Оптимізація лікування хворих хронічною серцевою недостатністю ішемічного походження в поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу на підставі вивчення маркерів фіброзу галектина 3, матриксної металопротеїнази 1

Матеріали даної глави представлені в наукових виданнях:

1. Rudenko T.A. Role of glycaemia level in the development of interstitial collagen in patients with coronary heart disease and type 2 diabetes/ T.A.Rudenko. // Journal of V. N. Karazin` KhNU.. - 2015. - №30. - Р.30 -33.

2. РуденкоТ.А. Галектин-3 та матриксна металопротеїназа-1 в патогенезі диссинхронії міокарда у хворих з хронічною серцевою недостатністю та цукровим діабетом 2-го типу/ Т.А.Руденко. // Український науково-медичний молодіжний журнал - 2016. - №1. - С.70-73.

3. Руденко Т.А. Роль маркерів системного запалення в діагностиці прогресування хронічної серцевої недостатності у хворих на цукровий діабет 2-го типу за наявності диссинхронії міокарда / Т.А.Руденко. // Динамиката на съвременната наука - 2016, Болгария - 2016. - С. 71-74.

4. Руденко Т.А. Влияние миокардиального фиброза на развитие хронической сердечной недостаточности /Т.А.Руденко, Е.Ю.Липакова. // Актуальні питання теоретичної та практичної медицини: збірник тез доповідей ІІІ Міжнародної науково-практичної конференції студентів та молодих вчених,Україна, Суми, 23-24 квітня 2015 р. - 2015. - С.103-104.(Здобувачу належить ідея дослідження, огляд сучасних літературних джерел з даної проблеми, набір хворих, узагальнення і тлумачення отриманих результатів, підготовка матеріалів до друку).

5. Руденко Т.А. Вплив інтерстиціального колагену та диссинхронії міокарда на тлі цукрового діабету 2 типу як факторів формування різних видів ремоделювання серця / Т.А.Руденко // Хронічні неінфекційні захворювання: заходи профілактики і боротьби з ускладненнями: матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участі, 5 листопада 2015 р. - 2015. - №5. - С.241.

6. Руденко Т.А. Роль маркерів фіброзу в патогенезі хронічної серцевої недостатності у хворих на цукровий діабет 2-го типу з диссинхронією міокарда / Т.А.Руденко // Коморбідна і мультиморбідна патологія в клініці внутрішніх хвороб: науково-практична конференція, Одеса, 2-3 червня 2016 року: тези доповідей., - ОНМедУ, 2016. - С.55-56.

7. Руденко Т.А. Зміни маркерів позаклітинного матриксу у хворих на цукровий діабет 2-го типу з диссинхронією міокарда / Т.А.Руденко // Український кардіологічний журнал: матеріали ХVІI Національного конгресу кардіологів України. - 2016. - С.104.

4.4 Прогностичне та диференційно-діагностичне значення факторів розвитку диссинхронії міокарда та гемодинамічних порушень у пацієнтів з ХСН та ЦД 2-го типу

Є доведеним, що формування ДМ на тлі ЦД 2-го типу призводить до достовірного підвищення ймовірності раптової серцевої смерті та прогресуванню ХСН ішемічного походженняз подальшим ремоделюванням ЛШ.Наявні на даний момент існуючі методикиДМ успішно застосовуються в діагностиці пацієнтів з ХСН для пошуку респондерів на СРТ. Проте до теперішнього часу немає єдиного стандарту, що визначає ступінь розповсюдження ДМ.

Нами була поставлена задача побудови структурної моделі ДМ та розробки програмного продукту (програми), що забезпечує автоматизовану оцінку ДМ на основі вхідних даних, отриманих за результатами ЕКГ та ЕхоКГ. Оскільки ЕКГ та ЕхоКГ дозволяють діагностувати не тільки ДМ, а й інші патологічні зміни у міокарді, обов'язковими вимогами до програми є гнучкість і масштабованість [15, 26, 30, 37, 42 ].

Так як, ДМ є досить специфічною патологією, передбачається, що дана програма в подальшому може бути розвинена до рівня великого програмного комплексу, що забезпечить автоматизовану діагностику не тільки ДМ, але й різноманітних аритмій [26, 30, 42].

Також важливим є виконання вимог автономності, можливість використання програми окремо і незалежно від програмного комплексу, компонентом якого вона є, або має бути, тобто можливість самостійного запуску програми і її повноцінного виконання.

З урахуванням перерахованих вище вимог, в якості мови програмування була вибрана мова Visual Basic (Віжуал Бейсік), а в якості середовища розробки - середовище розробки VBA (Visual Basic for Applications, ВБА), вбудована в табличний редактор Excel з пакету програм Microsoft Office. Microsoft Excel досить популярний і поширений як в навчальних закладах, так і на підприємствах та в лікувальних закладах, тому при використанні Excel в якості середовища розробки відпадає необхідність використання будь-яких додаткових програм, крім Excel. Оскільки програма VBA [45] у вигляді так званого "Макросу" інтегрована в відповідний файл c розширенням XLS ( "таблицю Excel"), для її роботи досить скопіювати цей файл на будь-який жорсткий диск.

Мова Visual Basic є досить простою і в порівнянні з популярними мовами С ++ (Сі-плюс-плюс) і С # (Сі-Шарп) здається примітивною, однак відсутність складності, властиве С ++ і С #, для Visual Basic виявляється перевагою, особливо коли постає питання спільної роботи медичних працівників,що не є програмістами та програмістів без медичної освіти у сфері біомедичних інформаційних технологій. Простота мови Visual Basic і середовища розробки VBA дозволяє лікарям загальної практики, кардіологам і програмістам легше порозумітися, швидко, гнучко і ефективно організувати колективну працю.

Ще однією перевагою VBA, як інструменту розробки програм є те, що в Microsoft Excel вже вбудовані можливості обробки табличних даних і їх графічне представлення у вигляді діаграм і графіків, тому при необхідності візуалізації даних великих таблиць з боку користувача або розробника не потрібно особливих зусиль.

Таким чином, нашим завданням було розробити узагальнену структуру програмного комплексу автоматизованої системи діагностики ДМ (АСД ДМ) і реалізувати певні компоненти, модулі цього програмного комплексу у вигляді макросів VBA для Excel.

Використання нечітких штучних нейронних мереж, [32] в якості математичного апарату цифрової обробки і аналізу даних медичних досліджень, дозволяє лікареві прискорити і спростити побудову діагнозу, проаналізувати і порівняти результати лікування пацієнтів, об'єктивізувати аналіз стану пацієнта шляхом порівняння фаззі-оцінок контрольованих параметрів, спочатку непорівнянних у вихідному (нефаззіфіцированому) поданні. Адаптивність штучних нейронних мереж на основі нечіткої логіки, простота і гнучкість їх розробки і використання в поєднанні з високою надійністю аналізу і обробки даних робить їх ефективним інструментом лікаря-діагноста [45].

Структура АСД ДМ відповідає класичній структурі автоматизованої системи обробки даних і прийняття рішень (рис.4.4.1): вхідні параметри P1, P2 ... PN - результати обстеження, надходять на нормалізуючий фаззіфікатор [32], який виконує попередню обробку цих параметрів шляхом їх приведення до нечіткого виду, так званої фазифікації і нормалізації. Для фазифікації кожного параметра використовується відповідна функція приналежності, яка може бути задана таблично, аналітично - формулою, або графічно. В результаті фазифікації виходить нечітка оцінка даного параметра: значення 0 визначає норму, значення в діапазоні (0..1 / 3] незначну патологію, значення в діапазоні (1 / 3..2 / 3] - помірну патологію, значення в діапазоні (2 /3..1] - значну патологію.

На виході фаззіфікатора формуються нечіткі оцінки вхідних параметрів, причому, на відміну від вхідних параметрів, всі ці нечіткі оцінки можна порівняти між собою, оскільки є безрозмірними величинами з діапазону від 0 до 1.

Підсистема нечіткого виведення на основі нечіткої штучної нейронної мережі формує діагностичні гіпотези (також у вигляді нечітких величин), які надходять безпосередньо на вихід системи або на вхід рефаззіфікатора, що перетворює значення неперервної нечіткої логіки в значення дискретної нечіткої логіки, видаються на ВИХІД 2. (рис.4.4.1), у першому випадку отримуємо діагностичні гіпотези в числовому вигляді, кожна гіпотеза представлена числом від 0 до 1 і таке уявлення зручно для подальшої обробки, як ручної, так і автоматизованої, наприклад, для оцінювання динаміки лікування пацієнта або результатів СРТ терапії . У другому випадку отримуємо діагностичні гіпотези, виражені у вигляді лінгвістичних значень "НОРМА", "незначні ПАТОЛОГІЯ",

"ПОМІРНА ПАТОЛОГІЯ" або "ЗНАЧНА ПАТОЛОГІЯ".

Таке уявлення більш наочно, проте менш зручно при необхідності подальшої обробки отриманих гіпотез, тому блок фаззіфікатора і допоміжний вихід системи відзначені пунктиром як необов'язкові.(рис.4.4.1)

У даній роботі побудована і програмно реалізована найвідповідальніша частина АСД - підсистема нечіткого виведення діагностичної гіпотези. Структура НІНС - сімнадцять вхідних нейронів формують на своїх виходах нечіткі оцінки 17 вхідних параметрів, після чого ці оцінки надходять на вхід проміжних нейронів НІНС, після тимчасової роботи - на входи вихідного нейрона, що формує головну діагностичну гіпотезу у вигляді нечіткої оцінки ДМ. Розглянемо більш докладно функціональне призначення і принципи роботи нейронів НІНС нечіткого виведення.

Рисунок4.4.1 Структура автоматичної системи діагностики ДМ

На виході фаззіфікатора формуються нечіткі оцінки вхідних параметрів, причому, на відміну від вхідних параметрів, всі ці нечіткі оцінки можна порівняти між собою, оскільки є безрозмірними величинами з діапазону від 0 до 1.

Нейрони з групи внутрішньошлуночкової диссинхронії серця (ВШДС) - група 1, формують нечіткі оцінки за вхідними параметрами, які представляють різноманітні затримки (APEI, SPWMD та інше). Проміжний нейрон-максимізатор вибирає найбільше з цих 6 значень (максимум) і видає його на свій вхід. Нейрони з групи ВШДС2 -група 2, формують нечіткі оцінки за вхідними параметрами, які характеризують ДМ з точки зору патології насосної функції міокарда: нечіткі оцінки КДО, КСО, КДР і ФВ ЛШ, надходять на входи відповідного проміжного нейрона-максимізатор, а на виході цього нейрона формується максимальне значення. Нейрони з групи РЕГ - група оцінювання регургітації, де формують нечіткі оцінки відповідно мітральної, аортальної і трикуспідального регургітацій, після чого на виході відповідного проміжного нейрона-максимізатор формується відповідне значення максимуму. Чотири одиночних вхідних нейрона формують нечіткі оцінки відповідно: міжшлуночкова диссинхронія серця (МШДС), передсердно-шлуночкова диссинхронія серця (ПШДС); тривалість QRS-комплексу (WQRS) - електрична ДМ, порушень ритму і провідності (НРПР).

Таким чином, виходить 7 нечітких оцінок (4 первинних і 3 вторинних), за якими необхідно сформувати результуючу загальну оцінку.

Для того, щоб об'єктивізувати результуючу діагностичну гіпотезу - загальну оцінку ДМ, необхідно, з одного боку, виділити найбільш значимі оцінки патології [37, 42] а з іншого боку, коректно враховувати нечіткі оцінки, близькі до норми, тобто виключити можливість надто «оптимістичної» чи занадто «песимістичної» діагностики.



Рисунок 4.4.2 Структура штучної нейронної мережі нечіткого виведення

Для цього використовуються такі проміжні нейрони - медіанний усередник (MED), пороговий фільтр (EDGE) і умовний арифметичний усередник (IFAVG). Відомо, що медіанне усереднення невідчутно до мінімальних і максимальних значень оброблюваних даних, до шумів і викидів, тоді як арифметичне усереднення чуттєве до них, зате дозволяє формувати сигнал з урахуванням всіх оброблюваних даних, без винятку максимальних і мінімальних.

Переваги кожного із способів усереднення використовуємо такий спосіб. Результат медіанного усереднення 7 нечітких оцінок з медіанного усереднювача надходить на опорний - пороговий вхід арифметичного усереднювача. Таким чином, нейрон арифметичного усереднювача враховує тільки ті свої входи, сигнали на яких більше порогового, тобто більше медіани. За даним подмножиних нечітких оцінок обчислюється арифметичне середнє і видається на вихід системи нечіткого виведення як результуюча діагностична гіпотеза. По суті, діагностична гіпотеза, загальна оцінка, є середнім арифметичним тих оцінок, які більше медіани, тобто ґрунтується на найбільш значущих нечітких оцінках, однак з урахуванням всіх оцінок, в тому числі і тих, які нижче порога, оскільки сама медіана обчислюється за всіма оцінками. В результаті діагностична гіпотеза ніколи не буде занадто «оптимістичною»,тому що арифметичне середнє завжди менше максимуму, а також не буде занадто «песимістичною», тому що біля-нормовані значення оцінок знижують значення медіани і результуюча оцінка також буде знижена. Основні формули для розрахунку відповідних нечітких оцінок: оцінка внутрішньошлуночкової ДМ за параметрами групи 1:Fuz (ВШДС1) = Max (Fuz (APEI), Fuz (SPWMD), Fuz (SLD), Fuz (BMD), Fuz (BSD), Fuz (ASSD)).Оцінка внутрішньошлуночкової ДМ 2 за параметрами групи 2:Fuz (ВШДС2) = Max (Fuz (КДО), Fuz (КСВ), Fuz (КДР), Fuz (ФВ)). Оцінка регургітації: Fuz (РЕГ) = MAX (Fuz (МРЕГ), Fuz (Арег), Fuz (Трег)). Оцінка міжшлуночкової ДМ:Fuz (МШДС) = Fuz (IVMD).Оцінка передсердно-шлуночкової ДМ: Fuz (ПШДС) = Fuz (E / A). Оцінку порушень ритму і провідності Fuz (НРПР) і оцінку тривалості QRS-комплексу Fuz (WQRS) для системи нечіткого виведення вважатимемо вхідними параметрами, оскільки такі оцінки є інтегральними, мають самостійне значення і, швидше за все, повинні окремо виводитися модулем електрокардіографічного аналізу, що входить до складу всього комплексу автоматизованої діагностики так само, як система діагностики ДМ. Позначимо безліч M1 вхідних параметрів для розрахунку узагальненої оцінки ДМ:M1 = {Fuz (ВШДС1), Fuz (ВШДС2), Fuz (РЕГ), Fuz (МШДС), Fuz (ПЖДС), Fuz (НРПР), Fuz (WQRS)}. Визначивши опорне значення рівня ДМ (контрольний рівень значущості) як медіану по безлічі M1 EDGE = Med (M1), позначимо через M2 підмножина таких параметрів з безлічі M1, які перевищують контрольний рівень значущості: M2: M1, M2 = {X1, X2 .. XJ}, Xj> EDGE:j = 1.J.

Особливий випадок, теоретично досяжний, проте малоймовірний на практиці, складає безліч M1, що складається з однакових елементів. В такому винятковому випадку вважаємо безліч M2 рівним M1, оскільки жоден з елементів M1 не може перевищувати його медіану, а безліч M2 має бути непустою. Далі висловимо узагальнену оцінку ДМ у вигляді середнього арифметичного безлічі M2: Fuz (DS) = Avg (M2) = (X1 + X2 + ... + XJ-1 + XJ) / J.

Система нечіткого виводу описана макросами VBA, (рис.4.4.3) Для введення даних і для роботи програми потрібно перейти на лист з назвою "Data". Запуск макросів повинен бути попередньо розблоковано - якщо це не так, потрібно розблокувати макроси (викликати меню Excel Сервіс-> Макрос-> Безпека і вибрати рівень безпеки «Середній» або «Низький»). Щоб запустити макроси програми, потрібно викликати меню Excel Сервіс-> Макрос-> Макроси і зі списку вибрати необхідний макрос. На поточний момент є три макросу - AutoAnaliz, ClearAll і GenValues.

Рисунок4.4.3. Зовнішній вигляд файлу АСД ДМ з макросами

Макрос ClearAll призначений для очищення всіх осередків поточного листа. Макрос GenValues призначений для автоматичного заповнення осередків тестовими даними і виведення заголовків таблиць (тестові дані генеруються випадковим чином і не уявляють реальні клінічні випадки, вони потрібні для швидкої перевірки працездатності програми в цілому і виведення діаграм). Для ручного введення реальних даних потрібно очистити тестові дані, залишивши заголовки таблиці, після чого можна запускати макрос AutoAnaliz. Макрос AutoAnaliz реалізує роботу системи нечіткого виведення і призначений для нечіткого виведення узагальненої діагностичної гіпотези про ступінь вираженості ДМ, він обчислює узагальнену нечітку оцінку ДМ. При запуску макрос запитує початковий і кінцевий номери рядків Excel, які треба ввести. Наприклад, якщо потрібно проаналізувати стан 10 пацієнтів, потрібно ввести числа 6 і 16, тому що в рядках 1-5 розташовані заголовки таблиці, а самі вхідні дані пацієнтів повинні бути введені з першої по 16-ю рядки. Після завершення роботи макросу в осередку стовпців, зазначених підписами «ВІДПОВІДЬ», будуть занесені результати обчислень проміжних і результуючої нечітких оцінок, а на аркушах з діаграмами оновляться діаграми, що відповідають першим трьом рядкам, в разі потреби можна додати необхідну кількість додаткових діаграм. Узагальнена оцінка ДМ виводиться в стовпець "IFAVG7", опорна медіана - в стовпець "MED7".

Для практичного відпрацювання АСД ДМ використовувалися дані хворих з ХСН ішемічного походження та супутнім ЦД -2 типу.

Для перевірки адекватності використовуваних обчислювальних моделей і методів використовувався незалежне опитування групи з 12 експертів-лікарів кардіологів, терапевтів, що полягає в самостійному виробленні кожним експертом діагностичної гіпотези, оцінки ДМ на підставі даних пацієнтів. Лінгвістичне значення усередненої оцінки одного і того ж пацієнта різними експертами збігається з лінгвістичним значенням, отриманим від АСД ДМ. Загальної розбіжності лінгвістичних значень за всіма пацієнтам (n=106) виявлено не було.

Висновки.Створена та апробована АСД ДМ, яка розроблена з використанням мови програмування Visual Basic, в середовищи Visual Basic for Applications та вбудована в табличний редактор Excel з пакету програм Microsoft Office на основі вхідних даних, отриманих за результатами ЕКГ та ЕхоКГ. Запропоновані методи оцінки ДМ забезпечують простий спосіб визначення оцінки наявності ДМ, як інтегрального параметра, що залежить від різнотипних даних різних розмірностей. Лінгвістичне значення усередненої оцінки одного і того ж пацієнта різними експертами збігається з лінгвістичним значенням, отриманим від АСД ДМ.

Матеріалами розділу опубліковано в матеріалах:

1. Руденко Т.А. Системы нечеткой логики в диагностике диссинхронии миокарда/ Т.А.Руденко, М.А.Власенко // Scientific Journal «ScienceRise». - 2015. - №5. - С.52-61. (Здобувачу належить ідея дослідження, набір хворих, статистична обробка даних, узагальнення і тлумачення отриманих результатів, підготовка матеріалів до друку).

2. Руденко Т.А. Перспективы использования автоматизированной системы диагностики диссинхронии миокарда / Т.А.Руденко // Медицина ХХІ століття: матеріали науково-практичної конференції молодих вчених з міжнародною участю, Україна, Харків, 26 листопада 2013 р. - 2013. - С.77.

3. Руденко Т.А. Автоматизированная экспертная система диагностики диссинхронии миокарда у больных с сахарным диабетом 2-го типа / Т.А.Руденко // Медицина ХХІ століття: матеріали науково-практичної конференції молодих вчених з міжнародною участю, Україна, Харків, 22 листопада 2014р. - 2014. - С.98.

4. Руденко Т.А. Экспертная система диагностики диссинхронии миокарда у больных хронической сердечной недостаточностью / Т.А.Руденко // Всеукраїнський медичний журнал молодих вчених "ХИСТ" - 2015. - №17. - С.162.

5. Руденко Т. А. Системы интеллектуальной поддержки в диагностике диссинхронии сердца у больных сахарным диабетом 2-го типа / Т.А.Руденко // Інновації молодих вчених медиків і їх впровадження в практичну охорону здоров'я: матеріали всеукраїнської науково-практичної конференції молодих вчених НМАПО імені П.Л. Шупика, присвяченої Дню науки, Україна, Київ, 30 квітня 2015 р. - 2015. - С.9-11.

6. Руденко Т.А. Метод эхокардиографии в структуре экспертной автоматизированной системы диагностики диссинхронии миокарда / Т.А.Руденко // Актуальні питання сучасної медицини: матеріали ХІІ Міжнародної наукової конференції студентів та молодих вчених, збірник тез, Україна, Харків, 16-17 квітня 2015 р. - 2015. - С.34.

7. Руденко Т.А. Оцінка диссинхронії міокарда у хворих з хронічною серцевою недостатністю за допомогою використання автоматизованого математичного комплексу діагностики / Т.А.Руденко // Аритмологія. - 2016. - №2. - С.62.

4.5 Порівняльна оцінка впливу антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів на зміни маркерів фіброзу Гал -3 і ММП-1, екстрацелюлярного матриксу та ДМ у хворих з ХСН ішемічного походження в поєднанні з ЦД 2-го типу

Підвищений рівень альдостерону має тенденцію сприяти розвитку фіброзу в гіпертрофованих шлуночків серця, зменшує перфузію міокарда [43]. З систематичного огляду клінічних випробувань проведеного Ezekowitz А. та іншими [124], виявлено, що застосовані антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів у пацієнтів з ХСН знижують смертність на 20%. Загальновизнано, що ремоделювання серця є основною патогенетичною ознакою дисфункції ЛШ. Кілька клінічних випробувань були проведені для вивчення потенційного впливу даних препаратів на ремоделювання серця у хворих із ХСН, проте, комплексної оцінки цього впливу не достатньо. З огляду на це, існує необхідність продовження досліджень направлених на вивчення особливостей змін структури і функції серця, у хворих з дисфункцією ЛШ.

Згідно рекомендацій Європейського товариства кардіологів антагоністаммінералокортикоїдних рецепторів присвоєно клас доказовості IA як препаратам першої лінії для лікування ХСН ішемічного походження [275]. Але досі широко обговорюється питання застосування даних препаратів для зниження міокардіального фіброзу, ведуться дискусії між тим, якому препарату віддати перевагу, спіронолактону або еплеренону [17, 47, 275].

В результаті проведеного рандомізованого дослідження - RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study), де оцінювали ефективність і безпеку спіроналактону у хворих з ХСН III і IV класу за NYHA і фракцією викиду ЛШ ?35% виявлено, що в групі антагоністів рецепторів альдостерону ризик раптової серцевої смерті і смерті від прогресування ХСН значно нижчий. Також були отримані дані про запобігання ремоделювання ЛШ у даної категорії хворих. З огляду на побічні явища спіронолактону виник інтерес, спрямований на вивчення інших представників групи антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів. У дослідженні EPHESUS (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study), де вивчали ефективність еплеренону у пацієнтів з ХСН після ІМ, було показано позитивні здібності еплеренону на запобігання ремоделювання міокарда [17, 106, 275].Частота госпіталізацій з серцево-судинних причин була нижче в групі еплеренону, він позитивно впливав на прогноз у пацієнтів з ХСН після ІМ незалежно від виконання черезшкірного коронарного втручання і наявності або відсутності елевації сегмента ST, але була виявлена тяжка гіперкаліємія в порівнянні з групою плацебо. У дослідженні EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) показано, що прийом еплеренону у пацієнтів з ХСН II класу по NYHA і фракцією викиду ЛШ ?35%, зменшує смертність і частоту госпіталізацій,але супроводжується побічними реакціями. Zannad F. [275].У дослідженні Aldo-DHF (Aldosterone Receptor Blockade inDiastolic Heart Failure) [17, 106], за даними ЕхоКГ було показано поліпшення діастолічної функція у групі пацієнтів,що приймали антагоністимінералокортикоїдних рецепторів [106].В результаті дослідження TOPCAT (Treatment Of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone anTagonist) були отримані сумнівні дані про можливість застосування антагоністів мінералокортікодних рецепторів у хворих з ХСН зі збереженою ФВ ЛШ[258].Отримані дані представлені недостатньо добре, так як всі дослідження припинялися достроково через розвиток побічного ефекту - гіперкаліємію [275]. Необхідно враховувати і те, що великих рандомізованих досліджень, в яких порівнювали б ефективність спіронолактону і еплеренону, не проводилося і обидва препарати вважаються терапевтично еквівалентними. Також не було розглянуто вплив даних препаратів на ДМ.

Існують дані, що для еплеренону характерний більш безпечний метаболічний профіль, ніж для спіронолактону [258, 275]. У пацієнтів, які отримували спіронолактон, спостерігався більш високий рівень кортизолу і гемоглобіну А1с через 4 міс після початку лікування [15].

Висока ефективність еплеренону при постінфарктному ремоделюванні міокарда ЛШ дозволила припустити, що його застосування також виправдано у пацієнтів з ураженням серця на тлі ЦД 2-го типу. У дослідженні на щурах було виявлено, що еплеренон дозволяє зменшити активність мітохондріального окислення і апоптозу в кардіоміоцитах при ЦД 2-го типу, не впливаючи при цьому на рівень глікемії [106].

Такому разі нами було поставлене завдання провести порівняльну оцінку впливу антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів на зміни маркерів фіброзу Гал -3 і ММП-1, екстрацелюлярного матриксу та ДМ у хворих з ХСН ішемічного походження в поєднанні з ЦД 2-го типу.

Для виконання поставленої задачі всіпацієнти(n=106) були розподілені на 3 групи. Група 1 (40 осіб - 37,7 %), пацієнти якої не приймали антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів. 2-га група (34 - 32,1%) -приймали спіронолактон 50 мг на добу та до 3-ї групи увійшло 32 хворих (30,2%), які приймали еплеренон 50 мг на добу.Отримані результати аналізували враховуючи наявність механічної ДМ в групах.

У 1-й групі 8 осіб (20%) не мали ознак ДМ, у 1-го (2,5%) спостерігали міжшлуночкову ДМ, 20 хворих (50%) мали внутрішньошлуночкову ДМ, 11 осіб ( 27,5%) - комбінований тип ДМ. У 2-й групі 9 пацієнтів (26%) не мали ознак ДМ, у 12 осіб (35%) діагностовано внутрішньошлуночкову ДМ; 13 ( 38%) мали комбінований тип ДМ. У 3-й групі 7 хворих (22%) не мали ознак ДМ, 2 особи (6 %) мали атріовентрикулярну диссинхронію, 16 (50%) - внутрішньошлуночкову ДМ, у 7-ми (22%) відмічався комбінований тип ДМ.(табл.4.5.1)

Таблиця 4.5.1 Дані ЕхоКГ в залежності від прийому антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів. (М+m).

Показники	Група 1 (n=40)	Група 2 (n=34)	Група 3 (n=32)
Діаметр Ао,мм	31,68±0,5	33,23±0,6	33,15±0,77
ЛП, мм	40,54±1,01	39,0±1,14	39,48±0,8
ПП, мм	37,04±0,96	34,76±1,17	36,76±1,19
ПШ, мм	31,68±0,57	30,37±0,64	29,73±0,72*
КДР, мм	55,12±1,51	54,32±1,76	55,88±1,36
КДО, мл	163,06±8,36	157,81±10,12	155,4±6,66
КСД, мм	39,31±1,21	40,23±1,98	41,65±1,27
КСО, мл	78,52±5,66	81,89±7,66	77,77±4,46
ТЗСЛШ, мм	12,77±0,34	12,58±0,37	13,43±0,34
ТМШП, мм	13,47±0,26	13,64±0,51	13,87±0,5
М міокарда ЛШ, г	321,87±19,28	318,2±4,46	315,93±14,13
ФВ,%	53,16±1,9	50,76±2,16	50,59±1,46
МО, л/ хв	7,4±0,55*	6,2±0,32	6,09±0,35*
P a. pulmonale, мм.рт.ст.	21,72±1,33	24,20±0,71	18,77±1,49**

Примітки: * - ступінь ймовірності відмінностей у групі 3 в порівнянні з групою 1 (р<0,05);** - ступінь ймовірності відмінностей у групі 3 в порівнянні з групою 2 (р>0,05).

У всіх групах спостерігалось розширення діаметру аорти. У пацієнтів 3 групи діаметр аорти був найбільшим, а в 1-ї -найменшим. Середні показники відкриття Ао КЛ, ЛП, ПП знаходилися в межах нормальних значень у всіх обстежених, також в усіх випадках визначали розширення ПШ. Найбільшим показник збільшення ПШ відмічено у 1-ї групи хворих та найменший - у осіб, що приймали еплеренон (р<0,03). Коливання інших показників, що вивчали у даних хворих, також мали деякі відмінності між групами, але достовірної різниці між показниками не було відмічено.

Визначено зміни в показниках тиску в a.pulmonale, які мали вірогідні відмінності (р<0,004) між пацієнтами 2-ї та 3-ї груп.

У всіх групах спостерігалось зниження піку Е та підвищення піку А, проте вони не перевищували один одного. Час сповільнення раннього діастолічного наповнення DT знижувався у 1-й та 3-й групах, а показник ізоволюмічного розслаблення IVRT був підвищеним. Найбільші його значення були притаманні пацієнтам 3-ї групи. Такі зміни характерні для псевдо нормалізації кровотоку та розвитку рестриктивного типу діастолічної дисфункціїї, що може бути пов'язано з декомпенсацією ХСН у хворих усіх 3-х груп (табл.4.5.2)

Таблиця 4.5.2 Показники діастолічної функції та ДМу хворих з ХСН та ЦД 2-го типу залежно від метода лікування

Показники	Група 1 (n=40)	Група 2 (n=34)	Група 3 (n=32)
Діастолічна функція
Е,м/c	0,58±0,03	0,52±0,03	0,6±0,03
А, м/c	0,65±0,03	0,7±0,12	0,74±0,12
Е/A	1,5 ±,0,7	1,05±0,14	1,6±0,7

Показники діастолічної функції та ДМ у хворих з ХСН та ЦД 2-го типу залежно від метода лікування

Показники	Група 1 (n=40)	Група 2 (n=34)	Група 3 (n=32)
DT, мс	192,9±12,8	220±11,57	194±11,23
IVRT, мс	91,9±8,87	93,6±5,62	101,07±5,24

Примітки: * - ступінь ймовірності відмінностей у групі 3 в порівнянні з групою 1 (р<0,05);

** - ступінь ймовірності відмінностей у групі 2 в порівнянні з групою 1 (р>0,05).

Середні показники міжшлуночкової диссинхронії були виражені у всіх пацієнтів, але найбільші реєстрували у осіб 1-й групи. Однак середні значення показників різниці часу передвигнання в аорту та передвигнання в ЛА - IVMD - знаходились в межах нормальних значень. Ці дані можуть свідчити про включення резервних механізмів у некомпенсованих хворих.

Час наповнення ЛШ - LVFT - у хворих 2-ї групи був найбільшим та мав вірогідні (р<0,0001) відмінності з даним показником у 1-ї групи хворих.(табл.4.5.3)

Таблиця 4.5.3 Вплив запропонованих лікувальних заходів на показники механічної ДМ у хворих з ХСН та ЦД 2-го типу

Показники	Група 1 (n=40)	Група 2 (n=34)	Група 3 (n=32)
Міжшлуночкова ДМ
APEI, мс	121,56±7,5	121,48±4,09	117,57±4,1
LPEP, мс	121,56±7,5	121,48±4,09	117,57±4,1

Вплив запропонованих лікувальних заходів на показники механічної ДМ у хворих з ХСН та ЦД 2-го типу

Показники	Група 1 (n=40)	Група 2 (n=34)	Група 3 (n=32)
PPEI, мс	84,29±2,66	90,45±3,21	91,82±3,33
IVMD, мс	31,56±2,29	29,64±2,65	26,82±2,41
Атріовентрикулярна ДМ
LVFT, %	129,7±18,58	265,4±65,26 **	141,1±309*
Внутрішньошлуночкова ДМ
SPWMD, мс	352,79±15,44	369,55±12,51	344,47±16,39
LWMD, мс	346,45±15,97	366,67±18,15	307,23±18,37*
То, мс	33,35±2,90	29,59±2,87	26,56±2,66
Ts-I, мс	59,62±4.56	57,83±4,4	48,41±4,26
To SD	23,24±4,61	11,85±1,35**	30,81±5,61
Ts SD	24,39±2,79	24,33±2,34	22,83±2,87

Примітки: * - ступінь ймовірності відмінностей у групі 3 в порівнянні з групою 1 (р<0,05); ** - ступінь ймовірності відмінностей у групі 2 в порівнянні з групою 1 (р>0,05).

Було встановлено розширення комплексу QRS, яке було більш наявним у осіб 2-ї групи (табл.4.5.4).

Таблиця 4.5.4 Електрична ДМ у комплексі QRS в залежності від наявності механічної ДМ(M+m).

Показник, що вивчали	Група 1 (n=40)	Група 2 (n=34)	Група 3 (n=32)
QRS, мс	130,46±7,21	139,75±8,14 *	131,34±7,6

Примітки: * - ступінь вірогідності відмінностей у групі 2 порівняно з показниками групи 1 (р<0,05).

Були зареєстровані зміни в показниках прозапальних цитокінів сироватки крові, які мали вірогідні відмінності між групами хворих (р<0,05). (табл. 4.5.5).

Таблиця 4.5.5 Рівні маркерів запалення в залежності від прийому антагоністів мінералокортикоїдних рецепторіву хворих ХСН та ЦД 2-го типу (M+m)

Показник	Група 1 (n=40)	Група 2 (n=34)	Група 3 (n=32)
ІЛ-1в, пг/мл	45,12±29,02	15,23±4,92	6,54±1,04*
ІЛ-10, пг/мл	30,05±5,11	25,87±5,42	16,92±3,8*
ФНП-б, пг/мл	29,69±5,16	17,09±3,42*	11,37±2,17**

Примітки:* ступінь ймовірності відмінностей в групі 2 у порівнянні з групою 1 (р<0,05);

** ступінь ймовірності відмінностей в групі 3 у порівнянні з групою 2 (р<0,05);

Динаміка показників активності фібротичних змін, яку визначали за даними Гал-3, ММП-1 та ОФІК, на тлі проведеної терапії у хворих з ХСН та ЦД 2-го типу дозволила визначити позитивні зсуви по ряду параметрів (табл.4.5.6)

Таблиця 4.5.6 Активність показників фіброзу у хворих на ЦД 2-го типу та ХСН ішемічного генезу залежно від прийому антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів(М+ m)

Показник	Група 1 (n=40)	Група 2 (n=34)	Група 3 (n=32)
Гал-3, нг/мл	6,68±0,64	9,03±1,06	7,07±0,93
ММП-1, нг/мл	0,27±0,05	0,72±0,36*	0,64±0,36
ОФІІК, %	6,92±0,47	7,26±0,46	7,55±0,49

Примітки: - ступінь ймовірності відмінностей в групі 2 у порівнянні з групою 1 (р<0,05);

Середні значення загального холестерину знаходились в межах нормальних показників у всіх трьох групах. Найменший показник у 3-й групі,де обстежувані приймали еплеренон (4,92±0,28) ммоль/л та у хворих 2-ї та 1-ї груп дорівнював 5,63±0,33 ммоль/л та. 5,42±0,22 ммоль/л відповідно.

Інші біохімічні показники, що визначали при первинній курації хворих з ХСН та ЦД 2-го типу надані в таблиці 4.5.7.

Таблиця 4.5.7 Біохімічні показники крові залежно від прийому антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів (М+m)

Показник	Група 1 (n=40)	Група 2 (n=34)	Група 3 (n=32)
Трігліцеріди, ммоль/л	1,87±0,17	1,83±0,17	1,77±0,16

Біохімічні показники крові залежно від прийому антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів (М+m)

Показник	Група 1 (n=40)	Група 2 (n=34)	Група 3 (n=32)
HbA1C, %	6,45±0,33	6,58±0,37	6,47±0,28
Сечовина, ммоль/л	8,94±1,5	8,05±0,74	7,78±0,59
Креатинін, мкмоль/л	146,58±25,33	120,51±16,89	104,33±5,64
Загальний білок, г/л	74,95±1,63	73,11±1,66	74,37±1,16
Загальний білірубін, мкмоль/л	17,27±1,86	16,8±1,82	13,46±1,41
АСТ, Од/л	27,82±2,06	33,93±3,62	26,03±2,41**
АЛТ,Од/л	28,85±2,07	38,60±6,88	31,76±3,82
ЛПВЩ, ммоль/л	1,09±0,07	1,21±0,05	1,4±0,05
ЛПНЩ, ммоль/л	3,63±0,2	3,53±0,28	2,85±0,23*
ЛПДНЩ, ммоль/л	0,74±0,09	0,69±0,1	0,81±0,11
К.атерогенезу, ОД.	4,24±0,37	3,73±0,28	3,5±0,23
Глюкоза, ммоль/л	6,37±0,38	6,54±0,41	6,65±0,45

Примітки: *- ступінь ймовірності відмінностей в групі 3 у порівнянні з групою 1 (р<0,05);**- ступінь ймовірності відмінностей в групі 3 у порівнянні з групою 2 (р<0,05); **ступінь ймовірності відмінностей ЛПНЩ в групі 3 у порівнянні з групою 1 (р<0,01).

Висновки. У хворих на ХСН ішемічного генезу зі збереженою ФВ ЛШ та супутнім ЦД 2-го типу при прийомі антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів відбувається зменшення проявів механічної ДМ, підвищуються рівні маркерів фіброзу Гал-3 та ММП-1 та знижується активність маркерів запалення. Еплеренон достовірно ефективніше за спіронолактон зменшує затримку активації міжшлуночкової перетинки, поліпшує ліпідний обміню

Матеріали даного розділу дисертаційної роботи надані в наступних виданнях:

1. Rudenko T.A. A comparative assessment of the effect of mineralocorticoid receptor antagonists on changes in galectin-3 and mmp-1 fibrosis mar-kers in patients with chronic car-diac failure combined with type 2 diabetes mellitus with manifesta-tions of myocardium dyssynchrony/ T.A.Rudenko. // Journal of V. N. Karazin` KhNU.. - 2016. - №32. - Р.43 -47.



4.6 Розробка методів оптимізації лікування хворих з хронічною серцевою недостатністю ішемічного генезу в поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу на підставі корекції диссинхронії міокарда

Диссинхронія міокарда сприяє прогресуванню ХСН на тлі ЦД 2-го типу. На сьогоднішній час єдиним достовірним методом корекції ДМ є ресинхронізуюча терапія, але медикаментозні методи корекції розроблені не достатньо. Відомо, що на тлі ЦД 2-го типу розвивається діабетична кардіоміопатії, формування якої пов'язують з надмірним відкладанням колагену, що, у свою чергу, являє собою субстрат для розвитку шлуночкових аритмій.

Антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів впливають на ЕЦМ. Співвідношення внутрішньосерцевого і сироваткового альдостерону корелює з рівнем N-кінцевого фрагмента проколлагена III - біохімічного маркера міокардіального фіброзу. Припускають, що альдостерон може функціонувати як стимулятор фіброзу серцевого м'яза. При прийомі спіронолактону зменшується внутрішньосерцева екскреція альдостерону, та знижується активність процесів фіброзування [258, 275]. Прийом антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів, достовірно пригнічує гіперсінтез N-кінцевого фрагмента проколлагена III [275] та запобігає ремоделюванню серця поісля ІМ, у пацієнтів, що приймають інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту.

В даному розділі поставлена задача розробити методи оптимізації лікування хворих з ХСН ішемічного генезу в поєднанні з ЦД 2-го типу на підставі корекції ДМ

Було обстежено 10 пацієнтів з ЦД 2-го типу та ХСН ішемічного походження. Через 1 місяць після призначеної терапії еплеренон у дозі 50 мг на добу проводили повторне обстеження, де визначали гемодинамічні показники за допомогою ЕхоКГ,електрофізіологічну активність серця, показники ДМ, біохімічні показники маркерів запалення та фіброзу, ліпідний спектр, глюкозу крові, АСТ, АЛТ, креатинін та сечовину. (табл..4.6.1)

Таблиця 4.6.1 Порівняльна характеристика показників гемодинаміки у хворих з поєднаним перебігом ХСН та ЦД 2 типу

Показники	До лікування	Після лікування
Діаметр Ао,мм	32,45±4,09	35,77±4,08
Відкриття Ао КЛ	17,83±2,78	16,54±2,57
ЛП, мм	39,07±6	42,5±6,73
ПП, мм	35,61±6,95	40,3±5,96
ПШ, мм	30,32±4,03	30,53±5,48
КДР, мм	112,085±15,6	55,07±11,19*

Порівняльна характеристика показників гемодинаміки у хворих з поєднаним перебігом ХСН та ЦД 2 типу

Показники	До лікування	Після лікування
КДО, мл	158,11±52,39	150,7±41,47
КСР, мм	41,05±8,95	44,17±9,39
КСО, мл	77,77±35,58	80,69±28,23
ТЗСЛШ, мм	12,61±2,16	11,61±2,18
ТМШП, мм	13,28±2,59	12,38±3,68
М міокарда ЛШ, г	311,26±122,48	242,98±121,99*
ФВ,%	49,74±12,53	52,49±8,74
ФУ,%	25,65±12,71	22,68±31,95
УО, мл	80,34±27,23	71,2±21,6*

Примітки: * - ступінь ймовірності відмінностей у групі 2 у порівнянні з групою без 1 (р<0,05).

На тлі проведеної терапії було відзначено зменшення середнього показника КДР і КДО та помірне збільшення показників кінцевого систолічного розмір(рис.4.6.1).



Рис.4.6.1 Порівняльна характеристика показників гемодинаміки у хворих ХСН та ЦД 2-го типу

Перед початком терапії відбувалось зниження показників ТЗСЛШ та ТМШП та наприкінці лікування вірогідної різниці з вихідними даними не було визначено. В той же час реєстрували зниженнямаси міокарда лівого шлуночка (рис.4.6.2).

Рис.4.6.2 Порівняльна характеристика гемодинамічних показників в динаміки лікування у осіб з ХСН та ЦД 2-го типу

Динаміка діастолічної функції по ряду показників у пацієнтів з ХСН та ЦД була позитивною (табл..4.6.2).



Таблиця 4.6.2 Динаміка змін діастолічної функції та ДМ (М+m).

Показники	До лікування	Після лікування
Діастолічна функція
Е,м/c	0,57±0,2	0,52±0,19
А, м/c	0,63±0,4	0,6±0,23
Е/A	1,2±1,02	1,34±1,36
DT, мс	212,73±72,85	134±84*
IVRT, мс	93,49±27,57	107,27±35,52*

Примітки: * - ступінь ймовірності відмінностей у групі 2 в порівнянні з групою 1 (р<0,05);

Значних змін серед показників Е, А та Е/А не відмічено. Після лікування спостерігалось зниження показника DT та тенденція збоку IVRT (табл..4.6.3).

Таблиця4.6.3 Динаміка змін показників діастолічної функції та ДМ (М+m).

Показники	До лікування	Після лікування
Міжшлуночкова ДМ
APEI, мс	119,04±24,34	112±25,6
LPEP, мс	118,82±24,53	112±25,6
PPEI, мс	89,09±18,09	87,08±16,07
IVMD, мс	29,08±15,03	31±16,42
Атріовентрикулярна ДМ
LVFT, %	93,30±46,2	95,5±42,5
Внутрішньошлуночкова ДМ
SPWMD, мс	355,64±89,29	350,5±123,2
LWMD, мс	330±116,4	330,6±77,46
То, мс	30,35±16,76	35,83±16,55*
Ts-I, мс	59,68±27,91	63±25
To SD	13,79±5,4	19±5,7*
Ts SD	25,96±12,75	25,7± 10,3

Примітки: * - ступінь ймовірності відмінностей у групі 2 в порівнянні з групою 1 (р<0,05);

Також відбувалось зниження показників внутрішньошлуночкової диссинхронії, так затримка активації заднє-бічної стінки ЛШ: до лікування становила (355,64±89,29)мс., та після лікування - (350,5±123,2)мс.

Після прийому зазначеного лікування відбувалось значне скорочення комплексу QRS ( 129,87±48,65)мс.Позитивний результат лікування було підтверджено зниженням активністі маркерів фіброзу, а, саме, об'ємної фракції інтерстиціального колагену. В той же час активність Гал-3 та ММП-1 не змінювалась (табл.4.6.4).

Таблиця 4.6.4 Порівняльна характеристика активності маркерів фіброзу у хворих на ЦД 2-го типу та ХСН ішемічного генезу (М+ m)

Показник	До лікування	Після лікування
Гал-3, нг/мл	7,63±4,77	7,61±4,8
ММП-1, нг/мл	0,54±1,62	0,55±1,63
ОФІІК, %	9,2± 3,06	7,3± 2,4

Примітки: - ступінь ймовірності відмінностей в групі 2 у порівнянні з групою 1 (р<0,05).

Зміна в біохімічних показниках також була визначена тільки по окремих складових ліпідного обміну (табл.4.6.5).

Таблиця 4.6.5 Порівняльна характеристика біохімічних показників крові зважаючи на призначену терапію (М+m).

Показник	До лікування	Після лікування
Загальний холестерин, ммоль/л	5,45±1,48	4,35±1,39
Трігліцеріди, ммоль/л	1,87±0,95	1,28±0,93
HbA1C, %	6,44±1,91	5,09±1,82
Сечовина, ммоль/л	7,67±3,59	7,68±3,61
Креатинін, мкмоль/л	113±60,7	113,33±61,05
Загальний білок,г/л	73,7±7,09	73,81±7,11
Загальний білірубін, мкмоль/л	16,11±8,38	16,19±8,44



Таблиця 4.6.5 Порівняльна характеристика біохімічних показників крові зважаючи на призначену терапію (М+m).

Показник	До лікування	Після лікування
АСТ, Од/л	30,26±15,07	30,24±15,13
АЛТ,Од/л	33,23±25,04	31,2±23,2
ЛПВЩ, ммоль/л	1,18±0,38	1,05±0,35
ЛПНЩ, ммоль/л	3,27±1,29	1,25±1,3
ЛПДНЩ, ммоль/л	0,73±0,48	0,74±0,48
К.атерогенезу, ОД.	3,63±0,85	2,3± 0,81
Глюкоза, ммоль/л	6,46±2,19	6,41±2,16

Примітки: *- ступінь ймовірності відмінностей в групі 2 у порівнянні з групою 1 (р<0,05);

Висновки. Включення до комплексної терапії антагоніста мінералокортикоїдних рецепторів еплеренону в дозі 50 мг на добу вже через місяць лікування поліпшує гемодинамічні параметри, зменшує показники міжшлуночкової та внутрішньошлуночкової ДМ, але супроводжується зростанням атріовентрікулярної ДМ. Одночасно зменшується рівень загального холестерину крові та глікозильованого гемоглобіну на тлі тенденції до нормалізації активності маркерів фіброзу та запалення.

Результати дослідження, представлені в розділі, опубліковано в працях:

1 Rudenko T.A. A comparative assessment of the effect of mineralocorticoid receptor antagonists on changes in galectin-3 and mmp-1 fibrosis mar-kers in patients with chronic car-diac failure combined with type 2 diabetes mellitus with manifesta-tions of myocardium dyssynchrony/ T.A.Rudenko. // Journal of V. N. Karazin` KhNU.. - 2016. - №32. - Р.43 -47.

2 Руденко Т.А. Оптимізація лікування хворих на хронічну серцеву недостатність та цукровий діабет 2-го типу з проявами диссинхронії міокарда/ Т.А.Руденко // Аритмологія. - 2017. - №2(22). - С.51.



ПЕРЕЛІК НАУКОВИХ РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1 Руденко Т.А. Системы нечеткой логики в диагностике диссинхронии миокарда/ Т.А.Руденко, М.А.Власенко // Scientific Journal «ScienceRise». - 2015. - №5. - С.52-61. (Здобувачу належить ідея дослідження, набір хворих, статистична обробка даних, узагальнення і тлумачення отриманих результатів, підготовка матеріалів до друку).

2. Руденко Т.А. Влияние диссинхронии миокарда на морфо-функциональные показатели левого желудочка у больных сахарным диабетом 2-го типа / Т.А.Руденко. // ВІСНИК ВДНЗУ «Українська медична стоматологічна академія». - 2015. - С.108-112.

3. Rudenko T.A. A comparative assessment of the effect of mineralocorticoid receptor antagonists on changes in galectin-3 and mmp-1 fibrosis mar-kers in patients with chronic car-diac failure combined with type 2 diabetes mellitus with manifesta-tions of myocardium dyssynchrony/ T.A.Rudenko. // Journal of V. N. Karazin` KhNU. - 2016. - №32. - Р.43 -47.

4. Rudenko T.A. Role of glycaemia level in the development of interstitial collagen in patients with coronary heart disease and type 2 diabetes/ T.A.Rudenko. // Journal of V. N. Karazin` KhNU.. - 2015. - №30. - Р.30 -33.

5. РуденкоТ.А. Галектин-3 та матриксна металопротеїназа-1 в патогенезі диссинхронії міокарда у хворих з хронічною серцевою недостатністю та цукровим діабетом 2-го типу/ Т.А.Руденко. // Український науково-медичний молодіжний журнал - 2016. - №1. - С.70-73.

6. Руденко Т.А. Роль маркерів системного запалення в діагностиці прогресування хронічної серцевої недостатності у хворих на цукровий діабет 2-го типу за наявності диссинхронії міокарда / Т.А.Руденко. // Динамиката на съвременната наука - 2016, Болгария - 2016. - С. 71-74.

7. Руденко Т.А. Перспективы использования Эхо-кг как метода диагностики диссинхронии миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью / Т.А.Руденко // Медицина ХХІ століття: матеріали науково-практичної конференції молодих вчених з міжнародною участю, Україна, Харків, 24 листопада 2012 р. - 2012. - С.82.

8. Руденко Т.А. Можливості використання ехокардіографії в оцінці розвитку механічної диссинхронії міокарда у хворих на хронічну серцеву недостатність / Т.А.Руденко // Сучасні теоретичні та практичні аспекти клінічної медицини: Матеріали Міжнародної наукової конференції студентів та молодих вчених присвяченої 155- річчю з дня народження В.В.Підвисоцького,Україна, Одеса,19-20 квітня 2012р. - 2012. - С.127.

9. Руденко Т.А. Перспективы использования автоматизированной системы диагностики диссинхронии миокарда / Т.А.Руденко // Медицина ХХІ століття: матеріали науково-практичної конференції молодих вчених з міжнародною участю, Україна, Харків, 26 листопада 2013 р. - 2013. - С.77.

10. Руденко Т.А. Диссинхрония миокарда у больных с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом как фактор прогрессирования хронической сердечной недостаточности / Т.А.Руденко // Всеукраїнський медичний журнал молодих вчених "ХИСТ"- 2013. - №15. - С.164.

11. Руденко Т.А. Автоматизированная экспертная система диагностики диссинхронии миокарда у больных с сахарным диабетом 2-го типа / Т.А.Руденко // Медицина ХХІ століття: матеріали науково-практичної конференції молодих вчених з міжнародною участю, Україна, Харків, 22 листопада 2014р. - 2014. - С.98.

12. Руденк...