Оптимізація лікування хворих хронічною серцевою недостатністю ішемічного походження в поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу на підставі вивчення маркерів фіброзу галектина 3, матриксної металопротеїнази 1

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

На правах рукопису

УДК: 616.12 - 008.46 - 036.1 - 06:616.379 - 008.64 -07:577.112:616.12 -- 008.318 - 085.22+615.272

14.01.02 - внутрішні хвороби

Дисертація

на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ ХРОНІЧНОЮ СЕРЦЕВОЮ НЕДОСТАТНІСТЮ ІШЕМІЧНОГО ПОХОДЖЕННЯ В ПОЄДНАННІ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2-ГО ТИПУ НА ПІДСТАВІ ВИВЧЕННЯ МАРКЕРІВ ФІБРОЗУ ГАЛЕКТИНА 3, МАТРИКСНОЇ МЕТАЛОПРОТЕЇНАЗИ 1

РУДЕНКО Т.А.

Харків - 2017

ЗМІСТ

ВСТУП

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

1.1 Сучасні уявлення про взаємний перебіг цукрового діабету 2-го типу та хронічної серцевої недостатності

1.2 Фіброз міокарда та зміни екстрацелюлярного матриксу у хворих на цукровий діабет 2-го типу в патогенезі хронічної серцевої недостатності

1.3 Диссинхронія міокарда в патогенезі хронічної серцевої недостатності при цукровому діабеті 2-го типу

РОЗДІЛ 2. КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСТЕЖЕНИХ ПАЦІЄНТІВ

РОЗДІЛ 3. МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

РОЗДІЛ 4. РЕЗУЛЬТАТИ ВЛАСНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

4.1 Особливості взаємозв'язоку клінічного перебігу ХСН ішемічного генезу в поєднанні з ЦД 2-го типу з показниками диссинхронії міокарду

4.2 Особливості структурно-функціонального стану серця та оцінка впливу диссинхронії на ремоделювання міокарда у хворих з супутнім перебігом ХСН і ЦД 2 типу

4.3 Вміст та роль маркерів фіброзу Гал-3 і ММП-1у хворих з коморбідністю ХСН та ЦД 2 типу та їх зв'язок з маркерами запалення

4.4 Прогностичне та диференційно-діагностичне значення факторів розвитку диссинхронії міокарда та гемодинамічних порушень у пацієнтів з ХСН та ЦД 2-го типу

4.5 Порівняльна оцінка впливу антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів на зміни маркерів фіброзу Гал -3 і ММП-1, екстрацелюлярного матриксу та ДМ у хворих з ХСН ішемічного походження в поєднанні з ЦД 2-го типу

ПЕРЕЛІК НАУКОВИХ РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

ВИСНОВКИ

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

ВСТУП

Актуальність теми. Серед людей працездатного віку смертність від хвороб системи кровообігу займає перше місце у загальній смертності в Україні, що має важливе соціально-економічне значення і відображає структуру втрат трудового потенціалу країни [9,10,19]. У розвинених країнах приблизно 1-2% дорослих мають серцеву недостатність (СН), ризик розвитку якої складає понад 10% серед пацієнтів у віці старше 70 років [138; 275]. Цукровий діабет (ЦД) 2-го типу тісно корелює з СН зі збереженою фракцією викиду або діастолічною СН [33]. Встановлено, що гіперглікемія індукує метаболічні порушення, які викликають окисне пошкодження, дисрегуляцію цитокінів та зміну сигнальних рецепторів [25, 82]. Результатом ушкодження міокарда є апоптоз і порушення міжклітинного зчеплення, веде до підвищеного колагеноутворення і ремоделювання екстрацелюлярного матриксу (ЕЦМ) [91]. Фіброз міокарда може впливати на збудливість міоцитів, зв'язок між клітинами і зміни внутрішньоклітинного та міжклітинного транспорту кальцію, що призводить до диссинхронії міокарда (ДМ) [223]. Патологічна активація міофібробластів і синтезу колагену сприяє збільшенню реактивного інтерстиціального міокардіального і замісного фіброзу, що впливає на діастолічну, а в подальшому і на систолічну функцію [223]. Наслідком цих процесів є функціональні зміни серцевого м'язу, включаючи підвищену жорсткість міокарда, порушення скоротливості та релаксації, формування субстрату для виникнення патологічного скорочення. Все це розглядається, як один з критеріїв підвищеного ризику розвитку раптової смерті внаслідок порушень провідності та скоротливості[223]. Підвищена кількість фіброзної тканини може бути виявлена вже на ранніх етапах міокардіальних змін [151,199]. Важливим компонентом репаративної реакції між ураженням міокарда та розвитком реактивного фіброзу є запалення [159]. Численні запальні клітини, включаючи нейтрофіли і макрофаги, інфільтруються в місці ушкодження, вивільняють прозапальні цитокіни і відіграють важливу роль в початковій індукції - проліферації фібробластів, одночасно впливаючи на відновлення міокарда за допомогою аутокринної і паракринної експресії цитокінів [166]. Інтерлейкіни сприяють міграції фібробластів за рахунок збільшення експресії білків, залучених в систему EЦM, в тому числі матриксних металопротеїназ (ММП).

Кардіальний фіброз і ураження міокарда виявляються з плином часу за допомогою сироваткових біомаркерів [23].При надмірному зростанні рівня колагену запускаються процеси його деградації, в числі яких провідну роль займає активація ММП [84]. Високий вміст циркулюючих біомаркерів, зокрема галектина - 3 (Гал-3), як предиктора низької виживаності пацієнтів з ХСН, відображає стан фіброзування [8,275].

Не дивлячись на вже відомі механізми активації та дегенерації механізмів колагену, до сих пір не існує єдиного унікального маркера фіброзу [63]. Залишається не вивченим причинно-наслідковий зв'язок між ініціацією патологічного фіброзу міокарда і його диссинхронії [49, 186]. Незрозумілий зв'язок ступеня патологічного фіброзу з подальшою відповіддю на медикаментозну терапію, поширеність шлуночкової диссинхронії та її кореляція з несприятливим ремоделюванням лівого шлуночка (ЛШ) [78,214].Відсутня ефективна терапія міокардіального фіброзу, що пов'язано з недостатнім розумінням функцій клітинного типу, відповідальних за підтримання EЦM, та фібробластів [180,234].

Незважаючи на низку досліджень, виконаних на моделях тварин, клінічні результати випробувань антифібротичної терапіїпоказали неоднозначні результати, серед яких відмічено помірну регресію фіброзу, негативні наслідки дії лікування на судинну стінку, гепатобіліарну систему тощо [167, 254]. Все це потребує подальшого розгляду.

Вищенаведене вимагає пріоритетного вивчення складних механізмів, які лежать в основі фіброзної сигналізації та мають першорядне значення для розробки інноваційних ефективних методів діагностики та корекції міокардіального фіброзу, зменшення проявів ДМ у хворих з ХСН ішемічного походження та супутнім ЦД 2-го типу [270].

Вирішенню цих питань присвячено цю роботу, що обумовлює її актуальність.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України і є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри терапії, нефрології та загальної практики - сімейної медицини «Кардіальні і нейрогуморальні механізми розвитку хронічної серцевої недостатності у хворих із сумісною патологією» (№ державної реєстрації - 0111U003579). Здобувач є співвиконавцем теми.

Мета дослідження. Оптимізація діагностики та лікування хворих з хронічною серцевою недостатністю ішемічного походження в поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу шляхом оцінки ДМ внаслідок розвитку фіброзу та його маркерів - галектина 3 і матриксної металопротеїнази 1.

Для досягнення поставленої мети були сформульовані такі завдання:

1. Вивчити взаємозв'язок перебігу ХСН ішемічного генезу в поєднанні з ЦД 2-го типу та встановити роль метаболічних порушень у розвитку ДМ.

2. Визначити особливості структурно-функціонального стану серця та оцінити вплив диссинхронії на ремоделювання міокарда у хворих з супутнім перебігом ХСН і ЦД 2 типу.

3. Дослідити вміст маркерів фіброзу Гал-3 і ММП-1 та їх зв'язок з маркерами запалення у хворих з коморбідністю ХСН та ЦД 2 типу та встановити діагностичне та прогностичне значення їх варіацій у даних пацієнтів.

4. Розробити модель автоматизованої експертної системи діагностики ДМ у хворих на ЦД 2-го типу та ХСН ішемічного походження.

5. Провести порівняльну оцінку впливу антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів на зміни маркерів фіброзу Гал -3 і ММП-1, екстрацелюлярного матриксу та ДМ у хворих з ХСН ішемічного походження в поєднанні з ЦД 2-го.

6. Розробити методи оптимізації лікування хворих з ХСН ішемічного генезу в поєднанні з ЦД 2-го типу на підставі корекції ДМ.

Об'єкт дослідження: хронічна серцева недостатність ішемічного походження з супутнім цукровим діабетом 2-го типу.

Предмет дослідження: ехокардіографічні показники структурно-функціонального стану серця і судин; показники ДМ; маркери фіброзу Гал-3 і ММП-1; ліпідний профіль; глікозильований гемоглобін (HbA1c); взаємозв'язки з маркерами запалення; нечіткі штучні нейронні мережі; ефективність використання антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів.

Методи дослідження: загальноклінічні, інструментальні, біохімічні, імуноферментні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Розширені наукові дані, які підтверджують взаємозв'язок ДМ з клінічним перебігом ХСН ішемічного походження в поєднанні з ЦД 2-го типу. Доведена залежність ФК ХСН від механічної ДМ. Встановлено роль метаболічних порушень на структурно - функціональний стан серця. У хворих з порушенням глікемії відмічено прогресування діастолічної дисфункції лівого шлуночка серця та збільшення проявів ДМ.

У хворих ХСН ішемічного походження з супутнім ЦД 2-го типу виявлено взаємозв'язок ДМ з порушенням морфо-функціональних показників серця та досліджено вплив ДМ на ремоделювання міокарда.

Отримано нові наукові дані, що підкреслюють взаємозв'язок зміни рівнів сироваткових маркерів фіброзу Гал-3 та ММП-1 з ДМ та прогресуванням діастолічної та систолічної дисфункції у хворих з ХСН ішемічного походження та супутнім ЦД 2-го типу

Доведена прогностична значимість та ефективність використання створеної моделі автоматизованої експертної системи діагностики ДМ у хворих з ХСН ішемічного походження з ЦД 2-го типу, що підвищує чутливість та специфічність виявлення дисфункції провідної системи серця.

Розширені наукові дані про вплив антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів еплеренону та спіронолактону на ДМ на тлі ХСН зі збереженою фракцією викиду ЛШ ішемічного походження в поєднанні з ЦД 2-го типу. Уточнено, що рівні параметрів ліпідного обміну, показники хронічного системного запалення та сироваткові рівні Гал-3, ММП-1 у хворих з ХСН ішемічного походження з супутнім ЦД 2-го типу, залежать від прийому антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів. Виявлено зменшення проявів ДМ на фоні прийому препаратів антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів.

Доповнено наукові дані щодо впливу антагоніста мінералокортикоїдних рецепторів - еплеренону - на показники метаболічного стану та зміни ЕхоКГ показників механічної ДМ у хворих з ХСН ішемічного походження зі збереженою ФВ ЛШ та супутнім ЦД 2-го типу.

Практична значимість отриманих результатів. Стратифікація ризику розвитку несприятливих подій у хворих з ХСН ішемічного походження зі збереженою ФВ ЛШ та супутнім ЦД 2-го типу повинна включати комплексне обстеження пацієнтів з розширеним комплексом QRS з урахуванням ехокардіографічних показників механічної ДМ, що дозволить лікарям закладів охорони здоров'я поліпшити точність діагностики і розробити персоніфікований підхід до лікування.

Визначення сироваткового вмісту Гал-3 та ММП-1 у хворих з проявами ДМ на фоні ХСН ішемічного походження зі збереженою ФВ ЛШ та супутнім ЦД 2-го типу дасть змогу лікарям кардіологічних та терапевтичних напрямків ідентифікувати пацієнтів з високим ризиком виникнення міокардіального фіброзу для своєчасної корекції прогресування дисфункції серця і ремоделювання міокарда, що підвищить ефективність прогнозування несприятливого перебігу коморбідної патології.

Для поліпшення якості діагностики у пацієнтів з ХСН ішемічного генезу зі збереженою ФВ ЛШ та супутнім ЦД 2-го типу варто використовувати математичний апарат цифрової обробки і аналізу даних електрокардіографії та ехокардіографії - автоматизовану систему діагностики ДМ, що дозволяє лікарям загальної практики прискорити і спростити встановлення діагнозу та підвищити ефективність оцінки розповсюдження ДМ.

Додаткове призначення до комплексної терапії антагоніста мінералокортикоїдних рецепторів - еплеренону, сприяє підвищенню ефективності лікування та поліпшенню прогнозу пацієнтів з ХСН ішемічного походження зі збереженою ФВ ЛШ та супутнім ЦД 2-го типу з проявами механічної ДМ.

Результати роботи впроваджено в практичну діяльність терапевтичних відділень: КЗОЗ «Харківська міська клінічна лікарня швидкої та невідкладної медичної допомоги ім. проф. Мещанінова О.І. », КЗОЗ «Харківська міська клінічна лікарня № 8», КЗОЗ «Харківська міська поліклініка №21», КЗОЗ «Харківська міська поліклініка №24», КЗОЗ «Лозівськацентральна районна лікарня», ОКУ «Чернівецька обласна клінічна лікарня», а також у навчальний процес накафедрі терапії, нефрології та загальної практики-сімейної медицини Харківської медичної академії післядипломної освіти.

Особистий внесок здобувача. Здобувач самостійно визначила мету та завдання дослідження, розробила дизайн роботи, карту обстеження пацієнтів, провела відбір тематичних хворих, виконала клінічне обстеження пацієнтів. За безпосередньої участі здобувача проведено аналіз інструментальних та біохімічних досліджень; провела статистичний аналіз результатів дослідження, створила базу даних на персональному комп'ютері, підготовила наукові дані до публікацій. На підставі отриманих результатів роботи здобувач сформулювала висновки і практичні рекомендації, забезпечила впровадження наукових розробок в практичну діяльність лікувальних установ, які відображені в матеріалах конференцій і доповідях.

Апробація результатів дисертації. Результати дослідження доповідалися та обговорювалися на: науково-практичній конференції молодих вчених з міжнародною участю «Медицина XXI століття» 24 листопада 2012 р., м. Харків; науково-практичній конференції молодих вчених, яка присвячена 90-річчю ХМАПО «Медицина ХХІ століття» 26 листопада 2013 р. м. Харків; науково-практичній конференції молодих вчених з міжнародною участю «Медицина XXI століття» 22 листопада 2014 р., м. Харків; II Міжнародному медико-фармацевтичному конгресі студентів та молодих вчених «Нові тенденції у медицині та фармації» 8-10 квітня 2015 р., м. Чернівці; науково-практичній конференції молодих вчених НМАПО ім. П. Л. Шупика, присвяченій «Дню науки» 30 квітня 2015р., м. Київ; науково - практичній конференції за участю міжнародних спеціалістів «Хронічні неінфекційні захворювання: заходи профілактики і боротьби з ускладненнями» 5 листопада 2015 р., м. Харків; науково-практичній конференції за участю міжнародних спеціалістів «Хронічні неінфекційні захворювання: заходи профілактики і боротьби з ускладненнями» 5 листопада 2015 р., м. Харків; Всеукраїнській науково-практичній конференції молодих вчених «Медична наука в практику охорони здоров'я» 20 листопада 2015 р., м. Полтава; науково-практичній конференції молодих вчених з міжнародною участю «Медицина XXI століття» 26 листопада 2015 р., м. Харків; міжнародній науково-практичній конференції, присвяченій Всесвітньому дню здоров'я 7-8 квітня 2016р., м. Київ; VI науково-практичній конференції асоціації аритмологів України 19-20 травня 2016 р., м. Київ; ХVІI Національному конгресі кардіологів України, 21 - 23 вересня 2016 р., м. Київ; 12 міжнародній науково-практичній конференції «Динамиката на съвременната наука - 2016», 17 - 22 липня 2016 р., м. Софія, Болгарія; науково-практичній конференції молодих вчених з міжнародною участю «Медицина XXI століття» 24 листопада 2016 р., м. Харків ; VIІ науково-практичній конференції асоціації аритмологів України 18-19 травня 2017 р., м. Київ.

Публікації. За матеріалами дисертації опублікована 21 робота, серед них 5 статей - у наукових фахових виданнях України (4 - монопублікації), 1 стаття в зарубіжному журналі, 15 тез у збірниках матеріалів наукових конференцій.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена на 160 сторінках машинописного тексту (без списку літератури), ілюстрована 32 рисунками та 32 таблицями. Дисертація складається із введення, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, власних досліджень, що включають 6 підрозділів, обговорення одержаних результатів, висновків та практичних рекомендацій. Список використаної літератури складає 275 джерел, серед них 42 кирилицею та 233 латиницею.

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

1.1 Сучасні уявлення про взаємний перебіг цукрового діабету 2-го типу та хронічної серцевої недостатності

Цукровий діабет - проблема всесвітньої охорони здоров'я у зв'язку з високою глобальною поширеністю, неухильним зростанням і асоційованими судинними ускладненнями [232]. За даними International diabetes Federation (IDF) на 2013 рік налічувалося 382 млн. хворих на ЦД, очікується зростання випадків захворюваності приблизно до 592 млн. осіб у 2035 році. До п'яти країн з найбільшим числом людей з діабетом входять: Китай, Індія,Сполучені Штати Америки, Бразилія та Мексика. До регіонів з найвищим поширенням діабету є острови Тихого океану і Ближнього Сходу. Оскільки ЦД 2 -го типу є більш поширеним переважно в процесі старіння населення, при цьому створюється серйозна проблема для громадської охорони здоров'я. ЦД і пов'язані з ним наслідки причина 5,1 млн. смертей у 2013 році [152,145].

За 2012 рік у Сполучених Штатах зареєстровано 29,1 млн. американців - 9,3% населення з діагностованим ЦД. Приблизно1 серед 13 людей, що живуть у Сполучених Штатах хворіють на ЦД, від 90% до 95% з виявлених випадків припадає на ЦД 2 типу. [195] Серед діагностованих випадків ЦД 2-го типу мають приблизно 12.6 млн. жінок (10,8%) та 13 млн. чоловіків (11,8%) старше 20 років [75,105195,144].

Згідно багаторічного дослідження «Bogalusa Heart Study», де вивчався процес старіння з 19 до 44 років, показано, що у молодих людей з метаболічними розладами у юнацькому віці, з проявами ожиріння, гіпертензії, дисліпідемії, та метаболічним синдромом у подальшому розвивається ішемічна хвороба серця.[221] Серед підлітків з ЦД 2 типу, 10.4% мають надлишкову вагу і 79.4% страждають ожирінням [229].(табл.1.1.1)

Таблиця 1.1.1 Розподіл людей з ЦД за віковими групами, 2015 та 2040 роки

Серцево - судинні захворювання (ССЗ) у осіб з ЦД 2-го типу становлять більш ніж 75% госпіталізацій і більш ніж 50% серед загальної смертності населення працездатного віку [74]. Наявність клінічних проявів ЦД підвищує ймовірність розвитку ХСН у пацієнтів без структурних захворювань серця та несприятливо впливає на наслідки у хворих з вже існуючими проявами ХСН [45,169].При наявності ЦД ризик розвитку СН збільшується на 40%. [51,74 ]

Згідно першого Фремінгемського дослідження серця, ризик серцевої недостатності в 2 рази вище у чоловіків ( р <0,05) і в 5 разів вище у жінок з ЦД ( р <0,01) порівняно з пацієнтами без ЦД з проявами СН. [74] Без діабету у жінок менше серцево-судинних подій, ніж у чоловіків того ж віку,[74] це пояснюється багатофакторними властивостями фізіологічних відмінностей, у тому числі впливу статевих гормонів, відмінністю серцево-судинних факторів ризику, і відмінності між статями в діагностиці та лікуванні ЦД та ССЗ [74]. У 16-60 % летальних випадків припадає на безбольову ішемію міокарда, яка проявляється асимптомним ураженням серцево-судинноїсистеми (ССС) хворих на ЦД 2-го типу. [107] Ведуться суперечки щодо вторинної профілактики ССЗ для усіх пацієнтів на ЦД та розробки моделей прогнозування серцево-судинного ризику [119,120].

Прогресування СН при ЦД розвивається за активації нейрогуморальних систем - ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) і симпатичної нервової системи (СНС). Нейрогуморальна активація спочатку має компенсаторний патофізіологічний характер, але з часом стає дезадаптованою [51,74], що призводить до прогресивного зниження функції лівого шлуночка (ЛШ)та до смерті через декомпенсацію. Ризик раптової серцевої смерті (РСС) у хворих з ХСН та ЦД за 3 роки наближається до 40%. На сьогодні відомі 5 механізмів атерогенезу, що лежать в основі розвитку ХСН на тлі ЦД 2-го типу: метаболічний (гіперглікемія, глікування, вільні жирні кислоти, інсулінорезистентність, діабетична гіперліпідемія), окисний стрес, ендотеліальна дисфункція (порушення синтезу та біодоступності оксиду азоту), запалення (надлишок цитокінів та розчинних ліпопротеїновмісних імунних комплексів), тромбоз (підвищення фібриногену, надлишок інгібітору активатора плазміногену 1), однак у кожному випадку їх роль може різнитись, що створює додаткові труднощі для діагностики та лікування [46]. Так при синдромі інсулінорезистентності збільшується утворення вільних жирних кислот у системі портальної вени, що призводить до запуску патологічної дії прозапальних цитокінів: фактора некрозу пухлин (ФНП) -альфа, інтерлейкін (ІЛ) -6, ІЛ-8, С-реактивний білок (СРБ) і продуктів окиснення вільних радикалів. Прозапальний цитокін ФНП - б підвищує кардіоваскулярний ризик, оскільки рівень даного цитокіну підвищується у хворих з артеріальною гіпертензією (АГ) і у хворих із надлишковою масою тіла та абдомінальним ожирінням. Міокардіальне ушкодження високим тиском активує імунокомпетентні клітини-макрофаги, лімфоцити, що генерують і секретують надлишок цитокінів, у тому числі і ФНО-б, підвищена концентрація якого впливає на розвиток гіпертрофії кардіоміоцитів, та стан ЕЦМ міокарда. Існує гіпотеза міокардіальної продукції цитокінів, що пояснює їх утворення з позицій гемодинамічної перебудови, тобто підвищення рівня кінцево-діастолічного тиску в порожнині ЛШ, що призводить до стану діастолічного стресу. Вироблення цитокінів пояснюють із позиції виникнення ендотеліальної дисфункції, порушення ендотелій залежної дилатації судин, тканинної гіпоксії, збільшення рівня вільних радикалів внаслідок пошкодження міокарда і зниження серцевого викиду [3, 4, 22].

Захоплення глюкози кардіоміоцитами є інсулінозалежним. Тому при м'язовій інсулінорезистентності, яка домінує при порушеннях із постпрандіальною гіперглікемією, постачання глюкозою кардіоміоцитів обмежене. Важливі захисні процеси в міокарді -- утилізація енергетичних субстратів, ішемічне прекондиціонування, фізіологічна гіпертрофія -- реалізуються через інсуліновий сигнальний шлях фосфатидил-інозитол-3-кіназу, який при інсулінорезистентності заблокований, тоді як працює інший сигнальний шлях міоген - активованої протеїнкінази, що стимулює клітинну проліферацію і трансформацію та сприяє таким чином патологічній гіпертрофії міокарда [8, 11, 23].

До сих пір не виявлено чітких початкових клінічних ознак, що могли б вказувати на початок дисфункції серця. Так у клінічних дослідженнях показано, що розмір інфаркту міокарда після ішемічної реперфузійної терапії був більше на 30-80% у хворих на ЦД[2, 257].Коронарний кровотік відновлювався за допомогою черезшкірного коронарного втручання у діабетичної і не діабетичної групи. Підвищена чутливість до ішемії - реперфузії може бути важливою ознакою діабетичної кардіоміопатії.

1.2 Фіброз міокарда та зміни екстрацелюлярного матриксу у хворих на цукровий діабет 2-го типу в патогенезі хронічної серцевої недостатності

Незважаючи на відомі данні в популяційних дослідженнях, поняття «діабетична кардіоміопатія» має багато суперечок, до сих пір не встановлені конкретні стратегії що до запобігання або лікування ХСН пов'язаної з ЦД 2-го типу. За стандартами лікування інгібіторами ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ) та бета блокаторами, прогноз ХСН у пацієнтів з ЦД гірше, ніж від ХСН у пацієнтів без діабету незалежно від ФВ ЛШ. [6, 185] Критерії корекції ХСН із збереженою ФВ ЛШ інтенсивно в подальшому розглядаються при ЦД 2-го типу.[7, 68] Залишається невирішеним питання у хворих зі зниженою ФВ ЛШ.

ЦД 2-го типу - результат структурних і функціональних порушень, що призводять до діабетичної кардіоміопатії та визначаються, як первинний патологічний процес. [7, 59,192] ЦД 2-го типу тісно корелює з СН зі збереженою фракцією викиду або діастолічною СН. Діастолічна дисфункція є одним з ранніх проявів цукрового діабету-індуковані зміни функції ЛШ. Результатом є підвищення жорсткості серцевої тканини, що перешкоджає нормальним процесам збудження та скорочення.[19, 21, 70]

Активно вивчаються патогенетичні механізми та структурні порушення в міокарді ЛШ. Периваскулярний і проміжний фіброз, мають загальні ознаки, що зустрічаються при ЦД 2-го типу.[23, 25, 246] Ведуться дослідження, мета яких знайти первинну ланку розвитку діабетичної кардіоміопатії.[25, 143, 192] Молекулярні механізми, відповідальні за підвищення жорсткості у хворих на ЦД та СН до кінця не вивчені. Відомо, що хронічна гіперглікемія, кінцеві продукти глюкурування, оксидативний стрес, активація РААС і підвищення рівня прозапальних і профібротичних цитокінів у молекулярних шляхів беруть участь у регуляції діастолічної жорсткості. Взаємодія цих шляхів ведуть до активації профібротичних умов діабетичного міокарда. Компенсаторна реакція, що часто розвивається у таких пацієнтів - ремоделювання серця у відповідь на стійкі підвищення в ЛШ тиску або об'єму, веде до структурних зміни кардіоміоцитів і позаклітинного матриксу. Ремоделювання вважається компенсаторним, якщо воно призводить до нормалізації міокардіального стресу і підтримки функції ЛШ. При прогресуванні ХСН та збільшення ремоделювання, межі компенсаторного механізму досягаються без досягнення нормалізації, тоді процес ремоделювання стає не адаптивним кінцевим результатом. [24, 162]

Гіперглікемія індукує метаболічні порушення, які викликають окисне пошкодження і дерегулювання цитокінів, зміну сигнальних рецепторів, результатом клітинного ушкодження є порушення міжклітинного зчеплення, і апоптоз клітин міокарда. Ці події, у свою чергу, активують відкладення колагену і ремоделювання ЕЦМ [27, 28, 246].

ЕЦМ складається з основної речовини - сполучної тканини, це переважно колаген з відносно невеликими кількостями фібронектину, ламініну і еластину. Оскільки фібрилярний колаген є відносно жорстким матеріалом, що знаходиться у безпосередньому контакті з усіма іншими компонентами міокарду, він відіграє ключову роль у підтриманні форми шлуночків, розміру та функцій. Колаген синтезується фібробластами і міофібробластами. Після перетворення у зрілу форму і згодом зшивання, інтерстиціальний фібрилярний колаген надзвичайно стабільний і стійкий до розкладання. Концентрація інтерстиціального колагену в міокарді залежить від балансу між його синтезом і деградацією, а дисбаланс призводить до несприятливого ремоделювання колагенової структури і міокарда у цілому[32, 70, 119,120].

Відповідно до кардіоміопатичного процесу було зареєстровано різні типи фіброзу. Перший тип - інтерстиціальний реактивний фіброз з дифузним розподілом в інтерстиції, може бути більш конкретно периваскулярним. Цей тип фіброзу має прогресивний початок і супроводжується збільшенням синтезу колагену шляхом міофібробластів під впливом різних подразників. В структурі ЦД розвивається за допомогою активації РААС, в-адренергічної системи, надлишку активних форм кисню і метаболічних порушень, індукованих гіперглікемією [119,120 ]. Цей тип фіброзу також присутній у вікових процесах серця, при ідіопатичній дилатаційній кардіоміопатії [119] і з підвищеним тиском в ЛШ, індукованих хронічною регургітацією аортального клапана у результаті формування стенозу [120]. Інтерстиціальний фіброз є проміжним маркером важкості захворювання, як було показано при гіпертонічній кардіоміопатії, він передує необоротнім замінам фіброзування, [119] є оборотним при специфічній терапії, тому є певний клінічний інтерес в оцінці ефективності медикаментозної терапії у пацієнтів з АГ, ЦД-2го типу, первинної дилатаційної кардіоміопатії і клапанними вадами.[34, 120]

Інфільтративний інтерстиціальний фіброз, підтип фіброзу, що індукується, як прогресивний депозит нерозчинних білків або глікосфінголіпідів в інтерстиції серця. [119,120] (рис.1.2.1)

Рисунок. 1.2.1 Відкладення фіброзу та зміни ЕЦМ (Адаптовано з Mann D.L., Barger P.M., Burkhoff D. (2012) Myocardial recovery and the failing heart: myth, magic, or molecular target? J Am Coll Cardiol 60:2465-2472)

Після пошкодження клітин відбувається заміщення сітчастим фіброзом, переважно колагену I типу Заміна рубцювання або фіброз відповідає заміщенню міозитів. Замісний фіброз з'являється при пошкоджені цілісності. Він може мати локалізований характер або дифузний розподіл відповідно до базової етіології, заміна фіброзом відбувається на пізніх стадіях захворювання, коли з'являються пошкодження клітин і кардіоміоцитів, некроз або апоптоз[32, 39, 40, 119, 120].

Осередки інтерстиціального і периваскулярного фіброзу в гістологічних препаратах - є відмітною ознакою діабетичної кардіоміопатії. [94] ступінь фіброзу корелює з вагою міокарда[46, 94].В додаток до збільшення відкладення загального колагену, зростає кількість ізольованих колагенових волокон, що сприяють зменшенню дієздатного міокарда. В дослідженнях Falcao [170] зазначено, що глікація колагенового волокна, дійсно збільшує вагу в міокардіпри ЦД 2-го типу. Клінічні докази, що підтримують дану гіпотезу є суперечливими. Гіпертрофія кардіоміоцитів у хворих на діабетичну кардіоміопатію вивчається давно, але її внесок в шлуночкову гіпертрофію до сих пір до кінця не зрозумілий, що потребує подальшого вивчення.

У дослідженнях біопсії міокарда під час операції коронарного шунтування, виявлено збільшення площі перерізу з кардіоміоцитів і інтерстиціального фіброзу у пацієнтів з ЦД 2-го типу порівняно з особами, які не страждають ЦД[170]. Однак достовірного збільшення середнього діаметра міоцитів не виявлено [94].

При надмірному зростанні рівня колагену запускаються процеси деградації, серед яких головну роль займає активація ММП, ферментів, що в першу чергу впливають на структурні білки ЕЦМ та діють на рівень колагену в міокарді [206]. Є шість різних мембранних типів ММП. МТ1 - ММП є першим і найбільш активним базовим ферментом у фібротичних реакціях [96]. Однак, отримані результати досліджень ставлять під сумнів канонічну концепцію, що ММП можуть діяти тільки на деградацію колагену і зменшувати накопичення колагену. [141, 153, 161]При дослідженнях в пробірці і в природних умовах виявили, що для певного класу мембран пов'язані ММП, зокрема мембранного типу 1 (РК1)-ММП, насправді може сприяти розвитку фіброзу [141,153,161]. ММП діють на широкий асортимент профібротичних сигнальних молекул [141, 209 ].

На відміну від інших ММП, РК1 ММП активується внутрішньоклітинно та інсталюються в мембрану у повністю функціональному вигляді; отже, його транскрипційне регулювання являє собою критичні контрольні точки [209].РК1-ММП транскрипційної активації змінюється шляхом механічних подразників [209].Існують припущення, що подразники, які присутні у природних умовах при хронічному запаленні є достатніми для збільшення РК1-ММП промоутера активаціїі зв'язаного з розвитком фіброзу та ремоделюванням ЕЦМ[209].

При досліджені гендерних особливостей розвитку міокардіального фіброзу виявлено різна реакція ізольованих чоловічих і жіночих фібробластів до естрогену. Так у міокардіальних фібробластах досліджуваних лабораторних щурів- у самців підвищувалась експресія колагену I і III типів у відповідь на естроген, в той час як експресія цих самих генів була знижена в жіночих клітинах, інкубованих з естрогенами [278]. Так у цьому ж досліджені після створення свища-індукованого підвищення серцевого об'єму у самців щурів, значне збільшення активності ММП відбувалося протягом 12 годин, якеу подальшому підтримувалось протягом першого тижня, на третій день відбувалась фибрилярна деградація колагену, [141] що проявлялась прогресуючою шлуночковою дилатацією і гіпертрофією вже через тиждень спостережень [141]. Такі зміни в позаклітиному матриксі згубні в тому, що згодом призводить дозниженняскротливої та провідної функцій серця. Інгібітори ММП знижували шлуночкову дилатацію у самців щура [162] і та самців свині. З цих висновків, можна зробити висновок, що підвищення активності ММП на ранніх стадіях пошкодження або підвищена напруга стінки і подальшої деградації фибрилярного колагену відповідають за ініціювання прогресивного ремоделювання, що в кінцевому підсумку призводить до потоншення стінки і розширення камер [162].

На експериментальній моделі на тлі ЦД 2-го типу, розглядали взаємозв'язок гіперглікемії з серцевою активацією тучних клітин, та механізм відкладенням колагену і ремоделювання серця. Тучні клітини визнані активними учасниками алергічних та анафілактичних реакцій [182]. Недавні дослідження показали, що тучні клітини опосередковують широкий спектр аутоімуних захворювань, запалення [181] і інфекції [274]. Тучні клітини є тканино-специфічними та реагують на різні стимулятори в різних тканинах. Клітини функціонують, виробляючи секреторні гранули, що активують асортимент біологічно активних молекул, включаючи цитокіни, хемокіни, і протеази, такі як хімази і типази, в навколишні тканини. Вже відомо, що активація тучних клітин сприяє ремоделюванню серця [181]. Вивчається роль хімаз, що призводять до ремоделювання серця за рахунок збільшення ангіотензину IIнезалежно від РААС і шляхом зміни метаболізму колагену. Припускають що хімази можуть розщеплювати про-ММП-9 та про-ММП-2, [192] що може сприяти деградації колагену і ремоделювання серцевого позаклітинного матриксу. Фармакологічне інгібування дегрануляції через недокроміли, не тільки знижує серцеве ремоделювання, але нормалізує експресію цитокінів, таких як інтерферон-г і ФНО-б, а також протизапального цитокіну ІЛ - 4 та ІЛ-10. Дослідження, що проводились на щурах, клітини яких були захищені від несприятливого ремоделювання міокарда ЛШ, шляхом інгібування, де грануляції через недокроміл, показали зниження показників активності ММП, ФНО - бта осередків колагену [192].

Існують данні, де тучні клітини можуть взаємодіяти з МТ1 -ММП.У самців щурів серцевої тучних клітин, є важливим джерелом ФНО-б[162].ФНО-б індукують активність ММП-2 та мембранній тип 1-ММП (МТ1-ММР або ММП-14) в моделі драглистого ядра дегенерації тканини і ММП-2-9 у рогівкових епітеліальних клітин людини.[256] Цікава знахідка в моделі TAC РВ є те, що МТ1-ММР мРНК підвищується регулювання 148% у самців щурів після 2 -х тижнів TAC, але тільки 42% у самок щурів[60]. MT1-MMП чутливий до змін механічного навантаження, в результаті чого підвищена напруга стінки прискорює активність промотору МТ1-ММП в пробірці [96, 231]. При збільшенні міокарда, МТ1-ММП експресія була виявлена у тварин зі стійким підвищенням об'єму у ЛШ.[209, 213] Це впливає на розвиток фіброзу через здатність МТ1-ММП активувати про-фіброзні шляхи. Наприклад МТ1-ММП діє на латентний трансформуючий ростовий фактор (TGF) - зв'язуючий білок-1 (LTBP1), що призводить до вивільнення активного TGF - beta[162]. Здатність МТ1-ММП для активації ФНО-б може бути важливим фактором у вивільненні тучних клітин, отриманих ФНО-б. MT1 - ММП важлива патогенетична ланка у процесі ремоделювання через його здатність активувати інші ММР, що руйнують матрицю і ініціюють шлуночкову дилатацію [162].

Фактори, відповідальні за визначення здатності МТ1-ММП викликати погіршення ЕЦМ і викликати фіброз в залежності від виду стресу у людей до кінця не вивчені, вирішення даного питання може мати неоціненне значення у визначенні критичних рівнів ММП1, що запускають механізми ремоделювання ЛШ [162]. Самі профібротичні ефекти культивування нормальних фібробластів при гиперглікемічних рівнях,фенотипічно відрізняються від серцевих фібробластів при хронічному впливі в природних умовах гіперглікемії та кінцевих продуктів глікурування при ЦД 2-го типу. Були проведені досліди з використанням генетично-індукованої моделі у щурів ЦД 2-го типу, що генерувалися локальними мутаціями в генах рецептора лептину, в результаті спостерігалась атрофія рецепторів лептину моделі у щурів. У результатах отриманих досліджень було продемонстровано, що ЦД 2-го типу асоціюється з підвищеним рівнем накопиченням колагену у ЛШ і віковими особливостями зшивання колагену, які проявляються жорсткістю міокарда і діастолічною дисфункцією. Ізольовані фібробласти фенотипічно відрізняються від нормальних клітин що спостерігалось у збережені запрограмованого профібротичного фенотипу, незважаючи на зміни у рівня глюкози [70].

Важливою ланкою у практикуючий медицині є застосування єдиного доступного та інформативного методу діагностики рівня колагену в міокарді.

Результати різних методологічних підходів, в тому числі визначення циркулюючих маркерів синтез колагену і деградації, серцевих гормонів і ультрасонографічних методик (коефіцієнт зворотного перерізу, аналіз кількісних показників ЕхоКГ, були перевірені з паралельним підтвердженням результатів визначення фракційного колагену за допомогою ендоміокардіальної біопсії. Раніше гістологічна оцінка в ендоміокардіальних біоптатах тканин, була єдиною методикою для оцінки міокардіального фіброзу, що а дозволяла якісно макроскопічно оцінити стан розвитку фіброзування після фарбування по Масону та відображала абсолютні кількісні оцінки в зразках тканин методом кількісної морфометрії під поляризованим світлом.Хоча цей метод забезпечує абсолютну кількісну оцінку фіброзу в міокардіальних препаратах, та він має свої недоліки: інвазивність процедури- біопсія, помилку вибірки обмежує точність біопсії у разі локалізованої форми фіброзу, [241] не можна визначити фіброз усього ЛШ [119, 120]. Інвазивні і неінвазивні дослідження підтвердили, що підвищена кількість фіброзної тканини можебути виявлена на ранніх періодах міокардіальних змін.[199] Кардіальний фіброз і пошкодження міокарда виявляються з плином часу з допомогою сироваткових біомаркерів [135]. Не дивлячись на вже відомі механізми активації та дегенерації механізмів колагену до сих пір не існує єдиного унікального маркера фіброзу. Що підкреслює доцільність вивчення даного питання.

Серцева магнітно-резонансна томографія - неінвазивний метод візуалізації, що дозволяє провести комплексну оцінку анатомії і функції міокарда з рівнем точності і відтворюваності. Але в даний час немає чіткого консенсусу щодо порогової інтенсивності параметрів, щоб використовувати метод для клінічної оцінки фіброзу міокарда [96].Зареєстровані результати пояснюють варіабельність частоти фіброзу міокарда обчислених у дослідженнях. Це ставить під сумнів надійність та відтворюваність зображення для фіброзу міокарда кількісної оцінки в клінічних умовах. Ще одна проблема - це розширення використання для визначення міокарда у "сірій зоні" в клінічних дослідженнях. "Сіра зона" була визначена довільно на пізніх етапах поліпшення зображень в міокарді з проміжним посиленням інтенсивності сигналу між нормальним і осередками фіброзних накопичень міокарда. [157] Ця область відображає гетерогенність тканини в інфаркт - периферії, було показано, що сильно корелює з шлуночковою екстрасистолією та смертністю в постінфарктний період [58]. Використання "сірої зони" у хворих з ЦД 2-го типу, додатково розширює кількісну оцінку, що виходить за ділянки обмеження скупчення фіброзу. [263]

Виявлення нових біомаркерів субклінічного пошкодження дозволяють поліпшити оцінку ризику серцево-судинних ускладнень.[263] Активність Гал-3вивчається при багатьох патологічних станах, таких як фиброгенез, тканинна репарація, запалення, пухлинний ріст та ремоделювання серця. [65]

Галектини - профібротичні речовини, члени сімейства ендогенних розчинних бета-галактозид-зв'язуючих білків, що належать до лектинів, які знаходяться в цитоплазмі та ядрі, вони відіграють важливу роль у процесах фіброзу, запалення, імунних реакціях шляхом індукування патогенного фагоцитозу та рецептор-опосередкованого фагоцитозу. [90] Гал-3 секретується активованими макрофагами в позаклітинний простір, взаємодіє з поверхневими рецепторами фіброцитів, готових до активації сигнальних шляхів для здійснення різноманітних клітинних функцій. .[35, 39, 40, 65] У Гал-3 низька молекулярна маса (29-35 кДа) Тип химера галектин, експресується на високому рівні в різних клітинах і відбувається в клітинному ядрі, цитоплазмі і на поверхні клітин. [39, 52, 61] Молекула Гал-3 містить N-кінцевий домен, що складає короткі сегменти амінокислоти і С-кінцевий домен вуглеводів розпізнавання, домени виконують сигнальну функцію розпізнавання. Біологічна активність Гал-3 залежить від N-кінцевого домену, С-кінцевий домен необхідний для активності лектинів. Основна біологічна роль Гал-3 - регулювання в клітці міграції, адгезії, росту та диференціювання, модуляція сплайсингу мРНК, також Гал-3 впливає на структуру позаклітинного матриксу. Контролює процеси ангіогенезу та малігнізації [40, 52]. За допомогою відповідних мембранних рецепторів для молекул клітинної адгезії Гал-3 регулює взаємовідносини міжклітинного та внутрішньоклітинного матриксу через механізм зв'язування протеїнкінази С. В активованих фібробластах Гал-3 індукує синтез про-колагену типу I і, як результат, розвиток позаклітинного фіброзу і ремоделювання [39, 240]. Гал-3 може регулювати процеси через експресії генів HIF-1б. Але в ранньому ішемічному періоді в міокарді виявляються обидва підвищення транскрипційного і трансляційного рівнів Гал-3 [39, 40, 90].

Гал - 3 відомий, як фактор ризику розвитку атеросклерозу у загальній популяції. Існують кореляційні зв'язки між сироватковими рівнями Гал-3 і високою чутливістю СРБ, індексом маси тіла (ІМТ), загальною кількістю коронарних артерій та з наявністю судинних бляшок [222]. Шляхом регулювання міграції макрофагів за допомогою ендогенного пептиду N-ацетил-сирил-аспартилсилина-пролін. [222].В сироватці крові підвищений вміст рівня Гал-3 може відображати вроджені патогенетичні механізми, які беруть участь в етіології атеросклерозу, розвитку та розриву бляшки, тобто реакцій запалення, інфільтрації бляшки шляхом окисного процесу. Рівень Гал-3 підвищується вже на ранніх стадіях атеросклерозу судин до клінічних проявів. [147 ] Протеїнкінази С чинять вплив від експресії Гал-3 до кінцевого продукування лектину. Ангіотензин II, де активація протеїнкінази С може сприяти розвитку кардіального фиброзу і модулювати розвиток СН через Гал-3-залежні механізми [239].

Так збільшення експресії Гал-3 були знайдені в бляшках коронарних судин і міокарді, встановлено зв'язок з розвитком ішемічного ушкодження і некрозу [245]. Відзначено підвищення рівнів циркулюючих Гал-3 з підйомом сегмента ST при інфаркті міокарда протягом короткого періоду часу щодо строків реперфузії [246, 248]. Аналіз декількох досліджень показав, що збільшення рівня Гал-3 понад 15% від вихідного рівня протягом шести місяців при підвищенні сегмента ST з явищами ХСН відображає підвищений ризик несприятливих результатів [251]. Незважаючи на це, немає тісної кореляції між циркулюючими і тканинними рівнями Гал-3, однак збільшення рівня в сироватці Гал-3 - незалежний предиктор виживання у пацієнтів з ХСН зі збереженою ФВ ЛШ. [268] Розглядається роль Гал-3 у венозних тромбозах. Де спостерігали кореляцію між розміром тромбу і підвищеними рівнями Гал-3 та ІЛ-6 у венозній стінці. Виявлено, що підвищені циркулюючі рівні Гал-3 корелюють з гострою шлуночковою тахікардією [39, 268 ].

Відома роль циркулюючого в крові Гал-3 в прогнозуванні аномальної зміни геометрії ЛШ (концентрична гіпертрофія і ексцентрична гіпертрофія ЛШ, концентричне ремоделювання ЛШ) у хворих на АГ. Підвищений міокардіальний стрес із-за стійкого підвищення артеріального тиску, викликає фіброз міокарда в результаті активізації фібробластів і накопичення колагену позаклітинного матриксу. Патофізіологія цього процесу сприяють складні взаємодії чинників, що регулюють синтез і деградацію колагену та активність фібробластів. В останні кілька років, Гал-3 розглядають, як біомаркер некрозу, запалення та фіброзу. [268] В експериментальних дослідженнях при безперервному протягом 4-х тижнів введенні низьких інфузій доз Гал-3 в перикард здорових лабораторних щурів, де спостерігалася дисфункція ЛШ з потрійним збільшенням вмісту колагену I над колаген III. Гал-3 бере участь у патофізіології СН із-за його профібротичних та запальних ефектів. Визначення збільшення рівня циркулюючого Гал-3 запропоновано, щоб виділити маркер активного ремоделювання міокарда і прогнозувати несприятливі наслідки. Ряд недавніх досліджень продемонстрував, що у пацієнтів з СН мають вищі рівні Гал-3, ніж пацієнти з збереженою функцією ЛШ. Підвищення рівнів виявилося безпосередньо пов'язані з ризиком госпіталізації і смертності у результаті серцево-судинних епізодів із-за зниження насосної функції серця або раптової смерті. Значення Гал-3 в прогнозуванні кардіальної патології і розвитку СН вивчалися в цілому на основі загальної популяції. В підмножині медичних досліджень, [268] документально підтверджено, що більш високі плазмові рівні Гал-3 пов'язані з великим ризиком розвитку СН після перебудови міокарда внаслідок кількох обтяжуючих чинників. Високі квартилі Гал-3 асоціюються з 57% ризиком СН у мультипараметричній скоригованій моделі у порівнянні з найнижчою квартилью. Ці висновки є послідовними з попередніми даними з дослідження Framingham Heart Study, де зафіксовано 28% підвищення ризику розвитку СН на одне стандартне відхилення збільшення висоти Гал-3. [67] Гал-3 має регуляторний вплив на глікозилювання сироваткового альбуміну людини - індукування експресії ендотеліальних клітин специфічної молекули-1 [67, 70]. Експресія ендотеліальних клітин специфічного гена молекули-1 з допомогою регуляції запальних цитокінів, які сприяють діабетичної ендотеліальної дисфункції. [122, 123] Гал-3 може безпосередньо активувати активатори проліферації пероксисом рецепторів PPARг на адипоцити і приводити до диференціювання адипоцитів в штучних і природних умовах [121]. Виходячи з цього, Гал-3 розглядається, як біомаркер пошкодження судин на ранній стадії порушень вуглеводного обміну.

Отже Гал - 3 використовується для прогнозування інцидентів смертність від СН у загальній популяції населення [121, 122, 123, 128]. Є маркером серцевого фіброзу. Хоча роль Гал-3 в патогенезі кардіальної патології документально підтверджена низкою досліджень, але роль біомаркера в прогнозуванні СН при наявності ЦД 2-го типу та ДМ, вивчена недостатньо і залишається актуальною для подальшого розгляду. [130] Припускають, що фармакологічна протидія цього лектину може бути успішним для лікування СН у пацієнтів на ЦД.

Теоретично, при збільшенні біомеханічного міокардіального стресу, або пошкодженні клітин, внаслідок ряду патологічних змін при ЦД, збільшуються прояви атеросклерозу, що збільшує прояви ішемії тим самим сприяє прогресуванню ХСН, подальше ремоделювання серця приводить до підвищення рівня Гал-3 у сироватці крові [129]. Підвищення рівня Гал-3 до діабету у суб'єктів з високим ризиком розвитку СН або ж Гал-3 назад відображає вже існуючу реакцію ремоделювання тканини в результаті запалення, фіброзу, апоптозу, все ще до кінця залишається не ясним [121, 122, 130].У дослідженнях, що проводилися на піддослідних щурах показано суперечливі результати зміни рівня Гал-3 у сироватці крові штучно індукованого діабету у щурів [121, 122].Виявлено, прискорення дефіциту Гал-3 із-за штучно викликаними ожирінням внаслідок діабету, апоптоз бета-клітин, [130] на відміну від апоптозу бета-клітин, де відбувалася відсутність Гал-3, [130], гіперекспресія Гал-3 була продемонстрована в ділянках ендотеліальних клітину щурів з індукованим діабетом і ожирінням. [130] Однак гіперекспресія Гал-3 запобігала руйнуванню бета-клітин обумовленому цитотоксичною дією Il-1beta клітинами [130, 131,134].

Отримані дані показали, що Гал-3 бере участь у патогенезі діабетичних ускладнень через властивість цього білка в якості рецептора для глюкурування і ліпідного окислення кінцевих продуктів.[134]

Існують дані, що хворі з ожирінням демонструють підвищені рівні Гал-3, які співвідносяться навпаки пропорційно глікозильованому гемоглобіну на тлі ЦД 2-го типу [122, 130, 134].Гал-3 корелює в залежності від гормональних порушень, [131, 132, 135] так Гал - 3 позитивно корелює з інсулінорезистентністю у жінок з синдромом полікістозних яєчників [131]. Активація нуклеарного фактора-В, сімейство транскрипційних факторів, які регулюють експресію прозапальних генів при клітинної стимуляції з різними факторами, у тому числі гіперглікемія і вільні жирні кислоти, є молекулярними механізмами, що беруть участь у розвитку інсулінорезистентності [122, 123, 133].Відома роль молекули адаптера - білка ASC іпрокаспаза-1, яка каталітично активує каспазу-1, що призводить до швидкого зростання ІЛ-1 та ІЛ - 18, так при своєчасному втручанні на дані ділянки, можна запобігти розвитку інсулінорезистентності [123, 130, 132, 133]. Гал-3 на відміну від AGE, чинить протекторну дію від зворотної індикації пошкоджених тканин.[130] Гал-3 захищає B-клітини від цитотоксичних дій ІЛ-1b у хворих ЦД 2-го типу [122, 123, 130, 131, 133].

З огляду на вищесказане необхідно відзначити, що у виявлені асоціації Гал-3 з ремоделюванням ЛШ, необхідно враховувати додаткові фактори, які впливають на перебудову міокарда, такі як, вік, стать і ІМТ.З клінічної точки зору, цінність визначення рівня Гал-3 при ремоделюванні ЛШ залишається гіпотетичним і потребує подальшого вивчення. [130] Обговорюються дані досліджень, виходячи з яких Гал-3 можна розглядати,як незалежний предиктор ЦД 2-го типу.[130, 133, 134, 135]Суперечливі результати щодо рівня Гал-3 у діабетичної популяції ставляться з урахуванням можливих супутніх захворювань, які можуть діяти на підвищення рівнів Гал-3. Діабет і ремоделювання ЕЦМ, пов'язаного з фіброзом вважається як взаємодіючі параметри,а ЦД 2-го типу вікове захворювання, при якому вже підвищується рівень Гал-3. Показано, що зв'язок сироваткового рівня Гал-3 з віком - гомеостатична модель оцінки резистентності до інсуліну, індекс чутливості до інсуліну відрізняється стійкою гендерною взаємодією [121, 130].

Виходячи з цього контрольована роль Гал-3, як маркера в осіб з метаболічними порушеннями на тлі ЦД 2-го типу, особливо, у порівнянні з іншими біомеханічними стресовими біомаркерами, такими як ST2 і N-термінальним B-типу натрійуретичним пептидом, до кінця не встановлена та потребує подальшого розгляду.

1.3 Диссинхронія міокарда в патогенезі хронічної серцевої недостатності при цукровому діабеті 2-го типу

В результаті гіперглікемії на тлі ЦД 2-го типу, збільшується позаклітинний колаген 1-го типу, змінюються Т-канальці, зменшується вміст F-актину в межах міоцитів, з'являються мітохондріальні зміни, що постачають необхідну для синхронного скорочення енергію. Ці структурні зміни, є одними з відомих факторів, що сприяють прогресуванню скорочувальної дисфункції при ЦД 2-го типу. [269] Порушення скорочення ділянок міокарда характеризують, як ДМ.