але і визначати причину резистентності до терапії, в тому числі пов'язану з комбінованою дією різних агоністів [77].

При обґрунтуванні аналізу кластера рецепторів, що беруть участь в активації Тц при ХІМ, ми керувалися принципами перманентності дії етіологічних факторів захворювання на клітини крові, одночасної дії декількох агоністів і взаємодією різних рецепторів в ініціації агрегації Тц [99]. У рамках даної роботи аналіз тромбоцитарної ланки гемостазу при ХІМ базувався на дослідженні: (1) пуринових P2Y₁ і P2Y₁₂ рецепторів, сенситивність яких визначає ефективність аутокринної стимуляції Тц [84]. Необхідно підкреслити, що секреція АДФ із гранул відображає адаптаційні можливості Тц при їх активації зовнішнім сигналом [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Nieswandt%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21781245118]; (2) б2-адренорецепторів зв'язуючих адреналін, що дозволяло контролювати вплив активації симпато-адреналової системи на агрегацію [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=B%C3%A9res%20BJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=1898952762 ], а також (3) ФАТ-рецепторів, оскільки необхідно контролювати вплив запалення на тромбогенез. Відомо, що ФАТ секретується активованими лейкоцитами і вважається паракринним стимулятором Тц при запаленні [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Flint%20AC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=2287167978].

Доказ відмінності функціонального стану рецепторів Тц (кластерів), поєднаних із G- і Gq-білками внутрішньоклітинних сигнальних систем підводить до концепції формування різних фенотипів Тц у хворих в залежності від спектру домінуючих патогенетичних факторів захворювання. Така концепція вкладається в рамки індивідуальної реактивності організму. Можна припустити, що якщо у пацієнта з ХІМ генетично детермінована підвищена експресія б2-адренорецепторів у процесі мегакаріопоезу, то в патогенезі захворювання адреналін відіграватиме істотну роль. За інших рівних умов, величина АТц буде залежати від концентрації адреналіну в циркулюючій крові [141]. Якщо адреналін-індукована АТц in vitro буде вище, ніж агрегація при стимуляції іншими агоністами (гуморальними факторами патогенезу даного захворювання), то адреналін є одним з провідних патогенетичних чинників. Проявом індивідуальної реактивності організму є аутокринна стимуляція Тц внаслідок секреції АДФ із гранул [58]. Наявність індивідуальної реактивності організму і спектр домінуючих етіологічних факторів здатних активувати Тц спонукає до аналізу кластерів функціонуючих рецепторів. Основою для формування кластерів рецепторів може бути їх взаємодія при стимуляції Тц. Так, АДФ, адреналін і ФАТ зв'язуються з рецепторами, які «замикаються» на Gi- і Gq-білки внутрішньоклітинних сигнальних систем, а значить - ці агоністи можуть взаємодіяти і тим самим підсилювати сигнали, що активують Тц [61]. Отже, якщо в процесі лікування пацієнтів один або більше рецепторів в кластері не піддавалися супресії, то зберігається ризик відновлення функціональної активності Тц. Визначення кластерів функціонально активних рецепторів Тц відкриває можливість ідентифікації мішеней фармакологічної корекції з метою оптимізації антиагрегантної терапії або профілактики тромбогенеза.

Через 8-14 діб стандартної медикаментозної терапії у 27 обстежених пацієнтів з ДЕП ІІІ-ї стадії виявлено шість фенотипів Тц, що відрізняються кластерами функціонального стану трьох вивчених рецепторів, причому п'ять фенотипів повторювалися у 26 хворих і у 1 пацієнта фенотип мав унікальне поєднання рецепторів в кластері - [АДФ(^) Адреналін (v) ФАТ (v)]. Найбільш часто (8 спостережень, 29,6%) зустрічався фенотип-1, який характеризується гіпореактивністю Тц щодо трьох агоністів - кластер [АДФ (v) Адреналін (v) ФАТ (v)], що може свідчити про можливість досягнення антиагрегатного ефекту у цих пацієнтів в результаті проведеного лікування.

Стосовно фенотипів 2, 3 и 4 Тц можна припустити можливість відновлення реактивності Тц. Так, фенотип-2 Тц [АДФ (=) Адреналін (=) ФАТ (=)] виявлений у 6 (22,2%) пацієнтів характеризується наявністю нормореактивності Тц. У 3 (11,1%) випадках мала місце гіперреактивність Тц до трьох вивчених агоністів - кластер [АДФ (^) Адреналін (^) ФАТ (^)] фенотипу-3. У 5 випадках (18,5% спостережень) на тлі нормореактивності пуринових рецепторів виявлена гіперреактивність б2-адренорецепторів та гіпореактивність Тц відносно ФАТ-рецепторів - фенотип -4, кластер рецепторів [АДФ (=) Адреналін (^) ФАТ (v)]. І вкрай складно прогнозувати функціональний статус фенотипів 5-6 Тц, тому що в фенотипі-5 [АДФ (=) Адреналін (v) ФАТ (v)] мала місце гіпореактивність двох рецепторів з трьох (4 спостереження,14,9%); а в фенотипі-6 відзначена гіпореактивність Тц відносно адреналіну і ФАТ, тоді як реакція Тц на АДФ була високою - кластер рецепторів [АДФ (^) Адреналін (v) ФАТ (v)] (1 спостереження, 3,7%). При ДЕП II-ї стадії таких фенотипів налічувалося три. Наявність різних кластерів функціонально активних Тц обґрунтовує необхідність моделювання їх реактивності in vitro при дії декількох агоністів.

Традиційно функціональний статус Тц при аналізі ризику тромбогенезу оцінюється по реакції Тц на один агоніст (АДФ, колаген, тромбін, рістоміцин), і вкрай рідко - при одночасному впливі декількох агоністів (наприклад, АДФ + колаген, тромбін + АДФ) [60]. При цьому дослідники керуються уподобаннями в аналізі того чи іншого агоніста і вкрай рідко - вихідною інформацією про функціональний статус Тц. При такому підході велика ймовірність як випадкового потрапляння в кластер активних рецепторів, так і - помилки з вибором агоніста здатного ініціювати тромбогенез. При аналізі кластера рецепторів відкриваються нові можливості. Так, при вивченні фенотипу-1 [АДФ (v) Адреналін (v) ФАТ (v)] можна відповісти на питання - чи можлива сумація ефектів декількох агоністів в умовах гіпореактивності трьох рецепторів?

Проведене дослідження цього фенотипу показало, що величина АТц при стимуляції субпороговою дозою адреналіну на 24% нижче (р= 0,002), ніж при дії субпорогової дози АДФ, і не відрізнялася при індукції Тц субпороговою дозою ФАТ (р= 0,945). При одночасному додаванні субпорогових доз адреналіну і ФАТ агрегація Тц не змінилася (95% ДІ 7,6% - 9,0%), тобто ефект сумації агоністів не відтворювався. Однак, послідовне введення в суспензію Тц субпорогових доз АДФ, адреналіну і ФАТ супроводжувалося зростанням АТц, яке перевищувало ізольований ефект АДФ в 2 рази (р= 0,008). У даному випадку можна, припустити, що реактивність пуринових рецепторів не досягала критичного рівня при якому сумація ефектів АДФ, адреналіну і ФАТ стає можливою. Таким чином, при наявності гіпореактивності декількох рецепторів, ключовим фактором є ступінь реактивності пуринових рецепторів, яка забезпечує адекватну аутокринну стимуляцію, на тлі якої і відбувається взаємодія внутрішньоклітинних сигнальних систем пов'язаних з відповідними рецепторами [90]. При дослідженні фенотипу-2 для якого характерна нормореактивність пуринових рецепторів дійсно відтворюється взаємодія адреналіну і ФАТ, що сприяє підвищенню функціонального статусу Тц [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Alarayyed%20NA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=7640142147]. Аналогічний феномен реєструється і при гіперреактивності всіх трьох рецепторів, тобто на фенотипі-3 тромбоцитів. Наведені факти дозволяють припустити, що після завершення стаціонарного лікування у пацієнтів з ДЕП І-III стадії при наявності вираженої компенсаторної реакції Тц (аутокринної стимуляції Тц), а також у разі підвищення концентрації адреналіну в крові (стрес-реакція) і ФАТ (при розвитку запалення) зберігається ризик підвищення функціональної активності Тц.

Подальше прогресування ХІМ від ДЕП ІІІ-ї стадії до Іші залишає актуальним питання - чи відтворюється надійний антиагрегантний ефект у пацієнтів з інсультом на тлі стандартної медикаментозної терапії?

Із 35 пацієнтів з ішемічним інсультом у 85,7% неврологічний статус оцінювався за шкалою NIHSS до 10 балів, що розцінюється як прогностично сприятливий фактор щодо результату інсульту. У порівнянні зі схемою лікування хворих з ДЕП III-ї стадії підвищується частота призначення вазоактивних препаратів. Медикаментозна корекція порушень серцево-судинної системи проводилася у всіх 35 (100%) хворих з ІшІ. Тим самим, підтверджується тенденція до прогресування ХІМ при збільшенні частоти і тяжкості серцево-судинної патології [45, 40]. Частота призначення антиагрегантних препаратів була порівняною при інсульті і ДЕП III-ї стадії, відповідно у 77,1% і 85,1%. При цьому у всіх 27 пацієнтів використовувалися антиагреганти (аспірін, 150 мг/добу), тобто препарати основною мішенню яких є Тц. Таким чином, при призначенні лікарських засобів, які впливають на серцево-судинну систему, у 26 пацієнтів з ІшІ стадії можлива сумація інгібуючих ефектів аспіріну, інгібіторів РАС і статинів на Тц.

Проведений аналіз динаміки АТц показав, що через 8-14 днів лікування у 24 (68,6%) хворих мала місце гіпореактивність і у 11 (31,4%) пацієнтів реєструвалася нормореактивність Тц відносно АДФ, причому антиагрегантний ефект відтворювався вже через 24 год після призначення ацетилсаліцилової кислоти в дозі 150 мг/добу. Аналіз специфічності та вираженості відповіді Тц на різні агоністи продемонстрував наявність вираженої індивідуальної реактивності пацієнтів з ІшІ. Так, при дослідженні реакції Тц на АДФ у 17 (48,6%) пацієнтів наприкінці лікування мало місце зниження агрегації у порівнянні із значеннями на початок лікування (до 25,0±5,4%; р<0,001), у 3 (8,6%) - гіпореактивність не змінилася і у 15 (42,8%) хворих відмічено підвищення показника (до 47,0±5,3%; р<0,001). У 13 (37,1%) пацієнтів з ІшІ до кінця лікування зберігалася нормо-і гіперреактивність Тц, тоді як у 100% пацієнтів з ДЕП ІІІ-ї стадії наприкінці лікування зберігалася нормореактивність Тц.

При вивченні АТц-індукованої адреналіном на момент виписки - в 11 (31,4%) випадках виявлено зниження показника (до 7,0±2,8%; р<0,001), у 16 (45,7%) пацієнтів - відмічено підвищення реактивності Тц (до 25,7±7,2%; р<0,001), і у 8 (22,9%) хворих гіпоадренореактивність не змінилася. Якщо використовувати в якості індикатора ефективності антиагрегантної терапії значення Адреналін-індукованої агрегації Тц in vitro, то тільки у 5 (14,3%) пацієнтів наприкінці лікування зберігалася нормо-і гіперадренореактивність; для порівняння у всіх 100% пацієнтів з ДЕП ІІІ-ї стадії наприкінці лікування зберігалася нормоадренореактивність Тц. При інкубації Тц з ФАТ - у 9 (25,7%) пацієнтів зареєстровано зниження (до 7,5±7,3%; р<0,001), в 20 (57,2%) випадках-відмічено підвищення реактивності Тц (до 40,0±4,0%; р<0,001), і у 6 (17,1%) хворих гіпореактивність не змінилася. Нормо-і гіперреактивність Тц до ФАТ зберігалася до кінця лікування у 10 (28,6%) пацієнтів. Таким чином, незважаючи на проведену медикаментозну корекцію у пацієнтів із ІшІ зберігається ризик підвищення функції Тц.

Таким чином, у пацієнтів з Іші досягається антиагрегантний ефект у 62,9%, 85,7% і 70,4% при тестуванні Тц відповідно з АДФ, адреналіном і ФАТ, багато в чому завдяки підвищенню дози аспірину до 150 мг/добу.

Через 8-14 діб стандартної медикаментозної терапії у 35 обстежених пацієнтів виявлено чотири фенотипи Тц, що відрізняються кластерами функціонального стану рецепторів. Причому, три фенотипи Тц з рецепторами [АДФ (v) Адреналін (v) ФАТ (v)], [АДФ (=) Адреналін (=) ФАТ (=)], [АДФ (^) Адреналін (^) ФАТ (^ )] зберігали свою присутність при прогресуванні ХІМ від ДЕП ІІІ-ї стадії до ІшІ. Найбільш часто (23 спостереження, 65,7%) зустрічався фенотип-1, який характеризується гіпореактивністю Тц щодо всіх трьох вивчених агоністів - кластер [АДФ (v) Адреналін (v) ФАТ (v)]. В даному фенотипі АДФ-індукована АТц була на 27,4% більше (р = 0,043), ніж реакція Тц на адреналін і на 11,1% вище (р = 0,071), ніж на ФАТ. Повертаючись до результатів дослідження фенотипу-1 у пацієнтів з ДЕП ІІІ-ї стадії необхідно відповісти на питання чи існує критична величина активності пуринових рецепторів, при якій можливе підвищення функціональної активності Тц у хворих з ІшІ?

Покроковий аналіз частоти амплітуди АДФ індукованої агрегації Тц фенотипу-1 дозволив виявити дві підгрупи: у підгрупі А - 10 осіб (43,5%) значення АТц перебували в діапазоні 4,0-6,9%, в підгрупі Б - 13 осіб (56,5%) в діапазоні 7,0-12,0%. У підгрупі А функціональний статус трьох досліджених рецепторів статистично значуще не відрізнявся (р>0,05). У підгрупі Б - АДФ-індукована АТц була на 32,1% менше (р<0,001), ніж у контрольній групі, що підтверджує гіпореактивність пуринових рецепторів, проте на 68,1% більше (р<0,001), ніж у підгрупі А. Таким чином, підгрупи А і Б розрізняються значеннями гіпореактивності пуринових рецепторів, але зіставні за активністю б2-адренорецепторів та ФАТ рецепторів. У підгрупі А, при послідовному додаванні субпорогових доз адреналіну і ФАТ агрегація Тц істотно не змінювалася в порівнянні з ізольованим ефектом адреналіну і ФАТ. У підгрупі Б відтворювався ефект сумації стимулюючої дії адреналіну і ФАТ, який перевищував ізольований ефект адреналіну в 2,6 рази (р<0,001) і - ФАТ в 2,4 рази (р<0,001). Таким чином, у пацієнтів з ІшІ дійсно існує критичний рівень активності пуринових рецепторів вище якого відтворюється ефект сумації адреналіну і ФАТ гіпореактивних Тц.

У цьому контексті набуває нового сенсу можливість рецидиву інсульту на фоні використанні антиагрегантів [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Arnan%20MK%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=2521295264, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Thaler%20DE%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24928123130]. Ймовірно, виявлене збереження АДФ-індукованої агрегації Тц на тлі монотерапії аспірином є фактором ризику підвищення функціональної активності гіпореактивних Тц. Підтвердженням даної гіпотези може бути ефект комбінованої дії «слабких» гуморальних агоністів на Тц. Так, у 34 пацієнтів (44,7%) з ХІМ через 24 год після призначення аспірину реєструвалося потенціювання проагрегантних ефектів ФАТ і адреналіну в тесті in vitro на гіпореактивних тромбоцитах, якщо АДФ-індукована АТц знаходилася на рівні нижньої межі нормореактивності (45,0±5,2%).

Має сенс повернутися до аналізу секреції АДФ з щільних-гранул, оскільки цей аутокринний механізм стимуляції Тц можна розглядати як адаптаційну / компенсаторну реакцію [2]. Існування такої захисної реакції полягає в можливості ампліфікації зовнішнього слабкого сигналу. По суті, АДФ що секретується з Тц підсилює ефект первинної стимуляції агоністом і може ініціювати тромбогенез. Можна припустити і зворотне. У разі зниження секреції АДФ буде обмежуватися агрегація Тц у відповідь на їх стимуляцію агоністом [58]. Якщо дана гіпотеза буде підтверджена, то при низькій функціональної активності Тц можна відтворити ампліфікацію екзогенного сигналу шляхом підвищення в них концентрації АДФ.

Фенотип-2 Тц виявлений у 6 (17,1%) пацієнтів з ІшІ, відрізнявся стандартною реакцією Тц (АТц на рівні 50± 5% при введенні в суспензію Тц агоністів в концентрації ЕС₅₀). У 3 (8,6%) випадках мала місце гіперреактивність Тц до трьох агоністів - фенотип-3. Фенотипи 2-3 Тц були представлені у пацієнтів з ДЕП III-ї стадії в порівнянній частоті спостережень. Фенотипи 4-5 Тц, що зареєстровані у пацієнтів з ДЕП ІІІ -ї стадії, були відсутні у хворих з ІшІ. Ще у 3 (8,6%) пацієнтів зустрічався фенотип-6 Тц з кластером [АДФ (^) Адреналін (v) ФАТ (=)], який був відсутній у хворих з ДЕП III-ї стадії. Таким чином, в представлених фенотипах - 2, 3 і 6 пуринові рецептори перебували в стані нормо-або гіперреактивності, що, як показали попередні дослідження на Тц пацієнтів з ДЕП III-ї стадії, створює умови для підвищення функціональної активності Тц у разі спільної дії адреналіну і ФАТ. Перевірка цієї гіпотези виконана на Тц фенотипу-2, вилучених із крові пацієнтів з ІшІ. Отримані результати показали, що при одночасному додаванні субпорогових доз адреналіну і ФАТ агрегація Тц істотно підвищувалася, тобто відтворювався ефект сумації стимулюючої дії агоністів, який перевищував ізольований ефект АДФ на 45,9% (р<0,001), адреналіну в 2 рази і ФАТ на 79% (р<0,001). Зіставлення реакції Тц фенотипу-2 на комбіновану дію агоністів (адреналін + ФАТ) в субпорогових дозах у пацієнтів з ІшІ і ДЕП III-ї стадії не виявило статистично значущих відмінностей (р = 0,598). Таким чином, даний ефект відтворюється при прогресуванні ХІМ і може використовуватися для прогнозування відновлення функціональної активності Тц при наявності таких факторів ризику як підвищення концентрації адреналіну в крові (стрес-реакція) і ФАТ (при розвитку запалення) [86, 91].

Слід визнати недостатність знань, що стосуються взаємодії сигналів активуючих функцію Тц [80]. У фізіологічних умовах катехоламіни активують Тц циркулюючої крові, при цьому секреція АДФ з щільних гранул підсилює стимулюючий сигнал [68]. Але чи може адреналін модулювати АДФ-індуковану агрегацію Тц, якщо підтримується спряженість б2-адренорецепторів та Р2Y₁₂ пуринових рецепторів з Gi- білком сигнальних шляхів, які реалізують підвищення функціональної активності Тц? Отримані результати досліджень in vitro дозволяють прийти до декількох цікавих висновків. По-перше, при ХІМ підвищення функціональної активності Тц можливо не тільки при гіпер- але й гіпоадренореактивності. Якщо у випадку гіперадренореактивності Тц отриманий результат видається закономірним, то посилення ефекту АТц при дії АДФ на тлі низької сенситивності б2-адренорецепторів є несподіваним і спонукає до переосмислення необхідності застосування адреноблокаторів [82]. Ймовірно, існує якийсь «критичний» діапазон сенситивності і для б2-адренорецепторів при якому можлива сумація або синергізм впливу одного або декількох агоністів при підвищенні концентрації адреналіну в крові [141]. На користь даної концепції свідчить факт, що в 75% випадків, коли субпорогова концентрація адреналіну відтворювала ефект сумації з АДФ, вихідна адренореактивність перебувала в діапазоні від 20 до 30%. По-друге, визначальним чинником посилення агрегації є вихідний рівень АДФ-індукованої АТц (ЕС₅₀). Встановлено, якщо АДФ-індукувана АТц на ЕС₅₀ була менш 40%, то субпорогова концентрація адреналіну не відтворювала сумацію ефектів агоністів. Виникає резонне питання - чому сила відповіді Тц на АДФ визначає можливість додаткової стимуляції Тц адреналіном? Такий феномен можливий якщо АДФ-індукована АТц відображає функціональні властивості Тц, що забезпечують модуляцію екзогенного сигналу [147]. По суті, мова може йти про адаптаційний/компенсаторний механізм Тц. Встановлено, що екзогенний АДФ включає екзоцитоз ендогенного АДФ з щільних гранул (вторинна хвиля агрегації), який може модулювати сенситивність пуринових рецепторів [79]. З нашої точки зору, секреція АДФ із щільних гранул і модуляція сенситивності пуринових рецепторів укладаються в картину компенсаторних механізмів Тц при ХІМ. У цьому випадку зрозуміло, що АДФ-індукована АТц побічно відображає силу компенсаторної реакції, яка зумовлює можливість сумації ефектів агоністів, в т.ч. адреналіну. Що стосується спряженості стимуляції Gi-білок асоційованої ділянки сигнальних шляхів при спільній дії на тромбоцити АДФ і адреналіну, то це типовий down-stream [90]. З'ясування механізмів адаптації Тц при дії адреналіну дозволить розширити тактику корекції спрямованої на профілактику тромбогенезу.

Логічно припустити, що в разі стимуляції Тц і лейкоцитів на фоні лікування пацієнтів з ХІМ створюються передумови для прогресування захворювання [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Abumiya%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=2063409360]. Дана гіпотеза не отримала належного обговорення в літературі, оскільки, по-перше, роль клітин крові в досягненні бажаного лікувального ефекту представляється надуманою, а в прогресуванні захворювання - не доведена. По-друге, апріорі вважається, що гарантоване зниження реактивності Тц досягається вже на фоні введення антиагрегантів (в основному, ацетилсаліцилової кислоти в дозі 75 мг/добу) та / або НПЗП, які часто додаються в схеми лікування [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Johnston%20SC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=2387975293]. Спростуванням цієї гіпотези може бути факт потенціювання ефектів адреналіну і ФАТ в тесті in vitro на гіпореактивних Тц, виявлений у пацієнтів з ХІМ. По-третє, Тц можуть розглядатися як важливі ампліфайєри ініціації запалення. Так, Т. Gremmel еt al. [95], вважають що взаємодія Тц з нейтрофілами (Нф) сприяє: (а) рекрутуванню Нф у вогнище запалення. Ця взаємодія Нф з Тц, в основному, опосередкована P-селектином, в2 і в3 інтегринами (CD11b/CD18, CD41/CD61); (б) прикріплені Тц сприяють вторинному захопленню (активації) Нф і інших лейкоцитів; (в) Тц секретують активатори, що індукують продукцію цитокінів Нф і ендотеліальними клітинами. Таким чином, Тц можуть розглядатися як важливі ампліфайєри ініціації запалення і прогресування ХІМ.

Подальша стратегія боротьби з дисфункцією Тц при церебро-васкулярній патології багато в чому базуватиметься на визначенні процесів модуляції тромбогенезу. Реалізація такого підходу при розумінні сигнальних механізмів відновлення функціонального стану тромбоцитів та їх ролі в регуляції клітинного гомеостазу нервової тканини мозку дозволить не тільки поліпшити прогноз ефективності терапії, але й запобігти прогресуванню хронічної ішемії головного мозку.

ВИСНОВКИ

У дисертації проведено комплексний аналіз функціонального стану та реактивності тромбоцитів у хворих з дисцикуляторною енцефалопатією та ішемічним інсультом і досягнуто сучасне вирішення актуального наукового завдання у галузі патологічної фізіології - з'ясовані патогенетичні механізми дисфункції тромбоцитів за умов прогресування хронічної ішемії головного мозку.

1. Основними факторами ризику прогресування хронічної ішемії головного мозку є атеросклеротичне ураження церебральних судин при наявності артеріальної гіпертензії, серцева недостатність із порушеннями серцевого ритму і цукровий діабет. Провідним патогенетичним чинником порушення мозкового кровоплину та розвитку його ускладнень є реактивність організму, яка може проявлятися варіабельною реакцією тромбоцитів на агоністи АДФ, адреналін і ФАТ.

2. Стандартна медикаментозна терапія у пацієнтів з дисциркуляторною енцефалопатією і ішемічним інсультом впливає на внутрішньоклітинні сигнальні системи тромбоцитів, асоційовані з пуриновими (Р2Y₁₂ і P2Y₁- рецепторами), б2-адрено- і ФАТ-рецепторами. Гіпореактивність тромбоцитів, не виключає можливості відновлення їх проагрегантної активності внаслідок взаємодії декількох агоністів.

3. При дисциркуляторній енцефалопатії І-ї стадії через 8-14 діб лікування виявлено підвищення реакції тромбоцитів (р0,01) щодо: АДФ на 33,3% (до 60,0± 3,5%) у 11 хворих (64,7%); адреналіну в 4,9 рази (до 59,0± 4,0%) у 10 хворих (58,8%) і ФАТ в 6,6 рази (до 53,0± 3,6%) у 8 (47,1%) хворих. При дисциркуляторній енцефалопатії ІІ-ї стадії наприкінці лікування зберігалася гіпер- і нормореактивність тромбоцитів у 18 (51,4%) хворих при тестуванні з АДФ, у 10 (28,6%) - при дії адреналіну, та у 6 (17,1%) пацієнтів при дії ФАТ.

4. Через 8-14 діб лікування гіпер- та нормореактивність тромбоцитів виявлялися у 18 (66,7%) пацієнтів з дисциркуляторною енцефалопатією ІІІ-ї стадії при тестуванні з агоністами АДФ і адреналіном, та у 9 (33,3%) - при тестуванні з ФАТ, тоді як при ішемічному інсульті - у 13 (37,1%) пацієнтів в реакції тромбоцитів на АДФ, та у 5 (14,3%) і 10 (28,6%) пацієнтів в реакції на адреналін і ФАТ. При збереженні гіпер- і нормореактивності тромбоцитів, у відношенні одного або декількох агоністів, у пацієнтів зберігається ризик тромбогенеза і порушень мікроциркуляції мозку.

5. Особливості індивідуальної реактивності тромбоцитів при прогресуванні дисциркуляторної енцефалопатії і ішемічному інсульті обумовлені наявністю їх різних фенотипів, що відрізняються кластерами функціонального стану трьох рецепторів (б2-адренорецепторів, пуринових - Р2Y₁ і P2Y₁₂ і ФАТ-рецепторів) та ступенем участі системних, ауто- і паракринних чинників патогенезу хронічної ішемії мозку.

6. У пацієнтів з дисциркуляторною енцефалопатією і ішемічним інсультом виявлено три загальних фенотипи тромбоцитів: [АДФ (v) Адреналін (v) ФАТ (v)], [АДФ (=) Адреналін (=) ФАТ (=)] і [АДФ (^) Адреналін (^) ФАТ(^)], в яких рецептори здатні взаємодіяти, що може створювати умови для активації функціональної активності тромбоцитів і прогресування порушень мозкового кровообігу.

ПЕРЕЛІК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Антонович М.Н. Гипертензивная и дисциркуляторная энцефалопатия: диагностика и лечение / М.Н. Антонович // Здравоохранение (Белоруссия). - 2012. - № 12. - С. 38-45.

2. Баринов Э. Ф. Тромбоциты / Э. Ф. Баринов, О. Н. Сулаева, А. М. Гнилорыбов. - Донецк, 2012. - 324 с.

3. Баринов Э. Ф. Молекулярные механизмы тромбогенеза / Э. Ф. Баринов, О. Н. Сулаева // Кардиология. - 2012. - №12. - C. 45-56.

4. Бережная С. В. Нейропротективная терапия хронической ишемии головного мозга в амбулаторных условиях / С. В. Бережная, Э. З. Якупов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2015. - № 6. - С. 48-52

5. Верещагин Н.В.. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии / Н.В. Верещагин, В.А. Моргунов, Т.С. Гулевская - М.: Медицина, 1997. - 287 с.

6. Гомазков О. А. Сигнальные молекулы мозга и эпигенетические факторы при нейродегенеративных и психических расстройствах / О. А. Гомазков // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2015. - №10. - С. 102-110.

7. Гомазков О. А. Кортексин: молекулярные механизмы и мишени нейропротективной активности / О.А. Гомазков // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2015. -№ 8.-С. 99-104.

8. Гусев Е. И. Ишемия головного мозга / Е. И. Гусев, В. И. Скворцова. - М.: Медицина . - 2001. - 327 с.

9. Гусев Е. И. Современные патогенетические аспекты формирования хронической ишемии мозга / Е.И Гусев, А.С Чуканова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2015. - № 3. - С. 4-8.

10. Дамулин И.В. Когнитивные расстройства при цереброваскулярной патологии / И.В. Дамулин // Журн неврол и психиат. - 2009. - 109 (1).- С. 70 - 75.

11. Диагностика степени тяжести когнитивных нарушений у больных дисциркуляторной энцефалопатией / Ж.Ю.Чефранова, Ю.Д. Губарев, Е.А.Чуева [и др.] // Научные ведомости: серия медицина. Фармация. - 2010. - № 22 (93), выпуск 12/1. - С.71-74.

12. Дисциркуляторная энцефалопатия. Составители Дамулин И.В., Захаров В.В. / Под редакцией чл.-корр. РАМН, проф. Н.Н. Яхно. -М.: РКИ Соверо-пресс, 2005. - 32 с.

13. Долгова И.Н. Высшие мозговые функции и церебральная гемодинамика при дисциркуляторной энцефалопатии / И.Н. Долгова // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2010 - № 4. - С. 7-10.

14. Долгова И.Н. Некоторые клинические особенности дисциркуляторной энцефалопатии у пациентов молодого возраста / И.Н. Долгова, А.И. Стародубцев // Кубанский научный медицинский вестник. - 2011. - № 4 (127). - С. 63-65.

15. Есенбаева Г. Т. Методика прогнозирования вероятности возникновения инсульта / Г.Т. Есенбаева, С.Б. Жаутикова, Ф.А. Миндубаева [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2014. - № 3. -С. 51-55.

16. Житкова Ю. В. Сравнение разных доз эсциталопрама в профилактике деменции у пациентов с депрессией и умеренной когнитивной дисфункцией на фоне хронической ишемии головного мозга / Ю. В. Житкова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова - 2015. -№ 8. - С. 53-60

17. Жулев, Н. М. Синдром позвоночной артерии : рук-во для врачей / Н. М. Жулев, Д. В. Кандыба, С. Н. Жулев. СПб.-: Сударыня, 2001.- 224 с.

18. Захаров В.В. Когнитивные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии / В.В. Захаров, А.Б. Локшина // Рус. мед. журнал. - 2009. - Т. 17, № 20. - С. 1325-1329.

19. Захаров В.В.. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте / В.В. Захаров, Н.Н. Яхно. - М, 2005. - 71 с.

20. Кадыков А.С. Хронические сосудистые заболевания головного мозга / А.С. Кадыков, Л.С. Манвелов, Н.В. Шахпаронова - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 224 с.

21. Кадыков А. С. Дисциркуляторная энцефалопатия: алгоритм диагностики и лечения у больных с артериальной гипертензией / А.С. Кадыков, Н. В. Шахпаронова // Журн. неврол. нейропсихиатр. психосоматики. - 2010. - № 3. - С. 12-17.

22. Камчатнов П. Р. Когнитивный резерв, когнитивные нарушения и возможность их медикаментозной коррекции / П.Р. Камчатнов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2014. - №3. -С. 87-91.

23. Клінічний протокол надання медичної допомоги хворим дисциркуляторну енцефалопатію: Наказ МОЗ України від 17.08.2007 № 487 "Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю „Неврологія" // Сайт законодавства України. - Режим доступу: http: // www. moz. gov. ua /ua/ portal/dn_20070817_487.html

24. Клинические и генетические маркеры дисциркуляторной энцефалопатии / И. В. Зверева, М. Г. Аксенова, Е. В. Крикова [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2014. - № 6. - С. 8-13

25. Клочихина О. А. Анализ эпидемиологических показателей инсульта по данным территориально-популяционных регистров 2009-2012 гг. / О. А. Клочихин, Л. В. Стаховская // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2014. -№ 6. - С. 63-69.

26. Когнитивные функции у больных с кардиальной патологией / А.Н. Боголепова, Е.Г.Сёмушкина, М.Ю. Смирнова [и др.] // Лечащий врач. - 2010. - № 5. - С. 7 - 10.

27. Левин О.С. Дисциркуляторная энцефалопатия: современные представления о механизмах развития и лечении / О.С. Левин // Consilium medicum. - 2007. - № 8. - C. 72-79.

28. Левин О.С. Дисциркуляторная энцефалопатия: от патогенеза к лечению / О.С. Левин // Трудный пациент. -2010. - № 4. - С. 8-15.

29. Литвиненко И. В. Коррекция когнитивных и некогнитивных симптомов цереброваскулярной болезни / И.В. Литвиненко, К.М. Наумов, М.М. Одинак // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2014. - № 4. - С. 35-40

30. Лобов М.А. Патофизиологические, патогенетические и терапевтические аспекты хронической ишемии головного мозга / М. А. Лобов, С.В. Котов, И.Г. Рудакова // Российский медицинский журнал. - 2002. - Т. 10. - № 25. - С. 45-49.

31. Лях Ю. Е. Основы компьютерной биостатистики: анализ информации в биологии, медицине и фармации статистическим пакетом Medstat / Ю. Е. Лях, Г. В. Гурьянов, В. Н. Хоменко. - Донецк, 2006. - 214 с.

32. Мамедбейли А. К. Гендерные и возрастные особенности показателей смертности от нервных болезней в Азербайджане / А.К. Мамедбейли // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2015. - № 5. - С. 82-85

33. Міщенко Т.С. Сучасна діагностика і лікування в неврології та психіатрії //За ред. д.мед.н., професора Т.С.Міщенко та д.мед.н., проф.. В.С.Підкоритова // Довідник лікаря «Невролог.психіатр».-К., «Доктор-Медіа», 2008. - 624с.

34. Мищенко Т.С. Эпидемиология цереброваскулярных заболеваний в Украине / Т.С. Мищенко // Практ ангіологія . - 2009. - № 1(1) . - С. 5

35. Мунис М. Визуализация в острейшем периоде инсульта. / М. Мунис, М. Фишер // Инсульт. - 2003. - Выпуск 2. - С. 4-11.

36. Неврология: национальное руководство / [Гусев Е. И., Коновалов А. Н., Скворцова В. И., Гехт А. Б.] - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - С. 637-656.

37. Нейропротективная терапия при лечении хронической цереброваскулярной патологии, влияние на гемореологические и морфоденситометрические показатели крови / А.В. Анисимова, Т.И. Колесникова, Е.В. Юцкова [и др.] // Журнал неврол. психиатр. - 2014. -114 (10). - С. 72-80.

38. Новиков Ю.А. Физиология и патология эндотелия / Ю.А. Новиков // Сибирский медицинский журнал. - 2005. - №1. - C. 5-10.

39. Особенности регуляции нейротрофических механизмов при мозговом ишемическом инсульте / Н.В. Цыган, А. П. Трашков, В. А. Яковлева [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2015. -№ 7. - С. 112-116

40. Особенности состояния микроциркуляции у пациентов с острым ишемическим инсультом и хронической ишемией головного мозга / А. В. Анисимова, А.И. Крупаткин, В.В. Сидоров [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2015. - № 3. - С. 27-32.

41. Пизова Н. В. Патогенез и лечение хронических ишемических цереброваскулярных заболеваний / Н.В. Пизова, Д.С. Дружинин // Журн. неврол. нейропсихиат. психосоматики. - 2010. - № 4. - С. 36-41.

42. Пизова Н. В. Опыт применения церетона у больных с хронической ишемией головного мозга и умеренными когнитивными расстройствами / Н.В. Пизова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2014. - № 12. - С. 78-83.

43. Скворцова В.И. Снижение заболеваемости, смертности и инвалидности от инсультов в Российской Федерации / В.И. Скворцова. - М.: Литтерра, 2008. - 194 с.

44. Сорокоумов В. А. Как диагностировать и лечить хроническую недостаточность мозгового кровообращения / В.А. Сорокоумов. - СПб. : Человек, 2000. -79 с.

45. Суслина З.А., Гераскина Л.А., Фонякин А.В. Артериальная гипертония, сосудистая патология мозга и антигипертензивное лечение / З.А. Суслина, Л.А. Гераскина, А.В. Фонякин. - М.: Научный центр неврологии РАМН, 2006. - 200 с.

46. Суслина З. А. Сосудистые заболевания головного мозга в России: некоторые итоги и перспективы / З. А. Суслина // Тер. архив. - 2008. - № 10. - С. 5-8.

47. Сучасні принципи діагностики та лікування хворих із гострим ішемічним інсультом та ТІА. Адаптована клінічна настанова: додатки до наказу МОЗ України від 03.08.2012 № 602 "Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при ішемічному інсульті"- К., 2012.- 144 с. // Сайт законодавства України. - Режим доступу: http://www.moz.gov.ua/ ua/portal/dn_20120803_602.html

48. Товажнянская Е.Л. Нарушение ауторегуляции мозгового кровотока как фактор развития мозговых дисциркуляций при сахарном диабете ІІ типа / Е.Л. Товажнянская, О.И Дубинская, И.О. Безуглая, М.Б. Наврузов // Міжнародний неврологічний журнал.-2012.-№4.- C. 43-47.

49. Умаров С.З. Фармакоэкономический анализ применения нейрометаболических средств / С.З. Умаров. - СПб., 2000. - 36 с.

50. Факторы, определяющие клиническую эффективность клопидогрела и прогноз у больных стабильной формой ишемической болезни сердца / Е. П. Панченко, А. Л. Комаров, А. Е.Донников [и др.] // Кардиология. - 2011. - № 2. -С. 8-18.

51. Филиппенко, Н.Г. Методические аспекты клинико-экономического исследования / Н.Г. Филиппенко, С.В. Поветкин. - Курск, 2003. - 17 с.

52. Цереброваскулярные заболевания. Как правильно выбрать антиагрегант для вторичной профилактики ишемического инсульта / Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Пряникова Н.А. [и др.] // Consilium Medicum. Неврология. Цереброваскулярные заболевания. - 2007. - № 9 (2). - С. 4-10.

53. Шимохина Н. Ю. Агрегационная активность тромбоцитов в системе гемостаза у больных с осложненным течением гипертонической болезни в сочетании с ишемической болезнью сердца / Н. Ю. Шимохина, М. М. Петрова, А. А. Савченко // Кардиология. - 2010. - № 8. - С. 21-24.

54. Эпидемиология инсульта в России по результатам территориально-популяционного регистра (2009--2010) / Л.В. Стаховская, О.А. Клочихина, М.Д. Богатырева [и др.] // Журн неврол. психиат. - 2013. - Т.113 (5). - С. 4-10.

55. Эффективность комплексной антиоксидантной энергокоррекции разной длительности при лечении инфаркта головного мозга (результаты многоцентрового рандомизированного исследования) / С. А. Румянцева, А.Л. Коваленко, Е.В. Силина [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2015. - № 8. - С.45-52.

56. Эффективность разгрузочно-диетической терапии у больных с артериальной гипертонией и хронической ишемией мезга / А.В. Зотова, И. Е. Десятова, С. М. Быченко // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2015. - № 10. - С. 25-28.

57. А platelet protein biochip rapidly detects an Alzheimer's disease-specific phenotype / M. Veitinger, R. Oehler, E. Umlauf [et al.] // Acta Neuropathol.- 2014. - Vol. 128(5). - Р. 665-677.

58. (N)-methanocarba-2MeSADP (MRS2365) is a subtype-specific agonist that induces rapid desensitization of the P2Y₁ receptor of human platelets/ D. M. Bourdon, S. K. Mahanty, K. A. Jacobson [et al.] // J Thromb Haemost. - 2006. - Vol. 4(4). - Р. 861-868.

59. Abbott N. J. Inflammatory mediators and modulation of blood-brain barrier permeability / N. J. Abbott // Cell. Mol. Neurob. - 2000. - Vol. 20(2). - P. 131-147.

60. Abumiya T., Houkin K. Association of recurrent cerebral infarction with adenosine diphosphate- and collagen-induced platelet aggregation in patients treated with ticlopidine and/or aspirin / T. Abumiya, K. Houkin //J Stroke Cerebrovasc Dis. - 2011. - Vol. 20(4).- Р. 319-323.

61. Amyloid в-peptide-dependent activation of human platelets: essential role for Ca²⁺ and ADP in aggregation and thrombus formation / I. Canobbio, G.F. Guidetti , B. Oliviero [et al.] // Biochem J. -2014. - Vol. 462(3). - Р. 513-523.

62. Analysis of platelet alpha2-adrenergic receptor activity in stable coronary artery disease patients on dual antiplatelet therapy/ B.J. Bйres, E. Tуth-Zsбmboki, K. Vargovб [et al.] // Thromb Haemost. - 2008. - Vol. 100 (5). - Р. 829-838.

63. Anti-platelet or anti-coagulant agent for the prevention of ischemic stroke in patients with end-stage renal disease and atrial fibrillation - a nation-wide database analyses / J.J. Chen, L.Y. Lin, Y.H. Yang [et al.] // Int J Cardiol. -2014. - Vol. 177(3). - Р.1008-1011.