Оптимізація лікування хворих на діабетичну нефропатію в поєднанні з гіпертонічною хворобою з урахуванням їх клініко-патогенетичних особливостей

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

ДУ «Національний інститут терапії ІМ. Л.Т. Малої НАМН України»

Дисертація

на здобуття наукового ступеню кандидата медичних наук

14.01.02 - внутрішні хвороби

Оптимізація лікування хворих на діабетичну нефропатію в поєднанні з гіпертонічною хворобою з урахуванням їх клініко-патогенетичних особливостей

Щербань Тетяна Дмитрівна

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор

Топчій І.І.

Харків - 2016

Зміст

Перелік умовних скорочень

Вступ

Розділ 1. Сучасні уявлення про механізми розвитку, особливості перебігу та підходи до корекції поєднання діабетичної нефропатії і гіпертонічної хвороби (аналітичний огляд літератури)

1.1 Сучасні уявлення про механізми поєднаного розвитку діабетичної нефропатії та гіпертонічної хвороби

1.2 Особливості морфо-функціонального стану нейтрофілів та їх роль в патогенезі діабетичної нефропатії та гіпертонічної хвороби

1.3 Методи корекції патогенетичних чинників при діабетичній нефропатії та гіпертонічній хворобі

Розділ 2. Об'єкти та методи дослідження

2.1 Клінічна характеристика обстежених хворих

2.2 Клінічні методи обстеження хворих

2.3 Лабораторні методи дослідження

2.4 Методи статистичного аналізу отриманих результатів

Розділ 3. Результати дослідження функціонального стану нейтрофілів та рівнів альдостерону у хворих на діабетичну нефропатію в поєднанні з гіпертонічною хворобою

3.1 Адгезивні характеристики нейтрофілів у хворих на діабетичну нефропатію у поєднанні з гіпертонічною хворобою

3.2 Вплив високих концентрацій глюкози на адгезивні характеристики нейтрофілів

3.3 Метаболічна та фагоцитарна активність нейтрофілів при діабетичній нефропатії та гіпертонічній хворобі

3.4 Особливості функціонування системи NO-синтаз при діабетичній нефропатії та гіпертонічній хворобі

3.5 Рівні альдостерону у хворих на діабетичну нефропатію та гіпертонічну хворобу

3.6 Визначення факторів ризику прогресування діабетичної нефропатії у пацієнтів з коморбідною патологією

Розділ 4. Аналіз ефективності лікувальних заходів щодо змін функціонального стану нейтрофілів та перебігу коморбідної патології

4.1 Загальна схема терапії обстежених хворих

4.2 Вплив еплеренону на функціональні характеристики нейтрофілів

4.3 Результати клінічного обстеження хворих на діабетичну нефропатію в поєднанні з гіпертонічною хворобою в динаміці лікування зі застосуванням еплеренону

4.4 Вплив лікування зі застосуванням препаратів L-аргініну на показники функціонального стану нейтрофілів

4.5 Результати клінічного обстеження хворих на діабетичну нефропатію в поєднанні з гіпертонічною хворобою в динаміці лікування зі застосуванням L-аргініну

4.6 Клінічні приклади результатів комбінованого лікування хворих на діабетичну нефропатію в поєднанні з гіпертонічною хворобою у динаміці обстеження та лікування

4.7 Віддалені результати лікування хворих на діабетичну нефропатію в поєднанні з гіпертонічною хворобою

Розділ 5. Аналіз та узагальнення результатів дослідження

Висновки

Список використаних джерел

Перелік умовних скорочень

АПФ - ангіотензинперетворюючий фермент;

АГ - артеріальна гіпертензія;

АТ - артеріальний тиск;

ГХ - гіпертонічна хвороба;

ДАТ - діастолічний артеріальний тиск;

ДН - діабетична нефропатія;

ІХС - ішемічна хвороба серця;

ЛПНЩ - ліпопротеїди низької щільності

ЛПВЩ - ліпопротеїди високої щільності

МАУ - мікроальбумінурія;

НСТ - нітросиній тетразолій;

САТ - систолічний артеріальний тиск;

РААС - ренін-ангіотензин-альдостеронова система;

ФМЛФ - форміл-метіл-лейцин-фенілаланін;

ХНН - хронічна ниркова недостатність;

ХХН - хронічна хвороба нирок;

ЦД - цукровий діабет;

ШКФ - швидкість клубочкової фільтрації;

ІСАМ (CD54) - молекули міжклітинної адгезії;

CD11b - 11b-рецепторна субодиниця інтегрину;

CKD-EPI - (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration);

NO - оксид азоту;

eNO-синтаза - ендотеліальна NO-синтаза;

cNO-синтаза - конститутивна NO-синтаза;

iNO-синтаза - індуцибельна NO-синтаза.

Вступ

Актуальність теми.

В останні роки проблеми артеріальної гіпертонії і цукрового діабету (ЦД), а також їх поєднання, привертають увагу великої кількості фахівців різного профілю (терапевтів, кардіологів, нефрологів, ендокринологів, хірургів та ін.). Актуальність цього питання обумовлена високою поширеністю цих захворювань та значним ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень. В Україні зареєстровано близько 4 мільйонів хворих на гіпертонічну хворобу (ГХ) та більше мільйона хворих на ЦД (Єфімов А. С., 2012, Горбась І.М., 2013). Проте реальна кількість хворих значно вища за рахунок невиявлених осіб і прихованих форм захворювання.

Поєднання цих захворювань має дуже широку розповсюдженість та на теперішній час є однією з найважливіших проблем охорони здоров'я. Гіпертонічна хвороба (ГХ) діагностується у 50-85 % хворих, що страждають на ЦД 2 типу. У той же час ризик розвитку ЦД у пацієнтів з ГХ в 2,5 рази вище, ніж в осіб з нормальним рівнем артеріального тиску. Крім того, за наявності ГХ і ЦД в 6-7 разів збільшується ризик цереброваскулярних ускладнень, в 5-6 разів - інфаркту міокарда (Дедов И.И., 2012; Маньковский Б.М., 2014). Прогресування патологічних процесів, обумовлених ГХ, та приєднання до них ЦД сприяє формуванню патологічних змін в нирках та розвитку діабетичної нефропатії (ДН), яка є однією з основних причин ХХН у пацієнтів з цукровим діабетом та найчастіше призводить до термінальних стадій ниркової недостатності. (Маньковский Б.М., 2014, Атарбаева В.Ш., 2011, Jude E.B., 2010). В розвинених країнах від 20 до 50 % від загальної кількості хворих, що надходять для лікування методами замісної ниркової терапії діалізом або трансплантації нирки, є пацієнтами з ГХ та ДН. Число подібного роду хворих має стійку тенденцію до росту в зв'язку зі збільшенням частоти цих захворювань на тлі загального постаріння популяції (Шестакова М.В., 2007; Mazzone T., 2008; Van Buren P. N., 2011). Суттєве ускладнення цієї проблеми полягає в тому, що субклінічні стадії ДН дуже часто розвиваються на фоні уже існуючої ГХ і безумовно мають свою специфіку, тому будь-які зусилля, направлені на пошук маркерів високого ризику ураження нирок у пацієнтів з поєднанням цих захворювань є оправданими та актуальними.

Незважаючи на інтенсивні клінічні та експериментальні дослідження механізм патогенетичного впливу ГХ на розвиток ДН залишається не до кінця зрозумілим, проте його безперечними складовими є активація ренін-ангіотензин-альдостеронової (РААС) та симпато-адреналової систем, надлишкова затримка натрію, ендотеліальна дисфункція і збільшення окисного стресу (Мухін І.В, 2008; Абрамова Т.В., 2008; Brands M, 2008; Capellini V.K., 2010). В умовах стійкої активації РААС та зміни швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) різко зростає значення альдостерону, як фактора, що не тільки регулює водно-електролітний баланс, але і приймає активну участь в процесах запалення та фіброзування судинної стінки і тканин нирок (Мухiн I.В., Родiн I.М., 2008; Лобода О.М.,2010; Mehdi U., 2009; Van Buren P.N., 2010). Разом з тим механізми патогенних ефектів альдостерону і визначення його ролі в прогресуванні ниркових захворювань та гіпертонічної хвороби залишаються предметом подальших досліджень.

В патогенезі ДН визначальне значення має розвиток мезангіальної експансії клубочків нирки, який залежить від заселеності мезангія лейкоцитами, а зокрема нейтрофілами (Кратнов А.Е., 2012; Барычева Л.Ю., 2014; Kahraman C., 2014). Важлива роль нейтрофілів в патофізіологічних процесах, що протікають при розвитку й прогресуванні як ГХ так і ДН, не підлягає сумніву (Горудко И.В., 2012; Долгушин И.И., 2014; Eriksson І., 2010). Встановлено участь нейтрофілів в пошкодженні в-клітин підшлункової залози, патогенезі мікроваскулярних і нефротичних уражень, формуванні інсулінорезистентності (Hanses F, 2011; Talukdar S., 2012; Selcuk H., 2012; Afsar B., 2013; Shetty A., 2014). Проте особливості функціонального стану цих клітин у хворих на ГХ в поєднанні з ДН та під впливом патогенетичної терапії майже не досліджені. Вивчення функціональних властивостей нейтрофілів у хворих на ГХ в поєднанні з ДН на різних стадіях ураження нирок і в динаміці лікування є доцільним та своєчасним і дозволить більш коректно та ефективно визначати терапію цього захворювання.

На теперішній час надзвичайно актуальним є пошук раціональних патогенетичних схем лікування ГХ та ДН з застосуванням лікарських засобів з гіпотензивною, нефропротекторною та антиоксидантною дією (Маньковский Б.М., 2014, Дедов И.И., 2015; Mehdi U., 2009; Van Buren P.N., 2010). Не зважаючи на те, що фармакологічна блокада РААС є найбільш ефективною з точки зору зниження артеріального тиску і нефропротекції, механізми її реалізації все ще недостатньо з'ясовані та потребують подальшого вивчення. В значній мірі це стосується використання в комбінованій терапії антагоністів рецепторів альдостерону.

Перспективними препаратами вважаються лікарські засоби, які сприяють відновленню NO-продукуючої здатності судинного ендотелію. (А.В. Бабушкина, 2009; Слободський В.А., 2009; Baylis C., 2008; Bryan N.S., 2009; Schulze F., 2009). До цієї групи належать препарати, які є донаторами L-аргініну (амінокислоти, з якої утворюється оксид азоту).

В цілому, лікувальні схеми у хворих на ДН у поєднанні з ГХ ще достатньо не відпрацьовані і, враховуючи багатокомпонентність патологічних механізмів розвитку цих захворювань та призначення фармпрепаратів із різних груп, виникає необхідність подальшого вивчення їх лікувальної ефективності при комбінованій терапії.

Узагальнюючи наведені факти, можна відзначити, що питання перебігу ДН на тлі ГХ, ранньої діагностики їх ускладнень та оптимізації лікування залишаються актуальними та потребують подальшого дослідження. Для розробки нових методів діагностики й адекватного лікування розвитку ниркових уражень у хворих з коморбідною патологією є необхідним більш детальне розуміння клітинних механізмів виникнення та прогресування цих захворювань, що і стало передумовою даного дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Дисертація виконана в рамках науково-дослідних робіт «Розробити методи діагностики, лікування та профілактики діабетичної нефропатії на підставі визначення впливу альдостерону на фіброзуючі процеси в нирках» (№ держреєстрації 0109U001127) та «Розробити методи оптимізації лікування діабетичної нефропатії на підставі визначення впливу медіаторів запалення вісфатину та моноцитарного хемоатрактантного протеїну на функціональний стан нирок» (№ держреєстрації 0112U001096) відділу нефрології ДУ «Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України».

Автор був співвиконавцем вказаних тем.

Мета і завдання дослідження

Оптимізація лікування діабетичної нефропатії в поєднанні з гіпертонічною хворобою на підставі вивчення клітинних механізмів ураження нирок та їх функціонального стану.

Відповідно до поставленої мети в дослідженні визначено такі завдання:

Визначити роль клітинних механізмів прогресування уражень нирок у хворих на ДН в поєднанні з ГХ шляхом вивчення функціональних особливостей нейтрофілів та їх патогенетичного значення;

Оцінити у хворих з коморбідною патологією клінічне значення активності РААС за показниками рівнів альдостерону в плані його використання для призначення комбінованої терапії;

З'ясувати взаємозв'язок показників експресії адгезивних молекул ІСАМ-1 (СD54) і CD11b-інтегрину, активності і експресії індуцибельної NO-синтази, фагоцитарної активності та киснезалежного метаболізму в нейтрофілах з показниками функціонального стану нирок у хворих на ДН в поєднанні з ГХ на різних стадіях ДН;

Оцінити ефективність використання в комбінованій терапії хворих на ДН в поєднанні з ГХ селективного антагоніста рецепторів альдостерону еплеренону та вивчити його вплив на клітинні механізми захворювання для оптимізації лікування цих хворих;

Вивчити вплив комбінованої терапії з використанням L-аргініну на показники функціонального стану нирок і активності нейтрофілів для підвищення ефективності нефропротекторної терапії хворих на ДН на тлі ГХ.

Об`єкт дослідження: діабетична нефропатія у поєднанні з гіпертонічною хворобою.

Предмет дослідження - показники метаболічної та фагоцитарної активності нейтрофілів периферичної крові, експресія поверхневих маркерів нейтрофілами, рівні альдостерону в сироватці крові та показники функціонального стану нирок у хворих на ДН на тлі ГХ.

Методи дослідження - загальноприйняті клінічні методи для верифікації клінічного діагнозу гіпертонічної хвороби та діабетичної нефропатії, біохімічне, цитологічне та імуноцитохімічне дослідження функціонального стану нейтрофілів, імуноферментний метод та статистичний аналіз для виявлення абсолютних величин досліджуваних показників і характеру їх зв'язків.

Наукова новизна одержаних результатів.

Встановлено патогенетичний вплив порушення клітинних механізмів запалення, зокрема їх нейтрофільної ланки, при діабетичній нефропатії в поєднанні з гіпертонічною хворобою. В результаті оцінки функціонального стану нирок, показників вмісту альдостерону, метаболічної та фагоцитарної активності нейтрофілів і їх фенотипічних характеристик в динаміці лікування у хворих з коморбідною патологією запропоновано патогенетично обґрунтовану терапію, яка має гіпотензивну та нефропротекторну дію.

Встановлено, що у хворих на діабетичну нефропатію в поєднанні з гіпертонічною хворобою підвищення експресії адгезивних молекул ІСАМ-1 (СD54) і CD11в-інтегрину, порушення киснезалежного метаболізму та функціонування системи NO-синтаз в нейтрофілах свідчить про суттєву роль цих клітин в патогенезі та прогресуванні коморбідної патології.

Доповнені наукові дані стосовно підвищення показників вмісту альдостерону в сироватці хворих с поєднаним перебігом ДН Та ГХ в залежності від стадії ДН, що сприятиме диференційованому підходу до застосування фармакологічної блокади альдостерону в комплексній нефропротекторній терапії хворих з комор бідною патологією.

Вперше запропоновано алгоритм індивідуального прогнозу розвитку діабетичної нефропатії при поєднанні з гіпертонічною хворобою за швидкістю клубочкової фільтрації і рівнем мікроальбумінурії та такими додатковими факторами ризику, як підвищення експресії адгезивних молекул СD54 і CD11в-інтегрину, зростання активності і експресії індуцибельної NO-синтази, зниження фагоцитарної активності та збільшення киснезалежного метаболізму в нейтрофілах.

Доведено, що використання в комбінованій терапії селективного антагоніста рецепторів альдостерону еплеренону дозволяє підвищити ефективність лікування коморбідних хворих шляхом більш повної блокади ренін-ангіотензин-альдостеронової системи та зменшення рівнів мікроальбумінурії.

Обґрунтовано доцільність використання L-аргініну в складі комплексної терапії хворих на діабетичну нефропатію в поєднанні з гіпертонічною хворобою на підставі його позитивного впливу на нейтрофільну ланку клітинних механізмів запалення, на зменшення дисбалансу в системі NO-синтаз та на функціональний стан нирок.

Наукова новизна роботи підтверджена двома державними патентами України на корисну модель «Спосіб медикаментозної корекції порушень продукції оксиду азоту при діабетичній нефропатії» № 90706 від 10.06.2014, бюл. № 11; «Спосіб прогнозування розвитку діабетичної нефропатії у хворих на цукровий діабет» № 95069 від 10.12.2014, бюл. № 23.

Практичне значення отриманих результатів

Встановлені особливості функціонального стану нейтрофілів хворих на ДН в поєднанні з ГХ та їх взаємозв'язку з основними патогенетичними факторами дають більш детальне розуміння механізмів розвитку ниркових та судинних уражень при таких коморбідних станах та дозволяють підвищити ефективність їх лікування.

Для підвищення ефективності діагностики розроблено алгоритм індивідуального прогнозу розвитку ДН при поєднанні з ГХ за ШКФ і рівнем МАУ та такими додатковими факторами ризику, як підвищення адгезивних властивостей нейтрофілів, зростання активності і експресії індуцибельної NO-синтази та збільшення киснезалежного метаболізму в цих клітинах, а також пригнічення здатності до фагоцитозу.

Патогенетичне обґрунтування та апробування під час клінічних досліджень застосування у хворих з коморбідною патологією препаратів L-аргініну та селективного антагоніста рецепторів альдостерону еплеренону дає змогу оптимізувати лікування хворих на ДН в поєднанні з ГХ.

Практичні рекомендації і висновки роботи можуть бути використані в роботі лікарів терапевтичних, кардіологічних та нефрологічних відділень обласних, міських і районних лікарень при лікуванні хворих на ДН з ГХ.

Результати дослідження впроваджено в практику роботи відділення гіпертензій та захворювань нирок ДУ «Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України», ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я Данилевського НАМН України», 12 терапевтичних відділень обласних клінічних лікарень м. Миколаєва, Дніпропетровська, Сімферополя, Івано-Франківська, Рівно, Луцька, Одеси, Тернополя, Херсона, Хмельницького, Кременчука і Ужгорода.

Особистий внесок здобувача

Здобувач самостійно провела патентно-інформаційний пошук і аналіз наукової літератури за темою дисертації. Автором здійснено відбір тематичних хворих та проведено розподіл їх за групами.

Здобувач самостійно проводила обстеження хворих, підбір терапії, здійснювала моніторинг клінічного перебігу захворювання в динаміці лікування.

Здобувачем самостійно була оформлена первинна медична документація тематичних хворих, сформована і статистично оброблена комп'ютерна база даних, проведений аналіз отриманих результатів і співставлення з результатами літератури. Здобувач підготувала до друку статті, написала й оформила дисертаційну роботу, автореферат.

Разом із науковим керівником сформульовано мету, завдання дослідження, обрані сучасні методики дослідження, сформульовані висновки і практичні рекомендації.

Конкретний особистий внесок здобувача в опублікованих працях разом із співавторами складає рівномірну частку науково-практичної участі кожного співавтора.

Апробація результатів дисертації

Матеріали дисертаційної роботи доповідались та обговорювались на науково-практичній конференції з міжнародною участю «Перспективні технології діагностики і лікування терапевтичних захворювань» (Харків, 21 жовтня 2010), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Досягнення та перспективи експериментальної і клінічної ендокринології» (Десяті Данилевські читання) (Харків, 3 березня 2011), науково-практичній конференції: «Щорічні терапевтичні читання: нові технології та міждисциплінарні питання у загальнотерапевтичній практиці» (Харків, 14 квітня 2011), науково-практичній конференції «Медична наука і клінічна практика: минуле, сьогодення, майбутнє», присвяченої 150 річчю Харківського медичного товариства (Харків, 20 жовтня 2011), 79th European Atherosclerosis Society Congress (EAS 26 June 2011); науково-практичної конференції з міжнародною участю «Досягнення та перспективи експериментальної і клінічної ендокринології» (Харків, 1 березня 2012), науково-практичній конференції: «Щорічні терапевтичні читання: оптимізація профілактики, діагностики та лікування в клініці внутрішніх хвороб», (Харків, 19 квітня 2012), 49th ERA-EDTA Congress (Paris, 24 May 2012), науково-практичній конференції «Мультидисциплінарний підхід - ключ до успішної терапевтичної науки та практики», (Харків, 18 жовтня 2012), науково-практичній конференції «Актуальні питання нефрології» (Ялта, 5 квітня 2012), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Досягнення та перспективи експериментальної і клінічної ендокринології» (Дванадцяті Данилевські читання) (Харків, 14 березня 2013), науково-практичній конференції з міжнародною участю: «Щорічні терапевтичні читання: лікувально-діагностичні технології сучасної терапії», (Харків, 25 квітня 2013), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Загальнотерапевтична практика: нові технології та міждисциплінарні питання» (Харків, 7 листопада 2013), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Досягнення та перспективи експериментальної і клінічної ендокринології» (Тринадцяті Данилевські читання), (Харків, 13 березня 2014), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Наукові та практичні аспекти хронізації неінфекційних захворювань внутрішніх органів» (Харків, 6 листопада 2014), 82th European Atherosclerosis Society Congress (EAS, 31 May 2014); науково-практичній конференції з міжнародною участю: «Цукровий діабет як інтегральна проблема внутрішньої медицини», присвяченої 210-річчю з дня заснування ХНМУ та пам'яті професора В.М.Хворостінки (Харків, 11 вересня 2015), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Хронічні неінфекційні захворювання: заходи профілактики і боротьби з ускладненнями» (Харків, 5 листопада 2015).

Публікації

За матеріалами дисертаційної роботи надруковано 34 роботи: 12 статей в фахових наукових виданнях України, зокрема рекомендованих МОН України, зокрема 3 моноосібні та 1 стаття в закордонному виданні, що індексується в системі MEDLINE і входить до бази даних SCOPUS та ВИНИТИ РАН, 2 деклараційні патенти України на корисну модель, 20 тез в матеріалах вітчизняних і міжнародних науково-практичних конференцій.

Розділ 1. Сучасні уявлення про механізми розвитку, особливості перебігу та підходи до корекції поєднання діабетичної нефропатії і гіпертонічної хвороби (аналітичний огляд літератури)

діабетичний нефропатія гіпертонічний хвороба

1.1 Сучасні уявлення про механізми поєднаного розвитку діабетичної нефропатії та гіпертонічної хвороби

Цукровий діабет (ЦД) і гіпертонічна хвороба (ГХ) - дві взаємозв'язані патології, з вираженим впливом відразу на кілька органів-мішеней: серце, нирки, судини мозку, судини сітківки [86, 121]. Основними причинами високої інвалідізації і смертності хворих ЦД із супутньою ГХ є: ішемічна хвороба серця (ІХС), гострий інфаркт міокарда, порушення мозкового кровообігу, термінальна ниркова недостатність. Поєднання ГХ і ЦД 2 типу асоціюється с 2-3 кратним збільшенням ризику серцево-судинної смертності [74]. Встановлено, що підвищення діастолічного артеріального тиску (ДАТ) на кожні 6 мм рт. ст. збільшує ризик розвитку ІХС на 25%, а ризик розвитку інсульту на 40%. Швидкість настання термінальної ниркової недостатності при неконтрольованому АТ підвищується в 3-4 рази. Тому вкрай важливо рано розпізнавати і діагностувати як ЦД, так і ГХ, для того, щоб вчасно призначити лікування і зупинити розвиток важких судинних ускладнень. ГХ ускладнює перебіг як ЦД 1 типу, так і ЦД 2 типу. Підвищення АТ є одним з найважливіших факторів ризику розвитку і прогресування діабетичних мікро-і макроангіопатії, а зниження АТ, навпаки, призводить до значного зниження ризику формування зазначених ускладнень ЦД. Так, вже у дослідженні UKPDS було встановлено, що зниження артеріального тиску систоли на 10 мм рт. ст. призводить до зниження ризику розвитку ускладнень ЦД на 12%, смертності, безпосередньо обумовленої діабетом, - на 15%, інфаркту міокарда - на 11%, мікросудинних ускладнень - на 13% [63]. Таким чином, своєчасне виявлення артеріальної гіпертензії (АГ) і призначення адекватної терапії розглядається в даний час як один з найважливіших напрямків профілактики серцево-судинних і мікросудинних ускладнень у пацієнтів, які страждають на ЦД.

У великих рандомізованих дослідженнях було доведено чіткий взаємозв'язок між ГХ, тривалістю її існування і відносним ризиком хронічної ниркової недостатності (ХНН). Так, дослідження MRFIT переконливо продемонструвало, що підвищення рівня АТ більш 130/85 мм рт. ст. вже супроводжується збільшенням відносного ризику розвитку патології нирок в 2-3 рази. Неконтрольована АГ (> 180/100 мм рт, ст.) підвищує ризик ниркової недостатності в 10-25 разів. [232].

При поєднанні ГХ і ЦД цей ризик збільшується в 30 разів навіть при помірному підвищенні артеріального тиску до 160/100 мм рт. ст. АГ часто супроводжує розвиток ДН при ЦД як типу I, так і типу 2. АГ являє собою ключовий фактор, що грає роль як у розвитку ДН зокрема в появі мікроальбумінурії (МАУ), так і в прогресуванні патології нирок до стадії протеїнурії і ХНН при ЦД обох типів.

Ймовірність розвитку АГ у хворих на ЦД дуже висока і має чіткий зв'язок з рівнем глюкози крові [90]. Встановлено, що ймовірність розвитку АГ однакова у чоловіків і жінок , але у пацієнтів з рівнем глюкози крові 10-13 ммоль/л ризик розвитку АГ в 1,5-2 рази вище в порівнянні з пацієнтами з рівнем глюкози 5-6 ммоль/л. В свою чергу серед пацієнтів з АГ ЦД розвивається в 2,5 рази частіше, ніж в осіб з нормальними цифрами АТ [124].

Підвищення рівня АТ більш 130 мм рт. ст. збільшує ризик розвитку ХНН в 5 разів при ЦД 1 типу і в 4,5 разу при ЦД 2 типу [183]. При проведенні кореляційного аналізу виявлено, що рівень САТ і ДАТ має пряму залежність від екскреції альбуміну з сечею і концентрації креатиніну сироватки крові і зворотну залежність від рівню ШКФ [182].

При ЦД 2 типу, гіпертонія зазвичай існує до захворювання нирок. За даними різних досліджень від 58 % до 80 % хворих з вперше виявленим ЦД 2-го типу (без протеїнурії) вже мали гіпертонію. Тобто спочатку виявляється ессенціальна гіпертонія, яка передує розвитку самого ЦД, і тільки примірно у 30 % хворих АГ розвивається внаслідок ураження нирок [3]. Гіпертонія у таких хворих сприяє подальшому прогресуванню захворювання нирок та збільшенню серцево-судинних ускладнень. В той же час тривалість діабету в більшій мірі призводить до захворювання нирок ніж до збільшення частоти гіпертензії [165].

Дещо інша послідовність розвитку ускладнень відзначається у хворих на ЦД 1 типу, у яких основною причиною розвитку АГ є патологія нирок. Її частка становить приблизно 80 % серед всіх інших причин підвищення АТ. Крім того, причинами артеріальної гіпертензії у таких хворих можуть бути стенозні поразки ниркових артерій (односторонні і двосторонні), дифузний гломерулонефрит, хронічний пієлонефрит, некроз ниркових сосочків [23].

В популяції пацієнтів з ХХН і ЦД гіпертонія збільшує ризик виникнення та прогресування як хвороби нирок, так і серцево-судинних захворювань. Діабетична нефропатія (ДН) є однією з основних причин ХХН у пацієнтів з ЦД та найчастіше призводить до термінальних стадій ниркової недостатності та смертності в усьому світі. ДН виявляється приблизно у третини хворих, які потребують замісної терапії функції нирок, і зростання її ваги в структурі причин ниркової недостатності пов'язують з підвищенням захворюваності на цукровий діабет і збільшенням тривалості життя таких хворих [23, 50].

В процесі виникнення ДН ризик, пов'язаний з гіперглікемією, перевищує ризик, пов'язаний з наявністю АГ. Однак з прогресуванням ДН значимість фактора гіперглікемії знижується, а на стадії ХНН роль гіперглікемії стає недостовірною, в той час як ризик прогресування ДН, пов'язаний з рівнем АТ, наростає. Поширеність АГ при ДН зростає з розвитком ХХН та наближається до 90 % у хворих з ХНН. [242].

Численні клінічні та експериментальні роботи доводять тісний взаємозв'язок між АГ і наростанням мікроальбумінурії (МАУ) і протеїнурії, зниженням ШКФ, виразністю склеротичних змін ниркової тканини і, нарешті, підвищеною смертністю хворих від уремії. Поєднання патології нирок і гіпертонії ймовірно включає комбінацію метаболічних і гемодинамічних порушень, які відзначаються при цукровому діабеті та в індивідуальному плані обумовлюється генетичними детермінантами, які можуть або збільшувати сприйнятливість до захворювання або мати ренопротекторний вплив [117]. Роль АГ у прогресуванні ДН переконливо підтверджується і в роботах, що демонструють зниження екскреції білка з сечею, уповільнення падіння фільтраційної функції нирок, зменшення виразності склеротичних змін у нирках і зниження смертності хворих від уремії на тлі тривалої корекції АГ [102, 242].

Дослідження останніх 10-15 років довели провідну роль активації РААС у розвитку АГ і судинних ускладнень при ЦД - діабетичної нефропатії, ретинопатії, ішемічної хвороби серця. Поворотним моментом в переосмисленні значущості цієї системи в розвитку патології різних органів стало виявлення локальних тканинних РААС, знайдених в клітинах нирок, серця, мозку, ендотелії судин і інших тканинах [100, 163, 205].

В експериментальних і клінічних дослідженнях встановлено, що при ЦД під впливом гіперглікемії відбувається гіперактивація тканинних РААС. При цьому секреція основного субстрату цієї системи - ангіотензину II - тканиною нирок, серця, ендотелієм судин при ЦД підвищується в багато разів. Зокрема, встановлено, що локальна ниркова концентрація ангіотензину II може в тисячі разів перевищувати його вміст у плазмі крові [96, 205]. Механізми патогенного впливу ангіотензину II обумовлені не тільки його потужною вазоконстрикторною дією, але і проліферативною, прооксидантною і протромбогенною активністю. Активуючи цілий комплекс цитокінів, ангіотензин II сприяє розвитку фіброзу і склерозу тканини, в якій він локально синтезується, будь то тканина нирок, серця, судини сітківки або ендотелій судин. Ангіотензин II сприяє збільшенню реабсорбції натрію в проксимальних ниркових канальцях і стимулює вивільнення альдостерону з кори надниркових залоз [217]. Крім цього ангіотензин II також збільшує продукцію супероксидів, активуючи НАДФН-оксидази в судинній мережі серця і нирок [100].

Доказом зв'язку РААС та ДН було відкриття АПФ2, гомологу АПФ. АПФ2 конвертує ангіотензин I до ангіотензину 1-7. На відміну від ангіотензину II ангіотензин 1-7 має судинорозширювальну, антифібротичну і натрійуретичну дію [242].

Чинником, який «замикає» ренін-ангіотензин-альдостероновий каскад є альдостерон - найактивніший мінералокортикоїдний гормон, що продукується в zona glomerulosa кори надниркових залоз; протягом останніх років показана можливість його утворення в екстраадренальних тканинах, в т.ч. в структурах стінки судин і в структурах міокарда [72]. Альдостерон сприяє затримці натрію та бікарбонатів, виділенню іонів калію та водню і вторинній затримці води. Секреція альдостерону контролюється рядом біологічних систем, провідне місце серед яких займає ренін-ангіотензинова (при її активації утворення альдостерону зростає); крім того, в регуляції утворення альдостерону приймають участь системи натрійуретичних гормонів, допаміну, адренокортикотропного гормону, симпато-адреналова система [142].

Важливу роль в стимуляції секреції альдостерону відіграють і рівні каліємії. Значення альдостерону, як фактора, що підтримує активну реабсорбцію натрію і осмотично зв'язаної води та виведення калію в дистальних канальцях нирок різко зростає в умовах стійкої активації РААС та зниження ШКФ [160]. Підвищення рівня альдостерону може призвести до збільшення об'єму плазми, набряків та гіпертензії.

Значну роль при поєднанні ГХ та ДН, безсумнівно, відіграє натрієвий баланс. Надлишок натрію у пацієнтів з ЦД 2 типу асоціюється з альбумінурією [125]. Тривалий вплив натрію також може викликати порушення клітинної регуляції, що сприяє прогресуванню гіпертензії. На початку захворювання збільшення активності ниркової РААС може сприяти збільшенню реабсорбції натрію незалежно від ШКФ [80]. При зниженні ШКФ здатність нирок виводити з організму натрій і воду ще більше зменшується. В умовах стійкої активації РААС та зниження ШКФ принципового значення в плані антинатрійурезу, як уже відзначалось, набуває альдостерон. Ниркову екскрецію натрію може знижувати інсулін, незалежно від рівня глюкози в сироватці [155, 188]. Це також може в деякій мірі пояснити більш значну поширеність артеріальної гіпертензії до початку ЦД 2 типу, ніж ЦД 1типу. Крім того порушення балансу натрію при діабеті відзначають навіть за відсутності підвищеної системної активності РААС.

При гіпертонії та ДН виявляється підвищена активність симпатоадреналової системи, що асоціюється зі збільшенням ризику серцево-судинних захворювань і прогресуванням хвороби нирок [213].

Суттєву роль у взаємному ускладненні перебігу ГХ та ДН відіграє стан судинного ендотелію [104]. Відомо, що першим шаром клітин, що беруть на себе як метаболічний, так і гідравлічний «удар», є саме шар клітин ендотелію судин. Ці клітини, піддаючись тривалому впливу гіперглікемії та дисліпідемії, характерних для ЦД, а також механічному тиску зсередини внаслідок високого АТ, починають продукувати фактори, що прискорюють процеси атерогенезу: знижується синтез ендотеліального фактора релаксації судин (оксиду азоту), підвищується секреція потужного вазоконстрикторного фактора ендотеліну-1, активується експресія молекул адгезії, посилюються агрегація тромбоцитів, окислювальний стрес, проліферація гладком'язових клітин [22, 31, 104]. Одночасно відбувається процес неферментного глікозилювання білків судинної стінки, що призводить до її потовщення, деформації, втрати еластичності і підвищенню проникності для білків, ліпідів та інших компонентів плазми [87].

В патогенезі як ГХ, так і ДН суттєву роль відіграє оксидативний стрес, який сприяє розвитку патологічних змін в організмі шляхом зростання активності процесів вільнорадикального окиснення [31, 87]. Активні похідні кисню реагують з органічними та неорганічними сполуками, зокрема з воднем, утворюючи його пероксиди. Розпад пероксидів генерує нове покоління вільних радикалів, внаслідок чого процес набуває характеру ланцюгової реакції. При ЦД та ДН оксидативний стрес посилюється за рахунок глюкозування. Встановлено, що до посиленого накопичення вільних радикалів при ЦД в першу чергу може призводити гіперглікемія в результаті активації ряду біохімічних процесів (перетворення глюкози в енольну форму, активування її обміну сорбітоловим шляхом, накопичення поліолів, посилення синтезу простаноїдів, неферментативне глікозилювання білків, утворення кінцевих похідних глікозилювання) [87]. Описані наступні причини, що призводять до реалізації окисного стресу при ЦД: а) підвищене утворення реактивних сполук при окисленні як самих вуглеводів, так і вуглеводів, що комплексуються з білками, при аутоокисленні жирних кислот у тригліцеридах, фосфоліпідах і ефірах холестерину; б) зниження активності антиоксидантної системи в організмі, яка представлена глютатіоном, глютатіонпероксидазою, каталазою, супероксиддисмутазою, вітамінами А, Е, С та іншими антиоксидантами; в) порушення ферментів поліолового обміну глюкози, мітохондріального окислення, обмінів простагландинів і лейкотрієнів [14].

Неферментативне приєднання глюкози до білків модифікує властиві їм функції. Глікозилюються гемоглобін еритроцитів, протеїни ліпопротеїнових комплексів, ферменти. Глікозилювання супероксиддисмутази, яка знешкоджує вільні радикали кисню, послаблює першу лінію антиоксидантного захисту. Зниження активності глутатіонредуктази призводить до зменшення відновлювання глютатіону та збільшення його окисленої форми, що послаблює неферментативний антиоксидантний захист [236].

Крім того, ішемія та гіпоксія тканин, які спостерігаються як при ГХ, так і при ЦД, є додатковими факторами, що сприяють підвищеному утворенню реактивних оксидантів в різних органах і тканинах [182, 183]. Оксидативний стрес може бути наслідком порушення одного із зазначених механізмів, але насправді, як правило, має місце різна їх комбінація. Оксидативний стрес є важливим фактором ушкодження судин. Ушкодження судин у хворих на ЦД та АГ внаслідок оксидантного стресу виникає в першу чергу через погіршення функцій ендотелію, зокрема через порушення виділення вазодилататорних агентів, до яких належить оксид азоту (NO) [87]. Внаслідок переокиснення з NO утворюється нітропероксид, який немає вазодилататорного впливу. Під впливом вільних радикалів зростає вміст простагландинів вазоконстрикторної дії і знижується - вазодилататорної. В умовах оксидантного стресу в ендотелії зменшується пристінковий фібриноліз та збільшується можливість адгезії до судинної стінки моноцитів та нейтрофілів і ліпопротеїдів низької щільності. Окисне ушкодження мембран лейкоцитів та тромбоцитів зменшує їх енергетичну спроможність та сприяє їх адгезії [83]. Механізми нефротоксичної дії продуктів перекисного окислення різні та включають: дисрегуляцію тонусу ниркових судин, що тягне за собою порушення внутрішньониркової гемодинаміки; проліферацію гладком'язових клітин судин; утворення продуктів перекисного окиснення ліпідів з цитотоксичним ефектом [70, 92]. Так, у щурів зі стрептозотоциновим ЦД і МАУ активність перекисного окислення ліпідів була різко підвищена в клітинах канальців, але не в клубочках [115]. При цьому реабсорбція білка проксимальними канальцями знижувалася. Припускають, що оксидативний стрес при ЦД пошкоджує насамперед канальцевий апарат нирок [115].

Розвиток як ГХ, так і ДН пов'язують з клітинними механізмами запалення та порушенням міжклітинної взаємодії. За сучасними уявленнями в стінці судини функціонує складна міжклітинна кооперація, що включає ендотеліоцити, гладком'язові клітини, моноцити, нейтрофіли і тромбоцити. [87].

Одним із загальних і ключових елементів патогенезу ЦД і ГХ може бути порушення синтезу оксиду азоту, що виділяється ендотеліальними і гладком'язовими клітинами, моноцитами, нейтрофілами та тромбоцитами. Оксид азоту служить важливим чинником у підтримці гомеостазу судинної стінки, регулюючи міжклітинну адгезію, тонус судин, процес агрегації - дезагрегації тромбоцитів [171]. Недостатність або надлишок оксиду азоту відіграє істотну роль у патогенезі як ГХ, так і ЦД. Відомо, що при інсулінорезистентності знижується інсулінстимульована продукція оксиду азоту ендотеліальними і гладком'язовими клітинами [126, 210]. Дані про зміну продукції NO моноцитами, нейтрофілами і тромбоцитами - основними учасниками міжклітинної кооперації, неоднозначні і часто носять суперечливий характер, мало дослідженими залишаються механізми гормональної регуляції паракринної продукції оксиду азоту.

Відносно недавно було встановлено, що до зменшення вмісту NO призводить збільшення вмісту асиметричного діметіларгініну - ендогенного інгібітору NO-синтази [180, 211]. Крім того, у хворих на ЦД з АГ порушення системного NO-залежного розслаблення судин може бути обумовлене й іншими механізмами: ремоделюванням судин та зв'язуванням NO в буферних депо [56]. Було встановлено, що детоксикація пероксинітриту шляхом реакції з тіолами (наприклад, з глутатіоном), так само, як і введення аргініну, може поліпшити ендотеліальну функцію внаслідок збільшення біодоступності [110].

Таким чином, ГХ є самостійним чинником, що прискорює прогресування практично всіх судинних ускладнень цукрового діабету і ДН, зокрема. Розгляд взаємозв'язку ЦД та ГХ усіма авторами проводиться з акцентом на ураження нирок. АГ, виникаючи вдруге внаслідок діабетичного ураження нирок, перетворюється на найпотужніший чинник прогресування ниркової патології, що значно переважає вплив метаболічного фактора (гіперглікемії та гіперліпідемії). Разом з тим розвиток ГХ та ДН може реалізуватися за участю спільних чинників, до яких, в першу чергу, відносять порушення функціонування РААС та симпатоадреналової системи, оксидативний стрес, ендотеліальну дисфункцію та клітинні механізми запалення.



1.2 Особливості морфо-функціонального стану нейтрофілів та їх роль в патогенезі діабетичної нефропатії та гіпертонічної хвороби

ЦД супроводжується інфекційно-запальними процесами, з яких найчастішими є бактеріальні інфекції, які супроводжуються рецидивами і важко піддаються лікуванню [88]. Підвищена чутливість до інфекцій ускладнює перебіг основного захворювання та є головною причиною як первинних, так і вторинних імунодефіцитів. З огляду на це важливими стають дослідження функцій імунокомпетентних клітин, які беруть участь у неспецифічному та специфічному захисті від інфекційних захворювань і стабілізації внутрішнього середовища організму за умов ЦД [125].

Зміни в загальній кількості лейкоцитів та в їхньому співвідношенні, порушення їхніх функціональних властивостей є імовірними причинами схильності хворих на ЦД до інфекційних процесів і порушення імунологічного статусу [60, 71, 127]. Особливе місце посідає проблема функціональної активності поліморфноядерних лейкоцитів, зокрема нейтрофілів, які мають мікробну цитотоксичність, високу реактивність, беруть участь у первинних ефекторних реакціях імунологічного гомеостазу [61]. Тому дослідження мікро- та макрофагоцитарної систем у разі цукрового діабету має важливе діагностичне та профілактичне значення.

У хворих на ЦД, як відомо, страждають всі види обмінних процесів і адаптаційно-регуляторні механізми. Суттєва роль в прогресуванні ДН належить гіперглікемії, дисліпідемії, протеїнурії та порушенню антиоксидантного захисту [113]. Всі вищеозначені фактори впливають на морфофункціональний стан нирок та судин як безпосередньо, так і через лейкоцити крові, зокрема нейтрофіли, клітини які є основним джерелом киснезалежних вільних радикалів. Функціональні особливості нейтрофілів, що характеризують їх високу мобільність, обсяги клітинної інфільтрації, цито- та гістотоксичний потенціал, визначають даний клітинний тип як важливий об'єкт для наукових досліджень [78, 98, 249]. Складність визначення участі нейтрофілів у процесах розвитку ДН обумовлюється відсутністю цілісної інформації про взаємозв'язок ключових властивостей цих ефекторних клітин (адгезія, міграція, продукція активних форм кисню, апоптоз) та вимагає комплексного підходу в оцінці стану популяції нейтрофілів. При діагностиці порушень імунної системи за умов ЦД та його ускладнень для характеристики показників системного імунітету досліджують стан фагоцитарних клітин (моноцитів та нейтрофілів). Функціональний стан нейтрофільних гранулоцитів є одним з найважливіших факторів неспецифічної резистентності організму [119, 120, 151]

Поряд із дією гормонів нейтрофіли можуть значно впливати на активацію моноцитів [98]. Нейтрофіли, що циркулюють у крові в разі розвитку в організмі стрес-синдрому, беруть участь у генералізованих каскадних гуморальних реакціях, спрямованих на підтримання відповідних реологічних властивостей крові, тому їх можна розглядати як одну із стрес-лімітуючих систем організму. Вивченню функціональних змін нейтрофілів крові, як складових частин системи фагоцитів, нині надають важливого значення. Саме у процесах запалення та регенерації, у неспецифічному протиінфекційному захисті, у специфічному клітинному імунітеті реакції цієї системи можуть ставати загальними, а структурні елементи нарівні з регуляторними функціями здатні безпосередньо реалізувати ефекторні відповіді [99, 157].

На цей час є досить значна кількість даних щодо ендогенної регуляції нейтрофілів як у фізіологічних реакціях, так і при патології. При вивченні патогенезу ДН особливий інтерес представляють інтерлейкіни, фактори некрозу пухлин, хемокіни, фактори росту. Міжклітинні взаємодії, одним з механізмів регуляції яких є цитокінова система, забезпечуються адгезивними молекулами, позаклітинним матриксом, розчинними медіаторами [75, 157].

Переміщення нейтрофілів з периферичної крові в тканину нирки обумовлене їхньою захисною функцією, але разом з тим є важливим чинником розвитку поразки ниркової тканини [172, 189]. На жаль, більшість досліджень, що підтверджують активну участь нейтрофілів у патогенезі ураження нирок, виконано на експериментальних моделях нефритів, динаміка й механізми розвитку яких значно відрізняються від розвитку ДН у людини [189].

Проте не викликає сумніву, що активація й адгезія нейтрофілів сприяє виникненню ускладнень ЦД, клініко-лабораторною ознакою яких служить підвищення рівня молекул адгезії в сироватці або плазмі крові. Ці тенденції простежуються при обох типах ЦД. У ряді статей висвітлені результати досліджень адгезивних молекул при ЦД [178, 179, 196, 252]. Зокрема велика увага приділяється їх ролі на початку й при подальшому розвитку проявів ДН. Існують дані про патогенетичне значення адгезивних молекул для формування атеросклеротичних ушкоджень [169, 258]. Розглядається роль кількох сімейств адгезивних молекул: інтегринів, селектинів, суперсімейства імуноглобулінів, кадгеринів, хомінгових рецепторів. Номенклатура, структура й функції основних членів сімейств докладно описані в ряді публікацій [258, 261]. Більша кількість досліджень проведена на моделях тварин, проте отримані результати вже находять реалізацію в клініці [81, 93, 148, 177]. Залишається відкритим і питання щодо пускових механізмів експресії адгезивних молекул на нейтрофілах.

До молекул адгезії, що експресуються нейтрофілами в першу чергу відносяться представники сімейств селектинів і імуноглобулінів (міжклітинним і поверхневим молекулам - ICAM-1,2,3 і VCAM-1) [169, 172]. ICAM-1 (CD 54) - глюкопротеїд з молекулярною масою 90 kDa, складається з 5 доменів. Він широко представлений як на нейтрофілах, так і на інших клітинах. Посилення експресії викликається впливом інтерлейкіна-2, фактора некрозу пухлин-1. Найважливішими рецепторами для ICAM-1 є інтегрини (CD11\CD18-антигени), які асоціюються з функцією лейкоцитів, експресуються на всіх типах цих клітин, забезпечуючи їх функціональну активність [169, 172]. ICAM-1 може існувати в мембранозв'язаній і розчинній формах (sICAM-1). Остання з'являється в сироватці крові в результаті протеолізу й злущування ICAM-1 з мембрани ICAM-1 позитивних клітин. Кількість сироваткової sICAM-1 корелює з виразністю клінічних проявів захворювань і може служити ознакою активності процесу [169].

Дослідження ряду авторів продемонстрували високу експресію молекул адгезії при вивченні периферичної крові у хворих з септичним шоком, при алергічних та легеневих захворюваннях, ендометріозі, гемолітичному синдромі, ревматоїдному артриті [81, 106, 144, 187, 259]. Рівень розчинних молекул ICAM значно виший у хворих на ішемічну хворобу серця, особливо при нестабільній стенокардії [252].

Анормальні рівні деяких розчинних молекул адгезії були визначені в сироватці хворих на цукровий діабет 2 типу. Підвищення рівня молекул адгезії як на лейкоцитах, так і у розчинній формі у сироватці або плазмі крові є фактором ризику розвитку нефро- та ретинопатій у хворих на цукровий діабет [93]. При обстеженні хворих на цукровий діабет і зіставленні клінічної картини з даними лабораторних досліджень було встановлене підвищення рівня молекул адгезії нейтрофілів до появи перших ознак нефропатії [75].

При вивченні ґенеза діабетичних мікроангіопатій ряд авторів установили підвищення рівня розчинних форм Е-селектин, ICAM-1 і VCAM-1 на різних стадіях ускладнення [178, 179]. Підвищення рівня їх розчинних форм у сироватці крові може вказувати на активацію клітин, здатних їх експресувать. Припускають, що основну роль у даному процесі виконують нейтрофіли та моноцити. Імуногістохімічними методами підтверджене скупчення лейкоцитів у тканинах сітківки ока при ретинопатії, гломерул та інтерстиції нирок при ДН [93].

Більшості авторів поки не вдалося встановити взаємозв'язок досліджуваних маркерів зі ступенем компенсації діабету. Робляться спроби виявити кореляційні зв'язки між підвищеним рівнем адгезивних молекул, тригліцеридів, холестерину, мікроальбумінурії та порушенням функціонального стану лейкоцитів. Вивчаються різні способи впливу на процеси активації ендотелію й лейкоцитів. Розробка методів терапевтичного впливу на дані механізми представляє перспективну область для досліджень. У ході їх вивчається роль інсулінотерапії, антиоксидантної терапії [157], інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту [194], застосування антиадгезивних антитіл [256].

Підключення нейтрофілів до деструктивних порушень починається та наростає по мірі того, як ці клітини мігрують з судин в тканини. Переміщення нейтрофілів із кровоносних судин у тканину нирки - важливий фактор розвитку багатьох ниркових захворювань. Виявлено, що динаміка розвитку клініко-морфологічного синдрому пов'язана з кількістю й активністю нейтрофілів, що інфільтрують ниркову тканину. Отримані на експериментальних моделях дані свідчать про те, що нейтрофіли залучаються в ниркову тканину різними медіаторами запалення, імунними комплексами та ін. Як зазначалось вище активну роль при надходженні нейтрофілів у тканину відіграють адгезивні молекули, що експресуються як на нейтрофілах, так і на ендотелії капілярів ниркового кровообігу.

Ключову роль в регуляції нейтрофілів у відповідь на пошкоджувальну дію патогенних агентів відіграють хемокіни. Відповідно до сучасних уявлень направлена міграція нейтрофілів (хемотаксис) у тканини на ділянках інфікування й запалення регулюється цитокінами-хемокінами, які секретуються різними клітинами (моноцитами, макрофагами, нейтрофілами, Т-лімфоцитами, активованими ендотеліальними й м'язовими клітинами) у відповідь на запальні стимули [118, 166, 251]. Показано, що при зв'язуванні хемоатрактантів з рецепторами відбувається активація нейтрофілів, що супроводжується метаболічним вибухом (активація споживання кисню, гліколізу) і секрецією в позаклітинне середовище ферментів [253, 257].

Установлено, що стимуляції як хемотаксису нейтрофілів, так і їхньої адгезії, сприяє ІЛ-8, він же може посилювати дегрануляцію й екзоцитоз [258].

Показана істотна роль системи комплементу в явищах хемотаксису нейтрофілів. Було встановлено, що на нейтрофілах присутні комплемент-чутливі рецептори [253]. Таким чином, самі лейкоцити також можуть стимулювати хемотаксис шляхом активації комплементу. Ряд досліджень свідчать про те, що хемоатрактантні властивості стосовно нейтрофілів має сироватка крові [223]. Ці властивості залежать від двох ферментів: калікреїну й активатора плазміногена. Цікавим представляється повідомлення про те, що в плазмі крові людини міститься фракція, що пригнічує міграцію нейтрофілів [229]. Крім того, досліджені й інші інгібітори хемотаксису, як наприклад, кортикоїдні гормони (гідрокортизон, преднізолон), колхіцин, цитохалазин [245, 247].

Дослідження in vitro, а також експерименти з нейтрофілами в суспензії показали, що нейтрофіли при стимуляції кожні 8 секунд змінюють форму шляхом витягування й втягування псевдоподій, причому кожні 45-60 секунд мігруючий нейтрофіл перериває рух, щоб відновити його іноді в іншому напрямку Це відбувається в результаті реполяризації клітини й, як думають автори, є необхідним для вибору правильного напрямку руху. Таким чином, міграція нейтрофілів контролюється двома власними механізмами, що забезпечують повну реакцію клітин на стимули.

Як зазначалось вище нейтрофільна інфільтрація має принципове значення і на початкових стадіях ураження нирок, і на стадіях розвитку й прогресування склерозу [252]. Нейтрофіли реалізують свої численні ефекти, вивільняючи комплекс різних агентів, які в певних умовах можуть, як виконувати захисні функції, так і ушкоджувати тканину нирки й порушувати її нормальну діяльність. Одним з таких агентів є оксид азоту (NO) [83, 87]. У свою чергу, NO бере активну участь у регуляції процесів інфільтрації, активації й диференціації самих нейтрофілів у гломерулах [47, 149, 195].

...