Періопераційна корекція окисно-відновного метаболізму при комплексному лікуванні хворих на рак грудної залози

У широкому колі джерел демонструють ефективність омега-3 жирних кислот у комплексному лікуванні різних видів раку та раку молочної залози зокрема. Показано значне підвищення якості життя та зменшення об'єктивних та суб'єктивних симптомів, пов'язаних з використанням хіміопрепаратів. Відмічають незначну різницю між результатами використання омега-3 жирних кислот у перед- та після лікувальному періоді, що може означати доцільність використання протягом всього періоду проведення хіміотерапії.

Застосування антиоксидантів природного походження сумісне з деякими труднощами, хоча в багатьох випадках вони набагато ефективніші за синтетичні. Декотрі з них потребують достатньо високого дозування, але проявляють токсичність (сполуки селену), інші недостатньо розчині (катехін). Їх широка антиоксидантна та інша активність роблять їх важливим аспектом у корекції АОС, але різні фармакокінетичні недоліки формують перешкоду щодо їх активного застосування.

Поява пухлинної трансформації активує прооксидантну систему, що у свою чергу запускає каскад процесів, які ланцюговою реакцією передаються до навколишніх клітин, впливаючи на швидкість злоякісної трансформації. Перекисне окиснення ліпідів грає важливу роль у цьому процесі, зокрема сприяючи рецидиву раку молочної залози після хірургічного лікування. Незалежно від того, що рак був вилікуваний хірургічно, оксидантний стрес не зменшився та підвищення перекисного окиснення ліпідів є присутнім, що може викликати повторні трансформації, що актуалізую перед- та післяопераційну метаболічну корекцію редокс-балансу.

Різнобічні дослідження щодо доцільності використання антиоксидантів ілюструють різну позицію. Одна позиція аргументує доцільність їх використання з боку активної протидії надлишковій оксидації та підсилення дії хіміопрепаратів. Інші вважають недоцільним, адже деякі досліди ілюструють кореляцію підвищеної смертності із застосуванням антиоксидантів. Але у більшості випадків все ж виявляються результати з ефективної комбінації використання хіміопрепаратів та антиоксидантів. Цікаво зазначити, що у літературі відмічають необхідність проведення подальших дослідів у цій темі, а зокрема знаходження ефективних схем, тобто точного виявлення конкретних препаратів для лікування. Існують джерела, в котрих наголошують, що саме використання вірних схем підібраних препаратів ґрунтує ефект від лікування при різних видах раку.

Можливість точного впливу на окисно-відновну систему клітини дозволяє не тільки виявити можливі перспективі тенденції до розвитку малігнізації, а й попередити ускладнення не тільки ракової трансформації, а й хіміотерапевтичного лікування. Але з іншої сторони, управління ОВС може допомогти у боротьбі з раком впливаючи на різні ланки окисно-відновного процесу. Основні завдання, що постають перед вченими та лікарями це, по-перше, як впливати на змінену антиоксидантну систему ракової клітини, та, по-друге, яким чином індукувати клітинну смерть шляхом активації вивільнення АФК. Змінена антиоксидантна система ракової клітини продукує інші антиоксидантні ферменти та білки, ніж нормальна клітина. Було встановлено, що одну з головних ролей грає гем-оксигеназа-1. Тому направлений вплив на її інгібування може стати вагомим етапом в антиоксидантному лікуванні раку [146]

Ми вважаємо, що невід'ємним етапом лікування онкологічного процесу має бути корекція порушень рівноваги системи глутатіону та запобігання розвитку апоптозу в результаті вільнорадикального пошкодження клітини. Отже корекція системи глутатіона може проходити шляхом екзогенної суплементації його, чи використання донорів тіолових груп, що будуть ендогенно відновлювати глутатіон з його окисленого стану. Хоча й досі є різні думки щодо не тільки доцільності екзогенної суплементації, а й використання антиоксидантів в цілому, корекція системи глутатіону вважається основним напрямком антиоксидантної корекції. Досвід використання препаратів-донорів сульфгідрильних груп більш ефективно впливає на баланс редокс-системи, відновлюючи саморегуляцію та активацію відновлення глутатіону. Екзогенна корекція відновлення глутатіону може зупиняти генну програму апоптозу при несумісних та незворотних пошкодженнях клітини. Тому ми бачимо необхідність вивчення ефективності використання донорів тіолових груп, у зв'язку з ілюстрацією їх активності у багатьох літературних джерелах.

Як було вище сказано, найчастіше встановлено ефективність використання антиоксидантів-донорів тіолових груп. Одним з таких є вітчизняний препарат тіотриазолін та інші донори сульфгідрильних груп. Основна дія їх направлена на відновлення окисленого глутатіону, та зсув внутрішньоклітинного балансу в сторону відновлених сполук. Оскільки GST є одним із основних маркерів редокс-системи, його вчасна корекція є пріоритетним напрямком досліджень.

Порушення рівноваги системи глутатіона призводить до зсуву АОС в сторону збільшення окиснених чи зв'язаних форм. Це в свою чергу є стимулом до накоплення низькомолекулярних тіолових сполук, тих, що мають у своєму складі NO-групу, та вільних йонів кисню. Визначено, що препарати-донори тіолових груп збільшують активність глутатіону та активують запальні медіатори відновлюючи внутрішньоклітинну відповідь на пошкодження та мобілізаційні можливості. При недостатньому відновленні глутатіону та досягненні певного ліміту запускається процес апоптозу у зв'язку з неможливістю проведення репарації. Оскільки можлива ланцюгова активація процесів руйнації клітин, це може призвести до тяжких вторинних пошкоджень навіть при адекватній терапії основного захворювання. Але існують декілька досліджень, що висувають гіпотезу щодо активного втручання до ракового антиоксидантного процесу шляхом інгібування глутатіону та подальшим накопиченням вільних форм кисню, тим самим провокуючи клітинну загибель. Це можна робити не тільки на ранніх етапах, а й на пізніх стадіях, коли можливе формування резистентності до хіміопрепаратів та появлення ускладнень. Точна індукція апоптозу у цих клітинах через блокування глутатіону є перспективним напрямком вивчення лікування [152].

Препарати групи тіотриазоліну мають властивість до зв'язування та дезактивації вільних радикалів, що зумовлює реактивацію власного потенціалу клітини, тим самим активуючи ферментну ланку АОС. У дослідженнях достовірно відзначено, що препарати цієї групи підтримують оптимальний рівень у системі глутатіону та NO-системі. Крім того, підвищення NO у клітині впливає на гени апоптозу. NO легко зв'язується з атомами заліза, іншими тіоловими групами, та проявляє сильну нитрозолюючу дію, блокуючи відновно-репаративні процеси клітини. Досліджено, що використання донорів тіолових груп гальмує ці механізми, що в свою чергу, активує репараційні шляхи. Під час дезактивації похідних сполук NO проходить відновлення міжклітинних рецепторних зв'язків та стан білкових, ферментативних та інших фракцій.

Все викладене вище свідчить про ряд нерозв'язаних питань щодо цієї проблеми та підкреслює її актуальність. В якості перспективних напрямків дослідження слід визнати підвищення ефективності комплексного лікування пацієнтів з раком грудної залози та хірургічним втручанням у вигляді квадрантектомії грудної залози з лімфодисекцією шляхом періопераційної корекції та інтраопераційної інтенсивної терапії порушень окиснювального гомеостазу.

Зокрема, нагальним є поглиблення уявлення про механізми регуляції стану перекисного окиснення ліпідів та антиоксидантного захисту, окисної модифікації білків та нуклеїнових кислот, енергетичних показників клітин, ферментативного ланцюга, метаболізму оксиду азоту у хворих на рак грудної залози з хірургічним втручанням у вигляді квадрантектомії грудної залози з лімфодисекцією.

1.3 Обґрунтування актуальності періопераційної корекції та інтраопераційної інтенсивної терапії порушень окиснювального гомеостазу у пацієнтів з раком грудної залози та хірургічним втручанням

Дослідженнями та клінічною практикою останніх років обґрунтовані нові уявлення щодо порушень гомеостазу, які формуються унаслідок впливу на організм людини факторів довкілля та спільних патофізіологічних механізмів формування хронічних захворювань в постнатальному онтогенезі [183]. Порушення гомеостазу відбуваються через вищі регуляторні механізми, які первісно активують адаптаційно-компенсаторні реакції [15].

Експериментальними та клінічними дослідженнями встановлено, що будь-які патологічні стани в організмі людини супроводжуються активацією вільнорадикальних процесів [28]. До вільних радикалів належать сполуки, що містять неспарені електрони і володіють значно більшою реакційною здатністю щодо їхніх нерадикальних аналогів [29, 115]. Усі функціонально важливі вільні радикали, які утворюються в організмі людини, містять кисень. В сучасній науковій літературі всі ці сполуки об'єднують терміном "активовані форми кисню" (АФК) [126]. Основними формами АФК, які генеруються в живому організмі, є: супероксидний радикал, гідроксильний радикал, оксид азоту, пероксильний радикал, пероксид водню та інші [158]. Наголошується, що основні форми АФК первинно є нормальними компонентами клітинного метаболізму і виконують певні біологічні функції. Їхня реактивна агресивність стримується потужною антиоксидантною системою. Однак за умов розвитку патологічних процесів цей баланс порушується в бік неконтрольованого синтезу АФК, що завершується формуванням окиснювального стресу [184].

Стан вільнорадикального окиснення ліпідів мембран клітин є одним із неспецифічних проявів окиснювального стресу та може бути використаний для оцінки стану адаптаційних механізмів здорової чи хворої людини [156]. Показниками, які здатні характеризувати адаптаційні можливості організму є вміст продуктів перекисного окиснення ліпідів та антиоксидантних ферментів у сироватці крові [165].

Згідно до сучасних уявлень, діючий екзогенний фактор будь-якої природи (фізичний, хімічний, біологічний), порушуючи відносну постійність внутрішнього середовища, викликає дестабілізацію стійкості фізіологічних реакцій організму [148]. У відповідь на вплив екзогенних факторів формується відповідна реакція організму, яка спрямована на відновлення порушеної рівноваги, тобто - адаптаційна метаболічна реакція [97]. Як результат, виникає два основних явища: по-перше - активація та мобілізація тієї функціональної системи, яка специфічно відповідальна за адаптацію до діючого екзогенного фактора [199]; по-друге, - неспецифічний стрес - синдром, який визначений Сельє у якості загального адаптаційного синдрому [91]. Унаслідок цього якісно різні фактори зовнішнього та внутрішнього середовища, у разі впливу на організм, відрізняються лише своєю специфічною біологічною дією [116], тоді як їх неспецифічний вплив відрізняється лише кількісно та може проявлятися порушенням окисно-відновних процесів на рівні антиоксидантного захисту [127], перекисного окиснення ліпідів [119], підвищення окисної модифікації білків [167]та зміною енергетичних показників клітин [174].

Надмірна генерація вільних радикалів (ВР) відповідальна за розвиток дисфункції ендотелія, модифікаціі ліпопротеїнів, гіперв'язкості і гіперкоагуляції [168]. На рівні клітин руйнуюча дія ВР спрямована в трьох напрямках: ліпіди, нуклеїнові кислоти і білки [179].

У фаховій літературі є значна кількість наукових праць, присвячена порушенням у системі обміну речовин, особливо ліпідному обміну при РГЗ [54]. У спеціальних дослідженнях продемонстровано, що у (40,0ч78,8) % хворих має місце гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, а серед (25,0ч40,0) % пацієнтів - підвищення абсолютного вмісту загальних ліпідів [2]. При цьому, гіпертригліцеридемію частіше зафіксовано серед хворих на запізнілий РГЗ, а гіперхолестеринемію - в пацієнтів на ранніх стадіях

При поглибленоному обстеженні хворих на РГЗ виявлено прояви дисметаболічних порушень ПОЛ/АОС у вигляді синдрому ендогенної інтоксикації на тлі зниження антиоксидантної активності [87]. Установлено також зв'язок між порушеннями обміну речовин, їхнім вільнорадикальним окисненням і активністю гідролаз лізосом, функціональною активністю яких визначається стан енергозабезпечення клітин [76].

Відомо, що онкологічний процес формується у результаті комплексного впливу нейроалергічних, ендокринних, обмінних та екзогенних факторів. При цьому залишаються недостатньо повно вивченими низька механізмів клінічної маніфестації та прогресування захворювання, а також патогенетичне, діагностичне та прогностичне значення стану антиоксидантно / оксидантноїсистеми (АОС) в різні періоди перебігу РГЗ [32, 107].

Роль АОС, як одного із можливих патогенетичних механізмів розвитку та прогресування РГЗ системно не досліджувалась, а поодинокі експериментальні дані щодо підвищення вільнорадикального окиснення ліпідів та зниження антиоксидантної активності не дозволяють визначитись стосовно тактики клінічного застосування антиоксидантів у системі комплексного лікування, зокрема на етапі інтенсивної інтраопераційної терапії. Зокрема, не з'ясована потреба хворих у видах, термінах призначення антиоксидантів та їх безпосередня дія на вміст продуктів перекисного окиснення ліпідів та збалансованість АОС [95].

Динаміка утворення продуктів перекисного окиснення ліпідів контролюється мембранно-зв'язаною системою біоантиоксидантів. Складна багаторівнева антиоксидантна система є важливим чинником підтримки сталості, незмінності внутрішнього середовища організму, фактором захисту від окисної деструкції найважливіших субклітинних структур. Антиоксидантний потенціал крові і тканин містить у собі антиоксидантні ферменти (супероксид-дисмутазу, каталазу, глутатіонпероксидазу, церулоплазмин), жиророзчинні (б-токоферол, ретінол, каротиноїди) і водорозчинні (глутатіон, аскорбінова кислота) антиоксиданти [200].

Супероксиддисмутаза (СОД) інактивує супероксидні радикали, каталаза руйнує гідропероксиди, глутатіонпероксидаза - ліпідні пероксиди. Багатофункціональний білок церулоплазмін - основний антиоксидант сироватки крові. Поряд із транспортуванням міді й окиснюванням двовалентного заліза в тривалентне церулоплазмин виявляє властивості полісубстратної оксидази біогенних амінів у крові і тканинах. Разом із трансферрином цей білок утворює ще одну прооксидантно-антиоксидантну буферну систему крові, що бере участь у підтримці окисного гомеостазу [27].

Жиророзчинний антиоксидант б-токоферол інактивує гідроксильні радикали й активні форми кисню, включається в структуру біологічних мембран, робить мембраностабілізучий й антимутагенний вплив. Ретинол дезактивує гідроксильні йони і супероксидні радикали, захищає ненасичені жирні кислоти. Визначеними антиоксидантными властивостями володіє аскорбінова кислота, вона здатна відновлювати окислені б-токоферольні радикали, повертаючи б-токоферолу його антиоксидантні властивості, а також безпосередньо зв'язувати супероксидіони й активні радикали. Однак її антиоксидантна активність невелика і виявляється лише в малих концентраціях. У високих концентраціях вона виступає як прооксидант. Зазначені властивості аскорбінової кислоти дозволяють використовувати її переважно як профілактичний засіб [37].

Дослідженнями [89]доведено, що інтенсифікація процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) може впливати на структуру і бар'єрні властивості клітинних мембран, відповідаючих за транспорт Са2+. Це пов'язано з інактивацією йон-транспортних ферментів, в активний центр яких входять тіолові групи, в першу чергу Ca2+-АТФази. Інактивація цього ферменту приводить до уповільнення "відкачки" іонів кальція із клітин, тобто до збільшення внутрішньоклітинної концентрації кальція - її пошкодженню. У виникненні подібного виду пошкоджень суттєву роль відіграють не тільки первинні, але й вторинні продукти ВРО, насамперед малоновий діальдегід (МДА) і дієнові кон'югати (ДК) [155].

Роль АОС, як одного із можливих патогенетичних механізмів розвитку та прогресування РГЗ системно не досліджувалась, а поодинокі експериментальні дані щодо підвищення вільнорадикального окиснення ліпідів та зниження антиоксидантної активності не дозволяють визначитись стосовно тактики клінічного застосування антиоксидантів (АО) у системі комплексного лікування та диспансерізації хворих на РГЗ. Зокрема, не з'ясована потреба хворих у видах, термінах призначення АО та їх безпосередня дія на вміст продуктів перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ) та збалансованість АОС та інші компоненти вільно радикального окиснення.

Особливе значення в патогенезі РГЗ надається продуктам 5-ліпооксигеназного шляху метаболізму арахідонової кислоти - біологічно активним лейкотрієнам, зокрема лейкотрієну В 4, одному можливих хемотаксичних агентів поліморфоядерних лейкоцитів [164]. При прогресуванні РГЗ виявлено зниження функціональних можливостей системи АОЗ та активуються процеси вільнорадикального окиснення (у сироватці крові) на тлі зменшення відносного вмісту арахідонату у мембранах лейкоцитів [138]; у стаціонарній стадії РГЗ виявлено накопичення полінасичених жирних кислот як у ліпідному комплексі лейкоцитів, так і у сироватці крові [3].

Встановлено, що за умов окисного стресу АФК пошкоджують усі біологічні структури, але донедавна головну увагу під час вивчення модифікуючої дії АФК приділяли ліпідам. Так, за попередніми дослідженнями встановлено основні механізми та патогенетичне значення продуктів пероксидного окислення ліпідів у патогенезі онколгічних захворювань [94].

Нині інтерес дослідників підвищився до вивчення механізмів взаємодії АФК з білками [80, 124]. Актуальність таких досліджень зумовлена надзвичайно важливим значенням білків в обмінних процесах живих організмів. Достеменно відомо, що всі ферменти, які забезпечують нескінченну багатогранну ланку метаболічних та регуляторних процесів, є білками. З'ясовано, що за умов окисного стресу й надмірної генерації АФК ініціюються процеси неконтрольованої окисної модифікації білків, які спричиняють їх фрагментацію та денатурацію, а також утворення первинних амінокислотних радикалів [131]. Ці первинні амінокислотні радикали далі вступають у вторинну взаємодію із сусідніми амінокислотними залишками, що уцілому створює досить складну картину пошкоджувальної дії АФК на білкові макромолекули [135]. Все це призводить до втрати білками біологічної активності й порушення обмінних та регенеративних процесів [8].

На думку дослідників, кисневозалежне окиснення білків є раннім індикатором пошкодження органів і тканин, а процеси окисної модифікації білків (ОМБ) при всіх патологічних станах повинні перебувати під безперервним лабораторним контролем [7]. Як прояв розвитку ендоінтоксикації, формується збільшення рівня вмісту молекул середньої маси в крові, яке зумовлене порушенням їх елімінації із організму, посиленням утворення в тканинах, або поєднанням обох механізмів. Молекули середньої маси, які є продуктами розпаду білків та їх комплексів, діють як вторинні ендотоксини, спричиняють розлади різних фізіологічних процесів [45]. За своєю будовою вони близькі до регуляторних пептидів, тому здатні з'єднуватися і блокувати рецептори будь-якої клітини. Порушуючи фізико-хімічні властивості мембран, роблять їх більш доступними для різного роду ушкоджуючих впливів, включаючи процеси ПОЛ [9]. Відмічається, що ендотоксемія різного ґенезу супроводжується збільшенням концентрації МСМ, при цьому рівень МСМ корелює з тяжкістю стану хворих і може служити показником ступеня токсикозу [107].

Окиснені білки часто функціонально неактивні, вони легше підлягають протеолізу [206]; частина модифікованних в ході ВРО білків може накопичуватись в різних тканинах. При цьому окиснені білки здатні виступати в якості джерела ВР, виснажуючи запаси клітинних антиоксидантів, таких як аскорбінова кислота і глютатіон. In vitro показано, що продукти ВРО білків опосередковують окиснювальне ушкодження ДНК. Отже, окиснені протеїни є не тільки "свідками", але і активними учасниками процесу вільнорадикального пошкодження, у тому числі і на рівні БЕО.

Енергетичне забезпечення життєдіяльності клітин визначається вмістом макроергічних фосфатів (АТФ, АДФ, АМФ) та механізмом гліколізу, що як за даними, у разі наявності системних захворювань може призводити до метаболічних розладів [85]. Різке пригнічення окисного метаболізму на рівні внутрішньоклітинного гліколізу може проявлятися дискоординацією механізмів окиснення, і навпаки [5].

У окремих дослідженнях продемонстровано, що у разі обмеженого доступу кисню до тканин головного мозку, швидке гальмування активності окиснення у циклі Кребса [16], переключення енергетичного обміну на гліколітичний шлях з активним та невпинною витратою вуглеводних резервів з відповідним метаболічним ефектом у вигляді накопичення лактату з вторинною активацією вільнорадикального обміну [100]. Метаболічними ефектами, які властиві ВРО також можуть бути активація гліколізу, зменшення резервів макроергічних фосфатів, виразна гіперферментемія з пригніченням антиоксидантно/захисних механізмів на тлі подальшого зростання ВРО ухворих на РГЗ [125]. Розглядаючи РГЗ з позицій оксидативного стресу, можна припустити наявність на різних етапах становлення та розвитку цього системного патологічного процесу закономірних патофізіологічних змін [117].

У дослідженні продемонстровано залежність між рівнем метаболічних порушень та ступенем окисної модифікації і окисної деструкції білків [130], розмір та кількість яких може визначатися тяжкістю патологічного процесу, а також взаємозв'язком між ОМБ, ПОЛ/АОС та енергетичними показниками клітини [106]. Так, у експерименті доведено, що вивільнення з нейтрофілів лізосомальних ферментів, пошкодження ними мембран і мембранних рецепторів кератиноцитів супроводжується дисбалансом циклічних нуклеотидів та простагландинів з активною проліферацією кератиноцитів [77].

Саме тому, ряд дослідників пов'язують виникнення псоріазу з дисбалансом циклічних нуклеотидів [39]і вважають, що підсилена клітинна проліферація може бути обумовлена дисбалансом циклічних нуклеотидів (зменшенням цАМФ та збільшенням цГМФ). Крім того, наслідком порушення метаболізму циклічних нуклеотидів є зменшення деформації еритроцитів і відповідно мікроциркуляторні розлади у 86 % хворих на РГЗ [17].

В останній час проведено низьку клініко-експериментальних досліджень, якими показано, що при РГЗ відбувається визначений "зсув" метаболічних процесів, який приводить до індукції АФК і активації вільнорадикальних процесів, які визивають каскад незворотних нейроімуноендокринних взаємодій, які підсилюють більш глибокі порушення метаболізму (синтез білка, нуклеїнових кислот, жирних кислот і фосфоліпідів) [78]. Вищевикладене являється патогенетичним обґрунтуванням антиоксидантної терапії хворих на РГЗ. Однак досвід клінічного застосування "прямих" антиоксидантів (б-токоферол, дибунол, в-каротин, церулоплазмін, глутатіон, таурин, метионін, унітіон та інші), які ініціюють пероксидацію ліпідів і вільні радикали жирних кислот, виявився не повністю успішним [79].

Окремі дані експериментальних досліджень свідчать на користь підвищення ВРО ліпідів та зниження антиоксидантної активності, що не дозволяє у клінічній практицівизначатись стосовно лікувальної тактики та щодо клінічного застосування антиоксидантів (АО) у системі інтраопераційної корекції та інтенсивної терапії хворих на РГЗ. Зокрема, не з'ясовано механізми формування АО-залежних компенсаторних реакцій та потреба хворих у видах, термінах призначення антиоксидантів, їх безпосередня дія на вміст продуктів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) і збалансованість АОС [35].

Виходячи з цих положень можливо передбачити, що перспективним напрямком в антиоксидатній терапії хворих на РГЗ є застосування антиоксидантів, які ініціюють пероксидацію не тільки ліпідів, але і інших макромолекул - білків і нуклеїнових кислот. В цьому плані особливу увагу заслуговує відчизняний антиоксидант "Тіотриазолін" (морфоліній-3-метил-1,2,4-триазолін-5-тіоацетат), якому властива виразна антиоксидантна дія, гальмування утворення АФК енергетичними і нейрохімічними системами, реактивує антиоксидантні ферменти, особливо СОД і глутатіонпероксидазу, захищає запаси б-токоферолу [84]; доведено, що тіотриазолін гальмує пероксидацію вільних жирних кислот і окиснювальну модифікацію білків in vitro [98]. Також експериментальними дослідженнями показано, що тіотриазолін підвищує утворення АТФ, за рахунок інтенсифікації аеробних ланок окиснення, зменшує розвиток лактат-ацидозу [14].

Виконаними дослідженнями доведено, що тіотриазолін нормалізує метаболізм аденілових нуклеотидів в умовах ішемії, активізує окиснювальне фосфорилювання, підвищує рівень АТФ і АДФ, знижує утворення АМФ і гальмує ініціацію ксантинооксидазної реакції [86]. Багаточисельними дослідженнями доказана терапевтична ефективність застосування тіотриазоліна в кардіології при лікуванні ішемічної хвороби серця і стенокардії, в офтальмології в лікуванні ішемічних оптикопатій і тромбозів вен сітківки, в гепатології в лікуванні вірусних гепатитів, токсичних і алкогольних пошкодженнях печінки [30].

Поглиблений аналіз фахової літератури з питань патогенезу та лікування хворих на РГЗ дозволив виявити сучасні тенденції у розробці механізмів патогенезу цього онкологічного захворювання. Особливо активно останнім часом вивчаються окисно-відновні процеси, зокрема підсистеми ПОЛ/АОС та жирового обміну, тоді як патогенетична роль окисної модифікації білків та нуклеїнових кислот, а також стану енергетики клітин при РГЗ не можна вважати вивченими. Водночас, комплексної оцінки стану різних підсистем окисно-відновних процесів у хворих на РГЗ з урахуванням стадії та етапів лікування - не проведено. Саме тому, дослідження закономірностей формування енергетичних та вільнорадикальних процесів на рівні перекисного окислення ліпідів, окисної модифікації білків та нуклеїнових кислот у взаємозв'язку з розробкою системи інтраопераційної інтенсивної терапії дозволить:

- охарактеризувати особливості метаболічного забезпечення АОЗ залежно від стадії та форми РГЗ,

- обґрунтувати систему критеріїв для оцінки метаболічних змін за базовими індикаторами,

- визначити клініко-метаболічні типи для скринінг оцінки стану вільнорадикальних процесів

- вивчити клінічну, метаболічну, функціональну, морфологічну ефективність системної антиоксидантної протекції у складі інтенсивної інтраопераційної терапії.

Сучасні погляди на планування та виконання наукових клінічних досліджень базуються та принципах доказової медицини [11], за умов дотримання етичних норм, які застосовуються у міжнародній практиці [88, 105]та передбачають забезпечення стандартизації і орієнтацію розробок на потреби клінічної практики [83]. Зазначається, що клінічні наукові дослідження повинні враховувати результати клінічних випробувань нових лікарських засобів (наприклад, антиоксидантів) та дані систематичних (проблемно-цільових) оглядів для обґрунтування клінічних, методичних рекомендацій [42, 68].

Слід зазначити, що наявність у вивченій літературі різних за ступенем доказовості клінічних та експериментальних даних, актуалізує застосування нових комплексних підходів до вивчення взаємозв'язків між окремими підсистемами окисно-відновних процесів, що може бути виконано шляхом застосування сучасних кількісно-логістичних методів [12, 13, 31, 93].

Перспективними напрямками клінічних досліджень, у тому числі і з проблем інтраопераційної інтенсивної терапії хворих на РГЗ зокрема є застосування кількісних методів оцінки стану такої багатокомпонентної системи, як окисно-відновний метаболізм з системним аналізом ефективності комплексного лікувального впливу [171, 198].

До теперішнього часу не встановлені закономірності формування стану окиснювального гомеостазу (енергетичних та вільнорадикальних процесів на рівні перекисного окиснення ліпідів, окисної модифікації білків та нуклеїнових кислот) на етапах комплексного лікування раку грудної залози (неоад'ювантна терапія, ранній та віддалений післяопераційний періоди). Відсутні дані щодо частоти та характеру метаболічних розладів окиснювального гомеостазу у хворих на рак грудної залози з хірургічним втручанням у вигляді радикальної мастектомії. Відсутня доказова база для проведення патогенетично індивідуалізованої інтенсивної терапії (антиоксидантних та деяких інших засобів) в системі моніторингу на етапах комплексного лікування раку грудної залози з хірургічним втручанням у вигляді радикальної мастектомії.

Таким чином, гіпотеза дослідження базується на тому, що підвищення ефективності комплексного лікування хворих на РГЗ можливе за умов забезпечення системної антиоксидантної корекції енергетичних та окисно-відновних процесів на рівні перекисного окиснення ліпідів, окисної модифікації білків та нуклеїнових кислот. Подібні за комплексністю урахованих підсистем окисно-відновного метаболізму клінічні дослідження - відсутні, а системна оцінка антиоксидантної інтраопераційної корекції хворих на РГЗ - не проведена.



Розділ 2. Матеріали і методи дослідження

2.1 Загальна характеристика контингенту

У дослідженні задіяно 126 хворих на РГЗ (віком 44,6±3,5 р.) з хірургічним втручанням у вигляді квадрантектомії грудної залози з лімфодисекцією, яких було стратифіковано за ознакою додаткового використання в системі ІІТ антиоксидантних засобів: група "А" (n₁=57 осіб - контрольна) та група "Б" (n₂=69 особи, яким виконано антиоксидантну протекцію). Антиоксидантні засоби застосовували протягом двох днів перед операцією та інтраопераційно: "Глутаргін" (40,0 % по 5 мл два рази на добу внутрішньовенно крапельно на 200 мл фізіологічного розчину) та "Тіотриазолін" (2,5 % - 4,0 мл внутрішньовенно струйно один раз на день) в системі ІІТ при анестезіологічному забезпеченні виконання радикальних хірургічних втручань щодо РГЗ на клінічній базі ДУ "Інститут медичної радіології імені С. П. Григор'єва НАМН України".

Крім того, виділено вікові групи пацієнток:

- віком до 60 років - 91 особа, з них (n₃=39) - з групи "А", та (n₄=52) - з групи "Б";

- віком 60 років і більше - 35 осіб, з них (n₅=18) - з групи "А" та (n₆=17) - з групи "Б").

За ознакою застосовуваних засобів для наркозу виділено категорії пацієнтів, у анестезіологічному забезпеченні яким використано:

- діпрофол, фентаніл, кетамін - 63 особи, з них (n₇=29) - з групи "А", та (n₈=34) - з групи "Б";

- діпрофол, фентаніл - 63 особи, з них (n₉=28) - з групи "А", та (n₁₀=35) - з групи "Б".

При обстеженні хворих (у доопераційному періоді, на 2-у добу та на 1-й тиждень), на додаток до загальноклінічних методів, виконано дослідження на рівні трьох фундаментальних підсистем: ензимного ланцюга та перекисного окиснення ліпідів мембран клітин і NO-залежних метаболітів, окисної модифікації білків та нуклеїнових кислот, енергетики клітин. Стан ензимного ланцюга антиоксидантної системи було досліджено за активністю у еритроцитах глутатіонпероксидази, супероксиддисмутази і каталази, а також за вмістом б-токоферолу ацетату у сироватці крові пацієнток.

Параметри окисної модифікації білків та нуклеїнових кислот у пацієнток з РГЗ визначали за вмістом у сироватці крові - 2,4 - динітрофенілгідрозонів (протеїнових компонентів), а також альдегідних та карбонільних продуктів у спонтанних та індукованих залізом реакціях.

Контингент обох груп був порівнюваний за вихідною клінічною та антроподемографічною характеристикою.

2.2 Методи дослідження

З метою оцінки когнітивних функцій застосовували тест Лурія та тест "виключення зайвого". Тест Лурія полягав у завданні заучити 10 слів і дозволяв оцінити стан пам'яті, а також додатково вивчити міру уваги та психологічної втоми. Тест "виключення зайвого" спрямований на дослідження класифікаційних здатностей, індукції та дедукції, відення істотних ознак явищ і предметів [67, 92].

Дослідження загальної якості життя, пов'язаної зі здоров'ям, виконано із застосуванням стандартного валідизованого "Короткого опитувальника оцінки статусу здоров'я" SF-36 за методологією Евіденс (рівень якості життя прямо пропорційний кількості балів) у скороченому катамнестичному періоді до 1 тижня, за результатами аналізу відповідей на пункти якого формувався соціопсихологічний профіль пацієнта [202], що включає параметри: фізичне функціонування (PF), рольове фізичне функціонування (RP), інтенсивність болю (BR), загальне здоров'я (GH), життєздатність (VT), соціальне функціонування (SF), рольове емоційне функціонування (RF), психічне здоров'я (МН). Параметризагальної ЯЖ оцінювалисяза 100-бальною шкалою.

Оцінку тяжкості стану пацієнток здійснено за шкалою ECOG-ВООЗ (табл. 2.1).

Таблиця 2.1

Шкала ECOG-ВООЗ

Індекс за шкалою, бали	Значення
0	Пацієнт повністю активний, здатний виконувати все, які до захворювання
1	Пацієнт не здатний виконувати важку, але може виконувати легку чи сидячу роботу, наприклад, легку домашню або канцелярську роботу
2	Пацієнт лікується амбулаторно, здатний до самообслуговування, але не може виконувати роботу. Більше 50 % часу поза сну проводить активно - у вертикальному положенні
3	Пацієнт здатний лишедо обмеженого самообслуговування, проводить в кріслічи ліжку більше 50 % часупоза сну
4	Інвалід, зовсім не здатний до самообслуговування, прикованийдо кріслачи ліжка

Вміст СОД визначався неферментним методом [26, 51], який заснований на здатності СОД інгібувати відновлення нітросинього тетразолю в присутності NAD-Н ₂ та феназинметасульфату.

Вміст ГПР визначали за методом R. Olinescu [19,20,59].

Вміст каталази визначався спектрофотометрично [6, 137]при довжині хвилі 410 нм; принцип методу базується на тому, що каталаза у аналізованому об'ємі реагує із перекисом водню, залишковий вміст якого визначався у реакції з молібдатом амонію. Активність ферменту оцінювали за ступенем хімічного розпаду перекису водню, калорометрично.

Визначення б-ТФА виконано спектрофотометрично [104]задовжини хвилі 540 нм. Концентрацію МДА досліджували в плазмі крові за Стальною І.Д. та Гаришвілі М.С. [19, 104, 109]; оптичну щільність оцінювали за допомогою спектрофотометра.

Концентрацію ДК в плазмі крові досліджували на спектрофотометрі за довжини хвилі 232нм, ТК - за довжини хвилі 270 нм з перерахунком у мкмоль/л плазми крові [52, 139].

Вміст NO-залежних метаболітів (NO_МЕТ) в плазмі визначено за методикою Грисса зі спектрофотометрією надопадової рідини за довжини хвилі 540 нм і наступним перерахуванням у мкмоль/л плазми крові [157].

Оцінка ОМБ базувалася на вивченні реакції окислених амінокислотних останків з 2,4-динітрофенілгідразином і утворенні ДФНГ [34].

При цьому для оцінки ступеня окисної деструкції визначали (залежно від довжини хвилі спектрофотометра) дрібні (л=254 нм) ОМБ, виявлені в індукованих реакціях (І_Д), середні (л=270 нм) ОМБ, виявлені в індукованих реакціях (І_С), крупні (л=280 нм) ОМБ, виявлені в індукованих реакціях (І_К) та аналогічні показники у спонтанних реакціях (С_К, С_С, С_Д). Для оцінки ступеня дефрагментації окислених білків використовували надопадову рідину, в якійспектрофотометрично виявляли пептиди при визначених довжинах хвиль [1, 10].

Індуковану ОМБ забезпечено шляхом використання середовища Фентона (0,1М фосфатний буфер, рН=7,4, який містить ммоль FeSO₄ та 40,3 ммоль Н ₂О ₂) з подальшою спектрофотометрією надосадової рідини [25].

Ступінь ОМБ виражали в одиницях оптичної густини на мг білка. Рівень вмісту окисно модифікованих НК оцінювали за їх екскреторним індикатором - завмістом 8-гідроксигуаніну у добовій сечі методом хроматографії на пластинках ШСилуфолШ [4, 182]; у якості хроматографічного стандарту застосовано 8-гідроксигуанін з перерахунком результату у нмоль/л.

Оцінку активності аеробного та анаеробного окислення виконано шляхом визначення вмісту малату, пірувату, лактату у еритроцитах [60].

Вміст пірувату досліджено за методом Цоха-Ломпрехта, принцип проведення якого базується на тому, що в присутності лактатдегидрогенази піруват відновлюється до лактату: П+НАДН+Н⁺ - Л+НАД⁺, а кількість відновленого пірувату еквівалентна кількості НАДН; визначається спектрофотометрично при л=340 нм. Вміст малату (індикатор аеробного гліколізу) досліджено за методом Хохорста; принцип методу базується на тому, що в присутності малатдегідрогенази малат перетворюється в щавелевооцетну кислоту, а її зв'язування гідразин-гліцериновим буфером забезпечує повне окислення малату: М+НАД⁺+ гідразин - оксалоацетатгідразин+НАДН+Н₂О. Утворення відновленої форми НАД еквівалентно кількості окисленого малату; реєструєть спектрометрично (л=340 нм). За цим же методом вивчено вміст лактату (індикатор стану анаеробного гліколізу), однак метаболічний механізм, який лежить у основі визначення лактату дещо інший: Л+НАД⁺+гідразин > гідразин-П+НАДН+Н ₂О, що відбувається за присутності ЛДГ. Утворення відновленої форми НАД еквівалентно кількості окисленого лактату, зміни вмісту якого реєструєть спектрометрично при л=340 нм.

Рівень вмісту аденілових нуклеотидів визначали хроматографічним методом в системі діоксан-ізопропанол-вода-аміак (4:2:4:1), а ідентифікацію аденозиндифосфорної (АДФ), аденозинмонофосфорної (АМФ) та аденозинтрифосфорної (АТФ) кислот виконано в УФ-зоні на "УФС - 365" при л=260 нм [56].

Оцінку загальної неспецифічної адаптаційної реакції (ЗНАР): стрес, тренування, спокійної або підвищеної активації чи переактивації виконували за показниками лейкограми периферичної крові [21].

Застосовуючи показники периферичної крові обчислювали лейкоцитарні індекси інтоксикації (ЛІІ):

- лейкоцитарний індекс інтоксикації за Кальф-Каліф Я.Я. (ЛІІК) [44]за формулою:

ЛІІК=(4ЧМі+3ЧЮ+2ЧПЯН+СЯН)ЧЧ(Пл+1) / (ЛФЦ+МНЦ)- (ЕНФ+1),

де Мі - мієлоцити, Ю - юні, ПЯН - паличкоядерні нейтрофіли, СЯН - сегментоядерні нейтрофіли, Пл - плазматичні клітини Тюрка, ЛФЦ - лімфоцити, МНЦ - моноцити, ЕНФ - еозинофіли;

- лейкоцитарний індекс інтоксикації за спрощеною формулою В.К. Островського (ЛІІО) [65]:

ЛІІО=плазмоцити+метамієлоцити++ПЯН+СЯН / ЛФЦ+МНЦ+ЕНФ;

- нейтрофільно-лімфоцитарний коефіцієнт (НЛК) [21]за формулою: НЛК=ЛФЦ / СЯН;

- загальний індекс активності запалення (ЗІАЗ) [9]за формулою:

ЗІАЗ=ЛШОЕ+НШОЕ+ННШОЕ,

де ЛШОЕ - індекс лейкоцити ШОЕ (кількість лейкоцитів у 1 л Ч ШОЕ, мм/год, / 10), НШОЕ - індекс нейтрофіли ШОЕ (відсоток нейтрофілівЧ ШОЕ, мм/год) / 100), ННШОЕ - індекс нейтрофіли несегментоядерні ШОЕ (відсоток нейтрофілів несегментоядерних Ч ШОЕ, мм /год / 10).

Попередня оцінка характеру розподілу показників візуальним методом та із застосуванням критерію Шапіро-Уілка (Shapiro-Wilk W test) виявила, що він істотно відрізняється від нормального; це спонукало в подальшому використовувати засоби непараметричної статистики [57].

Аналіз якісних показників здійснено із визначенням абсолютних та відсоткових частотних характеристик, вірогідність відмінностей між вибірками оцінено за допомогою кутового перетворення Фішера або двостороннього точного критерію Фішера (Fisher exact) шляхом порівняння частотних параметрів або побудови таблиць спряженості, величину емпіричного кута позначали літерою .

При аналізі кількісних показників для характеристики центральної закономірності та варіабельності ознак у групах обстежених осіб обчислювали медіану (Mе) та міжквартильний інтервал із наведенням значень нижнього, 25 % квартиля (LQ) та верхнього, 75 % квартиля (UQ), результат для стислості виражали у вигляді Me [LQ; UQ]. Вірогідність відмінностей у незалежних групах оцінювали за допомогою U-критерія Манна-Уітні (Mann-Whitney), у залежних групах - Вілкоксона (Wilcoxon).

Оцінку параметрів зв'язку показників проводили методом парної рангової кореляції за Спірменом (Spearman) із обчисленням коефіцієнту кореляції R.

Порівняння абсолютних величин коефіцієнтів кореляції здійснювали за двостороннім критерієм Стьюдента (у відповідному стандартному модулі пакету програм статистичного аналізу).

Визначення тертилів проведено за 33,3 та 66,6 процентилями.

За допомогою покрокового дискримінантного аналізу виокремлено найбільш діагностично значущі показники і обчислено відповідні їм коефіцієнти, що дозволило запропонувати розрахункові математичні функції.

Комплексну оцінку даних виконано за допомогою факторного аналізу методом головних компонент з подальшою варимакс-ротацією факторних осей (поворот системи координат таким чином, щоб фактори стали ортогональними, тобто мінімально корелювали один з одним і максимально - з реальними змінними) [57].

Порівняльний аналіз у групах розподілу окремих клінічних критеріїв із застосуванням послідовного аналізу Вальда А. у модифікації Гублера Є.В. дозволив визначити діагностичну цінність, прогностичне значення і силу впливу факторів на розходження показників клінічних груп і прогностичні коефіцієнти [22, 24,208]. Основними критеріями для оцінки прогностичної значимості окремих клінічних ознак були: сила впливу фактора (з²; %), його інформативність (I; біт), що визначалися за стандартною методикою [47].

Розраховували наступні показники діагностичної цінності: чутливість (відношення істинно позитивних (ІП) до суми істинно позитивних та помилково негативних (ПН) результатів), специфічність (відношення істинно негативних (ІН) до суми істинно негативних та помилково позитивних (ПП) результатів), позитивну передбачувальну цінність (ППЦ, відношення істинно позитивних (ІП) до суми істинно позитивних та ПП результатів), негативну передбачувальну цінність (НПЦ) - відношення ІН до суми ІН та ПН.

У всіх статистичних розрахунках пороговою величиною рівня значимості р обрано 0,05 [57]. У випадку множинних порівнянь застосовували поправку Бонфероні (за критичне значення р брали добуток порогового значення р 0,05 та кількості співставлень) [71].

Ведення банку даних дослідження, базові розрахунки похідних показників, частотну характеритику ознак, побудову діаграм проводили за допомогою програмного забезпечення MicrosoftExcel 2010 (ліцензія № 01631-551-3027986-27852) [58], усі обчислення здійснювали засобами Statsoft Statistica 8.0 (ліцензія № STA862D175437Q) [71].

Роботу виконано з дотриманням прав людини, відповідно до діючого в Україні законодавства, міжнародних етичних норм у науці та стандартів біомедичних досліджень.

Деонтологічні аспекти дослідження вирішено у межах існуючих Міжнародних конвенцій та законодавства України, принципів біоетики в медичних дослідженнях. Робота виконана відповідно до вимог Європейської конвенції (Страсбург, 18.03.1986р.), директиви Ради Європейського економічного товариства (Страсбург, 21.11.1986 р.), Статуту Української асоціації з біоетики та нормами GLP (1992 р.), відповідно до вимог та нормам ІСН С 8Р (2002 р.) і типового Положення з питань етики МОЗ України №281 від 01.11.2000 р. та розглянута і позитивно оцінена комісією з біоетики ХНМУ.



Розділ 3. Корекція окиснювального гомеостазу в системі періопераційної інтенсивної терапії: ферментативно-метаболічні особливості хворих на рак грудної залози

Вивчено особливості окисно-відновного метаболізму, зокрема ферментативного ланцюга та рівня накопичення продуктів окиснення ліпідів мембран клітин, у хворих на рак грудної залози з різними варіантами інтраопераційної інтенсивної терапії (ІІТ).

Аналіз ферментативного ланцюга ОВМ хворих на РГЗ виявив, що у доопераційному періоді пацієнтки порівнюваних груп не відрізнялися (група А та група Б, відповідно) за показниками активності СОД (151,2±9,01 у.о./хв та 164,1±18,8 у.о./хв, р>0,05), ГПР (33,79±1,28 у.о./хв та 38,58±2,74 у.о./хв, р>0,05) та за вмістом у плазмі крові б-ТФА (1,050±0,018 мкмоль/л та 1,011±0,097 мкмоль/л, р>0,05), тоді як середні рівні активності КАТ були дещо вищими серед пацієнток групи Б (відповідно 6,38±0,09 у.о./хв та 8,92±0,93 у.о./хв, р<0,05).

Водночас, на етапах подальшого клініко-біохімічного моніторингу (КБМ)пацієнтів групи А виявлено: відсутність зміни активності СОД та ГПР, достовірне зростання активності КАТ на 2 добу (з 6,38±0,09 у.о./хв до 7,18±0,04 у.о./хв, р<0,05) та 1 тиждень (до 8,11±0,061у.о./хв, р<0,05) періодах, а також зростання вмісту б-ТФА на 2-у добу (з 1,050±0,018 мкмоль/л до мкмоль/л, р<0,05) та 1-й тиждень (до 1,646±0,016мкмоль/л, р<0,05) післяопераційних періодах. Наведене свідчить на користь незадовільного ферментативного забезпечення ОВМ у пацієнток на 2-у добу та 1-й тиждень після виконання РМЕ, табл. 3.1.



Таблиця 3.1

Індикатори стану про- та антиоксидантного захисту на етапах інтраопераційної інтенсивної терапії хворих на рак грудної залози

Індикатори стану про- та антиоксидантного захисту хворих	Періоди оцінки ефективності інтенсивної терапії та анестезіологічного супроводу
	доопераційний	післяопераційні
		2 день	1 тижнедь
Активність СОД, у.о./хв	n1=57	151,2±9,01	159,5±0,69	159,6±0,91
	n2=69	164,1±18,8	226,0±3,7 а, б	232,6±6,84 а
Активність КАТ, у.о./хв	n1=57	6,38±0,09	7,18±0,04 б	8,11±0,061 б
	n2=69	8,92±0,93 а	10,49±0,30 а	11,98±0,50 а, б
Активність ГПР, у.о./хв	n1=57	33,79±1,28	32,32±0,21	31,85±0,32
	n2=69	38,58±2,74	46,70±0,91 а, б	54,40±1,39 а, б
Вміст б-ТФА, мкмоль/л	n1=57	1,050±0,018	1,616±0,018 б	1,646±0,026
	n2=69	1,011±0,097	1,830±0,020 а, б	2,03±0,070 а, б
Вміст ДК, мкмоль/л	n1=57	0,521±0,023	0,465±0,008 б	0,347±0,017 б
	n2=69	0,490±0,030	0,387±0,010 а,	0,291±0,019 а, б
Вміст МДА, мкмоль/л	n1=57	0,726±0,007	0,714±0,003	0,674±0,005 б
	n2=69	0,693±0,050	0,521±0,020 а, б	0,471±0,030 а, б
Вміст ТК, мкмоль/л	n1=57	0,331±0,09	0,318±0,005	0,329±0,009
	n2=69	0,307±0,20	0,171±0,010 а, б	0,182±0,010 а, б
Вміст NO, мкмоль/л	n1=57	30,62±0,04	32,05±0,29 б	30,53±0,28 б
	n2=69	27,13±3,16	16,88±0,19 а, б	17,37±0,44 а

Примітки:

1.^а - достовірні відмінності між групами порівняння у межах аналізованого періоду, при р<0,05;

2.^б - достовірні відмінності змін показника у порівнянні з попереднім періодом, при р<0,05.

Додатковим свідченням цьому є достовірні, але незначні вмісту продуктів перекисного окиснення ліпідів мембран клітин. Так, вміст МДА (у доопераційному - 0,726±0,007 мкмоль/л, на 2-у добу-0,714±0,003 мкмоль/л, р>0,05) та ТК (у доопераційному - 0,331±0,09 мкмоль/л, на 2-у добу - 0,318±0,005 мкмоль/л, р>0,05) у післяопераційному періоді практично не змінився. При цьому, на 2-у добу серед пацієнток групи А зареєстровано достовірне зменшення вмісту ДК (з 0,521±0,023 мкмоль/л до 0,465±0,008 мкмоль/л, р<0,05) та зростання вмісту NO-метаболітів (з 30,62±0,04 мкмоль/л до 32,05±0,29мкмоль/л, р<0,05). На 1-й тиждень серед хворих групи А рівень вмісту ТК залишався без змін (у доопераційному - 0,331±0,09 мкмоль/л, на 1-й тиждень - 0,329±0,009 мкмоль/л, р>0,05), а рівень вмісту NO-метаболітів, після достовірного зростання на 2-у добу, знову повернувся до вихідних значень (у доопераційному - 30,62±0,04 мкмоль/л, на 1-й тиждень - 30,53±0,28 мкмоль/л, р>0,05). Зміни вмісту МДА та ДК характеризувалися достовірним (р<0,05) зменшенням у порівнянні з доопераційним періодом.

Отже, ферментативно-метаболічні особливості ОВМ пацієнток групи А на етапах КБМ наступні: у доопераційному періоді вони не відрізнялись за основними індикаторами ОВМ від пацієнток групи Б; виключенням є лише дещо більш низька активність КАТ; на 2-у добу мало місце незадовільне (та різноспрямоване) ферментативне забезпечення ОВМ, що достовірно проявлялось лише зростанням активності КАТ та вмісту б-ТФА при незмінній у порівнянні з доопераційним періодом активності інших ферментів на тлі збереження високих рівнів метаболітівокиснення: МДА і ТК; на 1-й тиждень - мала місце лише часткова активація ферментативного ланцюга при накопиченні ТК та NO-залежних метаболітів (рис. 3.1).

Узагальнений аналіз динамічних змін ферментативно-метаболічного забезпечення ОВП хворих порівнюваних груп виконано з використанням стандартизованих метаболічних індексів на етапах клініко-біохімічного моніторингу (рис. 3.2).

Як продемонстровано на рис. 3.2, серед пацієнток групи Б найбільш виразними змінами ферментативного забезпечення на 2-у добу та 1-й тиждень були (у ранговій послідовності): зростання вмісту б-ТФА (з 1,011±0,097 мкмоль/л до 2,03±0,070 мкмоль/л), СОД (з 164,1±18,8 у.о./хв до 232,6±6,84 у.о./хв, р<0,01), ГПР (з 38,58±2,74 у.о./хв до 54,40±1,39 у.о./хв, р<0,001) та каталази.

Рис. 3.1. Динаміка змін (стандартизовані індекси) вмісту продуктів перекисного окиснення ліпідів мембран клітин на етапах клініко-біохімічного моніторингу ефективності інтраопераційної інтенсивної терапії хворих на РГЗ

Ця ферментативна активність системи антиоксидантного захисту, з оглядом на інтраопераційність інтенсивної терапії, може пояснюватися як впливом застосованих засобів, так і опосередковану ними активацію "власних резервів". Збереження тенденції зо зростання активності ферментативного ланцюга захисту на 1-му тижні КБМ є лише свідченням сталості ефекту застосування ІІТ.

Оцінено індикатори стану про- та антиоксидантного захисту на етапах оцінки ефективності інтраопераційної інтенсивної терапії хворих на рак грудної залози з урахуванням віку (табл. 3.2).



Рис. 3.2. Динаміка змін (стандартизовані індекси) індикаторів ферментативного ланцюга окиснювального гомеостазу та етапах клініко-біохімічного моніторингу ефективності інтраопераційної інтенсивної терапії хворих на РГЗ

Таблиця 3.2

Індикатори стану про- та антиоксидантного захисту на етапах оцінки ефективності інтраопераційної інтенсивної терапії хворих на рак грудної залози з урахуванням віку

Індикатори стану про- та антиоксидантного захисту хворих	Періоди оцінки ефективності інтенсивної терапії та анестезіологічного супроводу
	доопераційний	післяопераційні
		2 день	1 тиждень
Пацієнти віком до 60 років
Активність СОД, у.о./хв	n3=39	152,7±8,32	157,9±0,66	158,0±0,89
	n4=52	165,7±19,0	223,7±3,5 а, б	230,3±6,78 а
Активність КАТ, у.о./хв	n3=39	6,40±0,11	7,10±0,02 б	8,00±0,04 б
	n4=52	9,00±0,95 а	10,40±0,30 а	11,90±0,50 а, б
Активність ГПР, у.о./хв	n3=39	34,10±1,26	32,00±0,19	31,50±0,30
	n4=52	39,00±2,72	46,20±0,89 а, б	53,90±1,37 а, б
Вміст б-ТФА, мкмоль/л	n3=39	1,061±0,018	1,600±0,016 б	1,630±0,025
	n4=52	1,021±0,097	1,812±0,018 а, б	2,010±0,068 а, б
Вміст ДК, мкмоль/л	n3=39	0,526±0,021	0,470±0,010 б	0,350±0,019 б
	n4=52	0,495±0,030	0,391±0,013 а,	0,294±0,021 а, б
Вміст МДА, мкмоль/л	n3=39	0,733±0,007	0,721±0,005	0,681±0,007 б
	n4=52	0,700±0,050	0,526±0,022 а, б	0,476±0,032 а, б
Вміст ТК, мкмоль/л	n3=39	0,334±0,09	0,321±0,007	0,332±0,011
	n4=52	0,310±0,20	0,173±0,011 а, б	0,184±0,011 а, б
Вміст NO, мкмоль/л	n3=39	30,93±0,04	32,37±0,30 б ...

Подобные документы

• Оптимізація вибору меж резекції шкіри при хірургічних втручаннях у хворих на рак грудної залози

  Система комплексного лікування хворих на рак грудної залози шляхом розробки модифікованого хірургічного способу з вибором адекватних меж резекції шкіри та урахуванням її променевого патоморфозу при використанні передопераційної променевої терапії.
  
  автореферат [379,0 K], добавлен 04.04.2009
  

• Застосування локальної гіпертермії в комплексному лікуванні хворих на рак молочної залози

  Рак молочної залози – найпоширеніше онкологічне захворювання у жінок. Сучасна тактика лікування хворих і використання комплексного впливу: хірургічне втручання, променева терапія, хіміотерапія та гормонотерапія. Проведення неоад'ювантної хіміотерапії.
  
  автореферат [34,2 K], добавлен 12.03.2009
  

• Реабілітаційна програма поетапного комплексного не медикаментозного відновного лікування хворих на артеріальну гіпертонію

  Фізична реабілітація в системі комплексного відновного лікування хворих на гіпертонічну хворобу. Клінічна характеристика хворих контрольної і експериментальної груп. Динаміка показників в період відновної терапії. Використання засобів фізіотерапії.
  
  дипломная работа [1,1 M], добавлен 05.03.2013
  

• Нетрадиційні засоби реабілітації у комплексному лікуванні хворих на артеріальну гіпертензію

  Основні принципи лікування артеріальної гіпертензії. Застосування різних засобів і прийомів для зниження підвищеного м'язового тонусу. Регулярні заняття аеробної спрямованості для нормалізації АТ. Методи фізичної реабілітації хворих на гіпертензію.
  
  курсовая работа [74,7 K], добавлен 20.05.2015
  

• Інтраопераційна профілактика ускладнень хірургічного лікування стоматологічних хворих

  Ранній післяопераційний період з використанням традиційного лікування хворих після стандартних хірургічних втручань у щелепно-лицевій ділянці. Часткова паротидектомія при аденомі привушної залози. Комплексне лікування хворих стоматологічного профілю.
  
  автореферат [94,7 K], добавлен 21.03.2009
  

• Оптимізація комплексного лікування хворих на псоріаз з урахуванням стану імунітету

  Важливість проблеми псоріазу. Поглиблене клініко-лабораторне обстеження в динаміці хворих на псоріаз. Порівняльний аналіз найближчих (після лікування) та віддалених результатів клінічної ефективності лікування хворих на псоріаз за алгоритмом клініки.
  
  автореферат [49,0 K], добавлен 04.04.2009
  

• Особливості змін біохімічних показників ферокінетики, системи ПОЛ-АОЗ та маркерів ендогенної інтоксикації у хворих на хронічні захворювання кишечнику

  Хронічні запальні захворювання кишечнику: етіологія, патогенез, статистика. Механізм та патогенез анемічного явища. Роль оксидативного стресу та ендотоксикозу у хворих на захворювання кишечнику з анемією. Рівень оксидативного стресу та ендотоксикозу.
  
  дипломная работа [284,7 K], добавлен 22.06.2014
  

• Особливості окислювального стресу та стан імунної системи у онкологічних хворих в залежності від методу та результатів лікування

  Особливості прояву окисного стресу в онкологічних хворих на доопераційному етапі й під час лікування. Функціональна активність симпатоадреналової та гіпоталамо-гіпофазно-надниркової систем. Оцінка стану імунної системи та розробка стратегії лікування.
  
  автореферат [72,5 K], добавлен 09.04.2009
  

• Психотерапія у комплексному лікуванні розладів адаптації у хворих з гострим інфарктом міокарду

  Обґрунтування системи психотерапії у комплексному лікуванні хворих з гострим інфарктом міокарду на підставі клініко-психопатологічного, психодіагностичного дослідження і визначення макро- і мікросоціальних чинників ризику розвитку розладів адаптації.
  
  автореферат [54,5 K], добавлен 10.04.2009
  

• Обґрунтування застосування інфузійних препаратів на основі сорбітолу та натрію лактату в комплексному лікуванні хворих із легеневою недостатністю та хронічним легеневим серцем

  Гемодилюційний ефект сорбіланту та реосорбіланту у хворих з хронічним легеневим серцем. Безпечність застосування сорбіланту у хворих із некомпенсованим хронічним легеневим серцем на основі показників ехокардії. Застосування реосорбіланту в лікуванні.
  
  автореферат [129,9 K], добавлен 03.04.2009
  

• Клініко-патогенетична ефективність комбінованого застосування статинів та гепатопротекторів у хворих на стабільну стенокардію, враховуючи функціональний стан печінки

  Стандартне лікування хворих на стабільну стенокардію навантаження на основі вивчення функціонального стану печінки. Рекомендації до проведення тривалої ліпідознижуючої терапії та застосування гепатопротекторів. Динаміка клініко-функціональних показників.
  
  автореферат [32,3 K], добавлен 21.03.2009
  

• Обгрунтування застосування інфузійних препаратів на основі сорбітолу та натрію лактату в комплексному лікуванні хворих із легеневою недостатністю та хронічним легеневим серцем

  Вивчення фармакодинамічних ефектів препаратів сорбілакт і реосорбилакт у пацієнтів із легеневою недостатністю та хронічним легеневим серцем та дослідження ефективності й безпеки їхнього застосування у комплексному лікуванні хворих. Інфузійна терапія.
  
  автореферат [192,5 K], добавлен 06.04.2009
  

• Антиоксидантна терапія у хворих з тяжкою черепно-мозковою травмою

  Удосконалення методів інтенсивної терапії у хворих з тяжкою черепно-мозковою травмою як одна з актуальніших проблем сучасної медицини. Теорія оксидантного стресу. Дослідження ефектів антиоксидантної терапії з використанням емоксипіну в постраждалих.
  
  автореферат [41,8 K], добавлен 20.02.2009
  

• Комплексне хірургічне лікування гострого калькульозного холециститу, ускладненого коломіхуровим інфільтратом

  Удосконалення комплексного хірургічного лікування хворих на гострий калькульозний холецистит ускладнений коломіхуровим інфільтратом. Порушення у хворих стану білковосинтезуючої функції печінки, гуморального імунітету, ферментів цитолізу гепатоцитів.
  
  автореферат [41,5 K], добавлен 21.03.2009
  

• Малоінвазивні методи в лікуванні гастродуоденальних виразок, що кровоточать, у хворих похилого та старечого віку

  Використання активної хірургічної тактики при лікуванні хворих похилого та старечого віку з виразковими гастродуоденальними кровотечами. Ефективність застосування малоінвазивних ендоскопічних методик гемостазу. Особливості клінічного перебігу виразок.
  
  автореферат [70,4 K], добавлен 29.03.2009
  

• Рак молочної залози – реабілітація, корекція психосоматичних розладів в процесі комплексного лікування

  Характеристика захворювання раку молочної залози. Реабілітація, корекція психосоматичних розладів в процесі комплексного лікування захворювання. Розподіл хворих на рак молочної залози за віком. Результати дослідження та їх обговорення. Самооцінка хворого.
  
  автореферат [141,2 K], добавлен 13.02.2009
  

• Комплексне застосування механотерапії та працетерапії у системі фізичної реабілітації

  Лікування фізичними вправами, виконуваними за допомогою спеціальних апаратів. Лікування працею з метою відновлення порушених функцій і працездатності хворих. Організація комплексного застосування засобів фізичної реабілітації у відновному лікуванні.
  
  контрольная работа [197,8 K], добавлен 05.11.2009
  

• Обґрунтування ефективності безнатяжних методик у лікуванні пахвинних гриж у хворих похилого і старечого віку

  Поліпшення ефективності оперативного лікування пахвинних гриж у хворих похилого та старечого віку на тлі порушень репаративних процесів шляхом застосування безнатяжних методик з попередньою обробкою поліпропіленової сітки культурою аутофібробластів.
  
  автореферат [44,9 K], добавлен 04.04.2009
  

• Фізична реабілітація

  Клінічна картина, етіологія, лікування при гострому та хронічному простатитах. Лікувальна фізкультура як складова фізичної реабілітації в лікуванні захворювань передміхурової залози. Оцінка ефективності засобів фізичної реабілітації на організм хворих.
  
  контрольная работа [261,7 K], добавлен 08.03.2015
  

• Рак щитоподібної залози у поєднанні з іншою тиреоїдною патологією: особливості клініки, діагностики та лікування

  Зростання захворюваності населення України на рак щитоподібної залози у віддалений після Чорнобильської катастрофи час. Характерні особливості клінічного і патогенетичного перебігу хвороби. Методи діагностики та хірургічного лікування хворих на рак.
  
  автореферат [91,9 K], добавлен 11.04.2009
  

• главная
• рубрики
• по алфавиту
• вернуться в начало страницы
• вернуться к началу текста
• вернуться к подобным работам