Диференційований підхід до профілактики та лікування уражень слизової оболонки порожнини рота в дітей з гострим лімфобластним лейкозом

Рис. 5.20 Динаміка змін в'язкості ротової рідини в дітей з ГЛЛ

Аналізуючи цифрові значення в'язкості ротової рідини, отримані при дослідженні дітей з ГХКГ та стоматитом, які протікали на фоні ремісії основного захворювання крові, було встановлено, що після застосування розробленого ЛПК, до складу якого входили мукозальний гель з поліфенолами та пробіотичний препарат, а також лізоцимовмісний гель, показник, що вивчається, достовірно знижується та в кінці спостереження складав 2,18 ± 0,11СП. Разом з тим, звертає на себе увагу той факт, що в'язкість ротової рідини після проведеного лікування хоча й знижується у обох основних групах, але в кінці дослідження в групі дітей, захворювання крові яких знаходилося в періоді ремісії, цифрове значення показника, що вивчається, на 12% нижче порівняно з даними в дітей, ГЛЛ яких знаходився у першому гострому періоді або в періоді рецидиву.

Таким чином, згідно з наведеними даними можна стверджувати, що в дітей з ГХКГ та виразковим, кандидозним стоматитом, що протікає на фоні основного захворювання крові - ГЛЛ, відбувається суттєва зміна складу та властивостей ротової рідини - збільшується її в'язкість та знижується швидкість салівації. Однак, застосування розробленого нами лікувально-профілактичного комплексу, що включає у себе кверцетиновмісний гель у вигляді аплікацій, а також гель, багатий на поліфеноли, флавоноли, препарат антиоксидантних вітамінів у комбінації із сумішшю бісульфату алкалоїдів сангвінарину та хелеритрину, пробіотичний та протигрибковий препарати з використанням лізоцимовмісного ополіскувача, стимулює функціональну активність слинних залоз, що значно покращує протимікробну, захисну та очищувальну функції ротової рідини, здійснює коригувальну дію на біоценоз порожнини рота та дає можливість зменшити явища запального характеру в СОПР, прискорити ранозагоювальні процеси в дітей з гострими формами лейкемії.

Аналізуючи отримані клінічні та клініко-лабораторні результати лікування ерозивно-виразкового та кандидозного ураження СОПР, а також запалення в тканинах пародонту, які виникали в дітей 2 - 18 років під час лікування основного онкогематологічного захворювання - ГЛЛ, шляхом застосування розроблених лікувально-профілактичних комплексів можна зробити такі висновки:

онкогематологічні захворювання (ГЛЛ) в дітей та їх специфічне лікування призводить до процесів запалення в тканинах пародонту й викликає виразкові та кандидозні ураження СОПР, які характеризуються появою набряку, гіперемії, кровоточивості ясен, виразкового та кандидозного стоматиту;

розроблений метод лікування з використанням лізоцимовмісного зубного еліксиру, кверцетиновмісного мукозального гелю, гелю з поліфенолами, флавонолами, препаратом антиоксидантних вітамінів комбінації із сумішшю бісульфату алкалоїдів сангвінарину та хелеритрину, пробіотичного та протигрибкового препаратів, має достатньо виражені протизапальні та протинабрякові, протимікробні, кератопластичні та протигрибкові властивості, а також викликає позитивні зміни гігієнічного стану порожнини рота в усіх обстежених дітей. При цьому більш стабільним даний ефект був встановлений у дітей, онкогематологічне захворювання яких знаходилося в періоді ремісії;

на фоні лікування ГЛЛ у дітей встановлені зміни властивостей ротової рідини, які характеризувалися низьким вихідним рівнем процесів слиноутворення та слиновиділення, а також високим рівнем в'язкості ротової рідини. Максимальні зміни були встановлені в дітей, онкогематологічне захворювання яких знаходилося в першому гострому періоді та в періоді рецидиву, але вони можуть бути скориговані за допомогою розроблених лікувально-профілактичних комплексів;

під час лікування запальних, кандидозних та виразкових уражень СОПР розробленими ЛПК у всіх обстежених дітей знижувалися такі біохімічні показники ротової рідини, як рівень маркера запалення (МДА), маркера мікробного обсіменіння (уреази), дисбіозу, в'язкості ротової рідини, та збільшувалися показники неспецифічної резистентності в порожнині рота (лізоцим, HNP 1-3), антиоксидантної системи (каталаза). Найбільші зміни біохімічних показників ротової рідини встановлені у дітей з виразковим та кандидозним стоматитом у порожнині рота у період рецидиву ГЛЛ;

проведені лікувальні заходи за допомогою розроблених ЛПК коригували всі досліджувані біохімічні маркери протягом всього періоду спостереження.



АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ЛІКУВАННЯ

Серед проблем сучасної стоматології провідне місце у сьогоднішній час займають питання поєднаних уражень порожнини рота та внутрішніх органів, оскільки дозволяють відобразити сутність генези захворювань, що проявляються на її слизовій оболонці. Слизова оболонка порожнини рота, як і організм в цілому, сприйнятлива до дії екзо- та ендогенних факторів, які провокують її захворювання. Зміни СОПР часто бувають першими ознаками - маркерами виникаючих загальносоматичних патологічних процесів, вивчення яких дозволяє проводити ранню діагностику багатьох захворювань внутрішніх органів [16, 17].

Патологічні процеси, що виникають у кровотворчій системі при гострому лейкозі, мають у тій чи іншій мірі своє відображення в усіх тканинах організму, але найбільш ранні та достатньо чітко виражені порушення визначаються на СОПР [3, 5, 9, 10, 32]. Ураження слизової оболонки порожнини рота при онкогематологічних захворюваннях є предметом пильної уваги вчених [36-42], а дослідження різних авторів встановили, що зміни СОПР при гострому лейкозі спостерігаються у 72-91% випадків [48, 50, 53].

В Україні за останні роки виявлено тенденцію до збільшення розвитку та розповсюдженості різних форм лейкемії, у тому числі гострих - від 3,2 до 4,4 випадків на 100 тисяч дитячого населення.

При захворюваннях різними формами лейкемії в дітей уражуються не лише внутрішні органи та системи, пригнічується загальна реактивність організму, але й пошкоджується слизова оболонка порожнини рота [9, 10, 11, 12].

За даними багатьох вчених, у дітей з онкопатологією крові у 19-89% випадків, незалежно від її форми та тяжкості, спостерігаються ураження слизової оболонки порожнини рота [36, 38, 92]. Основними симптомами захворювань слизової оболонки порожнини рота є геморагічні прояви, виразково-некротичні процеси, грибкові ураження та герпетична інфекція.

Великий вплив на розвиток вищезазначених оральних синдромів здійснюють імунні зміщення та секреторний дисбаланс, що розвивається у даної групи пацієнтів після проведення курсів специфічного лікування [44, 47, 48].

Стоматологічний статус дітей з гострим лімфобластним лейкозом (близько 23% з них - мешканці Дніпра та Дніпропетровської області) залишається маловивченим питанням. Досліджень, присвячених вивченню проведення лікувальних та профілактичних заходів стоматологічних захворювань, які протікають у дітей з гострим лімфобластним лейкозом, недостатньо. Введення сучасних схем лікування та досягнення тривалих ремісій у дітей з даною онкопатологією крові призвели до появи нової групи пацієнтів, що потребують не лише комплексного лікування стоматологічних захворювань, але й профілактики їх виникнення.

Патологічні процеси в організмі при онкозахворюваннях крові в дітей викликають значні зміни в їх імунологічному статусі [53, 54, 61, 62, 67]. Нерозривною та співпідлеглою частиною загального імунітету є місцевий імунітет, який відображає загальну імунологічну реактивність на рівні СОПР та відіграє важливу роль у виникненні змін у порожнині рота [74, 75, 81, 88, 91].

Однак стан місцевого імунітету порожнини рота при ГЛЛ у дітей у різні періоди його перебігу до кінця не вивчений.

Крім того, дані диференційного дослідження мікробного складу у порожнині рота та дослідження букального епітелію в різні періоди перебігу гострих лейкозів у дитячому віці також недостатньо висвітлені в науковій літературі.

Тому, окрім вивчення клінічних проявів гострих форм лейкозу на слизовій оболонці порожнини рота, великий інтерес для дослідників представляє вивчення змін місцевого імунітету та мікробіоценозу порожнини рота.

Таким чином, зростання захворюваності гострих форм лейкозу в дитячому віці, частота виникнення патологічних змін СОПР у даній категорії хворих та відсутність диференційного підходу до їх лікування та профілактики їх виникнення, диктують необхідність у подальшому комплексному вивченні патологічних процесів на СОПР з метою підвищення ефективності лікування та профілактики різних форм ураження СОПР.

Для досягнення поставленої мети нами були визначені та виконані такі задачі: вивчені клінічні прояви уражень слизової оболонки порожнини рота, особливості мікробіоценозу, стан неспецифічних адаптаційних реакцій організму та показників імунітету в дітей з гострим лімфобластним лейкозом, а також розроблені методи диференційної корекції встановлених порушень та дана оцінка ефективності розробленого комплексного лікування в найближчі та віддалені строки спостереження.

Для отримання результатів епідеміологічного обстеження дітей з гострим лімфобластним лейкозом та загальної характеристики, структурного аналізу розповсюдженості стоматологічних захворювань нами було обстежено всього 126 дітей з ГЛЛ у віці від 2 до 18 років. Усі обстежені діти знаходилися на лікуванні в онкогематологічному відділенні КЗ «Дніпропетровська обласна дитяча клінічна лікарня». Серед них - 44 дівчинки, що складає 34,9% та 82 хлопчики, і це відповідає 65,1%. Усі обстежені пацієнти були поділені на 3 підгрупи залежно від клінічного перебігу гострого лімфобластного лейкозу: 1 підгрупа - це 61 дитина (48,4%) з першим гострим періодом ГЛЛ; 2 підгрупа складала 30 дітей (23,8%) з ГЛЛ у стадії ремісії, а до 3 підгрупи увійшли 35 пацієнтів (27,8%) з рецидивом ГЛЛ. У кожній підгрупі в пацієнтів вивчали показники гігієни порожнини рота та стан тканин пародонту за допомогою індексної оцінки, прояву на слизовій оболонці порожнини рота.

Основні скарги на зміни в щелепно-лицевій області в усіх групах хворих на гострий лімфобластний лейкоз включали в себе: збільшення лімфовузлів, болючість у порожнині рота, кровоточивість ясен при чищенні зубів та під час прийому їжі, наявність гіпертрофії ясен, сухість порожнини рота, наліт на язику. Діти з гострим лімфобластним лейкозом також скаржилися на порушення смакового сприйняття, на неприємний запах з роту, почуття оніміння в інтактних зубах та язиці.

При об'єктивному дослідженні дітей з гострим лейкозом спостерігалися блідість шкірних покривів обличчя та слизової оболонки порожнини рота (51,7%), збільшення шийних та підщелепних лімфовузлів (46%), а також були виявлені зміни з боку червоної кайми губ у вигляді шелушіння та сухості, та була діагностована суха форма ексфоліативного хейліту (2,1-7,5%). Крім того, в обстежених дітей встановлена висока розповсюджуваність ураження постійних зубів карієсом - 76,2%.

При огляді слизової оболонки порожнини рота в дітей з гострими лейкозами, у першу чергу, звертає на себе увагу її різка блідість, цианотичність, що обумовлено наявністю у хворих анемії.

При обстеженні тканин пародонту виявлені значні зміни в стані ясен та міжзубних сосочків. Звертає на себе увагу набряк, гіперемія ясен, обмежені вогнища десквамації епітеліального покриву, переважно в області вершин міжзубних сосочків.

При огляді язика відзначалася його набряклість, що підтверджувалося фестончатістю бокової поверхні та кінчика язика, яка створена відбитками зубів. Патологічні явища на слизовій оболонці язика виявлені у 20 (15,9%) дітей у вигляді десквамативного глоситу.

У 75 людей, що складає близько 60% обстежених дітей, одночасно з геморатичними проявами на шкірі, відзначалися кровоточивість ясен та точечні геморації на слизовій щок та язика, переважно по лініі змикання зубів - у місцях найбільш вірогідної травматизації СОПР. Крововиливи на слизовій оболонці порожнини рота варіювали за формою, розміром, кількістю та локалізацією геморагічних елементів. У наших спостереженнях геморагічні елементи мали чіткий контур, округлу або овальну форму, розміром від метехій (1 мм у діаметрі) до геморагій (до 3 см у діаметрі), а кількість геморагічних елементів розрізнялася від одиничних до множинних, число яких у деяких хворих доходило до 100.

Виразково-некротичне ураження відзначалося у 24 дітей у першому гострому періоді, у 1 дитини - у стадіях ремісії та у 15 - під час рецидиву ГЛЛ. Найчастіше виразково-некротичний синдром спостерігався на слизовій оболонці щок, язика та ясенного краю. Виразково-некротичні елементи були вкриті некротичним нальотом брудно-сірого кольору, який важко знімався та оголював поверхню, яка кровила. Часто виразково-некротичні елементи виникали на місці геморагій.

Антибіотики та паралельно використовувані цитостатичні препарати для лікування ГЛЛ змінювали мікрофлору порожнини рота, створюючи сприятливі умови для росту грибів. Тому при дослідженні слизової оболонки порожнини рота в дітей з гострим лімфобластним лейкозом дуже часто ми відзначали кандидозне ураження СОПР: 85,2% - у перший гострий період, 33,3% - у стадії ремісії та 85,7 % випадків під час рецидиву ГЛЛ.

Найчастіше у дітей з ГЛЛ зустрічалися 2 форми грибкових захворювань: гострий псевдомембранозний кандидоз та гострий атрофічний кандидоз, причому, часто ці клінічні форми поєднувалися. Хронічні форми кандидозу спостерігалися досить рідко. У 1 випадку хронічного гіперпластичного кандидозу на дорсальній поверхні язика визначалися бляшки сіро-білого кольору, щільно спаяні з підлеглою тканиною. При спробі примусового їх видалення створювалася ерозивна поверхня, що кровоточила.

Суттєву профілактичну роль у розвитку стоматологічних захворювань у дітей з ГЛЛ відіграє стан гігієни порожнини рота.

Дослідження гігієнічного стану порожнини рота свідчили про те, що в дітей з ГЛЛ у середньому гігієнічний індекс відповідав «поганому» у дошкільному (2-5 років) та молодшому шкільному віці (6-8 років), а у підлітків встановлена тенденція до покращання гігієнічного догляду. Разом з тим, цифрові значення гігієнічних індексів OHI-S та Silness-Loe залежали не лише від віку дитини, але й від періоду клінічного перебігу лейкозу. Так, найменші значення цих індексів були встановлені в дітей у стадії ремісії захворювання, а високі - на фоні рецидиву ГЛЛ, що пов'язане, на нашу думку, з важким загальним станом та болючими відчуттями в порожнині рота в даного контингенту дітей. Стабільність величини гігієнічних індексів навіть у стадії ремісії ГЛЛ ми пов'язуємо з негативним впливом курсів хіміотерапії на гігієнічний стан порожнини рота цих дітей.

При вивченні стану мікробіоценозу та місцевого імунітету в порожнині рота в дітей з гострим лімфобластним лейкозом було встановлено, що на фоні зниження місцевого імунітету мікрофлора порожнини рота також зазнає критичних змін. Крім того, застосування цитостатичних препаратів, опромінення, імунодепресантів посилюють імунні порушення, що призводить до зміни фізіологічного мікробіоценозу, порушення колонізаційної резистентності слизових оболонок та формування дисбіотичних зсувів у порожнині рота.

Обстеження дітей у перший гострий період ГЛЛ, проведене під час їхнього поліохіміотерапевтичного лікування, показало достовірне збільшення пародонтопатогенів та інших представників анаеробної мікрофлори (р < 0,05). Так, кількість пептострептококів збільшилася більше, ніж у 2,5 рази, а в групі сімейства ентеробактерій - у 2,4-3,8 рази. У 45 (73,8%) дітей цієї групи висівалися дріжджоподібні гриби, у 36 (59%) дітей висівали кишкову паличку, а Veyllonellа була виявлена у 15 (24,6%) дітей, Treponema denticole - у 23 (37,7%). Також були виділені неферментуючі бактерії - аеробактерії (15%), споротворчі бактерії (17%), актиноміцети (16%). Головну роль у відсотковому відношенні серед анаеробної мікрофлори займала група облігатних грамнегативних анаеробів (Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Bacteroides, Fusobacterium, Porphyromonas gingivalis, Prevotella oralis). При цьому в стадії ремісії встановлено зниження кількості аеробної мікрофлори, а саме представників роду стафілококів та стрептококів. Процентне співвідношення анаеробів до аеробів складало 3:1. Однак на фоні потужної поліохіміотерапії у цей період у всіх дітей даної групи висівалися дріжджоподібні гриби, часто реєструвалися анаеробно-аеробні грибкові асоціації мікроорганізмів. Аналізуючи видовий склад грибів роду Candida, слід відзначити, що у 83% випадків виявлявся Candida albicans, у 35 % дітей - Candida tropicalis, достатньо часто виділявся Candida guillimondii, що є патогномонічним при гемобластозах у дітей, рідко висівалися Candida krusei та Candida pseudotropicalis.

У всіх дітей з ГЛЛ в період ремісії спостерігалося зменшення, а у ряду хворих - повне зникнення нормальних сімбіонтів - слинних стрептококів, лактобактерій та епідермальних стафілококів. Мікрофлора зубного нальоту дітей під час рецидиву ГЛЛ зазнає критичних змін з розвитком декомпенсованого дисбактеріозу.

Таким чином, картина мікробіоценозу в порожнині рота в дітей з онкозахворюванням крові значно відрізняється від такої у здорових людей. При цьому відзначалася перевага умовно-патогенних та патогенних мікроорганізмів, кількість яких достовірно перевищувала дані показників сапрофітної мікрофлори. Разом з тим, у період рецидиву ГЛЛ був встановлений виражений дисбіоз порожнини рота, який характеризувався зниженням активності компенсаторних реакцій та відсутністю можливостей протистояти мікробній агресії у зв'язку із порушенням колонізаційної резистентності, що може відображатися на перебігу та лікуванні основних стоматологічних захворювань.

Дослідження факторів неспецифічної резистентності в порожнині рота показало низький вихідний рівень таких показників, як лізоцим та б-дефензини (HNP 1,2,3) у ротовій рідині в дітей з ГЛЛ, що, вочевидь, пояснюється порушенням системи антимікробного захисту. При цьому найбільш виражений низький рівень місцевого імунітету був встановлений у дітей у перший гострий період онкозахворювання та під час його рецидиву. На нашу думку, це, можливо, зумовлене зниженням секреції ротової рідини та збільшенням її в'язкості та кількості мікрофвлори у порожнині рота на фоні лікування хіміопрепаратами дітей з ГЛЛ.

Клініко-лабораторні результати лікування СОПР та тканин пародонту в дітей з гострими формами лейкемії встановили позитивну динаміку після застосування розробленого нами ЛПК. Для оцінки клінічної ефективності проведеного лікування запальних захворювань тканин пародонту та слизової оболонки порожнини рота використовували клінічні показники та індекси, що характеризують їхній стан. З цією метою нами було обстежено 126 дітей у віці від 2-х до 18-ти років, у яких був діагностований гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), а лікування стоматологічної патології у них проводили розробленим нами ЛПК (основна група). До групи порівняння ввійшли 35 дітей цього ж віку, які хворіли на ГЛЛ, але ураження СОПР лікували за стандартними методиками. Усі діти обох груп гігієну порожнини рота здійснювали за допомогою чищення зубів дуже м'якими або м'якими зубними щітками дитячою зубною пастою (відповідно до віку) та безспиртового протизапального лізоцимвмісного зубного еліксиру. Дітям, у яких основне онкозахворювання крові знаходилося у першому гострому періоді або в періоді рецидиву, проводили ЛПЗ, включаючи в себе аплікації мукозальних гелів, що містять кверцетин та велику кількість поліфенолів, обробляли порожнину рота антисептиком із сумішшю бісульфату алкалоїдів сангвінарину та хелеритрину, а також внутрішньо призначали пробіотичний та антигрибковий препарати. На етапі епітелізації афт дітям призначали препарат антиоксидантних вітамінів та провітамінів на основі збалансованої суміші рослинних масел (соєве, кукурудзяне, гірчичне масло, beta-каротин, alpha- та gamma-токофероли).

Лікування запальних захворювань СОПР у періоді ремісії основного онкогематологічного захворювання проводили за допомогою лізоцимвмісного ополіскувача, поліфеноловмісного мукозального гелю та пробіотичного препарату.

Аналіз цифрових значень індексів кровоточивості та РМА у дітей основної групи, стоматологічні захворювання яких протікали, як у першому гострому періоді, в періоді рецидиву, так і в періоді ремісії основного захворювання крові, встановив позитивну динаміку, що підтверджується даними в кінці дослідження, де індекс кровоточивості відповідав 0,64 ± 0,034 балів, що в 4 рази менше, а індекс РМА - в 2,5 рази менші порівняно з вихідними значеннями на початку лікування. При цьому пародонтопротекторна ефективність після проведеного лікування в дітей зі стоматитом та ГХКГ, які протікали в першому гострому періоді або в періоді рецидиву ГЛЛ у кінці лікування склала 25,5%, а в періоді ремісії - 42,6%.

Індексна оцінка гігієнічного стану порожнини рота в дітей з ГХКГ, виразково-некротичним та кандидозним стоматитом, що страждають на ГЛЛ, який знаходиться на різній стадії розвитку, після застосування розроблених методів лікування показала, що застосування в комплексі лізоцимвмісного ополіскувача, що має очищувальні та протизапальні властивості з мукозальними гелями, що містять кверцетин, поліфеноли, препаратом антиоксидантних вітамінів, антигрибковими та пробіотичними препаратами достовірно знижували показники індексів Silness-Loe та OHI-S у всіх дітей, що спостерігаються як у першому гострому періоді та періоді рецидиву основного захворювання, так і в періоді ремісії за весь час спостережень (р < 0,05).

Вивчення динаміки рівня МДА - основного маркера запалення у ротовій порожнині, встановило, що на початку лікування він був збільшений у дітей з ГЛЛ у першому гострому періоді та в періоді рецидиву у 2,6 рази та у 2,8 рази. Разом з тим, достовірне зниження показника, що вивчається як у порівнянні з його вихідними даними, так і в співставленні з групою порівняння, було визначено в основній групі дітей під дією комбінації лізоцимвмісного ополіскувача, аплікацій кверцетинвмісного мукозального гелю та гелю з поліфенолами, ротових ванночок з антисептиком, що містить алколоїди сангвінарину та хелеритрину в поєднанні із пробіотичним, протигрибковим та кератопластичним препаратами. Встановлена позитивна динаміка спостерігалася протягом усього періоду дослідження та залежала від періоду перебігу ГЛЛ.

Аналіз активності одного з найважливіших антиоксидантних ферментів - каталази свідчив про її достатньо низький вихідний рівень у ротовій рідині в усіх обстежених дітей (від 0,11 ± 0,006 - 0,12 ± 0,006 мкат/л у дітей в перший гострий період та в період рецидиву до 0,16 ± 0,008 - 0,17 ± 0,009 мкат/л в період ремісії). При цьому вона не залежала від віку, а лише від періоду розвитку основного захворювання - ГЛЛ. Це пов'язано, на нашу думку, із неспроможністю механізмів АОС у порожнині рота на фоні дії загальних факторів ризику (прийом цитостатиків та інших протипухлинних препаратів), протистояти запаленню в тканинах СОПР у обраного контингенту дітей. Однак проведення розроблених ЛПЗ, що включають у себе проведення професійної гігієни порожнини рота та подальшого лікування розробленими ЛПК, здійснює виражену стимулюючу дію на стан АОС, яка багато в чому визначає загальний стан тканин пародонту та СОПР.

Вивчення факторів місцевого імунітету показало низький вихідний рівень показників лізоциму та б-дефензинів (HNP 1-3) у ротовій рідині в всіх обстежених дітей, незалежно від віку, особливо у тих, основне захворювання яких знаходилося в першому гострому періоді або в періоді рецидиву, що, вочевидь, пояснюється порушенням системи антимікробного захисту в порожнині рота. Отримані результати досліджень свідчать про стимулюючий вплив проведених ЛПЗ на природну антимікробну систему захисту порожнини рота в усіх дітей обох груп спостереження. Подібне явище, на нашу думку, слід розглядати як позитивний процес, що сприяє підвищенню резистентності в тканинах пародонту та СОПР. Однак більш суттєве та стабільне збільшення концентрації HNP 1-3 було встановлено в ротовій рідині дітей основних груп, що, можливо, зумовлено підвищенням секреції ротової рідини та зменшенням кількості мікрофлори порожнини рота під впливом розроблених нами методів лікування.

Ступінь мікробного обсіменіння порожнини рота патогенною мікрофлорою визначали за показниками рівня активності ферменту уреази. Застосування лізоцимвмісного зубного еліксиру в увсіх дітей груп порівняння здійснювало короткочасну дію та слабкий нормалізуючий ефект, знижуючи активність уреази в ротовій рідині, але при цьому не було достатнім для послаблення дії УПМ. Систематичне проведення курсів лікування шляхом застосування розробленого ЛПК у комбінації з гігієною порожнини рота, у більшій мірі знижували ступінь обсіменіння патогенної та УПМ порожнини рота. Причому в тих пацієнтів, основне захворювання яких знаходилося в періоді ремісії, ці позитивні зміни носили найслабкіший та найтриваліший характер, на відміну від інших досліджуваних груп.

Відомо, що при порушенні ФМС розвивається дисбіоз, характерною ознакою якого є зниження кількості пробіотичних бактерій у порожнині рота на фоні збільшення УПМ та підвищення рівня її інтоксикації. Дисбіоз порожнини рота призводить до порушення колонізаційної резистентності порожнини рота, розладів місцевого імунітету, що тягне за собою розвиток та прогресування запальних захворювань у тканинах пародонту та СОПР. Аналіз результатів при вивченні СД у порожнині рота в дітей з ГХКГ та виразково-кандидозним стоматитом у першому гострому періоді та в періоді рецидиву гострих форм лейкемії дозволив встановити IV ступінь дисбіозу в декомпенсованій формі на початку лікування. Однак, не дивлячись на позитивну динаміку лікування розробленими ЛПК, у кінці дослідження ступінь дисбіозу перевищував його нормальні значення у 2-3 рази. При цьому встановлено, що ступінь дисбіозу був найвищим у дітей у першому гострому періоді та в періоді рецидиву гострих форм лейкозу.

Аналіз отриманих даних встановив знижений рівень функціональної активності КБЕ порівняно із нормою в усіх досліджуваних групах дітей із запальними захворюваннями у порожнині рота на фоні ГЛЛ, як у перший гострий період та в період рецидиву, так і в період ремісії. Про це свідчить низький відсоток рухливих ядер КБЕ та мала амплітуда їх зміщення. Разом з тим, ще в більшій мірі знижена амплітуда зміщення плазмолем, а, відповідно, й співвідношення Апл/Ая - 1,03. При цьому застосування розроблених ЛПМ призводить до нормалізації енергетичних процесів у КБЕ, стабілізації ядерного та мембранного потенціалів у них, та є показником нормалізації адаптаційних та функціональних реакцій, починаючи з клітинного рівня, що призводить, у кінцевому результаті, до підвищення загальної та місцевої неспецифічної резистентності в дітей у всіх досліджуваних групах з ГЛЛ. Разом з тим, найбільш виражена реакція на корекцію запропонованим способом була встановлена у дітей, основне онкогематологічне захворювання яких було у стадії ремісії.

Стабільність фізичних властивостей ротової рідини, зокрема, таких як швидкість слиновиділення та її в'язкість, є необхідною умовою для нормального функціонування органів та тканин порожнини рота. Проведені дослідження ротової рідини показали, що у дітей з ГХКГ та виразково-кандидозним стоматитом, які протікали як у першому гострому періоді, періоді рецидиву, так і в періоді ремісії гострого лімфобластного лейкозу, встановлено явище вираженої гіпосалівації до початку проведення лікувальних заходів, що значно погіршує її захисну та очищувальну функції, і це призвело, у свою чергу, до створення патологічної ситуації у порожнині рота та збільшення ризику виникнення запалення, як у тканинах пародонту, так і СОПР. Однак, при порівнянні середніх величин вихідних даних ротової рідини у всіх обстежених дітей було встановлено, що найнижча швидкість слиноутворення, слиновиділення та найвищі показники її в'язкості визначені у тих дітей, стоматологічні захворювання яких протікали в першому гострому періоді та періоді рецидиву основного онкозахворювання крові. Однак, застосування розробленого нами лікувально-профілактичного комплексу, що включає в себе кверцетинвмісний гель у вигляді аплікацій, а також гель, багатий на поліфеноли, флавоноли в комбінації із сумішшю бісульфату алкалоїдів сангвінарину та хелеритрину, пробіотичний та протигрибковий препарати з використанням лізоцимвмісного ополіскувача, стимулює функціональну активність слинних залоз, що значно покращує протимікробну, захисну та очищувальну функції ротової рідини, здійснює коригуючий вплив на біоценоз порожнини рота та дає можливість зменшити явища запалювального характеру у СОПР, прискорити ранозагоювальні процеси у дітей з гострими формами лейкемії.

У результаті проведених клініко-лабораторних досліджень нами розроблені та опробовані в клінічних умовах лікувально-профілактичні заходи, спрямовані на лікування та попередження виникнення запальних ускладнень тканин пародонту та кандидозних, виразково-некротичних уражень СОПР у дітей з гострими формами лейкемії під час лікування основного онкогематологічного захворювання (схема 1).

Проведені в рамках дисертаційної роботи клініко-лабораторні дослідження дозволили обґрунтувати застосування розроблених лікувально-профілактичних комплексів, до складу яких входили два мукозальних гелі, що містять поліфеноли, флавоноли, кверцетин та антоціани, антисептик із сумішшю бісульфату алкалоїдів сангвінарину та хелеритрину, кератопластичний, пробіотичний та протигрибковий препарати, а також лізоцимвмісний ополіскувач, як такі, що корегують біоценоз та підвищують неспецифічну резистентність порожнини рота. Це створює умови для усунення явищ кандидозу та попередження виникнення запалення в тканинах пародонту та уражень СОПР під час лікування гострого лімфобластного лейкозу. Розроблені заходи можуть застосовуватися як профілактичні, на початку лікування основного онкогематологічного захворювання в дітей.



Рис.1 Лікувально - профілактичні заходи в дітей з ГЛЛ



ВИСНОВКИ

1. Специфічне лікування онкогематологічних захворювань є провідним фактором ризику виникнення генералізованого хронічного катарального гінгівіту, ерозивно-виразкового і кандидозного стоматиту в дітей. Незважаючи на різні методи профілактики й лікування ускладнень у тканинах пародонта і СОПР, які виникають у різні періоди перебігу та лікування гострого лімфобластного лейкозу в дитячому віці, недостатня увага приділяється спільному застосуванню місцевих засобів і препаратів загальної дії. У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення та нове рішення актуального наукового завдання стоматології, що полягає в підвищенні ефективності профілактики й лікування уражень слизової оболонки порожнини рота в дітей з гострим лімфобластним лейкозом шляхом вивчення ролі порушень місцевого імунітету, біоценозу порожнини рота і розробки лікувально-профілактичних комплексів для їх диференційної корекції в різні періоди перебігу гострого лімфобластного лейкозу.

2. Доповнено дані за клінічними проявами уражень слизової оболонки порожнини рота в дітей з гострим ліфобластним лейкозом, які проявляються у вигляді ГХКГ (89,9%) у період ремісії, ерозивно-виразкового (42,5%), виразково-некротичного (11,9%) і кандидозного ураження (85,5% ) у перший гострий період і в період рецидиву.

3. Встановлено високий вміст маркера запалення - МДА (9,98±0,52 нмоль/л у ПРМ та 10,67±0,55 нмоль/л в І ГП та ПР), маркера ступеня мікробного обсіменіння в порожнині рота - уреази (29,71±1,51 мкмоль NH₃ / хв-л у І ГП та ПР та 30,42±1,53 мкмоль NH₃ / хв-л у ПРМ), низький рівень маркера АОС - каталази (0,11±0,006 мкат/л у І ГП та ПР та 0,16±0,008 мкат/л у ПРМ) у ротовій рідині дітей з гострим лімфобластним лейкозом, що створює умови для виникнення та розвитку ГХКГ, ерозивно-виразкового та кандидозного стоматиту.

4. Встановлено III та IV ступінь дисбіозу (достовірну кількісну перевагу умовно-патогенних і патогенних мікроорганізмів над сапрофітною мікрофлорою), зниження рівня неспецифічної резистентності (лізоцим - 9,81±0,51 од/л у І ГП та ПР та 13,53±0,75 од/л у ПРМ , б-дефензини 1,12 ± 0,059± 0,061 мк/мл у І ГП та ПР та 1,93 ± 0, 101 мк/мл у ПРМ ) у порожнині рота в дітей з гострим лімфобластним лейкозом, що визначає їх провідну роль у виникненні та розвитку запалення в тканинах пародонта та СОПР.

5. Розроблено методи диференційної корекції порушень у слизовій оболонці порожнини рота в дітей, хворих на гострий лімфобластний лейкоз у різні періоди його перебігу, які полягають у застосуванні в перший гострий період та в період рецидиву ГЛЛ аплікацій кверцетин- та поліфенолвмісних мукозальних гелів (нейтралізація дії кислих продуктів запальної реакції, антиоксидантна, пребіотична, протизапальна дія), обробці СОПР антимікотичним препаратом (протигрибкова дія), антисептиком із сумішшю бісульфату алкалоїдів сангвінарина з хелеритрином (антимікробний захист) і кератопластичним засобом (епітелізація), всередину пробіотичного препарату, а у період ремісії - поліфенолвмісного гелю, кератопластичного засобу та пробіотика. Для індивідуальної гігієни порожнини рота - безспиртовий лізоцимвмісний зубний еліксир, що має протизапальну дію.

6. Клінічна ефективність лікування уражень слизової оболонки порожнини рота в дітей з гострим лімфобластним лейкозом після застосування розроблених ЛПЗ, які передбачають проведення гігієни порожнини рота з використанням дуже м'яких і м'яких дитячих зубних щіток та паст (відповідно до віку), лізоцимвмісного зубного еліксиру, аплікацій кверцетин- та поліфенолвмісних гелів, антимікотичного й антисептичного засобів у поєднанні з пробіотиком і кератопластичним препаратом, полягає в зниженні пародонтальних індексів - РМА в 1,7 рази й кровоточивості - у 4 рази, в'язкості ротової рідини - на 13%, підвищення швидкості слиновиділення - на 30% і збільшенні відсотка рухливих ядер КБЕ в середньому на 24,6%, амплітуди їх зміщення - на 23% та плазмолем - на 39%, що призводить до нормалізації енергетичних процесів у КБЕ, є показником нормалізації адаптаційних та функціональних реакцій у порожнині рота.



ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

З метою лікування запальних процесів у тканинах пародонту та СОПР у дітей 2-18 років на фоні ГЛЛ до комплексу лікувально-профілактичних заходів слід включати не лише місцеву терапію мукозальними гелями, антисептиком, протигрибковими кератопластичними засобами, але й використовувати лікарські препарати, які відновлюють мікробіоценоз та стимулюють антимікробний захист у порожнині рота.

Рекомендовано застосовувати таку схему:

1. Гігієну порожнини рота необхідно проводити з використанням дуже м'яких і м'яких дитячих зубних щіток і зубних паст (відповідно до віку) двічі на день, полоскання лізоцимвмісним зубним еліксиром - 2 рази на день за 30 хвилин до їжі протягом 1 місяця в дозуванні 1 чайна ложка на 50 мл очищеної води.

2. Обробку уражених ділянок СОПР флавоноїдвмісним мукозальним гелем необхідно проводити через годину після їжі вранці протягом 10-14 днів у перший гострий період і в період рецидиву ГЛЛ і двічі на день через годину після їжі протягом 1 місяця - у період ремісії ГЛЛ. Аплікації антиоксидантного гелю на ясна і СОПР необхідно проводити через годину після їжі ввечері протягом 10-14 днів.

3. Пробіотичний препарат необхідно приймати за 30 хвилин до їжі протягом 1 місяця у відповідній віковій дозі: дітям 1-6 років - по 1 мл на кожен рік життя на добу, дітям до 12 років - 6 мл на добу, дітям старше 12 років - 12 мл на добу.

4. Обробку уражених ділянок слизової оболонки антимікотичним розчином необхідно проводити 3 рази на день по 20 крапель через 30 хвилин після їжі протягом 10-14 днів.

5. Полоскання СОПР антимікробним препаратом рекомендується проводити 3 рази на день через 30 хвилин після їжі протягом 10-14 днів у розведенні 40- 50 крапель на 200 мл води.

6. Аплікації кератопластичного препарату необхідно використовувати 2 рази на день через 30 хвилин після їжі протягом 14 днів, починаючи з третього тижня лікування.

З метою профілактики запальних процесів у тканинах пародонта і СОПР у дітей 2-18 років на тлі ГЛЛ на всіх етапах протокольного лікування рекомендовано призначати:

1. У перший гострий період і період рецидиву ГЛЛ аплікації на ясна і СОПР антиоксидантного мукозального гелю (протягом тижня) і кератопластичного препарату (протягом 7 днів, починаючи з другого тижня) через 30 хвилин після їжі двічі на день.

2. У період ремісії ГЛЛ, крім гігієни порожнини рота, призначають аплікації на ясна і СОПР мукозального гелю два рази на день через 30 хвилин після їжі протягом 14 днів.



СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Менткевич Г.Л. Лейкозы у детей / Г.Л. Менткевич,С.А. Маякова. - Москва: Практ. медицина, 2009. - 384с.

2. Чехун В.Ф. Злокачественные новообразования гемопоэтической системы / В.Ф. Чехун. - Киев: Доктор Медиа,2012. - 590с.

3. Павлова М.П. Лейкозы у детей (Клинико-радиологические исследования) / М.П. Павлова. - Москва: Высшая школа,2012. - 384с.

4. Мамаев Н.Н. Гематология. Руководство для врачей / Н.Н Мамаев. - 2-е изд. доп. и испр. - СПб.: Спец. лит., 2011. - 615с.

5. Дементьева И.И. Патология системы гемостаза: руководство/ И.И. Дементьева, М.А Чарная., Ю.А. Морозов. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 288с.

6. Вейнер М.А. Секреты детской онкологии и гематологии / М.А. Вейнер, М.С. Кейро. - Москва: Бином, Диалент 2008. - 272с.272с.

7. Кровь и экология: руководство / Г.И. Козинец., В.В. Высоцкий [и др]. - Москва: Практ. медицина, 2007. - 432с.

8. Ершов В.И. Наглядная гематология: учеб. пособие / В.И Ершов, А. Хоффбрэнд [пер.с англ.]. - 2-е изд. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2008 - 116с.

9. Заболевания слизистой оболочки рта и губ: учеб. пособие/ Л.А. Цветкова-Аксамит, С.Д. Арутюнов, Л.В. Петрова, Ю.Н. Перламутров. -3-е изд. - Москва: МЕДпресс-информ, 2009. - 208с.

10. Заболевания эндодонта, пародонта и слизистой оболочки полости рта / под. ред..проф. А.К. Иорданишвили. - Москва: МЕДпресс-информ, 2008. - 344с.

11. Гусева С.А. Болезни системы крови / С.А. Гусева. - Москва: МЕДпресс-информ, 2004. - 488с.

12. Постнова И.В. Острый лейкоз: Характеристика лабораторних показателей в полости рта: учеб. - метод. пособие. - Н.Новгород: Изд-во НижГМА, 2010. - 50 с.

13. Краткое руководство по лечению опухолевых заболеваний /под ред. М.М. Боядзис., П.Ф. Лебоуиц, Дж.Н. Фрейм, Т. Фоджо - Москва: Практ. медицина,2009. - 984с.

14. Ялкут С. И. Биотерапия опухолей/ С. И. Ялкут, Г.П. Потебня. - Киев: Книга - плюс,2010. - 472с.

15. Мосиенко В.С., Интегральные подходы к лечению опухолевой болезни / В.С. Мосиенко, Л.К. Куртсеитов. - Киев: Школьный мир, 2010. - 445с.

16. Діагностика та лікування захворювань системи крові (посібник для студентів та лікарів-інтернів). Частина 2 / А.С. Свінціцький, С.А. Гусєва,С.В. Скрипниченко, І.О.Родіонова. - Київ:Медкнига, 2011. - 336с.

17. Діагностика та лікування захворювань системи крові (посібник для студентів та лікарів-інтернів). Частина 1 / А.С. Свінціцький, С.А. Гусєва,С.В. Скрипниченко, І.О.Родіонова. - Київ:Медкнига, 2011. - 148с.

18. Мавродий В.М. Анемия: синдромный подход : рекомендации для интересующихся врачей/ В.М. Мавродий, А Ю. Заславский. - Донецк, 2010. - 47с.

19. Дементьева И.И. Анемии: руководство / И.И. Дементьева, М.А Чарная., Ю.А. Морозов. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2013. -306с. .

20. Демидова А.В. Анемии /А.В. Демидова. - Москва: МЕДпресс-информ, 2006. - 64с.

21. Вавилова Т.П. Биохимия тканей и жидкостей полости рта: учеб. пособие / Т.П. Вавилова - 2-е изд., испр. и доп. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 208с.

22. Левицкий А.П. Пребиотики и проблема дисбактериоза / А.П. Левицкий, Ю.Л. Волянский, К.В. Скидан. - Харьков: ЭДЭНА, 2008. - 100с.

23. Левицкий А. П. Перспективы применения пребиотиков в медицине / А.П. Левицкий // Вісник фармакології та фармації. ? 2007. ? № 6. - С. 16-18.

24. Нагаева М.О. Диагностика и планирование лечения заболеваний слизистой оболочки полости рта с учетом состояния микробиоценоза ротовой полости / М.О. Нагаева, И.В. Анисимова, М.Г. Чеснокова // Науч. - практ. журнал Институт Стоматологии №1(50),2011. - С. 90-91

25. Иванова Л.А. Диагностика дисбиоза и пути коррекции микробного состава полости рта: автореф. дис. на соискание учен.степени канд. мед. наук: спец. 14.01.14/ Л.А. Иванова. - Пермь, 2010. - 21 с.

26. Мороз Г.І. Захворюваність на гострі лейкемії дитячого населення України після катастрофи на Чорнобильській АЕС: автореф. На здобуття наук. ступеня канд. мед. наук / Г.І. Мороз. - Київ, 2000. -19с.

27. Мороз Г.И. Лейкемии у детей г. Киева после катастрофы Чернобыльской АЕС / Г.И. Мороз, В.Д. Дроздова, С.С. Киреева // Experimental Oncologu. - 1999. - Vol.21.- P.157-159.

28. Шабалов Н.П. Детские болезни / Н.П. Шабалов. - Т.2. - СПб: Питер, 2002. - 302 с.

29. Мякова Н.В. Острый лимфобластный лейкоз у детей / Н.В. Мякова, A.M. Карачунский //Российский мед. Журнал. - 1996.- №4.- С. 43-44.

30. Стоматология детей и подростков: руководство для врачей/ под ред. Т. Ф. Виноградовой // Ральф Е. Мак-Дональд, Дейвид Р. Эйвери. - Москва, 2003. - С.588-598.

31. Поражение десен при остром лейкозе / Л.К. Ончул, Н.Т. Ватутин, И.Н. Марос-Таранец [и др.] //Вістник стоматології. - 2001. - №4. - С. 69.

32. Попруженко Т.В. Дифференциальная диагностика патологических изменений слизистой оболочки полости рта у детей, больных острым лимфобластным лейкозом /Т.В. Попруженко // Новое в стоматологии. - 2000. - №9. - С. 45-49.

33. Заболевания СОПР / Н.Ф. Данилевский, В.К. Леонтьев, А.Ф. Нессин [и др.]. - Москва, 2001. - 271 с.

34. Лукиных Л.М. Заболевания слизистой оболочки полости рта: учебное пособие /под ред. Л.М.Лукиных.- Н.Новгород: Изд-во НГМИ, 1993. - 212 с.

35. Быщук В.А. О профилактике и лечении микотических инфекций при острых лейкозах / В.А. Быщук, И.З. Политов, Ж.В. Собкова //Лікування та діагностика. - 1998. -№2. -С.71-72.

36. Казакова Р.В. Заболевания слизистой оболочки полости рта у детей (Справочное пособие) / Р.В. Казакова. - Ивано-Франковск, 1997.- 32с.

37. Роль микрофлоры в патологии слизистой оболочки рта / И.М. Рабинович, Г.В. Банченко, О.Ф. Рабинович, E.B. Иванова [и др.] // Стоматология. -2002. -№5. - С.48-50.

38. Дмитриева B.C. Клиника и особенности лечения поражения слизистой оболочки полости рта у больных лейкозами / B.C. Дмитриева, A.B. Бурый, A.M. Аванесов. - Москва, 1994. - 87 с.

39. Шизон Ж. Вирусные и грибковые инфекции у иммунокомпро -митированных детей / Ж. Шизон // Гематология и трансфузиология. - 2002. - Т.43. - №3. - С. 27-29.

40. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови / Ф.Дж. Шиффман [пер с англ.]. - Москва. - СПб., 2003. -448 с.

41. Маковская Е.А. Диагностика, клиника и лечение стоматитов у больных лейкозами: автореф. дис. на соискание учен. степени канд. мед. наук/ Е.А. Маковская. - Казань, 2000. - 19 с.

42. Гажва С.И. Комплексное исследование слизистой оболочки дорсальной поверхности языка с целью диагностики ряда патологических состояний и идентификации личности: автореф. дис. на соискание учен. степени д-ра. мед. наук/ С.И. Гажва, 2000. - 22с.

43. Гайсенюк Л.А. Диагностика и лечение злокачественных лимфом / Л.А. Гайсенюк // Междунар. мед. журнал. - 2000. - № 2. - С. 65-68.

44. Бебешко В.Г. Вопросы патогенеза радиационноиндуцированных лейкемий и дисгемопоэтических синдромов / В.Г. Бебешко //Журнал АМН. - 1999. - №5. - С 29.

45. Дмитриева Л.А. Терапевтическая стоматология // под ред. Л.А. Дмитриевой, 2003. - 896 с.

46. Зайчик А.Ш. Основы общей патологии: учебник. Ч. 2: Основы патохимии / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. - СПб.: Элби, 2000. - 668с.

47. Чебнэр Б.Э. Руководство по онкологии / Б.Э. Чебнэр, Т.Дж. Линч, Д.Л. Лонго. - Москва: МЕДпресс-информ, 2011. - 135 с.

48. Ковалев Д. В. Злокачественные опухоли у детей: учеб. пособие / Д. В.Ковалев, П. В. Копосов, В. И. Ковалев. - Москва: ЭликсКом, 2004. - 63 с.

49. Опухоли и опухолеподобные процессы у детей: классификация, морфология, гистогенез, молекулярная биология /под ред. Е.Д. Черствой, Г. И. Кравцова, А. В. Фурманчук. - Минск: ООО "Асар", 2002. - 400 с.

50. Белогурова М.Б. Детская онкология: Руководство для врачей / М.Б. Белогурова. - СПб: Спец. Лит., 2002. - 234 с.

51. Лаптева О.Г. Колонизационная резистентность полости рта при острых лейкозах: автореф. дис. на соискание учен. степени канд. мед.. наук/ О.Г. Лаптева. - Волгоград, 2000. - 27 с.

52. Лукиных Л.М. Заболевания слизистой оболочки полости рта/ Л.М. Лукиных. - Н. Новгород: Изд-во Нижегородской гос. мед. акад., 2000. -367 с.

53. Мерзлова Н.Б. Гемобластозы у детей: метод, рекомендации / Н.Б. Мерзлова, Г.Я. Денисова, М.Г. Пчельников. - Пермь: Перм. гос. мед. акад., 2001. - 32 с.

54. Bergmann O.J. Oral infections and fever in immunocompromised patients with hamotologic malignancies / O.J. Bergmann // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. -1999. -Vol.8, N 3. - P.207-213.

55. Льюис С.М. Практическая и лабораторная гематология / С.М. Льюис, Б. Бэйн, И. Бейтс. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 672 с.

56. Гольдберг Е.Б. Дизрегуляционная патология системы крови / Е.Б. Гольдберг, Г.Н. Крыжановский. - Москва: МИА, 2009. - 201 с.

57. КРОВЬ: Клинический анализ. Диагностика анемий и лейкозов. Интерпретация результатов / Г.И. Козинец, В.М. Погорелов[ и др.]. - Москва: Медицина, 2006. - 33 с.

58. Бэйн Б. Дж. Справочник гематолога. A-Z / Б. Дж. Бэйн, Р. Гупта.-Москва: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2004. - 132 с.

59. Рукавицын О. А. Хронические лейкозы: монография / О. А. Рукавицын, В. П. Поп. - Москва: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2004. - 240 с.

60. Терентьева Н.А. Лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз): монография / Н.А. Терентьева, А.В. Алясова, Б.Е. Шахов.- Новосибирск: Изд-во НГМА, 2008. - 16 с.

61. Дурнов Л.А. Клинические лекции по детской онкологии: в 2 ч. Часть 1. Гриф УМО/ Л.А. Дурнов, И.В. Бондарь, Л.В. Валентей [и др.]. - Москва: МИА, 2006. - С. 19-25.

62. Клинические лекции по детской онкологии: в 2 ч. Часть 2. Гриф УМО / Л.А. Дурнов, И.В. Бондарь, Л.В. Валентей [ и др.]. - Москва: МИА, 2006. - 22 с.

63. Барер Т.М. Терапевтическая стоматология. Часть 3. / Т.М. Барер. - Москва, 2005. - 284с.

64. Камерон А. Справочник по детской стоматологии / А.Камерон, Р. Уидмер. - Москва: МЕДпресс-информ, 2003. - 287 с.

65. Лукиных, Л.М. Приоритеты в стоматологии / Л.М.Лукиных. Клин.стоматология. - 2004. -№ 2. - С.64 - 67.

66. Мельниченко Э.М. Клиника химиотерапевтического лейкоза у детей больных острым лимфобластным лейкозом / Э.М.Мельниченко, Т.В. Попруженко, О.В. Алейникова // Новое в стоматологии. - 1999. - № 3. - С.16-19.

67. Назарова П. Состояние полости рта у детей с заболеваниями крови / П.Назарова, Л.М. Хазиева, Т.Н. Кендюхова. - Уфа: Башкир. мед.ун-т, 2003. - С. 21 - 23.

68. Попруженко Т.В. Дифференциальная диагностика патологических изменений полости рта у детей больных острым лимфобластным лейкозом / Т.В. Попруженко // Новое в стоматологии. - 2000. - № 9. -С.45 - 49.

69. Савченко В.Т. Острые лейкозы / В.Т.Савченко, Е.Н. Паровичникова. - Москва, 2004. - 147 с.

70. Попов Е.А. Современная диагностика и лечение острых лейкозов / Е.А.Попов, Б.Н. Левитан, Л.В. Заклякова. - Астрахань: АГМА, 2008. - 85 с.

71. Персин Л.С., Елизарова В.М. Стоматология детского возраста / Л.С Персин., В.М. Елизарова [ и др.] - Москва: Медицина, 2003. - 640с.

72. Смирнова О.В. Иммунометаболические механизмы развития острых лейкозов / О.В. Смирнова, А.А. Савченко, В.Т. Минчук. - Красноярск : НИИ мед. проблем Севера, КрасГМУ, 2001. - 123 с.

73.  Токмакова С.И. Язвенно-некротический стоматит на фоне острых лейкозов / С.И. Токмакова, Ю.В. Луницына, О.В. Сысоева // Рос. стоматол. журнал. - 2008. - № 6. - С. 46-47.

74. Борисевич-Лєвіцка М. Зміни в порожнині рота під час і після променевої терапії - профілактіка та лікування / М. Борисевич-Лєвіцка // Новини стоматології. - 2002. - №3. - С. 31-33.

75. Влияние полихимиотерапии на слизистую оболочку полости рта больных острыми миелобластными лейкозами / Л.С. Любимова, О.Г. Акопян, Г.В. Банченко [и др.] // Стоматология. - 2000. - №3. - С. 18-22.

76. Луцкая И.В. Заболевания слизистой оболочки полости рта / И.В. Луцкая. - Москва: Мед. лит., 2007. - 288 с.

77. Мониторинг стоматологической заболеваемости у детей Украины / О.В. Деньга, В.С. Иванов, В.Н. Горохивский [и др.] // Дентальные технологии. - 2003. -№6 (14). - C. 2 - 6.

78. Мадай Д.Ю. Болезни слизистой оболочки полости рта / Д.Ю. Мадай, Д.А. Цвигайло. - СПб., 1997. - 22 с.

79. Дроботько Л.Н. Профилактика и лечение заболеваний слизистой оболочки полости рта / Л.Н. Дроботько, С.Ю. Страхова // Рус. мед. журнал. - 2004. - Т. 6, № 4. - С.8-16.

80. Воронина В.Р. Хронический кандидоз кожи и слизистых у детей / В.Р. Воронина, Ю.С. Смолкин, А.А. Чебуркин // Вестник дерматологии и венерологии. - 2004. - №1- с. 46 - 49.

81. Руденко М.М. Кандидозы полости рта детей взрослых / М.М. Руденко, Б.Л. Цевух, Ж.А. Новикова. - Одесса : Астропринт, 2001. - 44 с.

82. Томіліна Т.В. Прогнозування виникнення герпетичного та кандидозного стоматиту: автореф. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук/ Т.В. Томіліна - Полтава, 2004. - 20 с.

83. Hay R.J. The management of superficial candidosis / R.J. Hay // J. Am. Acad. Dermatol. - 2009. - Vol. 40, N 6. - P. 35-42.

84. Kirkpatrick C.H. Chronic mucocutaneous candidiasis / C.H. Kirkpatrick // Pediat. Infect. Dis. J. - 2011. - Vol. 20. - P. 197-206. 

85. Луницына Ю.В. Кандидоз слизистой оболочки полости рта - актуальная проблема стоматологии 21 века / Ю.В. Луницына, С.И. Токмакова // Проблемы стоматологии. - 2012. - № 2. - С. 30-33.

86. Sonis S. Oral medicine secrets /S. Sonis, R. Fazio, L. Fang. - Philadelphia: Hanley and Belfus, 2003. - 309 p.

87. Савичук Н.О. Діагностика та лікування найбільш поширених уражень слизової оболонки порожнини рота у дітей / Н.О. Савичук // Журнал практ. лікаря. - 2005. - № 5. - с. 27 - 31.

88. Лаптева О.Г. Колонизация условно-патогенными микроорганизмами полости рта при острых лейкозах / О.Г. Лаптева // Актуальные проблемы современной стоматологии. - Волгоград, 2000. - С. 124-126.

89. Любимова Л.С. Влияние полихимиотерапии на слизистую оболочку полости рта больных острыми миелобластными лейкозами / Л.С. Любимова, О.Г. Акопян, Г.В. Банченко // Стоматология. - 2000. - №3. - С. 18-22.

90. Маковская Е.А. Состояние тканей пародонта у больных лейкозами / Е.А. Маковская // Материалы научной конференции студентов и молодых ученых БГМУ. - Уфа, 2000. - С. 69.

91. Недосеко В.Б. Заболевания слизистой оболочки полости рта, сопровождающиеся изменением биотопа ротовой полости Диагностика, применение новых технологий лечения /В.Б. Недосеко // Институт стоматологии. - 2002. - №4. - С.40-47.

...