Періопераційна корекція окисно-відновного метаболізму при комплексному лікуванні хворих на рак грудної залози

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису

УДК: 618.19-006.04-089.163/.168.1-039.74:612.015.11

Дисертація

ПЕРІОПЕРАЦІЙНА КОРЕКЦІЯ ОКИСНО-ВІДНОВНОГО МЕТАБОЛІЗМУ ПРИ КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА РАК ГРУДНОЇ ЗАЛОЗИ

14.01.30 - анестезіологія та інтенсивна терапія

Подається на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Дисертація містить результати власних досліджень.

Шульга Микола Вікторович

Використання ідей, результатів і текстів інших авторів мають посилання на відповідне джерело __________М.В. Шульга

Науковий керівник д. мед. н., професор

Хижняк Анатолій Антонович

Харків - 2017

Зміст

Анотації

Вступ

Розділ 1. Сучасні аспекти періопераційної корекції та інтраопераційної інтенсивної терапії порушень окиснювального гомеостазу у пацієнтів з раком грудної залози та хірургічним втручанням (огляд літератури)

1.1 Стан антиоксидантної системи при формуванні патологічного процесу чи ракової трансформації клітини

1.2 Основні напрямки лікування раку молочної залози, підхід до корекції змін окисно-відновної системи

1.3 Обґрунтування актуальності періопераційної корекції та інтраопераційної інтенсивної терапії порушень окиснювального гомеостазу у пацієнтів з раком грудної залози та хірургічним втручанням

Розділ 2. Матеріали і методи дослідження

2.1 Загальна характеристика контингенту

2.2 Методи дослідження

Розділ 3. Корекція окиснювального гомеостазу в системі періопераційної інтенсивної терапії: ферментативно-метаболічні особливості хворих на рак грудної залози

Розділ 4. Інтенсивна періопераційна терапія хворих на рак грудної залози: стан окисної модифікації білків плазми як індикатор ефективності антиоксидантної протекції

Розділ 5. Інтенсивна терапія: періопераційна корекція енергетичного забезпечення окиснювального гомеостазу хворих на рак грудної залози

Розділ 6. Характеристика клінічних, психологічних та психосоціальних показників в динаміці комплексного лікування раку грудної залози з хірургічним втручанням у вигляді квадрантектомії грудної залози з лімфодисекцією

Розділ 7. Логіко-статистичне обґрунтування системи моніторингу окиснювального гомеостазу та його періопераційної корекції у хворих на рак грудної залози з хірургічним втручанням у вигляді квадрантектомії грудної залози з лімфодисекцією

Заключення та обговорення одержаних результатів

Висновки

Список використаної літератури

Перелік умовних скорочень

Анотація

Шульга М.В. Періопераційна корекція окисно-відновного метаболізму при комплексному лікуванні хворих на рак грудної залози. - Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.30 "Анестезіологія та інтенсивна терапія". -Харківський національний медичний університет, Харків, 2017.

В проспективному рандомізованому контрольованому дослідженні за участю 126 пацієнток з раком грудної залози вивчено роль та механізми реалізації оксидативного стресу на етапах комплексного лікування хворих на рак грудної залози, зокрема за анестезіологічного забезпечення хірургічного лікування та проведення інтенсивної терапії з урахуванням стану когнітивної функції, віку та схеми застосування засобів для наркозу.

Досліджено метаболічні зміни, пов'язані з обсягами та тривалістю неоад'ювантної терапії і які визначають особливості доопераційної та інтраопераційної інтенсивної терапії та визначаються клініко-функціональним станом різних ланок про- й антиоксидантного захисту хворих, що є передумовою клінічної гетерогенності та індивідуалізації антиоксидантної корекції.

Удосконалено методи контролю (моніторингу) і регуляції основних життєвих функцій організму, порушених під впливом захворювання, операційної травми тощо на етапах комплексного лікування раку грудної залози з хірургічним втручанням у вигляді квадрантектомії грудної залози з лімфодисекцією.

Розроблено новітній підхід до забезпечення безпеки пацієнток і компенсацію життєво важливих функцій організму, порушених під впливом захворювання, операційної травми тощо на етапах комплексного лікування раку грудної залози з хірургічним втручанням у вигляді квадрантектомії грудної залози з лімфодисекцією.

Стан окиснювального гомеостазу на етапах комплексного лікування раку грудної залози на рівні перекисного окислення ліпідів за умови застосування антиоксидантних засобів характеризується на 2-у добу та 1-й тиждень (у ранговій послідовності): зменшенням вмісту дієнових кон'югатів та зростанням вмісту метаболітів; зростанням вмісту б-токоферолу ацетата, супероксиддисмутази, глутатіонпероксидази. Окиснювальному гомеостазу на етапах комплексного лікування раку грудної залози на рівні окисної модифікації білків та нуклеїнових кислот у випадку застосування антиоксидантних засобів властиві стале зменшення альдегідних та карбонільних продуктів; на 2-у добу зменшення кількості дрібних білкових фрагментів як у спонтанних реакціях, так і при індукованих станах. Енергетичним процесам на етапах комплексного лікування раку грудної залози притаманні на 2-у добу зменшення вмісту лактату; на 1-му тижні подальше зменшення вмісту лактату. Під впливом лікування з онтиоксидантних засобів змінюються показники енергетики клітин, зокрема зменшується вміст аденозинмонофосфату на тлі підвищення аденозинтрифосфату та аденозиндифосфату. Розроблено та обґрунтовано прогностичну дискримінантну модель доцільності застосування додаткового метаболотропного лікування у хворих на рак грудної залози з хірургічним втручанням у вигляді квадрантектомії грудної залози з лімфодисекцією та протокол прогностичної оцінки результативності комплексного лікування пацієнток цього контингенту, в якому ранжовано показники із найбільшою силою впливу: рак грудної залози в анамнезі, метастазування раку грудної залози, кількість балів за шкалою ECOG-ВООЗ, нуклеїнових кислот, альдегідних продуктів окиснювальної модифікації білку в спонтанних реакціях, альдегідних продуктів окиснювальної модифікації білку в індукованих реакціях, карбонільних продуктів в індукованих реакціях, дрібних окисних модифікацій білків, виявлених у індукованих реакціях, середніх окисних модифікацій білків, виявлених у індукованих реакціях. Встановлено клінічну ефективність патогенетично індивідуалізованої інтенсивної терапії та засобів її моніторингу й прогнозування в системі моніторингу окиснювального гомеостазу на етапах комплексного лікування раку грудної залози з хірургічним втручанням у вигляді квадрантектомії грудної залози з лімфодисекцією становить: для прогностичної дискримінантної моделі - чутливість 89,3 %, специфічність 75,0 %, позитивна передбачувальна цінність 75,8 %, негативна передбачувальна цінність 88,9 %; для протоколу прогностичної оцінки результативності - чутливість 96,6 %, специфічність 82,6 %, позитивна передбачувальна цінність 87,5 %, негативна передбачувальна цінність 95,0 %. Завдяки використанню періопераційної терапії підтримки вдалося скоротити строки загоєння післяопераційної рани, зменшення часу лімфореї після операцій, що сприяло більш ранньому початку ад'ювантного лікування.

Ключові слова: рак грудної залози, окиснювальний стрес, метаболізм, когнітивна функція, лікування.

Summary

Shulga N.V. Perioperative correction of oxidative-reduction metabolism in complex treatment of patients with breast cancer. -Qualification scientific study in form of manuscript.

Dissertation on competition of the scientific degree of candidate of medical sciences by specialty 14.01.30 "Anesthesiology and intensive therapy". - Kharkiv National Medical University, Kharkiv, 2017.

In the prospective randomized controlled research that included 126 patients with breast cancer the role and realization mechanisms of oxidative stress have been studied in the complex treatment, particularly in anaesthesiological provision of surgical treatment and intensive care.

Following aspects have been studied: metabolic changes connected with amount and duration of neoadjuvant therapy which define the peculiarities of pre-operational and intraoperational intensive care and are conditioned by clinico-functional state of different components of pro- and antioxidant defense of patients. This serves as a factor of clinical individualization of antioxidant correction.

Methods of control (monitoring) and regulation of main vital functions affected under the influence of the disease, operational trauma etc. have been improved in complex treatment of breast cancer with surgical operations in form of quadrantectomy of breast with lymphodissection.

A novel approach has been developed in securing of patients and compensation of organism's vital functions affected by the disease, operational trauma etc. on the stages of complex treatment of breast cancer with surgic invasion in form of breast quadrantectomy with lymphodissection.

The state of oxidative homeostasis in the stages of complex treatment of breast cancer at the level of peroxidation of lipids, under antioxidant agents used is characterized by the 2^nd day and 1^st week (in the rank sequence): by decrease in the content of diene conjugates and an increase in the content of metabolites; an increase in the content of б-tocopherol acetate, superoxide dismutase, glutathione peroxidase. Oxidative homeostasis at the stages of complex treatment of breast cancer at the level of oxidative modification of proteins and nucleic acids in the case of the use of antioxidant preparations is characterized by a steady reduction of aldehyde and carbonyl products; on the 2^nd day of reduction of the number of small protein fragments both in spontaneous reactions and in induced states. The energy processes at the stages of complex treatment of breast cancer are inherent in the 2^nd day of reduction of lactate content; at the 1^st week further decrease in the content of lactate. Under the influence of treatment with ontoxidant agents, energy cell parameters change, in particular, the content of adenosine monophosphate decreases against adenosine triphosphate and adenosine diphosphate increases. The prognostic discriminant model of expediency of the use of additional metabolic therapy in patients with breast cancer with surgical intervention in the form of quadrantectomy of the breast with lymph node dissociation and the protocol of the prognostic evaluation of the effectiveness of the complex treatment of patients in this contingent, which ranked the indicators with the greatest power of influence: breast cancer history, breast cancer metastasis, ECOG-WHO scores, nucleic acids, aldehyde pr ucts oxidative modification of proteins in spontaneous reactions aldehyde products of oxidative protein modifications induced reactions of carbonyl products in induced reactions, oxidative modifications of small proteins found in induced reactions, secondary oxidative modifications of proteins found in induced reactions. Clinical efficacy of pathogenetically individualized intensive care and its means of monitoring and prognosis in the system of monitoring of oxidative homeostasis at the stages of complex treatment of breast cancer with surgical intervention in the form of quadrantectomy of the breast with lymphadiosection is established: for the predictive discriminatory model, the sensitivity is 89.3 %, the specificity is 75.0 %, positive predictive value 75.8 %, negative predictive value 88.9 %; For the protocol of the predictive assessment of the effectiveness - sensitivity 96.6 %, specificity 82.6 %, positive predictive value of 87.5 %, negative predictive value of 95.0 %. Thanks to the use of perioperative support therapy, it was possible to shorten the term of postoperative wound healing, to reduce the time of lymphorrhoea after surgery, which facilitated the earlier initiation of adjuvant treatment.

Key words: breast cancer, oxidative stress, cognitive function, metabolism, treatment.

Вступ

Актуальність теми. Рак грудної залози (РГЗ) є однією з найбільш частих причин смертності від раку в країнах Європи, в усьому світі від РГЗ щорічно вмирають понад 600 тис. жінок (Исмагилов А.Х. и др., 2016; Fernandez L.M. et al., 2017).

Основним методом ефективного лікування цієї патології є адекватне хірургічне втручання, при цьому, частота, вид та ступінь радикальності визначається зональною топографією пухлини й клінічною групою пацієнтів (Красносельський М.В. та ін., 2012).

Проблемою тактики анестезіологічного забезпечення є розробка системи корекції метаболічних порушень за рахунок випереджаючої інтенсивної терапії на етапах комплексного лікування (Хижняк А.А. та ін., 2010; Красносельський М.В. та ін., 2012; Nerich V. et al., 2016).

Окисно-відновний метаболізм при онкологічній патології досліджується достатньо активно (Hecht F. et al., 2016), оскільки його порушення, з одного боку, розглядаються у якості одного із патогенетичних механізмів формування та розвитку онкологічних захворювань, з іншого, - проведення неоад'ювантної терапії та радикальних хірургічних втручань самі по собі можуть бути тригерними факторами (Suman S. et al., 2016). Дослідженням метаболічних механізмів онкологічних захворювань доведено пригнічення антиоксидантної системи хворих, зокрема її ензимної та неензимної ланок, на тлі закономірних змін процесів вільнорадикального окиснення (ВРО), активації перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ) та деяких інших порушень метаболізму (Горошинская И.А., 2013).

У той же час, наявна обмаль даних щодо закономірностей когнітивної функції під час оперативних втручань у пацієнток з РМЗ у взаємозв'язку із особливостями окисної модифікації білків (ОМБ) та нуклеїнових кислот (НК), характеристики оксид азоту (NO) залежних метаболітів (Lee et al., 2017). Інтенсивна терапія хворих на РГЗ, насамперед на етапах його хірургічного лікування, має широкі перспективи оптимізації, насамперед в контексті корекції порушень у системі антиоксидантного захисту (АОЗ) хворих (Жуков В.І. та ін., 2012). До теперішнього часу не встановлено закономірності формування стану окиснювального гомеостазу на етапах комплексного лікування раку грудної залози (неоад'ювантна терапія, ранній та віддалений післяопераційний періоди). Відсутні дані щодо частоти та характеру метаболічних розладів окиснювального гомеостазу у хворих на рак грудної залози з хірургічним втручанням у вигляді квадрантектомії грудної залози з лімфодисекцією. Відсутня доказова база для проведення патогенетично індивідуалізованої інтенсивної терапії (антиоксидантних та деяких інших засобів) в системі моніторингу на етапах комплексного лікування раку грудної залози з хірургічним втручанням у вигляді квадрантектомії грудної залози з лімфодисекцією, що і визначає актуальність даного дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження виконано згідно з планом науково-дослідних робіт Харківського національного медичного університету МОЗ України за темами: "Інтенсивна терапія синдрому поліорганної дисфункції у хворих із сепсисом" (держ. реєстраційний номер 0112U002383), "Профілактика стрес-iндукованих уражень органів" (держ. реєстраційний номер 0113U002284).

Мета дослідження - підвищення ефективності терапії підтримки у хворих на рак грудної залози, що перенесли радикальне комплексне лікування, шляхом призначення додаткової періопераційної терапії для корекції окисно-відновного метаболізму з визначенням додаткових біохімічних критеріїв, оцінкою когнітивного стану пацієнтів з урахуванням їх віку.

Для досягнення поставленої мети сформульовані наступні завдання:

1. Вивчити стан окиснювального гомеостазу (енергетичних та вільнорадикальних процесів на рівні перекисного окиснення ліпідів, окисної модифікації білків та нуклеїнових кислот) на хірургічному етапі комплексного лікування раку грудної залози (періопераційний період) в залежності від віку;

2. Визначити частоту, характер метаболічних розладів та обґрунтувати систему моніторингу окиснювального гомеостазу у хворих на рак грудної залози з хірургічним втручанням у вигляді квадрантектомії грудної залози з лімфодисекцією у пацієнтів похилого і старечого віку;

3. Розробити та обґрунтувати критерії та алгоритми оцінки метаболічних уражень на рівні процесів пероксидації ліпідів мембран клітин, окисної модифікації білків та нуклеїнових кислот для індивідуалізації програм інтенсивної терапії;

4. Розробити шляхи оптимізації клінічної ефективності патогенетично індивідуалізованої інтенсивної терапії (антиоксидантних та деяких інших засобів) в системі моніторингу окиснювального гомеостазу на етапах комплексного лікування раку грудної залози з хірургічним втручанням у вигляді квадрантектомії грудної залози з лімфодисекцією з метою більш раннього початку ад'ювантного лікування.

Об'єкт дослідження: рак грудної залози.

Предмет дослідження: когнітивна функція пацієнтів у післяопераційному періоді, клінічна оцінка тяжкості стану, якість життя, пов'язаного зі здоров'ям, окисна модифікація білків, нуклеїнових кислот, фосфоліпідів та енергетичні показники клітин і метаболічне забезпечення про-, антиоксидантного захисту у хворих на рак грудної залози до та після періопераційної корекції та індивідуалізованих програм інтенсивної терапії з метою корекції окисно-відновного метаболізму з урахуванням віку пацієнтів.

Методи дослідження: загально-клінічні, психологічні, психосоціальні, біохімічні, колориметричні, спектрофотометричні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Розв'язання поставлених завдань надало змогу поглибити уявлення про механізми регуляції стану перекисного окиснення ліпідів та антиоксидантного захисту, окисної модифікації білків та нуклеїнових кислот, енергетичних показників клітин, ферментативного ланцюга, метаболізму оксиду азоту у хворих на рак грудної залози з періопераційним курсом променевої терапії з наступним хірургічним втручанням у вигляді квадрантектомії грудної залози з лімфодисекцією.

Вперше вивчено роль та механізми реалізації оксидативного стресу на етапах комплексного лікування хворих на рак грудної залози, зокрема за анестезіологічного забезпечення хірургічного лікування та проведення інтенсивної терапії з урахуванням віку пацієнтів, їх когнітивної функції.

Вперше досліджено метаболічні зміни, пов'язані з обсягами та тривалістю неоад'ювантної терапії і які визначають особливості доопераційної та інтраопераційної інтенсивної терапії та визначаються клініко-функціональним станом різних ланок про- й антиоксидантного захисту хворих, що є передумовою клінічної гетерогенності та індивідуалізації антиоксидантної корекції у пацієнтів похилого і старчого віку.

Розроблено новітній підхід до забезпечення безпеки пацієнток і компенсацію життєво важливих функцій організму, порушених під впливом захворювання, операційної травми тощо на етапах комплексного лікування раку грудної залози з хірургічним втручанням у вигляді квадрантектомії грудної залози з лімфодисекцією з метою скорочення післяопераційного періоду, більш раннього початку ад'ювантного лікування, зменшення лімфореї.

Наукову новизну отриманих результатів підтверджено заявкою на корисну модель (Спосіб прогнозування результативності періопераційної корекції окисно-відновного метаболізму при комплексному лікуванні хворих на рак грудної залози / Ю.В. Волкова, А.А. Хижняк, Є.М. Крутько, М.В. Шульга // Заявка на корисну модель UA, G01N33/00; заявник та патентовласник Харківський національний медичний університет. - № а 201607675; заявл. 12.07.2017.).

Практичне значення отриманих результатів. Розроблено засоби ранньої діагностики ефективності періопераційного лікування, її прогнозування та запобігання інвалідизації хворих. Отримані дані можуть бути основою для формування групи ризику розвитку та прогресування порушень при комплексному лікуванні хворих на рак грудної залози.

Визначено інформативні показники оцінки стану перекисного окиснення ліпідів та антиоксидантного захисту, окисної модифікації білків та нуклеїнових кислот, енергетичних показників клітин, ферментативного ланцюга, метаболізму оксиду азоту у хворих на рак грудної залози з хірургічним втручанням у вигляді квадрантектомії грудної залози з лімфодисекцією.

Обґрунтовано доцільність вивчення показників стану перекисного окиснення ліпідів та антиоксидантного захисту, окисної модифікації білків та нуклеїнових кислот, енергетичних показників клітин, ферментативного ланцюга, метаболізму оксиду азоту з метою поліпшення периопераційної корекції при комплексному лікуванні хворих на рак грудної залози.

Уперше розроблено принцип визначення тактики інтенсивної терапії в періопераційному та інтраопераційному періоді щодо квадрантектомії грудної залози з лімфодисекцією із урахуванням стану окиснювального гомеостазу на рівні перекисного окиснення ліпідів, окисної модифікації білків та нуклеїнових кислот і енергетичних процесів.

Встановлено шляхи дослідження та вивчення загальних питань інтенсивної терапії й анестезії в аспекті корекції метаболічних уражень.

Результати дослідження впроваджено в роботу клінік Державних установ "Інститут медичної радіології ім. С. П. Григор'єва НАМН України", "Інститут загальної та невідкладної хірургії ім. В.Т. Зайцева НАМН України", комунальних закладів охорони здоров'я "Харківська обласна клінічна лікарня - центр екстреної медичної допомоги та медицини катастроф", "Харківська міська клінічна лікарня швидкої та невідкладної медичної допомоги ім. проф. О.І. Мещанінова", КНП "Обласний центр онкології", а також у навчальний процес і науково-дослідницьку діяльність на кафедрі медицини невідкладних станів, анестезіології та інтенсивної терапії, кафедрі онкології Харківського національного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Здобувач самостійно провів клінічне та інструментальне обстеження тематичних хворих і осіб групи порівняння, розробив формалізовану карту обліку обстежених хворих і заповнював первинну медичну документацію. Автор брав участь у визначені лабораторних маркерів стану перекисного окиснення ліпідів та антиоксидантного захисту, окисної модифікації білків та нуклеїнових кислот, біоенергетики клітин, ферментативного ланцюга, NO-залежних метаболітів у сироватці крові, статистичній обробці й аналізі отриманих даних. Оформлював результати дослідження до публікацій, дисертаційної роботи і автореферату, виступав на конференціях. Здобувачем сформульовано основні положення дисертації, висновки і практичні рекомендації, апробовано і впроваджено отримані результати. Дисертантом особисто розроблено та обґрунтовано критерії та алгоритми оцінки метаболічних уражень на рівні процесів пероксидації ліпідів мембран клітин, окисної модифікації білків та нуклеїнових кислот для індивідуалізації програм інтенсивної терапії. Особисто здобувачем виконано дослідження, на яких базуються розділи дисертації, висновки і практичні рекомендації. Жодні результати досліджень та ідеї співавторів публікацій використано не було.

Апробація матеріалів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи доповідалися і обговорювалися на наступних наукових форумах: VIII науково-практичній конференції "Актуальні питання патології за умов дії надзвичайних факторів на організм" (Тернопіль, 2015 р.); науково-практичній конференції "Медичні та фармацевтичні науки: історія, сучасний стан та перспективи досліджень" (Одеса, 2015 р.); Міжнародній науково-практичній конференції "Медичні науки: історія розвитку, сучасний стан та перспективи досліджень" (Львів, 2015 р.); XI Міжнародній науково-практичній конференції "Science and education without borders - 2016" (Przemysl, Poland, 2016); XI Міжнародній науково-практичній конференції "Perspective questions of world science - 2016" (Sofia, Bulgaria, 2016); XI Міжнародній науково-практичній конференції "Science and education - 2016" (Praha, Czech Republic, 2016); XI Міжнародній науково-практичній конференції "Science and innovations - 2016" (Sheffield, Great Britain, 2016).

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 185 сторінках тексту і складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалу та методів дослідження і п'яти підрозділів власних спостережень, заключення, висновків і практичних рекомендацій. Роботу ілюстровано 19 таблицями (обсяг - 18 сторінок) і 22 рисунками (обсяг - 14 сторінок). Список використаної літератури містить 209 джерел, з яких 110 - кирилицею, 99 робіт - латиницею, що складає 28 сторінок.

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 14 наукових праць, з них 6 статей у фахових наукових виданнях (2 одноосібно), а також, 8 наукових праць у збірках матеріалів медичних науково-практичних конференцій з міжнародною участю.

Розділ 1. Сучасні аспекти періопераційної корекції та інтраопераційної інтенсивної терапії порушень окиснювального гомеостазу у пацієнтів з раком грудної залози та хірургічним втручанням (огляд літератури)

Проблема раку молочної залози (РМЗ), як і раніше, є актуальною, незважаючи на досягнуті успіхи в діагностиці і лікуванні цього розповсюдженого захворювання. В Україні РМЗ займає перше місце серед онкологічних захворювань у жінок. За даними канцерреєстру в Україні захворюваність на РМЗ сягає 58,8 на 100 тисяч жінок, смертність - 29,3, а відносний показник 5-річної виживаємості - 49,9 %. В структурі онкологічної патології злоякісні пухлини молочної залози є головною причиною смерті жінок від раку всіх локалізацій. Виживають протягом 10 років після встановлення діагнозу від 60,4 до 80,5 % хворих. Для удосконалення діагностики РМЗ актуальним є використання нових технологічних досягнень, що дозволяють виявляти пухлини на ранніх стадіях і прогнозувати особливості їх клінічного перебігу. Важливим напрямком онкології є розробка, удосконалення та індивідуалізація методів лікування хворих на РМЗ.

Ефективність лікування хворих на злоякісні новоутворення значною мірою залежить від біологічних особливостей неоплазій і стану захисних сил організму пухлиноносія. Сучасні принципи діагностики і лікування хворих на РМЗ ґрунтуються на концепції системності злоякісних новоутворень.

1.1 Стан антиоксидантної системи при формуванні патологічного процесу чи ракової трансформації клітини

Рак молочної залози є найпоширенішим видом онкологічного процесу серед інших і посідає 1 місце в Україні у структурі онкологічної захворюваності в цілому, де, за інформацією у літературних джерелах, рівні захворюваності та смертності становлять по 20 % відповідно [33]. За даними ВООЗ рівні захворюваності на РМЗ досягають 99,4 на 100 тис. населення [114]. Такі показники можуть бути обумовлені тим, що більшість хворих звертаються до лікувальних закладів вже на пізніх стадіях захворювання. Вікові особливості РМЗ також можуть впливати на дані показники, адже за інформацією у літературі більше половини випадків РМЗ припадає на хворих віком від 65 років. Однією з важливих причин високої захворюваності може стати висока частота помилок діагностики при первинному зверненні пацієнта, нехтування їм стану свого здоров'я, чи інші соціально-побутові чи фінансові фактори, що впливають на можливість пройти обстеження. Це обумовлює необхідність вдосконалення як профілактичного, так і лікувального процесів.

У наш час набувають актуальності нові аспекти діагностики різних патологічних станів. Розповсюдженість онкологічних процесів у світі та Україні обумовлює проведення досліджень з метою удосконалення діагностики на ранніх стадіях розвитку новоутворень. Різнобічне вивчення клінічних і біохімічних процесів як з боку етіології, так і з боку клінічного перебігу захворювання. Дослідження окисно-відновного стану організму в цілому та органу з пухлинним ростом стали докладно проводитися у останні півтора десятирічна. На даний момент, широко вивчаються різні процеси та стани антиоксидантної системи у клітинах з пухлинними змінами, зокрема індукція активними формами кисню реакцій перекисного окиснення ліпідів, що вважаються причиною канцерогенезу. Первинні трансформації супроводжуються відносною компенсацією антиоксидантних систем, але на пізніших стадіях маніфестує зрив компенсаторних механізмів, що викликає збільшення свобідного кисню та зниження якісного та кількісного складу АОС [64,]. Пухлинні клітини здебільшого знаходяться у постійному оксидантному стресі. Перебудова біохімічних процесів, направлена на виживання та адаптацію, направлена на вироблення додаткових протеїнів, що можуть виконувати функції знешкодження надлишкового кисню. Крім того слід зазначити, що поява малонового діальдегіду (МДА), як вторинного продукту перекисного окиснення ліпідів, є негативним фактором завдяки його властивості порушувати цілісність клітинної мембрани шляхом взаємодії з основними її сполуками. Тому є актуальним дослідження рівнів МДА в якості маркеру зриву АОС та початку формування вторинних патологічних процесів [81].

Важливим аспектом є практична значимість показників антиоксидантної системи у діагностичному та лікувальному процесі [123, 136]. Це пояснюється тим, що необхідні характеристики антиоксидантної системи активно змінюються під час патологічного процесу. Поряд з продукцією ферментних, протеїнових комплексів, було відмічено, що велика частина активного кисню продукується не тільки мітохондріями, а й лізосомами, пероксисомами, протеосомами та іншими органелами клітини. Активний аналіз концентрації ферментів-антиоксидантів дозволяє з практичної точки зору оцінювати не тільки стан клітинного гомеостазу в цілому, а й ефективність лікування, оскільки при патологічних станах, здебільшого, маніфестує оксидантний стрес різного рівня прояву.

У проаналізованих нами літературних джерелах зазначено, що окиснювально-відновна система організму є важливим етапом регуляції не тільки репаративних, а й адаптаційних процесів, зміни яких корелюють із важкістю та ступенем патологічного процесу. Це може бути прояснено тим, що активність окисного процесу, його якісний склад та можливість вільного переміщення між клітинами, може запускати каскадний процес у інших клітинах, що може призводити до різкої активації усіх шляхів біохімічної регуляції гомеостазу та, безумовно, до виснаження антиоксидантної системи та репаративного потенціалу клітини. Останнє може викликати ускладнення основного захворювання, що з'являються під час лікування чи після оперативного втручання, а також стати причиною злоякісного перетворення здорової клітини. Тому постає питання екзогенної корекції відновного потенціалу клітини препаратами, для лікування вже існуючих ускладнень чи можливих після масивного хірургічного втручання або об'ємного патологічного процесу.

Діагностична значимість окисно-відновного стану клітини пояснюється тим, що оцінка останнього дає розуміння щодо наявності прогресу в лікуванні, визначенні здатності клітини до самовідновлення та схильності її до розвитку раку наступних стадій. Визначення редокс-стану та імунної відповіді постає актуальним у прийнятті рішення щодо наступних етапів лікування. Адекватна корекція після первинного хіміотерапевтичного чи іншого лікування істотно зменшує потенція АОС, що при подальших необхідних курсах терапії може призвести до формування ускладнень та зниження ефективності хіміотерапії.

Важливою ланкою окисно-відновного процесу є концентрація активного кисню. Надмірна його концентрація є тригерним фактором у запуску генів клітинної загибелі. Крім цього, його внутрішньоклітинні рівні відрізняються у різних видах тканин, що може свідчити про його участь у процесах репарації, адаптації та диференціації клітин. У літературних даних описується його роль у процесі загибелі клітини під час формування оксидантного стресу при недостатності АОС, коли активне окиснення клітинних елементів та вихід активного кисню назовні призводить до ланцюгових реакцій загибелі клітин (апоптозу, аутолізу та некрозу). Одним з шляхів є активація активними формами кисню (АФК) генів апоптозу; відповідно, чим більша буде його концентрація, тим більшою буде експресія відповідного гену, що прискорить деструктивні процеси. Стосовно також змін у співвідношенні перекисного окиснення ліпідів (ПОК) та стану АОС існує думка, що в разі настання дисбалансу у цій системі, наростаюче накопичення продуктів перекисного ушкодження клітини та сторонніх продуктів розпаду речовин, призводить до швидкого старіння та появи патологічних процесів на клітинно-тканинному рівні чи ракової трансформації.

Актуальним також залишається визначення низки маркерів, що точно та специфічно відображають стан внутрішньоклітинного гомеостазу та можуть слугувати індикаторами можливої ракової трансформації чи індикаторами пронозу відносно ефективності протипухлинної терапії.

Стосовно маркерів трансформації, увагу приділяють не тільки основним антиоксидантним системам, як загальним індикаторам порушення гомеостазу, а й окремим речовинам, що іноді більш специфічно реагують при онкотрансформації різних типів органів. Так, одним з перспективних досліджень редокс-дисбалансу та несприятливого прогнозу раку молочної залози є вивчення маркеру людського ендоплазматичного оксиредуктину 1-б (hERO1-L б). Як відомо, прогресування пухлинного процесу призводить до порушення балансу окисних та відновних сполук, в перевагу перших. У відповідь на гіпоксичний стан, в котрому знаходиться ракова клітина, виникає компенсаторне підвищення оксиредуктину у відповідь на недостачу кисню. Аналіз екскреції оксиредуктину 1-б показав прямі кореляційні взаємозв'язки між його концентрацією та несприятливим перебігом раку, зокрема молочної залози, що доводить можливість його використання як маркера динаміки онкопроцесу.

Також одним з перспективних досліджень є вивчення участі активних форм кисню у етіології раку та його вплив на лікування та формування ускладнень. Розуміння етіології онкологічної трансформації веде до аналізу стану окисно-відновної системи клітини, до вимірювання співвідношення відновлених та окиснених сполук, ступеню впливу та пошкодження ДНК клітин малоновим діальдегідом та активним киснем. Незворотні пошкодження ДНК призводять до зриву контролю поділу клітини, що веде до неконтрольованого росту. Також призводить до трансформації органел та зміни базових функцій клітин, блокуючи можливість репараційних процесів та апоптозу, таким чином захищаючи себе. Можливість вільно радикального окиснення ДНК та подальша взаємодія з окногенами вільного кисню та продуктів окисної трансформації призводить до перебудови клітини та стимулюючи її неконтрольований поділ.

Дослідження, описані у літературі, показують, як вже вище зазначено, суттєві зміни у окиснювально-відновних процесах організму при патологічних процесах, в залежності від їх тяжкості перебігу. Так, істотні зміни відмічають у активності перекисного окиснення ліпідів під час формування оксидантного стресу [18,40,48,66]. Виснаження антиоксидантних систем клітини відмічається при підвищенні концентрації токсичних продуктів розпаду ліпідів. Збільшення побічних продуктів розпаду є зворотно пропорційним показникам окисно-відновних ферментів. В деяких дослідженнях окисна модифікація протеїнів є показником активності проліферативних процесів. Зміна білків та ліпідів у клітині під дією АФК порушує її функціональність та є, на думку авторів, одним із показників патологічних змін у тканинах.

Це також може бути підкріпленим дослідженням щодо блокаторів SH груп, наприклад, N-етилмалеіміду. Відновлення окиснених форм тіолових сполук до суттєвих змін у глутатіоновій системі. Зменшення концентрації активного кисню призводило до відновлення репаративних процесів, а у випадку їх недоцільності (надмірні порушення гомеостазу клітини) - до активації клітинної загибелі [180].

Швидке виснаження резервів окисно-відновної системи клітини, на думку багатьох авторів, є тригерним фактором запуску апоптозу, у зв'язку з неможливістю виконання внутрішнього репаративного механізму клітини. Більшість авторів представляють схожі дані, щодо активності окисно-відновних процесів у різних стадіях патологічного процесу. Слід відмітити, що в начальну фазу захворювання визначається максимальна компенсаторна напруженість та активація АОС, у подальшому, починає наростати дисбаланс між системами, та виснаження АОС, що може призводити до виникнення ускладнень [48, 49, 72]. Так, загальновідомо, що хворі на рак різної локалізації, можуть презентувати, серед інших ускладнень лікування, тромботичні процеси. У літературі описують дослідження АОС тромбоцитів таких хворих, та зазначають, що однією з основних причин виникнення тромбозів може бути різка зміна у кількості вільного кисню, що визначалось підвищенням активності супероксиддисмутази (СОД) та малонового діальдегіду (МДА) та подальшої активації апоптозу тромбоцитів. Одним із показників негативного прогнозу може бути зміна у глутатіон/глутатіондисульфідному співвідношенню (GSH/GSSG). Різке зниження рівню глутатіону прогностично інформує про активацію механізму апоптозу чи зриву АОС. Генетично детерміновані зміни у системі глутатіону, що пов'язані з вродженим порушенням продукції глутатіон-трансфераз збільшують вірогідність виникнення ракової трансформації.

На теперішній час серед основних ускладнень лікування онкологічної патології слід виділити формування нечутливості до хіміопрепаратів, що в значній мірі ускладнює лікування. На думку деяких авторів, це також може пояснюватися дією окисно-відновних систем - глутатіонової, тіоредоксиновою та іншими системами. Це пояснюються блокуванням активності прооксидантних ефектів деяких груп хіміопрепаратів, та інгібування здатності до активації генів апоптозу, що можна розглядати як адаптивний механізм при хіміотерапії. При цьому активуються механізми антиоксидантної системи та змінюється співвідношення глутатіону/глутатіону дисульфіду у сторону глутатіону, що означає активацію антиоксидантних функцій клітини.

Контрольована інгібуюча дія на тіоредоксин у злоякісній клітині призводить до появи його зворотних ефектів. Якщо основний напрямок тіоредоксину полягає в усуненні оксидативного стресу, то пряме його інгібування прямим та непрямим шляхами призводить до переоксидації клітини та активації апоптозу. Одним з напрямків такої протипухлинної дії є використання партеноліду. За своєю дією він дезактивує цитозольну та мітохондріальну тіоредоксин редуктазу. Його селективна дія у відношенні різних типів раку може аргументувати подальше вивчення його як одно з напрямків антиоксидантної протиракової терапії [201].

Генетична причина виникнення раку молочної залози має у своєму складі, поряд з мутаціями інших генів, мутації генів ферментів детоксикації. У даному випадку розглядаються мутаційні процеси у глутатіон-S-трансферазі (GST). Мутації цього ферменту у різних варіантах маніфестує з різними функціями. Однією з них є зниження ефективності GST у процесі регуляції перекисного окиснення ліпідів. В інших варіантах проявляється підвищена чутливість до хіміопрепаратів, але поряд з цим знижується переносимість онкологічного процесу [53, 151, 175]. Також зазначають що наявність подібних мутацій може слугувати індикатором можливості вибору хіміопрепаратів та визначення шансу появи РМЗ.

Неоднозначні дані приводяться щодо рівнів основних ферментів АОС, таких як СОД, глутатіону, глутатіонтрансферази, каталази та інших. У деяких джерелах повідомляється про закономірно вищій рівень цих сполук у хворих з онкологічними процесами, в тому числі на рак молочної залози, за рахунок змін у АОС клітин. Інші автори знаходять збільшені рівні цих елементів АОС при таких само онкологічних процесах [64]. Це може бути пов'язано з нестабільністю обмінних процесів пухлини та різними фазами процесу, оскільки у здорової людини концентрація цих речовин є відносно стабільна, а при злоякісній трансформації неоднорідні морфологічні зміни можуть впливати на ступінь їх продукції. Поліморфізм генів глутатіон-трансфераз (GSTM1, GSTT1 та GSTP1) також може стати причиною виникнення множинних чи білатеральних форм раку молочної залози [153, 154]. Літературні дані підтверджують важливість вивчення стану системи глутатіону для прогнозування розвитку раку та ефективності лікування. Дані описують значні зміни експресії глутатіону та глутатіон-пероксидази в залежності від обраного лікування та чутливості клітин новоутворення до жіночих гормонів. Так, у клітинах, чутливих до естрогену, закономірно була підвищена експресія глутатіону, в той же час, у чутливих до прогестерону - глутатіон-пероксидази [151].

Неоднозначної думки дотримуються автори у різних джерелах, щодо додавання до терапії антиоксидантні препарати. Дослідження вказують, що у високих дозах антиоксидантні препарати зменшують виживаємість пацієнтів, хоча інші дослідження ілюструють, що не тільки збільшувався ефект від хіміотерапії, а й зменшувалися побічні ефекти від проведеного лікування. Як неоднозначний висновок формується думка, що висока активність глутатіону та антиоксидантної системи в цілому під час лікування раку асоціюється з високим ризиком смертності, хоча, з іншої сторони, така її активність навпаки сприятливо впливає на зменшення побічної дії хіміотерапії та може її.

1.2 Основні напрямки лікування раку молочної залози, підхід до корекції змін окисно-відновної системи

Корекція окисно-відновного потенціалу (ОВП), як один із шляхів запобігання появі ускладнень, на нашу думку повинна проводитись на етапах не тільки первинного звернення, а й у комплексі лікування. Ми також вважаємо необхідним проводити передопераційну корекцію можливих змін ОВП, у зв'язку із запобіганням післяопераційних ускладнень чи виникнення невідкладних станів. Вагомий вплив порушень АОС у розвитку вторинної патології є, на нашу думку, аргументованим для вивчення шляхів корекції.

Відомо, що ракова клітина постійно знаходиться у стані оксидантного стресу, що спричинений перебудовою енергетичних та відновних процесів клітини. Ці два взаємопов'язані процеси викликають підвищення кислотності внутрішньоклітинного середовища за рахунок виділення лактату з процесу анаеробного гліколізу та вільних форм кисню. Використання цих процесів є захисним механізмом ракової клітини, що формує розповсюдження онкологічного процесу на оточуючі клітини шляхом міжклітинного сигналінгу [120]. Основною метою корекції на цьому етапі постає реактивація енергопродукції клітини на аеробне дихання з метою зменшення індукції лактату та вільного кисню, як основних окиснювачів у внутрішньоклітинному просторі. Але важливим є те, що ця міра буде ефективною лише у тих пухлинах, де ці процеси маніфестують у своїй більшості. Це може не зменшити швидкість росту та проліферації пухлини, але зробити її більш чутливою до хіміотерапії та лікування в цілому [120]. Важливо досліджувати різні типи пухлин на вплив вільних форм кисню у їх життєдіяльності, оскільки блокування вивільнення кисню в одних може тільки збільшити процеси проліферації та малігнізації у інших типах раку.

На даний час широкого значення набувають дослідження з використання антиоксидантів у корекції редокс-балансу при лікуванні онкологічних процесів, зокрема раку молочної залози [204]. Багаторічні дослідження підтверджують значні зміни у редокс-системі та їх взаємозв'язок з процесами малігнізації та презентацією ускладнень після лікування. Безсумнівно, дисбаланс окисно-відновної системи, як то порушення транспорту оксиду азоту чи недостача тіолових груп, призводить до розвитку важких дегенеративних процесів, що значно ускладнюють перебіг основного захворювання [81]. Постає питання у своєчасній корекції окисно-відновного потенціалу, що виникає на різній стадії процесу. Незважаючи на це фундаментальні досліди щодо корекції окисно-відновного стану у комплексному лікуванні онкологічних процесів показують різні результати. Остаточного рішення щодо ефективності корекції окисно-відновного потенціалу та позитивного впливу на профілактику чи лікування раку не досягнуто. Дослідники отримують різні дані щодо доцільності використання антиоксидантів [114]. Наприклад, виявлено, що у комплексному лікування порушень окисно-відновного балансу використання N-ацетилцистеїну, вітаміну Е та С, як розповсюджених антиоксидантів, навпаки прискорювало процеси канцерогенезу на передракових та ранніх стадіях. Інша група досліджень взагалі не виявила суттєвих змін у перебігу онкологічного процесу при застосуванні цих препаратів та препаратів селену та вітаміну Е [142]. Вивчення впливу вітаміну С на рівень окисно-відновного потенціалу клітини показав, що, незважаючи на розповсюджену думку, вітамін С збільшує внутрішньоклітинну кількість перекисних сполук та призводить до розбалансування системи їх утилізації, що у клініці онкологічної трансформації прискорює її вже на ранніх етапах [173]. Літературні джерела вказують, що корекція окисно-відновного балансу призводить чи до незначного зменшення показників відносного ризику захворювання, чи зовсім не дає ефекту в плані покращення прогнозу онкологічного процесу. Крім цього слід зазначити, що результати деяких досліджень свідчать про протилежний ефект щодо використання антиоксидантів, що полягає у прискоренні злоякісної трансформації. Такі неоднозначні дані досліджень, та їх недостатня кількість зокрема у вивченні раку молочної залози, безумовно, аргументує подальше вивчення тематики.

Ще одним питанням необхідності корекції оксидантного стресу є вплив хіміотерапевтичних препаратів, зокрема поява непрямих окиснених метаболітів. Останні, в своїй більшості, першочергово впливають на гематологічний профіль даних пацієнтів. Виявлено зв'язок між появою гематологічних порушень в еритроцитах, з розвитком анемії, та системи згортання, з розвитком тромбозів. У цих випадках відмічалася поява вторинного оксидантного стресу переважно у клітинах крові, що було підтверджено зниженням основних відновних систем (глутатіону, каталази) та підвищенням вмісту оксиду азоту та ПОЛ [129].

Менеджмент стану АОС потребує чіткого контролю не тільки на етапі лікування, а й на етапах діагностики та профілактики. Ми проаналізували сучасні методи моніторингу стану АОС, описані у літературі. Окрім вимірювання системи глутатіону відмічено, що доцільно використовувати й інші показники. Так, зазначено моніторинг стану активності каталази щодо пероксиду водню [185]. Вимірювання активності каталаз високо специфічно демонструє стан антиоксидантної системи. Можливість ефективної дезактивації перекисних молекул у ракових клітинах збільшує резистентність до оксидантного стресу. Тому доцільно використовувати рівень каталази як маркер оксидантного стресу, та застосовувати екзогенну каталазу в якості корекції підвищеного перекисного стану та підвищення резистентності клітин до цитотоксичної дії перекисних йонів [173].

Серед іншого, дані літератури свідчать про вагому роль окисних порушень естрогеніндукованого ґенезу у розвитку онкологічного процесу молочної залози. Контроль за рівнем естрогену та окисно-відновним станом клітини може бути ефективним у прогнозуванні розвитку раку молочної залози та лікування його на ранніх етапах [140, 151, 204]. Внутрішньоклітинні порушення окисного гомеостазу були закономірно більшими у тих тканинах, на які має вплив естроген. Тому досліджено, що оксидантний стрес, викликаний дією естрогену, має найбільшу активність на ранніх стадіях онкологічного процесу молочної залози. Активні форми кисню та інші метаболіти реагують з ДНК клітин молочної залози та призводять до збільшення мутацій, що в свою чергу є основою процесу малігнізації.

На даний момент вивчається ефективність різних антиоксидантів, екзогенної суплементації відновних ферментів, і ступінь їх активності при різній патології. Так, у літературі описується різний досвід використання екзогенного глутатіону у корекції оксидантного стресу при патологічних станах. Було виявлено, що ефективність дії екзогенного глутатіону була різною в залежності від форми введення його до організму. При оральному прийомі ефективність у порівнянні з групою контролю в плані відновлення редокс-балансу була відсутня, коли при сублінгвальному використання препарату ефективність була достовірно більша [144].

Аналіз літератури показав широку розповсюдженість досліджень щодо використання різних препаратів чи природних речовин з ціллю корекції окисно-відновного стану, зокрема при онкологічному процесі молочної залози. Вивчається використання багатьох природних сполук, отриманих з екстрактів трав. Наприклад, екстракт аронії ефективно регулює оксидантний та нітратний стрес у хворих на рак грудної залози не тільки у складі комплексної терапії. Його стабілізуючий ефект досліджували на різних етапах онкологічного процесу, хірургічного лікування та хіміотерапії. Як вже було зазначено, зміни гемо статичного компоненту дуже часто ускладнюють ракову патологію, в даному випадку, екстракт аронії ефективно знизив оксидантний стрес та гемостатичні зміни у даних хворих [129]. Зниження оксидантного стресу в цьому випадку було реалізовано шляхом впливу на стан глутатіонової системи, корегуючи тіоловий дисбаланс. Хоча отримані дані не були статистично значимими, дослідники зауважують потенціальний позитивний ефект на усунення дії редокс-стресу при раку молочної залози при різних етапах та видах лікування [128, 129].

Серед іншого вивчається активність вітамінів та вітамінних комплексів щодо корекції окисно-відновної рівноваги при онкологічних процесів. Було проведено багато досліджень щодо вивчення активності різних вітамінів у комбінації з хіміопрепаратами. Однозначних висновків, нажаль, зробити не вдається. Найбільш досліджені зараз є вітаміни А, Е, С та Q. Слід зазначити, що дослідники підтверджують ефективність вітаміну Е щодо знешкодження після хіміотерапевтичного окисного дисбалансу. А застосування вітаміну А навпаки корелювало зі збільшеним ризиком смертності від раку, незважаючи на зменшення побічної дії метотрексату (досліджувалися їх застосування у комбінації лікування лейкозів). Вітамін Q також проявляв незначну протективну дію, здебільшого зменшуючи побічні ефекти хіміопрепаратів. Застосування комплексів вітамінів здебільшого оказує превентивну дію, захищаючи порушення у структурі ДНК від дії хіміотерапевтичних препаратів. Проаналізувавши подібні літературні дані, ми можемо зробити висновок, що здебільшого антиоксидантна дія природних сполук (вітамінів, їх комплексів та ін.) має направлену дію на знешкодження побічних ефектів від використання хіміотерапії. Відмічають незначний вплив на якість та тривалість життя після лікування [141]. Незважаючи не сумнівну активність окремо, комбінація вітамінів С та Е при лікуванні раку молочної залози достатньо ефективно впливає на корекцію оксидантного стресу після проведення хіміотерапії та зменшує кількість порушень ДНК у таких хворих, що може аргументувати застосування цієї комбінації у лікуванні та профілактиці раку молочної залози. Крім того важливим моментом застосування антиоксидантів є те, що зменшення токсичності хіміотерапевтичних засобів за рахунок знешкодження побічних продуктів окисно-відновних процесів хіміо-індукованого оксидантного стресу, може сприяти зменшенню числа відмов від подальшого проходження курсу хіміотерапії.