Диференційований підхід до профілактики та лікування уражень слизової оболонки порожнини рота в дітей з гострим лімфобластним лейкозом

Размещено на http://www.allbest.ru/

ДЕРЖАВНИЙ ЗАКЛАД «ДНІПРОПЕТРОВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

МІНІСТЕРСТВА ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ»

ДИФЕРЕНЦІЙОВАНИЙ ПІДХІД ДО ПРОФІЛАКТИКИ ТА

ЛІКУВАННЯ УРАЖЕНЬ СЛИЗОВОЇ ОБОЛОНКИ ПОРОЖНИНИ

РОТА В ДІТЕЙ З ГОСТРИМ ЛІМФОБЛАСТНИМ ЛЕЙКОЗОМ

14. 01. 22 - стоматологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

ХОТІМСЬКА ЮЛІЯ ВОЛОДИМИРІВНА

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор

Ковач Ілона Василівна

Дніпро 2017

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ВСТУП

РОЗДІЛ 1. Сучасне подання питання про стан СОПР у дітей, що хворіють

на гострий лімфобластний лейкоз (огляд літератури)

1.1 Частота виникнення та клінічний прояв уражень СОПР у дітей із гострим лімфобластним лейкозом

1.2 Стан мікробіоценозу та місцевого імунітету в дітей, що страждають на гострий лімфобластний лейкоз

1.3 Морфофункціональна характеристика СОПР у дітей з гострим лімфобластним лейкозом при введенні цитостатиків

1.4 Сучасні методи лікування уражень СОПР у дітей з гострим лімфобластним лейкозом

РОЗДІЛ 2. Матеріали та методи дослідження

2.1 Дизайн дослідження

2.2 Характеристика об'єктів клінічних досліджень

2.3 Клінічні методи досліджень

2.4 Лабораторні методи досліджень

2.4.1 Біохімічні методи дослідження

2.4.2 Імунологічні методи дослідження

2.4.3 Мікробіологічні методи дослідження

2.4.4 Біофізичні методи дослідження

2.5 Методи вивчення властивостей ротової рідини

2.5.1 Вивчення швидкості салівації

2.5.2 Вивчення в'язкості ротової рідини

2.6 Методики комплексного лікування уражень СОПР у дітей,

що страждають на гострий лімфобластний лейкоз

2.7 Статистичні методи обробки даних

РОЗДІЛ 3. Загальна характеристика уражень СОПР, тканин пародонту

та стан рівня гігієни порожнини рота в дітей, що хворіють на гострий лімфобластний лейкоз

3.1 Результати клінічного обстеження дітей з гострим лімфобластним лейкозом

3.2 Стан гігієни порожнини рота в дітей з гострим лімфобластним лейкозом

РОЗДІЛ 4. Стан мікробіоценозу та місцевого імунітету у порожнині рота у дітей з гострим лімфобластним лейкозом

4.1 Стан мікробіоценозу в порожнині рота у здорових дітей та дітей, що страждають на гострий лімфобластний лейкоз

4.2 Особливості стану місцевого імунітету в порожнині рота у здорових дітей та дітей, що страждають на гострий лімфобластний лейкоз

РОЗДІЛ 5. Клініко-лабораторні результати лікування СОПР та тканин

пародонту в дітей із гострим лімфобластним лейкозом

5.1 Клінічна оцінка ефективності розроблених методів лікування

5.2 Динаміка індексної оцінки стану гігієни порожнини рота під дією розроблених методів лікування

5.3 Динаміка біохімічних показників ротової рідини під впливом розроблених методів лікування

5.3.1 Динаміка маркерів запалення в ротовій рідині

5.3.2 Стан функціональної активності антиоксидантної системи порожнини рота

5.3.3 Динаміка показників неспецифічної резистентності в порожнині рота

5.3.4 Зміна мікробної забрудненості порожнини рота в динаміці лікування

5.3.5 Зміна ступеня дисбіозу порожнини рота в динаміці лікування

5.4. Динаміка зарядових станів клітин букального епітелію в дітей під дією лікувально-профілактичних комплексів

5.5 Зміна властивостей ротової рідини під дією лікувально-профілактичних комплексів

5.5.1 Зміна швидкості сальвації

5.5.2 Динаміка в'язкості ротової рідини

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ЛІКУВАННЯ

Висновки

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

ДОДАТОК

слизова оболонка рот ураження



ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АОС - антиоксидантна система

АМП - антимікробні пептиди

ГІ - гігієничний індекс

ГПР - гігієна порожнини рота

ГХКГ - генералізований хронічний катаральний гінгівіт

ЖСА- жовтково-сольовий агар

КБЕ - клітини букального епітелію

ЛПК - лікувально-профілактичний комплекс

ЛПЗ - лікувально-профілактичні заходи

МДА - малоновий діальдегід

НМФ - нормальна мікрофлора

ГЛЛ - гострий лімфобластний лейкоз

ГП - гострий період

ПОЛ - перекисне окислення ліпідів

ПР - період рецидиву

ПРМ - період ремісії

СД - ступінь дисбіозу

ФМС - фізіологічна мікробна система

УПМ - умовно-патогенна мікрофлора



ВСТУП

Ураження слизової оболонки порожнини рота в дітей із різними системними захворюваннями, зокрема онкогематологічною патологією, є одним з найважливіших і в той же час найменш вивчених розділів сучасної дитячої стоматології [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].

В Україні за останні роки виявлено тенденцію до збільшення розповсюдженості різних форм лейкемії, у тому числі гострих - від 3,2 до 4,4 випадків на 100 тисяч дитячого населення. З них гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ) є найчастішим онкологічним захворюванням дитячого віку та складає приблизно 25% від усіх злоякісних новоутворень в педіатрії.

При захворюванні гострим лімфобластним лейкозом у дітей уражуються не лише внутрішні органи та системи, пригнічується загальна реактивність організму, але й пошкоджується слизова оболонка порожнини рота [9, 10, 11, 12].

Хіміотерапія, що є ефективним методом лікування онкогематологічної патології у дитячому віці, крім лікувальної дії, має значну кількість побічних ефектів як на організм дитини, так і на слизову оболонку порожнини рота [13, 14, 15, 16].

У багатьох дослідженнях описані прояви в порожнині рота, які мають місце при ГЛЛ, зокрема, кандидозні ураження різного ступеня важкості, геморагічний синдром, гострий герпетичний стоматит, хронічний катаральний та гіпертрофічний гінгівіт, ерозивно-виразкові та виразково-некротичні ураження [17, 9, 10].

Однак, у результаті появи нових видів протокольного лікування, чітко простежується зміна цих клінічних проявів на слизовій оболонці порожнини рота.

Одним з провідних факторів ураження слизової оболонки порожнини рота є неспроможність організму дитини до впливу різних умовно-патогенних мікроорганізмів (УПМ), коли у результаті зміни їхнього видового складу змінюється як загальна, так і місцева неспецифічна резистентність дитячого організму [21, 22, 23]. Виходячи з цього, лікування та профілактика цих уражень повинні бути комплексними, і до лікувально-профілактичного комплексу, крім місцевих знеболювальних та антисептичних засобів, доцільно включати адаптогени, антиоксиданти та антидоти місцевого значення.

У науковій літературі нерідко зустрічаються суперечливі дані про наявність та видовий склад грибів роду Candida й бактеріальну флору в дітей, що хворіють на гострий лімфобластний лейкоз [24, 25]. У зв'язку з появою нових різновидів антимікотичних та антибактеріальних препаратів виникає необхідність вивчення чутливості симбіозу грибів та бактерій до цих препаратів. При цьому взаємозв'язок клінічного перебігу, етапів лікування гострого лімфобластного лейкозу (ГЛЛ) та його проявів у порожнині рота зі ступенем дисбіозу та рівнем неспецифічної резистентності вивчені недостатньо.

Таким чином, створюється необхідність обґрунтованої розробки комплексу лікувально-профілактичних заходів при ураженнях слизової оболонки порожнини рота в дітей із гострим лімфобластним лейкозом, спрямованих на нормалізацію мікробіоценозу та місцевого імунітету в порожнині рота. Тому подальші розробки та удосконалення комплексних методів профілактики та лікування запальних захворювань тканин пародонту та слизової оболонки порожнини рота в таких дітей і визначає актуальність цього дослідження.

Зв'язок роботи із науковими програмами, планами, темами.

Дисертація виконана згідно з планом НДР кафедри дитячої стоматології ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України» - «Розробка та удосконалення методів діагностики, патогенетичного лікування та профілактики стоматологічних захворювань у дітей із соматичною патологією» (Державна реєстрація № 0115U000858).

Мета дослідження - підвищення ефективності профілактики і лікування уражень слизової оболонки порожнини рота в дітей з гострим лімфобластним лейкозом шляхом вивчення ролі порушень місцевого імунітету, біоценозу порожнини рота і розробки лікувально - профілактичних комплексів для їх диференційної корекції в різні періоди перебігу гострого лімфобластного лейкозу.

Для досягнення мети дослідження поставлені наступні завдання:

1. Вивчити клінічні прояви уражень слизової оболонки порожнини рота в дітей у різні періоди перебігу гострого лімфобластного лейкозу.

2. Дослідити взаємозв'язок ураження тканин пародонта і слизової оболонки порожнини рота в дітей, що мають гострий лімфобластний лейкоз у різні періоди перебігу, з біохімічними показниками ротової рідини.

3. Вивчити ступінь дисбіозу і стан неспецифічної резистентності в порожнині рота в дітей з гострим лімфобластним лейкозом у різні періоди перебігу і визначити їх роль у виникненні запалення в тканинах пародонта й слизової оболонки.

4. Розробити методи диференційної корекції порушень у слизовій оболонці порожнини рота для профілактики й лікування стоматологічної патології в дітей, хворих на гострий лімфобластний лейкоз у різні періоди перебігу і обґрунтувати вибір засобів індивідуальної гігієни порожнини рота в даного контингенту дітей.

5. Провести клініко-лабораторну оцінку ефективності комплексного лікування уражень слизової оболонки порожнини рота в дітей з гострим лімфобластним лейкозом у найближчі та віддалені терміни спостереження.

Об'єкт дослідження: генералізований хронічний катаральний гінгівіт, виразковий і кандидозний стоматит у дітей, хворих на гострий лімфобластний лейкоз.

Предмет дослідження: показники антиоксидантного захисту, активність окислювально-відновлювальних ферментів, ступінь дисбіозу і неспецифічний імунітет порожнини рота в дітей з генералізованим хронічним катаральним гінгівітом, виразковим і кандидозним стоматитом на тлі гострого лімфобластного лейкозу до та після використання розроблених схем профілактики та лікування.

Методи дослідження: лабораторні (біохімічні, імунологічні, біофізичні, мікробіологічні) - для характеристики змін і кількісної оцінки дії лікувально-профілактичних комплексів (ЛПК) на стан тканин пародонта, слизової оболонки порожнини рота, гігієни порожнини рота і ротової рідини; клінічні - для оцінки ефективності застосування розроблених способів лікування і профілактики запальних захворювань тканин пародонта й слизової оболонки порожнини рота в дітей, хворих на гострий лімфобластний лейкоз; статистичні - для визначення достовірності отриманих даних.

Наукова новизна отриманих результатів.

Уточнено клінічні прояви уражень слизової оболонки порожнини рота в дітей з гострим лімфобластним лейкозом і встановлено, що в порожнині рота спостерігалися найбільш важкі ураження у вигляді ерозивно-виразкового (42,5%), виразково-некротичного (11,9%) і кандидозного стоматиту ( 85,5%) в перший гострий період і в період рецидиву гострого лімфобластного лейкозу.

Встановлено нові особливості формування біоценозу в порожнині рота в дітей з генералізованим хронічним катаральним гінгівітом, ерозивно-виразковим, кандидозним стоматитом на тлі онкогематологічної патології та визначено пряму залежність ступеня дисбіозу від тяжкості й періоду перебігу гострого лімфобластного лейкозу.

У клініці отримано нові дані щодо високої клінічної ефективності і встановлено виражені протизапальний, протинабряковий і антимікотичний ефекти в порожнині рота після застосування розроблених лікувально-профілактичних комплексів з використанням лізоцимвмісного зубного еліксиру, кверцетин- і поліфенолвмісних мукозальних гелів, антисептика з сумішшю алкалоїдів сангвінарина і хелеритрина, пробіотичного, кератопластичного і протигрибкового препаратів у різні періоди перебігу гострого лімфобластного лейкозу, які характеризуються зниженням приросту пародонтальних індексів кровоточивості, РМА та маркера запалення МДА.

Уточнено наукові дані про ступінь дисбіотичних порушень у ротовій порожнині в дітей, хворих на гострий лімфобластний лейкоз, та доведено виражений вплив на їх корекцію розробленими лікувально-профілактичними заходами, які знижують ступінь дисбіозу в 3 рази.

Отримано нові наукові дані щодо підвищення неспецифічної резистентності в порожнині рота після застосування розроблених лікувально-профілактичних комплексів, які характеризувались підвищенням активності лізоциму та б-дефензинів (HNP 1-3) у ротовій рідині.

Уточнено наукові дані щодо нормалізації енергетичних процесів у клітинах букального епітелію (КБЕ), стабілізації ядерного і мембранного потенціалів у них, що є показником підвищення адаптаційних і функціональних реакцій, починаючи з клітинного рівня, які призводять до підвищення місцевої неспецифічної резистентності в порожнині рота в дітей з гострим лімфобластним лейкозом, особливо виражені зміни фіксувалися в період ремісії онкогематологічного захворювання.

Доповнено наукові дані, що застосування розробленого лікувально-профілактичного комплексу (ЛПК) з метою профілактики ускладнень, які виникають на тлі лікування гострого лімфобластного лейкозу, призводить до активації антиоксидантної системи.

Практичне значення отриманих результатів.

Отримані результати за поширеністю і частотою ускладнень при лікуванні дітей з ГЛЛ дають підстави для складання лікувально-профілактичних заходів у гематологічних відділеннях.

Доведено високу клінічну ефективність використання лікувально-профілактичних комплексів, що містять зубний еліксир, мукозальні гелі, антисептик, кератопластичний, пробіотичний і протигрибковий препарати в профілактиці ускладнень при лікуванні запальних, ерозивно-виразкових і кандидозних стоматитів у дітей.

Проведення розроблених лікувально-профілактичних заходів з використанням авторських ЛПК дозволяє нормалізувати стан біоценозу, підвищити рівень неспецифічної резистентності в порожнині рота в дітей з онкогематологічними захворюваннями.

Запропоновані лікувально-профілактичні комплекси впроваджено в клінічну практику КЗ «Дніпропетровська міська дитяча стоматологічна поліклініка №1» ДОР», КЗ «Дніпропетровська міська дитяча стоматологічна поліклініка №2» ДОР», КЗ «Дніпропетровська дитяча стоматологічна поліклініка №3» ДОР», КЗ «Дитяча міська клінічна стоматологічна поліклініка м. Полтави», КЗ «Криворізька дитяча стоматологічна поліклініка» ДОР», дитячі відділення КЗ «Криворізька міська стоматологічна клінічна поліклініка №1» ДОР» та КЗ «Криворізька міська стоматологічна поліклініка №5» ДОР», у відділенні стоматології дитячого віку та ортодонтії ДУ «Інститут стоматології та щелепно-лицевої хірургії» НАМН України.

Результати дослідження впроваджено й використовуються в навчальному процесі кафедри дитячої терапевтичної стоматології з профілактикою стоматологічних захворювань ВДНЗУ «Українська медична стоматологічна академія МОЗ України» та кафедри стоматології дитячого віку Одеського національного медичного університету.

Особистий внесок автора.

Автором особисто проведено патентно-інформаційний пошук, оброблено і проаналізовано наукову літературу з теми дисертації, самостійно проведені всі клінічні дослідження. Розроблено та впроваджено в клінічну практику схеми профілактики та лікування уражень слизової оболонки порожнини рота в дітей, хворих на гострий лімфобластний лейкоз у різні періоди перебігу. Проаналізовано та узагальнено отримані результати досліджень, проведено їх статистичну обробку. Складено текст і оформлено дисертацію. Спільно з науковим керівником сформульовано висновки й практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації повідомлені та обговорювалися на Міжнародному Конгресі стоматологів «Кариес зубов и его осложнения в возрастном аспекте. Инновации в стоматологии» (м. Алмати, 13-15 травня 2015р.), IV Російсько - Європейському конгресі з дитячої стоматології «Стоматология детского возраста и профилактика стоматологических заболеваний» (м. Москва, 28 - 30 вересня 2015 р.), Міжнародній науково-практичній конференції «Актуальні питання клінічної медицини та післядипломної освіти», присвяченій 40-й річниці відкриття кафедри стоматології ФПО ДЗ «ДМА МОЗУ» (м. Кривий Ріг, 13 травня 2016 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю, присвяченій 75-річчю професора Г.П.Рузіна (м. Харків, 11 травня 2016 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Досягнення та перспективи розвитку стоматології дитячого віку» (м. Полтава, 6-7 жовтня 2016 р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 10 друкованих праць: 8 друкованих робіт у фахових наукових виданнях, 2 тез у матеріалах наукових конференцій.



РОЗДІЛ 1

СУЧАСНЕ ПОДАННЯ ПИТАННЯ ПРО СТАН СОПР ПРИ ГОСТРИХ ЛІМФОБЛАСТНИХ ЛЕЙКОЗАХ У ДІТЕЙ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)

1.1 Частота виникнення та клінічний прояв уражень СОПР у дітей із гострим лімфобластним лейкозом

Ураження слизової оболонки порожнини рота при онкогематологічних захворюваннях є предметом пильної уваги вчених [26-43].

Дослідження різних авторів встановили, що зміни СОПР при гострому лімфобластному лейкозі спостерігаються у 72-91% випадків [44-49].

Гемобластози мають як загальносоматичні прояви, так і симптоматичні на СОПР, такі як: гіперплазія ясен, виразково-некротичний стоматит, сухість у порожнині рота, порушення смакової чутливості, зуд у яснах. Геморагічний синдром може проявлятися у вигляді кровоточіння ясен, профузних кровотеч (у 10 % хворих) або у вигляді геморагічного сипу на СОПР. Крім того, у хворих спостерігається збільшення регіонарних лімфовузлів [50-54].

Факт виникнення патологічних змін на СОПР Ю. Я. Ашмарін (1972) пояснює тим, що дерма та слизові оболонки, як і кров, являють собою одну з форм розвитку з'єднувальної тканини. Єдність джерела походження з'єднувальної тканини та кровотворних органів (мезодерма) визначає розвиток лейкозних проліфератів у першу чергу в тих органах та тканинах, які багаті стромою, до числа яких відносяться слизові оболонки.

Геморагічний синдром спостерігається в середньому в 50-70% хворих на гострі лейкози [55-59]. Фактором розвитку кровоточивості та уражень СОПР є порушення в системі мікроциркуляції, про що свідчать дані реографічних та біомікроскопічних досліджень [60].

Одним з основних проявів геморагічного синдрому на СОПР є значна кровоточивість ясен при торканні, прийомі їжі або навіть мимовільно [61].

Кровоточивість ясен, що з'явилася раптово, може бути одним з провісників захворювання на фоні загальної слабкості, болі в кістках та підвищення температури. Крім кровоточивості ясен, даний синдром може проявлятися у вигляді внутрішньослизових крововиливів та геморагічних міхурів, на місці яких пізніше виникають ерозії та виразки, що кровоточать. При виникненні кровотеч у хворих на гострі лейкози, їх інтенсивність часто є неадекватною характеру травми [62].

Виразковий характер уражень СОПР на паталогоанатомічному матеріалі визначається у 55 % випадків гострого лімфобластного лейкозу [63]. За відомостями Р.М. Уварова та співавторів (1975) виразково-некротичні ураження СОПР можна спостерігати в 34% хворих на гострий лейкоз. Інші дослідники зазначають відсоток уражуваності від 25 до 50% [64-65].

Багато вчених відзначають, що найчастішою локалізацією виразково-некротичного процесу є слизова оболонка щоки, язика та ясенний край. Некроз та виразка слизової оболонки найчастіше починаються з ясенного краю, і вже потім розповсюджуються на інші відділи порожнини рота [66-67].

Т.В. Попруженко підкреслює, що виразково-некротичні ураження зазвичай супроводжуються кровоточивістю ясен або іншими проявами геморагічного синдрому. Ясна набухають, стають набряклими, на них з'являються виразки розміром не більше 1 см у діаметрі, вкриті білувато-сірим нальотом, при видаленні якого оголюється дно, що кровоточить.

Ясенний край набуває сірувато-білого кольору, відбувається некротичний розпад маргінальної частини ясен [68].

Виразки слизової оболонки порожнини рота при гострому лейкозі мають нечіткі межі, їхнє дно вкрите фібринозним нальотом, запалювальна реакція навколо виразок відсутня [69-71].

Виразково-некротичний процес може мати тенденцію до розповсюдження та проникнення вглиб тканин, м'язів та окістя [72].

Геморагічні та виразково-некротичні процеси часто виникають на фоні гіпертрофії ясен [73-74]. L. Sygar(1960) розцінює появу раптової гіпертрофії ясен у поєднанні із геморагіями, виразково-некротичними процесами у порожнині рота на фоні прогресуючого схуднення та слабкості як вказівку на розвиток лейкозу.

Гіпертрофія ясен частіше має дифузний характер, але в окремих випадках може бути локалізованою на окремій ділянці. Сосочки збільшуються у розмірі, іноді навіть повністю закриваючи коронки зубів, процес може супроводжуватися кровоточивістю ясен [75].

Гіперпластичний синдром також може проявлятися збільшенням мигдалин (у 25 % хворих), тканина яких стає набряклою з ділянками крововиливів. Ці процеси можуть поєднуватися із збільшенням лімфатичних вузлів (50%), печінки (49%) та селезінки (30%) [76].

Однією з ранніх ознак ГЛЛ може бути прояв болю в інтактних зубах, що характерні для пульпіту та періодонтиту. Лейкемічні інфільтрати досить часто локалізуються у тканинах періодонту або по ходу нервових стволів, викликаючи невралгії та неврити трійчастого нерва, паралічі та парези мімічної мускулатури [77].

Одним з характерних проявів гострого лейкозу на СОПР є кандидоз. Як відомо, гриби роду Candida відносяться до умовно-патогенних мікроорганізмів, частота носіння грибів у здорових дітей складає від 10 до 30% [78-86], тому кандидоз слизової оболонки порожнини рота - захворювання людей із послабленим імунітетом. Враховуючи вторинний імунодефіцит, що розвивається при гострих лімфобластних лейкозах, хворі з патологією кровотворної системи входять до групи ризику № 1 за кандидозним ураженням СОПР [87-92].

За відомостями G.P. Bodey (1990), у 30% випадків у хворих ГЛЛ при мікробіологічному дослідженні виділяється Candidatropicalis, а частота висівання Candida albicans складає 86% [93-95].

Згідно з даними Y.B. Wahlin, A.K. Holm (1988) кандидоз слизової оболонки порожнини рота можна спостерігати в 7-25 % хворих на гострі лімфобластні лейкози. При дослідженні стану слизової оболонки порожнини рота у хворих ГЛЛ О. Г.Лаптєва (2000) виявила кандидозний стоматит у 30 % випадків [96-99].

При кандидозі СОПР деякі хворі відмічають зуд та печіння у порожнині рота. При об'єктивному огляді можна спостерігати елементи у вигляді білих контурних ліній, нальот білого та коричневого кольору [100].

У хворих із захворюваннями крові найчастіше розвивається гострий псевдомембранозний кандидоз, але зустрічається й гостра атрофічна форма. На слизовій оболонці щок процес переважно локалізується по лінії змикання зубів (58 %). Кандидозний глосит викликає гіперемію слизової в 51% випадків, набряклість в 30%, гіпотрофію ниткоподібних сосочків язика (75%) або їхню атрофію (17%).

Клінічні прояви гострого псевдомембранозного кандидозу виглядають як осередки білого або сірого крихтоподібного нальоту, який легко знімається, поверхня слизової оболонки під ним ерітематозна або така, що кровоточить [101-102].

До одних з проявів кандидозу в порожнині рота відноситься чорний волохатий язик, що характеризується гіпертрофією та гіперкератозом нитковидних сосочків та темно-коричневим кольором дорсальної поверхні язика. Хронічний гіперпластичний кандидоз спостерігається рідко, приблизно у 2% хворих [103-105].

Дані літератури, що вивчається нами, дозволяють зробити висновок, що частота уражень слизової оболонки порожнини рота в пацієнтів із гострим лімфобластним лейкозом є дуже високою. Тому діагностику та тактику лікування захворювань слизової оболонки порожнини рота в дітей із ГЛЛ необхідно розглядати в контексті цілісності організму дитини, що формується, взаємозумовленості форми та функцій його органів та систем.

1.2 Стан мікробіоценозу та місцевого імунітету в дітей, що страждають на гострий лімфобластний лейкоз

Функціональний стан імунітету багато в чому визначає ефективність системи протипухлинного захисту організму. Так, уроджені або набуті імунодепресивні стани в 100-1000 разів перевищують ризик пухлинного росту [106-107].

Епідеміологічні дослідження показують, що захворюваність злоякісними новоутвореннями, зокрема, гострим лімфобластним лейкозом [108], у осіб з імунною недостатністю вища, ніж у людей із нормальною імунологічною реактивністю.

З іншого боку, пухлинний процес, що виник, впливає на функціонування системи імунітету, тобто розвиток злоякісного новоутворення супроводжується зміною імунологічного статусу хворих [109-110].

Наявні експериментальні докази імунодепресивної дії різних пухлин [111], у тому числі й лейкозів [112].

Таким чином, очевидно, що якщо порушення імунологічної реактивності можуть бути сприятливим фоном для розвитку лейкозу, то й сам лейкозний процес суттєво впливає на імунологічний статус хворого.

Відомо, що у хворих на лейкоз у результаті їх лікування цитостатичними препаратами розвиваються імунодефіцитні стани, зумовлені імунологічними порушеннями. Причому страждає не лише загальний, але й місцевий імунітет порожнини рота, що супроводжується виникненням інфекційних процесів у тканинах, що виконують бар'єрну функцію, до яких відноситься СОПР [113-123].

У роботах останніх років відмічається важлива роль імуноглобулінів у патогенезі різних уражень тканин порожнини рота [124-129]. Так, встановлений факт посилення синтезу імуноглобулінів (А, G, М) в уражених яснах. Це відповідає дослідженням, що показали підвищений вміст імуноглобулінів при захворюваннях пародонту [130].

Дані про вміст IgG та IgА неоднозначні, оскільки, за одними дослідженнями, при запальних процесах у пародонті відбувається збільшення рівня IgА, тоді як інші свідчать про незмінні рівні IgА[131].

Секреторний імуноглобулін А слини може бути визнаний основним фактором захисту слизових оболонок від дії пошкоджуючих агентів - низьких температур, мікробів, алергенів [131-132].

Результати досліджень показників місцевого імунітету в секреті ротової порожнини показали, що в групі здорових дітей переважним класом імуноглобулінів є IgА, концентрація якого в середньому складає 0,39 г/л [128, 132-134].

Встановлено, що в умовах тривалого впливу стресових факторів, падіння резистентності, перевтоми та високого ступеня алергізації вміст у слині імуноглобулінів, а особливо IgА, значно падає [135].

Дослідження ряду авторів показали, що вже на початку захворювання пародонту вміст IgА у ясенній рідині та слині знижується, що створює сприятливі умови для прогресування запального процесу в тканинах пародонта [131-135].

Аналізуючи зміни рівня імуноглобулінів у процесі розвитку запалення, необхідно пам'ятати про те, що дія продуктів запального осередку різноманітна та залежить від багатьох причин. Тому, не дивлячись на наявність змін цих показників у процесі запалення, встановити чітку закономірність цих змін важко. Крім того, постійно наявні переходи рівнів імуноглобулінів різних класів від зниження до підвищення, які важко порівняти з клінічною картиною [126, 129, 137].

При гострих лімфобластних лейкозах відбувається зниження антибактеріального протиінфекційного захисту організму та розвиток різних запальних процесів у порожнині рота. Це підтверджується дослідженнями, згідно з якими при ГЛЛ відбувається пригнічення фагоцитарної активності гранулоцитів, зменшення рівня лізоцима та лізинів [138-139]. У стадії ремісії захворювання показники місцевої неспецифічної резистентності покращуються, однак не досягають норми.

При гострому лімфобластному лейкозі активність лізоциму в сировотці крові знижена [140-143]. Збільшення активності лізоциму часто корелює із високим лейкоцитозом, зниження - з лейкопенією.

Таким чином, у механізмі розвитку уражень у порожнині рота при гострому лімфобластному лейкозі важлива роль відводиться стану місцевого імунітету. Разом з тим, дані про характеристику місцевого імунітету при ГЛЛ суперечливі. Так, при гострому лімфобластному лейкозі при надходженні хворих до клініки вміст імуноглобулінів у слині був збільшений, після проведеного курсу специфічної хіміотерапії спостерігалася тенденція до зниження цього показника майже до рівня норми [133].

Однак, у інших роботах наводяться дані про різке зниження вмісту в слині секреторного IgА у більшості дітей, хворих на гострий лімфобластний лейкоз як у активній фазі захворювання, так і в період ремісії [144].

Не дивлячись на неоднозначні думки з приводу вмісту імуноглобулінів у ротовій рідині, деякі автори вважають все ж доцільним проведення імунологічних досліджень (визначення IgA, G, М) для отримання цінної інформації про адаптаційні резерви місцевої імунної системи та для оцінки ефективності лікування різної патології в порожнині рота [145].

Відомо, що інфекції є однією з найчастіших причин смерті хворих із гострим лімфобластним лейкозом, що піддавалися високодозній хіміотерапії [146].

Серед причин розвитку інфекційних ускладнень, окрім лейкоцитопенії та імуносупресії (медикаментозних або пов'язаних із пухлинною прогресією), можна назвати також зниження кілерної здатності лейкоцитів, а також зменшення рівня імуноглобулінів та відстрочену чутливість до хіміотерапії [147].

Мікрофлора порожнини рота розглядається як первинна мішень для будь-якого фактору, який прямо або опосередковано впливає на адгезію, колонізаційну резистентність резидентної, транзиторної та додаткової мікрофлори [148]. Порожнина рота - можливий «резервуар» для мікроорганізмів, як постійних, так і набутих, чия патогенність посилюється в умовах проведення хіміотерапії.

Мікробіологічні дослідження є основою для визначення тактики лікування інфекцій в імунокомпрометованих хворих [149].

Розвиток гострого лімфобластного лейкозу супроводжується порушенням функціонування основних захисних систем макроорганізму, у тому числі імунної системи, змінюючи взаємовідносини мікроорганізмів, що населяють ротову порожнину. При цьому щільність мікробних популяцій, колонізуючих СОПР, стає наближеною до бактеріального наповнення зубного нальоту.

Дослідження мікрофлори порожнини рота у хворих на гострий лімфобластний лейкоз показало, що в мікробіоценозі даної групи осіб відбуваються досить значні зміни, як у якісному, так і в кількісному відношенні [150].

Багато дослідників, вивчаючи ураження СОПР при лейкозах, висловлюють думку, що умовно-патогенна флора порожнини рота стає патогенною при зниженні природної резистентності [150-154]. Висока мікробна щільність бактеріальних співтовариств, колонізуючих СОПР, які складаються переважно із умовно-патогенних видів, робить можливим швидкий розвиток деструктивно-запальних процесів слизової оболонки у хворих із ГЛЛ.

Мікрофлора порожнини рота хворих із гострим лімфобластним лейкозом представлена як грампозитивними й грамнегативними бактеріями, так і грибами роду Candida, тобто умовно-патогенною флорою. Представники ж патогенної флори висіваються набагато рідше [39, 155-159].

У багатьох дослідженнях у більшості хворих на гострий лімфобластний лейкоз висівалися представники грампозитивної флори, зокрема, Streptococcus anhacmoliticus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus viridans та гриби Candida; а з представників грамнегативної флори - Enterobacter, Neiseria, Citrobacter, Klebsiella [160-162].

Мікрофлора ротової рідини хворих ГЛЛ зазнає критичних змін із розвитком декомпенсованого дисбактеріозу, що призводить до порушення функціонування ротової порожнини як органа. Перш за все, це відбувається за рахунок зменшення, а у ряду хворих - повного зникнення нормальних симбіонтів - слинних стрептококів, лактобактерій та епідермальних стафілококів [51, 163-164].

Відомості, що викладені вище, вказують на надзвичайну важливість кількісних та якісних змін мікробної флори у хворих із гострим лімфобластним лейкозом, вивчення складу якої має велике клінічне значення.

Таким чином, проведення мікробіологічних досліджень в імунокомпрометованих хворих є необхідним, оскільки це дозволяє оцінити особливості збудників у конкретних умовах, скоригувати тактику лікаря в питаннях профілактики та лікування патології СОПР, тим самим знизити можливість інфекційних ускладнень.

1.3 Морфофункціональна харктеристика СОПР у дітей з гострим лімфобластним лейкозом при введенні цитостатиків

Цитостатична хіміотерапія отримала широке розповсюдження при лікуванні онкологічних, аутоімунних та гематологічних захворювань, трансплантації органів, при підготовці до пересадки алогенного кісткового мозгу. Використання помірних та, особливо, високих доз цитостатичних препаратів часто супроводжується розвитком особливого запального процесу в СОПР, який раніше традиційно називався виразковим стоматитом, а у кінці 1980 рр. отримав також нове найменування «мукозиту порожнини рота» [165-168]. Мукозит клінічно проявляється виникненням еритеми, набряку, запалення, атрофії та виразок СОПР, що поєднується з її вираженою болючістю, кровоточивістю, сухістю у роті, втратою смакових відчуттів та порушенням харчування [169-171].

Найбільш виражений стоматотоксичний вплив на СОПР здійснюють алкілуючі агенти, алкалоїди, антиметаболіти та протипухлинні антибіотики. Кінцевим результатом дії цих препаратів є пригнічення клітинної проліферації, головним чином, у результаті пошкодження структури та функції ДНК з розвитком апоптозу. Іншими мішенями цитостатиків є ферменти, необхідні для нормальної реплікації та репарації ДНК, мітотичний апарат клітини [172].

Цитостатики характеризуються високою біологічною активністю та відсутністю вибіркового ефекту, у результаті чого вони викликають пошкодження різних органів та тканин (побічна дія препаратів) - у першу чергу тих, що містять великі популяції клітин, що швидко відновлюються (кістковий мозок, слизова оболонка травного тракту, волосяні фолікули). Майже всі цитостатики є потужними імунодепресантами, багато з них мають мутагенні, тератогенні та канцерогенні властивості [172].

Частота та вираженість уражень СОПР залежить від типу цитостатика, дози, схеми та режиму його введення, попередньої терапії, загального стану організму. Так, частота клінічно вираженого мукозиту порожнини рота

варіює, за різними оцінками, від 10-15% - при ад'ювантній хіміотерапії, до 40 - 60% - при первинній хіміотерапії та 80-100% - при підготовці до трансплантації кісткового мозку та стандартній поліхіміотерапії [173-175]. Важкі наслідки цитотоксичної дії препаратів на СОПР можуть змусити клініцистів знизити їхню дозу та порушити режим терапії.

Цитостатики двояко впливають на тканини СОПР. По-перше, вони мають прямий цитотоксичний ефект, який обумовлений безпосередньою пошкоджувальною дією цих препаратів. По-друге, відмічається непрямий вплив цитостатиків на СОПР, який пов'язаний із впровадженням у її пошкоджені тканини мікроорганізмів та надходженням продуків їхньої життєдіяльності на фоні індукованих хіміотерапією тяжкої лейкопенії, вираженого пригнічення імунітету та зниженої секреції слини.

Під впливом цитостатиків рельєф слизової оболонки згладжується, зокрема, відбувається зменшення кількості та розмірів ниткоподібних сосочків на дорсальній поверхні язика. Епітеліальні гребені стають менш протяжними та не настільки глибоко вдаються у власну пластинку [75]. Відмічається картина посиленого паракератозу епітелію та наростаючої гідропічної дегенерації клітин його росткового шару [176-177].

Найбільш характерним морфологічним проявом одно- або багаторазового введення цитостатиків є зменшення товщини епітеліального пласту - його атрофія [178-184]. Як показують дослідження, проведені на пацієнтах, що отримують хіміотерапію, помітні гістологічні зміни в СОПР розвиваються ще до виникнення виражених клінічних проявів пошкодження тканин, таких, як виразки [185-187].

Уже в перші дні після введення цитостатичних препаратів відбувається пошкодження епітеліоцитів, яке проявляється зменшенням їх розмірів, вакуолізацією та зернистістю цитоплазми, фрагментацією ядер окремих клітин. Число пошкоджених клітин зростає до 8-10-и діб [188-189].

Ультраструктурне дослідження епітеліоцитів вже через 1-3 доби після введення цитостатиків виявляє збільшений вміст та дезорганізацію тонофіламентів, виражену вакуолізацію цитоплазми, варіації її електронної щільності, появу аутофагії, зменшення числа органел, розширення щілин між клітинами базального та шипуватого шарів, втрату міжклітинних з'єднань [189].

Причиною початкового пошкодження тканин та клітин цитостатиками, окрім їхнього безпосереднього впливу на ДНК, вважають індуковане ними утворення реактивних метаболітів кисню (РМК), або вільних радикалів, які запускають ланцюг біологічних процесів. Пошкоджуються як диференційні, так і камбіальні клітини базального шару епітелію, а також клітини судин та з'єднувальної тканини власної пластинки СОПР.

Введення цитостатиків у клінічних умовах та при експериментальному моделюванні мукозиту не завжди призводить до повного руйнування епітелію з утворенням виразок, які зазвичай формуються лише при повторному введенні високих доз препаратів, що справляють виражену цитотоксичну дію [190]. У цьому випадку, в результаті масивної загибелі гермінативних/стволових клітин та пригнічення діяльності тих з них, що залишаються у шипуватому шарі, створюється менша кількість клітин, які диференціюються. Останні також посилено гинуть, і в умовах постійного злущування клітин (рогових лусочок) поверхневого шару не здатні підтримати цілісність епітеліального пласту СОПР. Таким чином, внаслідок пошкодження базального шару епітелію порушується його здатність повністю заповнювати спад клітин поверхневого шару внаслідок десквамації.

Пошкодження епітелію цитостатиками, до якого приєднується мікробне ураження, зумовлює посилену міграцію нейтрофілів до власної пластинки та далі - до епітеліального пласту, однак внаслідок нейтропенії вміст цих клітин у тканинах виявляється порівняно невеликим. Встановлено, що у хворих, які отримують хіміотерапію, концентрації нейтрофілів у промивних водах порожнини рота, які відображають їхні рівні у власній пластинці СОПР та в крові, різко знижуються на піку лейкопенії (на 10-14-ту добу) більше, ніж у 200 разів або навіть до невизначеного рівня, повторюючи динаміку концентрації лейкоцитів у крові [191-192].

Кількісна нестача нейтрофільних гранулоцитів (нейтропенія), що розвивається при цитостатичній терапії, поєднується з їхніми глибокими якісними функціональними порушеннями: встановлено, що під впливом цитостатиків відбувається виражене пригнічення їхньої фагоцитарної та мікробоцидної активності [193].

При цитостатичній хіміотерапії розвивається дисфункція слинних залоз, яка проявляється вираженим зниженням як об'єму слини, що виробляється, так і вмісту ряду її важливих компонентів. Розвивається сухість порожнини рота (ксеростомія), яка характеризується збільшенням в'язкості слини, зниженням її антимікробних властивостей (що призводить до збільшення популяції мікробів на поверхні СОПР та зубів та зростання ризику розвитку інфекції порожнини рота), порушенням сприйняття смаку та парестезіям, ускладненням жування та ковтання [189].

Слинні залози, що виділяють свій секрет на поверхню СОПР, пошкоджуються цитостатиками не лише подібно до будь-якого іншого органу, але й внаслідок вибіркового накопичення цих препаратів у слині, що ними синтезується [172, 189].

Структурні зміни слинних залоз при хіміотерапії описані в одиничних роботах. Так, на експериментальній моделі виявлені дегенеративні зміни кінцевих відділів та вивідних проток підщелепної та під'язикової слинних залоз. Різко виражені зміни відмічені в серозних кінцевих відділах та дрібних вивідних протоках [169].

Особливий інтерес представляють зміни численних малих слинних залоз, які розміщуються у СОПР та розсіяні по всій порожнині рота. Хоча вони створюють лише до 10% загального об'єму слини, вони відіграють важливу роль у захисті слизової оболонки, оскільки слина, що ними продукується, містить дуже високі концентрації муцинів та секреторного IgA [194]. Функціональні дослідження губних залоз у пацієнтів, що отримують хіміотерапію, вказали на зниження вироблення слини [195].

Згідно з отриманими експериментальними даними, з'єднувальна тканина власної пластинки СОПР є також найважливішою мішенню цитостатиків, які впливають на її окремі клітинні популяції та їхню взаємодію. Від стану власної пластинки - її клітин, компонентів міжклітинної речовини та кровоносних судин - у значній мірі залежить стабільна кінетика епітелію СОПР, як системи, що оновлюється. Тому реакція СОПР на цитостатичну хіміотерапію буде залежати від чутливості до неї різних тканевих компонентів, а також і від факторів клітинної кінетики. Зокрема, розвитку атрофії епітелію сприяє не лише пошкодження його камбіальних клітин, але й порушення, обумовлені змінами з'єднувальної тканини власної пластинки [196].

Цитостатики впливають на метаболічну активність фібробластів, зокрема, посилюють секрецію простагландіна Е, пригнічують синтез білка та проліферацію. Ряд протипухлинних препаратів має здатність викликати апоптоз фібробластів [197-198].

При цитостатичній терапії, в умовах викликаної нею нейтропенії, не дивлячись на антигенну стимуляцію, вміст нейтрофілів у з'єднувальній тканині залишається незначним, що, у поєднанні з їхньою функціональною неповноцінністю [169], створює умови для безперешкодного розповсюдження мікроорганізмів та їх проникнення до кровоносних судин. Добре відомо, що нейтропенія є одним з головних факторів розвитку септицемії у хворих у ході цитостатичної хіміотерапії, причому в значній частині випадків «вхідними воротами» інфекції слугувала СОПР [173].

Агранулоцити у власній пластинці нормальної СОПР представлені переважно Т-лімфоцитами, вміст яких, як показано на експериментальній моделі, під впливом високих доз цитостатика швидко знижується у власній пластинці слизової оболонки щоки [199]. При цьому, не дивлячись на індуковану імунодепресію, антигенна стимуляція викликає певну активацію місцевої імунної системи та призводить до зсуву балансу про- та антизапальних цитокінів, що характерно для нормального стану. Таким чином, у розвитку мукозиту, не дивлячись на імунодепресивний стан, певну роль відіграють лімфоцити - клітини, що забезпечують адаптивний імунітет [200].

Уведення цитостатиків, що відносяться до різних груп, призводить до виражених функціональними порушеннями макрофагів invivo, зокрема, до пригнічення їхньої фагоцитарної та мікробоцидної активності. Між тим, відмічено, що цитостатики не пригнічують повністю здатність макрофагів виробляти цитокіни та фактори росту у відповідь на стимуляцію мікробними ліпополісахаридами (ЛПС), яка посилюється внаслідок пошкодження покривного епітелію. У макрофагах, зокрема, підвищується експресія фактору некрозу пухлини-aльфа (ФНО-б), що поєднується з посиленням пошкодження тканин. Захисну роль при цьому відіграє посилене виділення цитокінів ІЛ-10, яке обмежує розвиток мукозиту [200].

За даними експериментального аналізу, введення цитостатика викликає швидке зменшення числа дендритних антиген-представляючих клітин у власній пластинці СОПР [199]. Ці результати вказують на пригнічення аферентної ланки реакцій клітинного імунітету на рівні власної пластинки.

Міжклітинна речовина з'єднувальної тканини власної пластинки СОПР під впливом цитостатиків також зазнає дегенеративних змін, її колагенові волокна піддаються дезорганізації та фарбуються слабше, ніж у нормі [179]. Руйнування колагенових волокон виявлено приблизно в 50% пацієнтів з мукозитом. Пошкодження міжклітинної речовини з'єднувальної тканини власної пластинки та підслизової основи зі зміною її властивостей сприяє підвищенню проникненості судинної стінки та набряку тканини [201].

Початкові клінічні прояви мукозиту, що розвивається, - еритема та набряклість СОПР - відображають поєднані зміни мікросудин та навколишньої з'єднувальної тканини власної пластинки. При цьому еритема виникає внаслідок розширення переповнених кров'ю дрібних судин, які надають тканині колір, просвічуючи через епітелій, що тоншає. Набряклість розвивається в результаті пошкодження ендотелію судин з посиленням проникненості судинної стінки та виділенням води та компонентів плазми з крові у гідрофільну основну речовину, об'єм якої при цьому різко зростає, викликає також посилену експресію адгезивних молекул (ICAM-1 та VCAM-1) клітинами ендотелію мікросудин власної пластинки, що сприяє посиленій міграції лейкоцитів з кровоносного русла у СОПР та розвитку запалення.

Наявні дані про те, що ендотелій дрібних кровоносних судин слизової оболонки служить найбільш ранньою мішенню цитотоксичного ефекту при мукозиті, причому його пошкодження відбувається ще до появи будь-яких помітних гістологічних змін у покривному епітелію [202].

Гістологічно на моделі експериментального мукозиту показано, що у ранній термін хіміотерапії капіляри у власній пластинці СОПР різко розширюються. Спочатку вони переповнені кров'ю, у подальшому виявляється адгезія до їхньої стінки лейкоцитів, які, мігруючи в навколишню тканину, створюють запальний інфільтрат [190]. Відбувається посилення проникненості дрібних судин, розвиток набряку з'єднувальної тканини. Цьому сприяє також збільшення проникненості та гідрофільності основної речовини внаслідок деполімеризації її глікозаміногліканів.

Дані літератури, що була нами вивчена, дозволяють зробити висновок, що частота ускладнень з боку СОПР у пацієнтів з лейкозами при проведенні хіміотерапії дуже висока.

Таким чином, не дивлячись на те, що поліхіміотерапія на сьогодні є найбільш ефективним засобом впливу на перебіг лейкозів, вона має серйозний недолік - можливість токсичного впливу на організм, у тому числі й на слизову оболонку порожнини рота.

1.4 Сучасні методи лікування уражень СОПР у дітей з гострим лімфобластним лейкозом

Проблема ускладнень антилейкозної терапії є на сьогодні дуже важливою. У ситуації, що склалася, роль лікаря-стоматолога в процесі лікування хворих на гострий лімфобластний лейкоз стає більш відповідальною. Здійснюючи профілактику та лікування ускладнень, що виникають з боку СОПР, він бере безпосередню участь у забезпеченні оптимальних умов для проведення ефективної антилейкозної терапії, а, отже, успіх специфічного лікування у певній мірі залежить також від його зусиль.

В останнє десятиріччя питання лікування хіміотерапевтичних уражень СОПР стали актуальними у зв'язку із переходом на більш інтенсивні програми поліхіміотерапії для лікування гострого лімфобластного лейкозу в дітей.

Етіопатогенетичним лікуванням хіміотерапевтичного стоматиту в дітей з гострим лімфобластним лейкозом є своєчасна та адекватна корекція фармакодинаміки метотрексату фолієвою кислотою [203]. Симптоматичне лікування зводять до застосування антисептичних, анальгезуючих та протизапальних засобів.

Зрошення СОПР содовим 0,1% розчином фолієвої кислоти через кожні 2 години призводили до заживлення виразок у пацієнтів протягом 3 тижнів [204]. Однак автори не наважуються говорити про істинну ефективність цього методу, оскільки вважають свої дані неоднозначними.

Більше 30-ти років тому для антисептичної обробки уражень СОПР використовували 1,0% водний розчин метиленової сині, полоскання порожнини рота 1,0% розчином питної соди, протирання СОПР розчином борнокислого натрію з гліцерином (3:30) .

На сьогоднішній день з антисептиків широке розповсюдження отримав хлоргексидин. Думки вчених суперечливі: одні автори у своїх дослідженнях говорять про неефективність хлоргексидину у пацієнтів, що отримували цитостатичну терапію, а інші відзначають деяке зменшення важкості стоматитів та зниження частоти мукозитів при використанні 0,1% розчину хлоргексидину [205].

Згідно з даними літератури, з метою знеболювання використовуються: 0,5% анастезинова мазь; 0,5 та 1,0% розчини новокаїну для змазування слизової оболонки, аплікації розчинів анестетиків на ділянки ураження. Запропонований метод лікування та знеболення виразок ін'єкціями 0,5% та 1,0% розчинами новокаїну під основу виразки [6, 10, 206]. Однак, на думку деяких авторів, він протипоказаний у хворих з лейкозами у звязку із проявом геморагічного діатезу.

Для очищення виразково-некротичних поверхонь радять застосовувати препарати хемолітичної дії - ферменти (тріпсин, хемотріпсин, хімопсин) у вигляді аплікацій на уражені ділянки СОПР. Після очищення виразкових утворень застосовують аплікації препаратів, що сприяють епітелізації ділянок ураження (масло обліпихи, каротолін, 5,0% метилурацилова мазь, солкосерил та ін.). Від механічного видалення некрозів, особливо вологих, слід утримуватися, оскільки в цьому випадку можлива серйозна кровотеча [6, 10, 13, 14].

Місцеве лікування геморагій СОПР доцільно починати з обережного зняття зубних відкладень, згладжування гострих країв зубів та ретельного очищення міжзубних проміжків [207]. Ці заходи стають тим більш необхідними, що геморагії в порожнині рота виключають використання зубної щітки та жування твердої їжі.

Короткочасне послаблення кровоточивості ясен досягається застосуванням тиску, холоду, аплікацій судинозвужуючих засобів (адреналіну, норадреналіну). У якості гемостатичних засобів місцевої дії застосовують гемостатичну та желатинову губки, тромбопластин, тромбін, розчини адраксона та амінокапронової кислоти у вигляді аплікацій, гемостатичну марлю для тампонади [1, 8, 10, 17].

У дітей з гострими лейкеміями на фоні зниження активності імунітету, тривалої антибіотикотерапії, противопухлинної хіміотерапії та незадовільної гігієни порожнини рота часто зустрічається кандидомікоз.

З приводу застосування протигрибкових препаратів думки вчених також розходяться. За деякими даними загальне лікування складається з призначення великих доз вітамінів С, А, РР, групи В [208], призначення протигрибкових антибіотиків: ністатину, леворину, клотримазолу, флюконазолу. Для місцевого лікування використовують полоскання розчином ністатину, смоктання таблеток ністатину, розчин Люголя 20% [209-210]. Інші автори вважають, що використання ністатину для пригнічення росту колоній та попередження фунгемії є неефективним методом [211-212]. Так, кандидостоматит у дітей з лейкозом розвивався на фоні ністатину не тільки рідше, але навіть частіше, ніж поза ністатин-профілактикою [213]. Автор відмічає хороші результати при застосуванні нізоралу, який у шість разів ефективніший за ністатин. Обговорюється можливість використання міконазолу, клотримазолу та кетоконазолу, що дали клінічний ефект у 42-50% хворих на кандидоз на фоні цитостатичної терапії лейкозу [209-214].

...