Клінічне значення цитокератину 18 та фактора росту фібробластів 21 у хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки на тлі гіпертонічної хвороби

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ДИСЕРТАЦІЯ

КЛІНІЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ЦИТОКЕРАТИНУ 18 ТА ФАКТОРА РОСТУ ФІБРОБЛАСТІВ 21 У ХВОРИХ НА НЕАЛКОГОЛЬНУ ЖИРОВУ ХВОРОБУ ПЕЧІНКИ НА ТЛІ ГІПЕРТОНІЧНОЇ ХВОРОБИ

14.01.02 - внутрішні хвороби 222 - медицина

Подається на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Лапшина Катерина Аркадіївна

Науковий керівник: Бабак Олег Якович,

доктор медичних наук, професор

Харків 2018

Анотація

Лапшина К.А. Клінічне значення цитокератину 18 та фактора росту фібробластів 21 у хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки на тлі гіпертонічної хвороби. - Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук (доктора філософії) за спеціальністю 14.01.02 «Внутрішні хвороби». - Харківський національний медичний університет, Харків, 2018.

Метою дослідження було підвищення ефективності діагностики та лікування хворих на НАЖХП на тлі ГХ на підставі визначення діагностичного значення цитокератину-18 та фактору росту фібробластів 21.

Для досягнення мети обстежено 110 чоловік: 90 хворих на НАЖХП, 60 з яких мали ГХ (основна група) та 30 хворих НАЖХП без ГХ (група порівняння) у віці від 30 до 60 років. Контрольну групу склали 20 практично здорових осіб. Середній вік обстежених хворих склав 48,61±4,1 років. Співвідношення чоловіків та жінок у основній групі було 32 (53,33%) та 28 (46,66%), у групі порівняння 18 (60%) та 12 (40%) чоловікв та жінок відповідно.

Для вивчення особливостей перебігу НАЖХП на тлі ГХ всім пацієнтам виконано збір скарг, анамнезу захворювання та життя, об'єктивне дослідження, визначення антропометричних параметрів (ІМТ, ОТ, ОС, ОТ/ОС), вимірювання АТ, ЕКГ, біохімічний аналіз крові з визначенням маркерів порушення функції печінки (АсАТ, АлАТ, ГГТП, загальний білірубін, ЛФ), дослідження порушень обміну вуглеводів та ліпідного профілю, визначення біомаркерів СК-18 та FGF-21в плазмі крові визначали іммуноферментним методом. З метою оцінки стеатозу, активності неалкогольного стеатогепатиту та фібротичних змін печінки проводили Fibromax тест (Biopredictive), що включав Fibrotest, Actitest, Steatotest. За допомогою УЗД вивчали стан портальної гемодинаміки.

Діагноз НАЖХП було встановлено відповідно до Наказу Міністерства охорони здоров'я України від 06 листопада 2014 року № 826 «Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги: неалкогольний стеатогепатит» та критеріїв European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD) and European Association for the Study of Obesity (EASO) the Clinical Practice Guidelines propose recommendations for the diagnosis, treatment and follow-up of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), 2016р. Діагноз ГХ був встановлений за наказом МОЗ України № 384 від 24.05.2012 «Уніфікований клінічний протокол медичної допомоги при артеріальній гіпертензії» та критеріями європейських (ESH/ESC) клінічних рекомендацій з артеріальної гіпертензії, 2013року. У дослідження були включені хворі на ГХ І-ІІ стадії, 1-2 ступеню.

Всі пацієнти отримали рекомендації по модифікаціям дієти та фізичної активності. З метою оцінки впливу запропонованої комплексної терапії хворі на НАЖХП були обстежені в динаміці терапії через місяць від початку лікування. Пацієнтам з НАСГ в якості базисної терапії призначався S-адеметіонин 800 мг в/в струмно перші 10 днів з подальшим прийомом у таблетованій формі - 400мг 2 рази на день та урсодезоксихолева кислота у дозі 10 мг/кг ваги на добу перорально тривалістю до одного місяця. Всі хворі на ГХ додатково отримували лізиноприл у дозі 20 мг.

Отримані результати дозволяють стверджувати, що досліджувані цитокіни грають роль у патогенезі НАЖХП на тлі ГХ. Підвищення рівнів СК-18 та FGF-21 було виявлено у всіх хворих НАЖХП та перевищувало показники практично здорових осіб у 3 та більше разів (р=0,001). При порівнянні отриманих даних у хворих основної групи та групи порівняння виявлені підвищенні рівні СК-18 та FGF-21 у порівнянні із групою контролю (р ?0,001), та при порівнянні груп груп міжсобою (р ?0,05).

Доведено наявність кореляційних зв?язків між біомаркерами СК-18 та FGF-21 та показниками метаболічного профілю. Коефіцієнт кореляції вивчаємих цитокінів із ІМТ свідчить про слабкий прямий зв'язок, із СК-18 він склав r =0,35 та з FGF-21 - r =0,31 (р=0,001). Також слабкий прямий зв'язок було виявлено із показниками ліпідного профілю, а саме коефіцієнт кореляції СК-18 із ЗХ склав r =0,43, ТГ - r =0,39, ХС ЛПНЩ - r =0,42, ХС ЛПДНЩ r =0,29 та r =0,4 із КА (р=0,001). Слабка пряма кореляція FGF-21 із показниками ліпідного профіля була представлена r =0,41 із ЗХ, r =0,36 - ТГ, r =0,44 - ХС ЛПНЩ, r =0,34 - ХС ЛПДНЩ та r =0,42 із КА (р=0,001). Показники вуглеводного обміну продемонстрували слабкий зв'язок з досліджуваними цитокінами r =0,4 та r =0,48 із глюкозою, r =0,41 та r =0,41 із інсуліном та r =0,44, r =0,42 з НОМА-індексом СК-18 та FGF-21 відповідно(р=0,001). Зворотній слабкий кореляційний зв'язок було виявлено між рівнем ХС ЛПВЩ та досліджуваними маркерами. Кореляція із СК-18 склала r = -0,33, із FGF-21 - r = -0,39 (р=0,001).Середню ступінь кореляції цитокінів виявлено із ЛФ - r =0,64 для СК-18 та r =0,61 для FGF-21, та FGF-21 із АсАТ та АлАТ - r =0,57 та r =0,59 відповідно (р=0,001). Сильний же прямий зв'язок визначався між СК-18 та показниками ферментативної активності печінки - АсАТ та АлАТ. Коефіцієнти склали r =0,72 та r =0,72 (р=0,001). Аналіз результатів кореляційного зв'язку свідчить про те, що із підвищенням запальної активності печінки - зростання рівнів АсАТ, АлАТ, ЛФ - підвищується синтез маркерів СК-18 та FGF-21, глюкози, проатерогенних показників ліпідного профілю - ЗХ, ТГ, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, КА та зменшується синтез протиатерогенного показника - ХС ЛПВЩ. Таким чином, виявлені кореляції підтверджують патогенетичний зв'язок між СК-18 та FGF-21 та розвитком запалення у печінці.

Середні значення СК-18 та FGF-21 достовірно підвищувалися залежно від стадії фібротичних змін у печінці та активності запальних змін в неї (р?0,05), що свідчить про безпосередню роль досліджуваних цитокінів в механізмах формування більш активних стадій НАЖХП та може розглядатися в якості додаткових діагностичних маркерів. Отриманні дані відображують зростання рівнів цитокіну із підвищенням стадії ФП у пацієнтів при поєднанні НАЖХП із ГХ. При цьому рівні СК-18 у хворих із стадією F₀ склали 263,1 (246,6;273,2) О/л; F₁ - 281,9 (275,0;316,7) О/л та F2-3 - 342,3 (326,3;393,1)О/л (р?0,004). Схожі результати були отримані при аналізі розподілу рівнів FGF-21 у хворих основної групи згідно до стадій ФП за тестом Фібромакс, результати отримані у пацієнтів із стадією F₁ в 1,2 рази а F_2-3 в 1,4 рази результат пацієнтів із стадією F₀ (р?0,05).

Для оцінки змін метаболічних показників хворих на НАЖХП на тлі ГХ була досліджена ферментативна активність печінки. В ході дослідження виявлена є статистично значущою різниця при співставленні даних між основною групою та групою порівняння за показником АлАТ - що в групі хворих на НАЖХП на тлі ГХ був вище в в 1,15 разів ніж у хворих НАЖХП (р=0,009) та АсАТ, який в групі із поєднаною патологією перевищував в 1,2 рази результат хворих із ізольованою (р=0,007). В залежності від наявної стадії ФП було виявлене зростання ферментативної активності печінки. При порівнянні показників АсАТ та АлАТ хворих із стадією фіброзу F0 достовірно вищі значення продемонстрували групи хворих із стадією F2-3, та між групами F1 та F2-3 (р2?0,05, р3?0,05), коли порівняння результатів хворих із стадією фіброзу F0 із групою F₁ виявило тільки тенденцію до зростання активності запального процесу у печінці.

Ліпідний профіль хворих НАЖХП у порівнянні із показниками групи контролю, характеризувався достовірно вищими рівнями ЗХ, ТГ, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ та зниженням протиатерогеного показника ХС ЛПВЩ (р?0,001). Достовірне підвищення було виявлено за показниками загального холестерину, який перевищував результати щодо групи контролю на 34% та 25 % (р=0,001) в основній групі та групі порівняння відпрвідно, за ТГ, які склали - 1,55(1,3;1,75) ммоль/л у хворих НАЖХП та 1,73(1,49;2,1) ммоль/л при поєднанні НАЖХП та ГХ (р=0,02).

Для вивчення інсулінорезистентності у обстежуваних хворих було проведено порівняння даних, за показниками інсуліну та індексу НОМА-ІR, між групами в залежності від наявності поєднаної патології, виявило підвищення рівнів інсуліну та НОМА-ІR у 2,2 та 2 рази у хворих основної групи та групи порівняння щодо групи контролю(р=0,002). Таким чином, встановлено, що гіперінсулінемія та інсулінорезистентність були більш виражені у хворих із поєднаною патологією.

Визначено, що при аналізі портальної гемодинаміки у хворих основної групи та групи порівняння достовірні відмінності було виявлено за показниками ворітної вени - максимальної та мінімальної швидкості лінійного кровотоку, а також її діаметра, за діаметром та максимальною швидкостю лінійного кровотоку загальної печінкової артерії та індексом резистентності. В групі із поєднаною патологією виявлено збільшення діаметру воротної вени в середньому на 2,3 см/с та 1,3 см/с (р=0,002) у хворих із поєднаною та ізольованою патологією відповідно, зменшення її максимальної (на 36,8% та 38,1% (р=0,013)) та мінімальної (на 4,2% (р=0,45) швидкості кровотоку в групі з поєднаною патологією, збільшення діаметру загальної печінкової артерії на 5,7% та 3,7% (р=0,001) та індексу резістентності у 1,3 рази та більше в обох групах. При наявності коморбідності НАЖХП з ГХ відбуваються більш виражені патологічні зміни портального кровотоку, ніж при ізольованому перебігу захворювання.

При оцінці розподілу співвідношення стадій фіброзу печінки у хворих основної групи виявлено, що у 13% фіброз був відсутній, ступінь F₁ мали 27%, F_2-3 - 60%. Схожі результати були отримані у хворих групи порівняння: ступінь F₀ була виявлена у 20% хворих, F₁- у 30%, дещо менша кількість хворих із ступенем F_2-3 - 50%. Із зростанням ступеню фіброзу виявлене зростання і ферментативної активності печінки. При аналізі ферментативної активності печінки в залежності від наявної стадії ФП було виявлене її зростання із підвищенням стадії фіброзу. При цьому, при порівнянні показників АсАТ та АлАТ хворих із стадією фіброзу F₀ достовірно вищі значення продемонстрували групи хворих із стадією F_2-3, та між групами F₁ та F_2-3 (р₂?0,05, р₃?0,05), коли порівняння результатів хворих із стадією фіброзу F₀ із групою F₁ виявило тільки тенденцію до зростання активності запального процесу у печінці. Тенденцію до зростання було виявлено серед усіх показників ліпідного профілю окрім ЛПВЩ, який навпаки із зростанням стадії фіброзу знижувався, відображаючи виснаження протиатерогенної функції (р?0,05).

Для оцінки впливу комплексного лікування проведено аналіз динаміки вивчаємих цитокінів та інших метаболічних показників. У динамиці лікування хворих НАЖХП на тлі ГХ, рівні СК-18 та FGF-21 продемонстрували достовірне зниження (р=0,001). Рівні СК-18 через місяць прийому хворими комбінованої схеми показники основної групи продемонстрували зниження на 9%, коли у групі порівняння - 7% (р=0,001), середній рівень FGF-21 змінився на 19,6% та 9,4%, в основній та групі порівняння відповідно (р=0,001).

Було виявлено позитивний вплив комплексного лікування на показники ферментативної активності печінки. Через місяць лікування відбулося зниження показників АлАТ у 1,8 разів, нормалізації АсАТ. Вуглеводний та ліпідний обміни під впливом базисної терапії продемонстрували зменшення рівня глюкози на 10,5%, НОМА-індексу на 41% (р=0,001), також зафіксовано усунення гіперліпідемії та гіпертригліцеридемії - рівень загального холестерину знизився з 5,6 (5,1; 6,4) ммоль/л до 4,89 (4,42; 5,3) ммоль/л, ТГ - з 1,7 (1,4; 2,0) ммоль/л до 1,24 (1,05; 1,6) ммоль/л (р=0,001). Це свідчить про переважання позитивних ефектів при залученні адеметіонину, урсодезоксихолевої кислоти та лізиноприлу до комплексної терапії хворих неалкогольною жировою хворобою печінки у поєднанні із гіпертонічною хворобою.

З метою можливості удосконалення прогнозу прогресування ФП у хворих НАЖХП на тлі ГХ за допомогою досліджуваних показників нами була створена математична модель, яка дозволяє оцінити ризик прогресування стадії 0 до 1 стадії, до якої увійшло 4 показника: СК18; ЛПВЩ; ДАТ та ГГТП ( AUC = 0,977). Та для прогнозу ризику прогресування ФП 1 стадії до 2-3стадії, розроблено модель, до якої увійшло 4 показника: АлАТ; FGF-21; ІМТ; рівень тромбоцитів (AUC = 0,986). Що свідчить про те, що наявність ГХ у хворих НАЖХП обтяжує клінічний перебіг захворювання, створюючи умови для проатерогенного ліпідного профілю, підвищення активності трансаміназ, інсулінорезистентності, що, в свою чергу, призводить до зростання ризику формування ранніх фібротичних змін в печінці.

Ключові слова: неалкогольна жирова хвороба печінки, неалкогольний стеатогепатит, цитокератин 18, фактор росту фібробластів 21, гіпертонічна хвороба.

Summary

K.A. Lapshyna Clinical significance of cytokeratin 18 and fibroblast growth factor 21 in non-alcoholic fatty liver diseases patients with hypertension. - Research project manuscript.

Thesis for the degree of Candidate of Medical Sciences (Doctor of Philosophy) in specialty 14.01.02 “Internal diseases”. - Kharkiv National Medical University, Kharkiv, 2018.

The purpose of the study was to improve diagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) patients with hypertension (HT) based on the diagnostic value of cytokeratin-18 and fibroblast growth factor 21.

The study involved 110 individuals: 90 patients with NAFLD, 60 of them with HT (main group) and 30 patients with NAFLD without HT (group of comparison) at the age from 30 to 60 years. The control group comprised 20 practically healthy persons. The average age of the examined patients was 48.61 ± 4.1 years. The ratio of men and women in the main group was 32 (53.33%) and 28 (46.66%), in the comparison group 18 (60%) and 12 (40%) men and women, respectively.

To determine the peculiarities of NAFLD course secondary to HT the study implied the assessment of all the patients' presentation, disease and life history, physical examination data, body measurement data (BMI, waist circumference, thigh circumference, waist circumference/thigh circumference), blood pressure measurements, ECG, biochemical blood count with liver function test (AsAT, AlAT, GGTP, total bilirubin, AP), carbohydrate metabolism and lipid profile tests, determination of CK-18 and FGF-21 biomarkers in blood plasma by immunoassay. Steatosis, nonalcoholic steatohepatitis and fibrotic changes in the liver were evaluated by Fibromax test (Biopredictive), including Fibrotest, Actitest, and Steatotest. Portal hemodynamics state was assessed by ultrasound examination.

NAFLD was diagnosed in accordance with the Order of the Ministry of Health of Ukraine as of 06/11/2014, No. 826 “Unified clinical protocol of primary, secondary (specialized) medical care: non-alcoholic steatohepatitis” and criteria of the European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD) and European Association for the Study of Obesity (EASO), the Clinical Practice Guidelines propose recommendations for the diagnosis, treatment and follow-up of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), 2016. HT was diagnosed according to the Order of the Ministry of Health of Ukraine No. 384 as of 24/05/2012, “Unified clinical protocol for medical care in arterial hypertension” and criteria of European (ESH / ESC) clinical guidelines for arterial hypertension, 2013. The study involved patients with 1st-2nd degree 1st-2nd stage HT.

All the patients received recommendations for diet modifications and physical activity. In order to assess the impact of the proposed integrated therapy, patients with NAFLD underwent follow-up examination one month after starting treatment. Patients with NAFLD were administered intravenous S-ademetionin 800 mg as baseline therapy for the first 10 days followed by peroral administration of 400 mg twice daily and ursodeoxycholic acid at a dose of 10 mg / kg of body weight per day orally up to one month. All the patients with HT additionally received lisinopril at a dose of 20 mg.

The obtained results suggest that the studied cytokines play a role in the development of NAFLD secondary to HT. Increased levels of CK-18 and FGF-21 were detected in all patients with NAFLD and exceeded the rates of practically healthy subjects more than three-fold (p = 0.001). Comparison of the data obtained in patients of the main group and the comparison group revealed increased levels of CK-18 and FGF-21 as compared to the control group (р ?0.001), and in the comparison of groups between each other (р ?0.05).

The study showed correlation between the CK-18 and FGF-21 biomarkers and metabolic profiles. The correlation coefficient of the studied cytokines with BMI indicated a weak direct relationship, with CK-18 it was r = 0.35 and with FGF-21 r = 0.31 (p = 0.001). Besides, a weak direct relationship was found with lipid profiles, namely, the correlation coefficient of CK-18 with TC was r = 0.43, TG - r = 0.39, LDL cholesterol - r = 0.42, VLDL cholesterol r = 0.29 and r = 0.4 with AI (p = 0.001). The weak correlation of FGF-21 with lipid profiles was represented by r = 0.41 with TC, r = 0.36 - TG, r = 0.44 - LDL cholesterol, r = 0.34 - VLDL cholesterol and r = 0, 42 with AI (p = 0.001). Carbohydrate metabolism indices showed a weak correlation with the studied cytokines r = 0.4 and r = 0.48 with glucose, r = 0.41 and r = 0.41 with insulin and r = 0.44, r = 0.42 with the HOMA index of CK-18 and FGF-21, respectively (p = 0.001). An inverse weak correlation was detected between the HDL cholesterol level and the markers under investigation. Correlation with CK-18 was r = -0.33, and r = -0.39 with FGF-21 (p = 0.001). The average degree of correlation of cytokines was detected with AP r = 0.64 for CK-18 and r = 0.61 for FGF-21, and FGF-21 with AsAT and AlAT - r = 0.57 and r = 0.59 respectively (p = 0.001). Strong direct connection was determined between SK-18 and indices of enzymatic activity of the liver, namely AsAT and AlAT. The coefficients comprised r = 0.72 and r = 0.72 (p = 0.001). Assessment of the results of the correlation indicates that an increase in inflammatory activity of the liver, particularly an elevation in the levels of AsAT, AlAT, AP, is associated with an increase in the synthesis of markers CK-18 and FGF-21, glucose, proatherogenic parameters of the lipid profile, such as TC, TG, LDL cholesterol, VLDL cholesterol, AI and a decrease in the synthesis of antiaterogenic index, HDL cholesterol. Thus, the revealed correlations confirm the pathogenic relationship between CK-18 and FGF-21 and the development of inflammation in the liver.

The average values of CK-18 and FGF-21 were found to be significantly increased depending on the stage of fibrotic changes in the liver and the activity of inflammatory changes in it (p?0.05), which indicates the direct role of the studied cytokines in the mechanisms of formation of more active stages of NAFLD and may be considered as additional diagnostic markers. The obtained data reflect the growth of cytokine levels with an increase in the stage of AF in patients with a combination of NAFLD and HT. Moreover, the level of CK-18 in patients at F0 stage was 263.1 (246.6; 273.2) U / l; F1 - 281.9 (275.0; 316.7) U / L and F2-3 - 342.3 (326.3; 393.1) U / l (p?0.004). Similar results were obtained in the analysis of the distribution of FGF-21 levels in the main group patients according to AF stages by the FibroMax test, the results obtained in patients at F1 stage were 1.2 times and F2-3 1.4 times higher than the result of patients at F0 stage (p?0.05).

The enzymatic activity of the liver was studied to evaluate changes in metabolic parameters of patients with NAFLD secondary to HT. The study showed a statistically significant difference when comparing data between the main group and the comparison group on the AlAT index, which was 1.15-fold higher in the group of patients with NAFLD secondary to HT than in patients with NAFLD (p = 0.009) and AST, which in the group with a combined pathology was 1.2-fold higher than the result of patients with isolated disorder (p = 0.007).

The study showed an increase in the enzymatic activity of the liver depending on the existing stage of AF. Comparison of AsAT and ALT parameters in patients with stage F0 fibrosis demonstrated significantly higher values in the groups of patients with stage F2-3, and between groups F1 and F2-3 (p2?0.05, p3?0.05), while the comparison of patients at F0 stage of fibrosis with the F1 group revealed only a tendency to increase the activity of the inflammatory process in the liver.

The lipid profile of patients with NAFLD compared to those in the control group was characterized by significantly higher levels of TC, TG, LDL cholesterol, VLDL cholesterol, and a decrease in antiatherogenic HDL cholesterol (p <0.001). A significant increase was found in total cholesterol, which was 34% and 25% higher than in the control group (p = 0.001) in the main group and in the comparison group, respectively, for TG, which was 1.55 (1.3; 1.75) mmol / l in patients with NAFLD and 1.73 (1.49; 2.1) mmol /l in combination of NAFLD and HT (p = 0.02).

Comparison of the data on the indices of insulin and HOMA-IR index was performed between the groups according to the presence of combined pathology to study insulin resistance in the patients under study, which showed a 2.2 and 2-fold increase in insulin and HOMA-IR levels in patients of the main group and group of comparison as compared to the control group (p = 0.002). Thus, it was found that hyperinsulinemia and insulin resistance were more pronounced in patients with combined pathology.

Assessment of portal hemodynamics in patients of the main group and the comparison group showed significant differences in the parameters of the portal vein, namely the maximum and minimum speed of the linear blood flow, as well as its diameter, according to diameter and maximum rate of linear blood flow of the total hepatic artery, and the resistance index. The group with combined pathology was shown to have an increase in the diameter of the portal vein on average by 2.3 cm / s and 1.3 cm / s (p = 0.002) in patients with combined and isolated pathology, respectively, a reduction in its maximum (by 36.8% and 38.1% (p = 0.013)) and minimum (by 4.2% (p = 0.45) blood flow rates in the group with combined pathology, an increase in the diameter of the total hepatic artery by 5.7% and 3.7% (p = 0.001) and the resistance index by 1.3 times or more in both groups. Comorbidity of NAFLD with HT resulted in more severe pathological changes in portal blood flow when compared to isolated course of the disease.

Assessment of the distribution of the ratio of liver fibrosis stages in the main group patients showed that 13% had no fibrosis, 27% had F1 stage and 60% had F2-3. Similar results were obtained for patients in the comparison group: F0 was found in 20% of patients, F1 in 30%, and a sligHDL cholesterol y smaller number of patients with F2-3 degree of 50%. An increase in the degree of fibrosis, was accompanied by elevation of enzymatic activity of the liver. Analysis of enzymatic activity of the liver, depending on the existing stage of AF, showed its elevation was revealed with an increase in the stage of fibrosis. At the same time, comparison of the AsAT and AlAT parameters in patients with F0 fibrosis stage, showed significantly higher values in the groups with F2-3 and between F1 and F2-3 groups (p2 ? 0.05, p3 ? 0.05), while comparison of the results of patients with the stage F0 fibrosis with the F1 group revealed only a tendency to an increase in the activity of inflammatory process in the liver. The tendency toward growth was found among all indices of the lipid profile, except for HDL cholesterol, which, on the contrary, with the growth of fibrosis stage declined, reflecting the depletion of the anti-atherogenic function (p?0.05).

To assess the effect of comprehensive treatment the study implied the analysis of performance of the studied cytokines and other metabolic parameters. In the course of treatment of patients with NAFLD secondary to HT, CK-18 and FGF-21 levels showed a significant decrease (p = 0.001). CK-18 levels after a month of combination therapy showed a decrease of 9% in the main group, and 7% in the comparison group (p = 0.001), the mean level of FGF-21 changed by 19.6% and 9.4% in the main and comparison group, respectively (p = 0.001).

The study showed a positive effect of comprehensive treatment on the parameters of enzymatic activity of the liver. After one month of treatment, AlAT was found to decrease by 1.8 times along with normalization of AsAT. Carbohydrate and lipid metabolism under the influence of baseline therapy showed a decrease in glucose by 10.5%, HOMA index by 41% (p = 0.001) and a reduction in hyperlipidemia and hypertriglyceridemia, total cholesterol levels decreased from 5.6 (5.1; 6.4) mmol / L to 4.89 (4.42; 5.3) mmol / L, TG from 1.7 (1.4; 2.0) mmol / L to 1.24 (1.05; 1.6) mmol / L (p = 0.001). This indicates the prevalence of positive effects in administration of ademetionin, ursodeoxycholic acid and lisinopril in the comprehensive therapy of patients with non-alcoholic fatty liver disease in combination with hypertension.

With a view to improving the prognosis for liver fibrosis progression in NAFLD patients with HT using the studied parameters we have elaborated a mathematical model to evaluate the risk of progression of stage 0 to stage 1, which includes four indices: CK18; HDL cholesterol; diastolic arterial pressure and GGTP (AUC 0.977). Besides, for prognosis for risk of progression from stage 1 AF to stages 2-3 we developed a model comprising four indices: AlAT; FGF-21; BMI; platelet count (AUC 0.986). This indicates that the presence of HT in patients NAFLD complicates clinical presentation, creating conditions for proatherogenic lipid profile, increased activity of transaminase, insulin resistance, which in turn increases the risk of early fibrotic changes in the liver.

Key words: nonalcoholic fatty liver disease, nonalcoholic steatohepatitis, cytokeratin 18, fibroblast growth factor 21, hypertensive disease.

Список публікацій здобувача

1. Лапшина Е. А. Лечебная тактика у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени с учетом уровня цитокератина-18 в плазме крови / О. Я. Бабак, Е. А. Лапшина// Сучасна гастроентерологія. 2016. №. 2. С. 15-20.

2. Лапшина К. А. Фактор росту фібробластів-21 в крові у хворих неалкогольною жировою хворобою печінки на тлі гіпертонічної хвороби / О. Я.Бабак, К.А. Лапшина //ScienceRise. 2016. Т. 4. №. 3 (21). С. 27-32.

3. Лапшина К. А. Метаболічні зміни та малоінвазивна діагностика неалкогольного стеатогепатиту у хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки на тлі гіпертонічної хвороби та ожиріння / Бабак О. Я., Лапшина К. А. // Вісник Української медичної стоматологічної академії «Актуальні проблеми сучасної медицини».- Полтава.-2016.- Том 16, випуск 4(56) час. 2.57-60.

4. Лапшина К. А. Особливості портальної гемодинаміки у хворих на неалкогольний стеатогепатит, поєднаний з гіпертонічною хворобою //Український терапевтичний журнал. 2017. №. 2. С. 73-77.

5. Babak O. Y., Lapshyna, K. A., et al. Biomarkers usage in minimally invasive diagnosis of nonalcoholic steatohepatitis in nonalcoholic fatty liver disease patients // New armenian medical journal. 2017. Т. 11. №. 2. С. 46-51.

6. Лапшина К.А Варіабельність ліпідного спектру у пацієнтів з неалкогольною жировою хворобою печінки на тлі гіпертонічної хвороби в залежності від індексу маси тіла/ Бабак О. Я., Лапшина К.А., Просоленко К.О, Молодан В. І.// Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю «Ендокринна патологія у віковому аспекті».- Харків.- 26-27 листопада 2015р.-С.11.

7. Лапшина К.А. Рівні цитокератину-18 та індекс маси тіла у пацієнтів з неалкогольною жировою хворобою печінки на тлі гіпертонічної хвороби / Лапшина К.А., Голенко Т.М., Циганок Ю.С. // Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю “Досягнення та перспективи експериментальної та клінічної ендокринології” 15-е Данілевські читання.- 10-11 березня 2016р.- С.68-69.

8. Лапшина К.А. Ліпідний спектр та амінотрансферази у пацієнтів з неалкогольною жировою хворобою печінки на тлі гіпертонічної хвороби в залежності від індексу маси тіла / Бабак О.Я., Лапшина К.А. // Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю «Щорічні терапевтичні читання: профілактика неінфекційних захворювань на перехресті терапевтичних наук присвячена пам'яті академіка Л. Т. Малої». - 21 квітня 2016 року. С. 17-18.

9. Лапшина К.А. Динамика цитокератина-18 в плазме крови у пациентов неалкогольной жировой болезнью печени под влиянием комплексной терапии // Матеріали науково-практичної конференції з участю міжнародних спеціалістів, присвячена до Дня науки «Вклад молодих спеціалістів в розвиток медичної науки та практики» - Харків, 20 травня 2016р. С. 58.

10. Лапшина К.А. Анализ уровней фактора роста фибробластов-21 у пациентов неалкогольной жировой болезнью печени на фоне гипертонической болезни / Бабак О.Я., Лапшина К.А. // Матеріали Республіканської науково-практичної конференції «Метаболический синдром и современные методы лечения дисметаболизма» - Ташкент.- Узбекістан -15 квітня апреля 2016р.- С.16.

11. Лапшина К. А. Показатели липидного спектра и фактор роста фибробластов-21 в зависимости от индекса массы тела у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени на фоне гипертонической болезни / Бабак О.Я., Просоленко К.О., Лапшина К.А.// Матеріали науково-практичної конференції «100 лет со дня рождения В.Ю. Ахундова». - Баку, Азербайджан. - травень 2016р. С. 79-80.

12. Лапшина К. А. Цитокины цитокератин-18 и фактор роста фибробластов-21 в крови у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени в стадии неалкогольного стеатогепатита на фоне гипертонической болезни // Матеріали ІІ науково-практичної конференції «Терапевтичні читання: сучасні аспекти діагностики та лікування захворювань внутрішніх органів» (присвячена пам'яті академіка НАМН України Є.М.Нейка) - 6-7 жовтня 2016 р. - Івано-франківськ-Яремче. С. 134-135.

13. Лапшина К.А. Рівні фактора росту фібробластів-21 та трофологічний статус у пацієнтів з неалкогольною жировою хворобою печінки на тлі гіпертонічної хвороби // Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю «Стратегії профілактики неінфекційних хвороб та шляхи їх реалізації: від постулатів минулого в майбутнє». - 4 листопада 2016 р.- Харків.- С.117.

14. Лапшина К.А. Fibroblast growth factor-21 levels in nonalcoholic fatty liver disease patients with hypertension // Матеріали науково-практичної конференції «Медицина ХХІ століття». Харків.- 25 листопада 2016 р. С.117.

15. Лапшина К.А. Возможности использования цитокератина-18 для малоинвазивной диагностики неалкогольного стеатогепатита у больных неалкогольной жировой болезнью печени на фоне гипертонической болезни // Матеріали науково-практичної конференції «Медицина третього тисячоліття» - Харків.- 16 січня 2017р.- С. 95-96.

16. Лапшина К.А. Використання біомаркерів для малоінвазивної діагностики неалкогольного стеатогепатиту у хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки на тлі гіпертонічної хвороби в залежності від наявності ожиріння / Бабак О.Я., Лапшина К.А. // Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю “Досягнення та перспективи експериментальної та клінічної ендокринології” 16-е Данілевські читання.- 2-3 березня 2017р. С. 15-16.

17. Лапшина К.А. Ліпідний профіль та фактор росту фібробластів 21 у пацієнтів неалкогольною жировою хворобою печінки / Бабак О.Я., Лапшина К.А. // Науково-практична конференція з міжнародною участю «Щорічні терапевтичні читання: профілактика неінфекційних захворювань на перехресті терапевтичних наук присвячена пам'яті академіка Л. Т. Малої».- 24 квітня 2017 р. С. 11.

18. Лапшина К.А. Стратегия лечения болезней печени. Роль и место адеметионина с позиции доказательной медицины / Бабак О.Я., Лапшина К.А. Бабак М.О., Черняк А.М. // Український науково-практичний журнал Сучасна гастроентерологія.- №1(81)2015. С. 30-33.

19. Лапшина К.А. Роль фактора росту фібробластів-21 у регуляції обміну речовин при різних захворюваннях / Бабак О.Я., Лапшина К.А. // Український науково-практичний журнал Сучасна гастроентерологія.- №5(85)2015. С.89-95.

20. Патент «Спосіб комплексного лікування хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки при наявності стеатогепатиту» №114660, UА, МПК (2017.01) G 01 N 33/50, u 2016 10500 від 10.03.2017, Бюл. №5.

21. Патент «Спосіб лікування пацієнтів з коморбідністю неалкогольної жирової хвороби печінки та гіпертонічної хвороби» №115639, UА, МПК (2017.01) А 61 К 47/00, u 2016 10633 від 25.04.2017, Бюл. №8.

Зміст

Анотація

Перелік умовних скорочень

Вступ

1. Огляд літератури

1.1 Сучасні уявлення про механізми розвитку неалкогольної жирової хвороби печінки у поєднанні з гіпертонічною хворобою

1.2 Сучасні методи діагностики прогресування неалкогольної жирової хвороби печінки

1.2.1 Роль цитокінів CK-18 та FGF-21 в розвитку неалкогольного стеатогепатиту

1.2.2 Неінвазивна діагностика неалкогольного стеатогепатиту та фіброзу печінки

1.3 Сучасні проблеми лікування неалкогольної жирової хвороби печінки в поєднанні з гіпертонічною хворобою

2. Матеріали і методи

2.1 Характеристика обстеженого контингенту хворих

2.2 Методи обстеження хворих

2.2.1. Методи лабораторного дослідження

2.2.2. Методи інструментального дослідження

2.3 Статистична обробка результатів дослідження

3. Власні дослідження

3.1 Антропометричні й метаболічні особливості пацієнтів основної групи

3.2 Неінвазивні маркери фіброзу печінки у хворих на НАЖХП та їх взаємозв'язок із вивчаємими показниками

3.2.1 Залежність показників функціонального стану печінки, ліпідного та вуглеводного обмінів від стадії фіброзу печінки у хворих НАЖХП

3.2.2 Особливості портального кровотоку у хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки та його взаємозв'язок із вивчаємими показниками

3.3 Вміст СК-18 та FGF-21 в плазмі крові у хворих НАЖХП та при поєднанні НАЖХП та ГХ, взаємозв'язок із вивчаємими показниками

3.4 Вплив комплексної терапії на СК-18, FGF-21 та показники метаболізму у хворих НАЖХП

3.5 Прогностична роль СК-18 та FGF-21 в перебігу НАХЖП в поєднанні з ГХ

4. Аналіз та узагальнення результатів дослідження

Висновки

Практичні рекомендації

Література

Додатки

Перелік умовних скорочень

печінка жировий неалкогольний гіпертонічний

FGF-21 - фактор росту фібробластів -21

NO - оксид азоту

SAMe - адеметіонин (S-аденозил L-метіонін)

TIMP - тканинні інгібітори металопротеїназ

А2М - Альфа-2-макроглобулин

АГ - артеріальна гіпертензія

АлАТ - аланінамінотрансфераза

Апо А1 - аполіпопротеїн А1

АсАТ - аспартатамінотрансфераза

АТ - артеріальний тиск

ВЖК - вільні жирні кислоти

ГГТП - гамма-глутамілтранспептідаза

ГК - гіалуронова кислота

ГХ - гіпертонічна хвороба

ДАТ - діастолічний артеріальний тиск

ЕД - ендотеліальна дисфункція

ЕЗВД - ендотелій-залежна вазодилатація

ЗХ - загальний холестерин

ІМТ - індекс маси тіла

ІР - інсулінорезистентність

КІ - кальцієвий індекс

КТ - комп'ютерна томографія

ЛПВЩ - ліпопротеїди високої щільності

ЛПДНЩ - ліпопротеїди дуже низької щільності

ЛПНЩ - ліпопротеїди низької щільності

ЛШ - лівий шлуночок

МАТ - метіонинаденозілтрансфераза

ММР - матриксні металопротеінази

мРНК - мікро рибонуклеїнова кислота

МРТ - магнітно-резонансна томографія

МС - метаболічний синдром

НАЖХП - Неалкогольна жирова хвороба печінки

НАСГ- неалкогольний стеатогепатит

НПЦ - негативна прогностична цінність

ППЦ - позитивна прогностична цінність

РААС - ренін-ангіотензин-альдостеронова система

САТ - систолічний артеріальний тиск

СК-18 - цитокератин -18

СРП - С-реактивний протеін

ССЗ - серцево-судинні захворювання

ТГ - тригліцериди

УДХК - урсодезоксихолева кислота

УЗД - ультразвукове дослідження

ЦД - цукровий діабет

Вступ

Актуальність теми

Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) є одним із найбільш поширених захворювань печінки у західних країнах, що виявляється у 17-46% дорослих, в залежності від діагностичного методу, віку, статі та етнічності [90, 101]. За даними американських епідеміологів в США жирову дистрофію печінки мають більш ніж 34% - понад 60 млн. людей, у країнах Європи близько 25-27%, в Японії - 29% дорослого населення [250].

Гіпертонічна хвороба (ГХ) є однією з найпоширеніших хвороб у світі - на неї страждають 30-35% дорослого населення [10]. В останній час велика увага приділяється поєднанню цих двох патологій. В низки робіт показано зв'язок НАЖХП з ГХ, а сам факт розвитку зазначеної патології змінює прогноз для таких пацієнтів як щодо прогресування печінкової недостатності, так і в плані значного підвищення частоти ускладнень серцево-судинних захворювань (ССЗ). Встановлено також, що ССЗ є головною причиною смерті пацієнтів з НАЖХП [34,38].

В даний час проведено ряд досліджень, які підтверджують наявність взаємозв'язку між ГХ і НАЖХП. Доведено, що наявність ГХ підсилює або провокує розвиток неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ). Так, у пацієнтів з ГХ у більш ніж 50% випадків виявляють також НАЖХП без інших факторів ризику розвитку захворювань печінки [2].

Лікувальна тактика гіпертонічної хвороби має велику доказову базу та надає можливість лікарю обирати серед великої кількості препаратів. Розробка лікування НАЖХП є актуальною сьогодні, тому що наявного досвіду недостатньо та виникають нові питання. НАЖХП та ГХ мають достатньо спільних патогенетичних аспектів, тому звертає на себе увагу питання лікування пацієнтів з поєднаною патологією.

НАЖХП являє собою найчастішу причину аномальних результатів дослідження функції печінки у дорослих та дітей. Гістологічний спектр НАЖХП охоплює стеатоз, неалкогольний стеатогепатит (НАСГ), фіброз та цироз печінки. Простий стеатоз в більшості випадків, має доброякісний клінічний прогноз,але НАСГ характеризується більш прогресивною течією, що у 10-15% випадків призводить до цирозу печінки [246]. За даними довгострокових досліджень пацієнти з НАСГ мають меншу тривалість життя ніж із стеатозом [70]. Тому надзвичайно важливо відрізнити НАСГ від стеатозу печінки, щоб належно оцінити ризик та вчасно прийняти необхідні лікувальні міри.

«Золотим стандартом» для встановлення діагнозу НАСГ є біопсія печінки. Але ця процедура має цілий ряд недоліків: інвазивність, дороговизна, можливість ускладнень та помилок, тому не може бути використана як скрінінговий метод обстеження при захворюванні на яке страждає майже третина дорослого населення. Для візуалізації НАЖХП широко використовують ультразвукове дослідження (УЗД), комп'ютерну томографію та магнітно-резонансну томографію. Ці методи неінвазивні, але жоден з них не має достатньої чутливості та специфічності для розрізнення НАСГ і стеатозу. Тому великий інтерес являє собою використання прозапальних біомаркерів для диференційною діагностики між НАСГ та стеатозом [156].

Ряд досліджень показав, що цитокератин-18 (СК-18) був значно збільшений у пацієнтів з НАСГ (n=21), ніж зі стеатозом та може бути використаний як потенційний біомаркер для диференційної діагностики [99,244]. Була виявлена кореляція між парними біопсіями печінки та рівнем фрагментів СК-18 у плазмі пацієнтів з НАЖХП [188]. Дослідження із використанням двохступінчастого підходу визначення фрагментів СК-18 та фактора росту фібробластів 21 (FGF 21) показали збільшення точності в діагностиці НАСГ [207].

Отже, вивчення різноманітних аспектів використання прозапальних біомаркерів для діагностики НАСГ із подальшим визначенням лікувальної тактики у хворих на НАЖХП та ГХ є сьогодні вельми актуальним і доцільним.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в межах НДР кафедри внутрішньої медицини №1 Харківського національного медичного університету МОЗ України «Оптимізація лікування неалкогольний жирової хвороби печінки на тлі гіпертонічної хвороби з урахуванням метаболічних, судинних аспектів і поліморфізму гена AGTR1» (№ держ. реєстрації 015U000236). Здобувачем проведено патентно-інформаційний пошук, набір тематичних хворих, аналіз отриманих результатів досліджень, статистична обробка даних.

Мета і завдання дослідження: Підвищення ефективності діагностики та лікування хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки на тлі гіпертонічної хвороби на підставі визначення діагностичного значення цитокератину-18 та фактору росту фібробластів 21.

Завдання дослідження:

1. Вивчити основні параметри функціональної активності печінки, ліпідного та вуглеводного профілю у хворих на НАЖХП на тлі ГХ.

2. Встановити частоту зустрічаємості ознак фіброзу печінки та визначити рівні цитокератина-18 та фактора росту фібробластів 21 у хворих з НАЖХП на тлі ГХ.

3. Визначити особливості портальної гемодинаміки у хворих на НАЖХП у поєднанні з ГХ.

4. Оцінити прогностичну роль рівня в плазмі крові цитокератину-18 та фактору росту фібробластів 21 в діагностиці НАСГ у хворих на НАЖХП на тлі ГХ.

5. Вивчити вплив включення урсодезоксихолевої кислоти, адеметіонину та лізинопрілу до складу комплексної терапії хворих на НАЖХП та ГХ.

Об'єкт дослідження: неалкогольна жирова хвороба печінки на тлі гіпертонічної хвороби.

Предмет дослідження: функціональна активність печінки, ліпідний профіль, вуглеводний профіль, рівні в плазмі крові цитокератину-18 та фактору росту фібробластів 21, функціональний стан та сонографічні зміни печінки у хворих НАЖХП за умов поєднання з ГХ.

Методи дослідження: загальноклінічні, біохімічні, інструментальні, аналітико-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше встановлено, що рівні CK-18 та FGF 21 підвищуються по мірі зростання стадії фіброзу печінки і є предикторами розвитку та прогресування фібротичних змін у хворих НАЖХП на тлі ГХ.

Уперше доведено зв'язок між рівнями CK-18 та FGF 21 та прогресуванням метаболічних змін в печінці при поєднанні НАЖХП та ГХ, що підтверджує залежність прозапальної ферментативної активністі печінки, проатерогенного ліпідного профілю та тенденції до розвитку інсулінорезистентності від рівнів цитокінів.

Набуло подальшого розвитку обгрунтування коморбідності НАЖХП та ГХ. Визначено, що на ранніх стадіях формування фіброзу печінки у хворих НАЖХП на тлі наявні опосередковані ознаки портальної гіпертензії та зміни портальної гемодинаміки. ГХ

Уточнено роль CK-18 та FGF 21 у діагностиці НАСГ, прогнозі та лікуванні хворих на НАЖХП на тлі ГХ.

Доведено доцільність призначення цитопротекторних лікарських препаратів з метою корекції мітохондріальної дисфункції, трансметілювання (урсодезоксихолева кислота, адеметіонин) та антигіпертензивного препарату із антифібротичними властивостями (лізиноприл) в комплексній патогенетичній терапії НАСГ у хворих на НАЖХП на тлі ГХ.

Наукова новизна роботи підтверджена двома патентами України на корисну модель «Спосіб комплексного лікування хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки при наявності стеатогепатиту» №114660, UА, МПК (2017.01) G 01 N 33/50, u 2016 10500 від 10.03.2017, Бюл. №5, «Спосіб лікування пацієнтів з коморбідністю неалкогольної жирової хвороби печінки та гіпертонічної хвороби» №115639, UА, МПК (2017.01) А 61 К 47/00, u 2016 10633 від 25.04.2017, Бюл. №8.

Практичне значення одержаних результатів, впровадження їх у практику. Визначення рівнів цитокінів CK-18 та FGF-21 в плазмі крові разом із традиційними клініко-біохімічними й інструментальними методами дослідження дає змогу лікарям практичної медицини підвищити рівень діагностики НАСГ та оцінити ризик прогресування фібротичних змін в печінці у хворих на НАЖХП в поєднанні з ГХ.

Запропоновано метод прогнозування перебігу НАЖХП поєднаної з ГХ, що дозволяє сімейному лікарю, терапевту, гастроентерологу, кардіологу здійснити моніторинг ризику розвитку важкого перебігу НАСГ з формуванням фібротичних змін печінки.

Одержані результати щодо ролі CK-18 та FGF-21 у розвитку та прогресуванні НАЖХП суттєво поглиблюють розуміння патогенетичних механізмів формування НАСГ та створюють підґрунтя для патогенетичної терапії хворих на НАЖХП у поєднанні з ГХ. З метою підвищення якості лікування хворих із НАЖХП на тлі ГХ рекомендовано використовувати комплексну терапію із включенням препаратів урсодезоксихолевої кислоти, адеметіонину та лізиноприлу.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження впроваджено в клінічну роботу КЗОЗ «Черкаська обласна лікарня» Черкаської обласної ради, ДУ « Національний інститут терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України», КЗОЗ «Мереф'янська центральна районна лікарня», КЗОЗ «Кіровоградська обласна лікарня», КЗОЗ «Полтавська обласна клінічна лікарня», КЗОЗ «Івано-Франківська обласна клінічна лікарня».

Особистий внесок здобувача. Здобувачем особисто розроблено дизайн дослідження, проведено набір тематичних хворих, забезпечене клінічне обстеження пацієнтів, аналіз лабораторних та інструментальних результатів дослідження. Самостійно виконана статистична обробка отриманих даних, сформульовані основні положення, висновки, практичні рекомендації, підготовка до друку статей, тез, патентів, які відображають основні наукові положення дисертаційної роботи.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційної роботи було представлено на наступних наукових форумах: "Досягнення та перспективи експериментальної і клінічної ендокринології" 15-ті Данилевські читання-10-11 березня 2016 р.; Gastro Update Europe 2016, Prague, 29-30 April, 2016; науково-практична конференція з міжнародною участю «Стратегії профілактики неінфекційних хвороб та шляхи їх реалізації: від постулатів минулого в майбутнє» - Харків, 4 листопада 2016 р.; науково-практичній конференції «Медицина ХХІ століття» - Харків, 25 листопада 2016 р.; науково-практичній конференції «Медицина третього тисячоліття» - Харків, 16 січня 2017 р.; науково-практичній конференції з міжнародною участю "Досягнення та перспективи експериментальної і клінічної ендокринології" 16-ті Данилевські читання-02-03 березня 2017 р.; Gastro Update Europe 2017, Vienna, 08-09 April, 2017; семінарі для керівників лікарів-інтернів секція «Терапія» в рамках роботи 43-ої науково-методичної конференції з інтернатури присвяченої 210 річниці Харківського національного медичного університету «Сучасний стан та перспективи лікарів-інтернів» - 12 квітня 2017 р.; науково-практичній конференції «Щорічні терапевтичні читання: профілактика неінфекційних захворювань на перехресті терапевтичних наук присвячена пам'яті академіка Л. Т. Малої» 24 квітня 2017 р.; Дні терапевта «Актуальні питання терапії і профілактичної медицини. Проблеми лікування і профілактики захворювань шлунково-кишкового тракту та асоційованої з ними патології внутрішніх органі. Консенсуси та реалії» - Харків, 15 червня 2017 р.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 21 наукова праця, з них 6 статей у фахових наукових виданнях, які рекомендовані МОН України (1 у моноавторстві) та 1 стаття у фаховому іноземному журналі, 2 патенти України на корисну модель, 12 тез у збірках наукових праць, матеріалів і тез науково-практичних конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 188 сторінках друкованого тексту і складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, п'яти розділів власних досліджень, розділу, присвяченого аналізу і узагальненню отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел. Робота ілюстрована 30 таблицями та 16 рисунками.

1. Огляд літератури

1.1 Сучасні уявлення про механізми розвитку неалкогольної жирової хвороби печінки у поєднанні з гіпертонічною хворобою.

Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) є найбільш поширеною причиною хронічних захворювань печінки по всьому світу, та має прогноз стати також найчастішим показанням для трансплантації печінки к 2030р. За останні десятиліття, були виявлені патогенетичні механізми, що свідчать про НАХЖП, як мультисистемну хворобу та висвітлюють її тісні зв'язки із порушенням функції інших органів та регуляторних шляхів [159, 76,110].

НАХЖП представляє собою надлишкове накопичення жиру в печінці (більше 5%), при відсутності вторинної причини, такої як алкоголь, прийом ліків або деяких захворювань печінки [110,59].

НАЖХП тісно пов'язана з ожирінням і іншими факторами ризику метаболічного синдрому (МС), і розглядається як його печінковий прояв [182]. Всі компоненти, що включає в себе МС або тісно пов'язані з ним, або значно вище у хворих НАЖХП. Такими є гіпертонія і рівень артеріального тиску (АТ), індекс маси тіла (ІМТ), окружність талії, окружність стегон, інсулінорезистентність, цукровий діабет, сечова кислота та тригліцериди (ТГ). [190] Збільшення числа випадків НАЖХП відображає паралельне поширення цукрового діабету (ЦД) 2 типу, ожиріння, гіперкалорійної дієти та сидячого способу життя серед населення в цілому по всьому світі [70].

Нещодавній огляд 729 опублікованих досліджень, що містив загальний розмір вибірки 8 515 431паціентів з 22 країн, виявив глобальний рівень поширеності НАЖХП - 25,24% (діапазон 22.1-28.6%). Найвища поширеність в країнах, що розвиваються і розвинених країнах (Близький Схід, Південна Америка, США, і Європа) і найнижча в Африці [250].

Гістологічні варіанти даного захворювання охоплюють широкий спектр проявів, починаючи від стеатозу до неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ) з фіброзом або без нього, цирозу печінки і його ускладнень [102, 145]. Відсутність своєчасного лікування НАЖХП може призводити до розвитку цирозу печінки і печінкової недостатності, а також гепатоцелюлярної карциноми. Тому вкрай важливо діагностувати і лікувати НАЖХП на ранніх стадіях [160, 174].

...