Клінічне значення цитокератину 18 та фактора росту фібробластів 21 у хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки на тлі гіпертонічної хвороби

З'являється все більше даних, що свідчать про прогресування НАСГ до цирозу печінки у 20-25 % випадків у продовж 5-10 років, при цьому 30-40 % з них помирають від його ускладнень [6,71,152,194,64]. Деякі дослідження виявили, що при первинному огляді пацієнтів з НАСГ у 30-40 % хворих виявляється фіброз печінки [61,216]. Було виявлено, що у старших вікових групах досить часто розвиваються криптогені цирози печінки у хворих НАСГ, особливо в віковій групі старших за 50 років [156,106]. Особливої уваги заслуговує той факт, що розвиток гепатоцелюлярної карциноми у хворих на НАСГ можливий навіть при відсутності цирозу печінки [200]. У пацієнтів з НАХЖП причини смерті, що пов'язані із розвитком печінкових ускладнень займають трете місце, та їхня питома вага значно вище у пацієнтів з НАСГ ніж при стеатозі (7,3% проти 0,9% відповідно) [76].

Відносно розподілу по статі, в більш ранніх дослідженнях, які вивчали цю тематику, було повідомлено, що поширеність серед жінок вища, ніж у чоловіків [146,138]. Але, ці данні були спростовані в наступних повідомленнях і тепер загальновизнаним є той факт, що існує більш висока поширеність серед чоловіків, ніж у жінок [169,119].

Доведено, що діагноз НАЖХП пов'язаний з більш низькою тривалістю життя і є головною причиною збільшення смертності від серцево-судинних захворювань (ССЗ) [96,229,11]. Висока поширеність серцево-судинних факторів ризику була виявлена в популяції хворих НАЖХП, серед яких у 75,9% пацієнтів була наявна дисліпідемія, до 80% мали артеріальну гіпертензію (АГ) та у 70-80% виявлялася гіперхолестеринемія [7,58,46]. Тому, в останній час, багато робот та досліджень спрямовані на вивчення взаємозв'язків НАЖХП і факторів ризику ССЗ.

У хворих на АГ наявність НАЖХП, як відомо, збільшує ризик смертності від серцево-судинних ускладнень в 3-5 разів [8,45,37]. Одним із ключових чинників, що лежать в основі патогенетичного механізму взаємозв'язку НАЖХП й АГ, є розвиток системної ендотеліальної дисфункції (ЕД) [78,79,204,236].

В даний час існує дві гіпотези розвитку ендотеліопатіі при НАЖХП, що пов'язані з інсулінорезистентністю (ІР)[161]. Автори першої гіпотези вважають, що первинним дефектом, що лежить в основі ІР, є дисфункція ендотеліальних клітин судин [128]. Це обумовлено необхідністю проходження інсуліну через ендотеліальне вистилання в міжклітинний матрикс в процесі з'єднання з інсуліновими рецепторами. Отже, при її пошкодженні транспорт інсуліну порушується, посилюючи прояви ІР. Друга, заснована на припущенні про те, що ЕД є наслідком ІР, і вторинна по відношенню до останньої. Гіпотеза знаходить підтвердження в ефектах гіперглікемії, результатом якої є стимуляція протеїнкінази С в ендотеліоцитах, що підвищує проникність судинної стінки для білків і блокує нормальну ендотелій-залежну дилатацію судин, активуючи перекисне окислення ліпідів[40].

При цьому функціональна перебудова ендотелію під впливом патогенетичних чинників розвивається стадійно [15]. Відбувається підвищення синтетичної активності ендотеліоцитів з подальшою дистрофією і виснаженням ендотеліальних клітин, з прискореним розвитком апоптозу і розвиток системної ЕД. Ряд авторів пов'язує з пошкодженням ендотеліальної мережі печінки вироблення факторів, що стимулюють неоангіогенез, альтернативний синусоїдальному руслу, що додатково активізує фіброгенез в зоні портальних трактів [49,93,85].

В основі розвитку фіброзу і прогресування ЕД при НАЖХП лежить кілька механізмів. Так, роз'єднання печінкового та системного кровотоку супроводжується паралельною стимуляцією симпатоадреналової системи і зміною співвідношення гуморально-метаболічних факторів з активацією ренінангіотензінальдостероновой системи (РААС), роль якої в процесі фіброгенезу є доведеною [89]. Певну роль у розвитку фіброзних процесів в печінці відіграє також оксид азоту (NO). Саме NO-продукуюча функція ендотелію найбільш підлягає впливу патогенних факторів. NO є функціонально нестабільної молекулою та, по суті, представляє собою вільний радикал [39]. Однак NO викликає не тільки релаксацію судинної стінки, а й пригнічує макрофагальну активність, порушуючи вироблення протеаз і металопротеїназ, гальмуючи зворотний розвиток фіброзу в просторі Діссе, істотно впливаючи на процеси фіброгенезу при патології печінки [79,203,36].

Патогенез фіброзу печінки, на сьогоднішній день, розглядається як еволюційний процес, що включає не тільки внутрішньопечінкові, але й системні механізми, і відображає розвиток ЕД у хворих НАЖХП. Саме виникнення фіброзних змін печінки є маркером прогресування ЕД у хворих АГ і предиктором розвитку серцево-судинних ускладнень.

Детальні дослідження виявили взаємозв'язок НАЖХП із новими факторами ризику ССЗ, такими як збільшення товщини перикардиального жиру, ендотеліальною дисфункцією, потовщенням комплексу інтима-медіа, С-реактивним протеїном (СРП), а також компонентами Фремінгемскої шкали. За сучасними уявленнями дані фактори ризику асоційовані з ризиком розвитку ССЗ не менш, а в деяких випадках навіть більше, ніж «традиційні» [90].

Так, нещодавні дослідження продемонстрували, що біохімічні маркери атеросклерозу (холестерин ліпопротеїнів низької щільності, високий рівень тригліцеридів), хронічного системного запалення (підвищені рівні С-реактивного протеїну і прокоагулянтних / протромботичних факторів) значно вище у пацієнтів з НАЖХП [73].

Встановлено високу частоту коронарного атеросклерозу у пацієнтів з НАЖХП. У роботі Lee з співавторами (2015) [137] в ході великого популяційного дослідження (21335 здорових осіб, включених в скринінгове дослідження, середній вік 41 рік) виявлено, що у 2385 (11,2%) пацієнтів були виявлені ознаки субклінічного атеросклерозу за даними оцінки кальцієвого індексу (КІ) методом мультіспіральной комп'ютерної томографії (КІ> 0). Після коригування показників за віком, присутності ЦД, АГ, куріння і низької фізичної активності було показано, що тільки присутність НАХЖП є незалежним маркером субклінічного атеросклерозу [137,141].

У пацієнтів з НАЖХП було діагностовано більш високу поширеність ішемічної хвороби серця [220], та її ступінь тяжкості, за даними коронарної ангіографії, корелювала з проявами жирової хвороби печінки [126,72].

Мета-аналіз семи досліджень, що включали близько 3500 осіб, продемонстрували кореляцію НАЖХП із збільшенням товщини інтиму-медіа сонної артерії і збільшенням поширеності атеросклеротичних бляшок [238]. Відзначено збільшення товщини інтиму-медіа сонної артерії, незалежно від ожиріння та інших встановлених факторів ризику серцево-судинних захворюванні [209,131,228]. Крім того, відзначено зміну властивостей жорсткості судин за даними оцінки швидкості поширення пульсової хвилі. У дослідженні, що включає 4867 пацієнтів, показано, що присутність НАЖХП різного ступеня тяжкості за результатами неінвазивної оцінки (розрахунок індексів стеатозу і фіброзу NFS) супроводжувалося збільшенням швидкості пульсової хвилі, корелюючи з індексом фіброзу печінки NFS, незалежно від наявності порушення толерантності до глюкози і цукрового діабету [84]. Аналогічні результати були отримані в дослідженні Xin-yan Y. U. Та співавт. (2014), що включало 1296 осіб у віці від 26 до 65 років, без ожиріння, артеріальної гіпертензії, цукрового діабету. Наявність НАЖХП незалежно асоціювалося зі збільшенням швидкості пульсової хвилі (1321 ± 158) см / с vs (1244 ± 154) см / с в групі осіб без ознак НАЖХП; р <0,001) [246].

Велика кількість досліджень присвячено взаємозв'язку між НАЖХП і змінами структурно-функціонального стану серця. Продемонстровано, що навіть за відсутності ожиріння, артеріальної гіпертензії та цукрового діабету типу 2 у молодих пацієнтів з НАЖХП виявляються ехокрадіографічні ознаки дисфункції лівого шлуночка [130] і, перш за все, діастолічної дисфункції, а за даними магнітно-резонансної спектроскопії з фосфором-31 - порушення енергетичного метаболізму міокарда [111,118]. У роботі Silvestre O. та співавт.(2013) [210] виявлено, що тяжкість структурно - функціональних порушень з боку серця (розмір лівого передсердя, кінцево-діастолічний об'єм, тиск в легеневій артерії) корелюють з виразністю ураження печінки за шкалою MELD.

Fallo та співавт. (2009), оприлюднили результати своїх досліджень, які свідчать що у пацієнтів з НАЖХП, при інших рівних умовах, значимо вище ступінь гіпертрофії лівого шлуночка, та існує позитивний кореляційний взаємозв'язок між стадією діастолічної дисфункції, виразністю стеатозу і інсулінорезистентності [98].

У низці досліджень, такі ультразвукові ознаки стеатозу печінки, як гепаторенальний ехо-контраст, яскравість малюнку, глибина загасання хвилі й розмивання судин асоціювалися з високою кардіоваскулярною смертністю і збільшенням ризику розвитку неалкогольного стеатогепатиту та фіброзу печінки [77,230].

Добре відомо, що подовження інтервалу QT супроводжується підвищенням ризику розвитку злоякісних аритмій і ризиком раптової смерті, а також є предиктором серцево-судинної смертності в загальній популяції [198,217]. Було показано, що у 400 пацієнтів наявність НАЖХП та цукрового діабету 2 типу була пов'язана з подовженням інтервалу QT та його дисперсією, асоціюючись із тяжкістю НАЖХП (відношення шансів [OR] 2,16, 95% ДІ 1, 4-3,4; р <0,001). [231]. Також було виявлено, що НАЖХП тісно пов'язана зі збільшенням числа випадків фібриляції передсердь у хворих на цукровий діабет типу 2, навіть після коригування на важливі клінічні фактори ризику для фібриляції передсердь [232] і ризиком фібриляції передсердь в цілому [125], що пояснюється збільшенням активності процесів хронічного системного запалення і вегетативною дисфункцією в розвитку ФП у пацієнтів з НАЖХП.

Показано, що важливими факторами, що лежать в основі формування кардіальних ускладнень у пацієнтів НАЖХП служать атерогенна дисліпідемія, яка виявляється у 20-80% хворих, і хронічне системне запалення [65]. Слід зазначити, що інсулінорезистентність - основний фактор розвитку НАЖХП - є самостійним чинником ризику ССЗ. Тісні і комплексні взаємозв'язку між НАЖХП, вісцеральним ожирінням і резистентністю до інсуліну роблять надзвичайно важким вибір основних механізмів, відповідальних за зв'язок між НАЖХП і ризиком розвитку ішемічної хвороби серця, аортального клапанного склерозу, дисфункції / гіпертрофії лівого шлуночка (ЛШ) і аритмій. Виникненню порушень серцевого ритму, ймовірно, сприяє кардіальна вегетативна дисфункція, яка опосередковується дисметаболічним статусом [46].

НАЖХП здається, не просто маркером серцевих і аритмогенних ускладнень, але може відігравати певну роль в їх патогенезі, можливо, за допомогою атерогенної дисліпідемії і печінкової секреції декількох біологічно активних медіаторів. У зв'язку з цим в спільних рекомендаціях EASL-EASD-EASO відзначено, що наявність НАЖХП диктує обов'язкове проведення скринінгу серцево-судинних захворювань у цій категорії пацієнтів (рівень доказовості 1А) [95]. З огляду на те, що фіброз печінки виступає як маркер серцево-судинного ризику і смертності від серцево-судинних захворювань, необхідно використовувати в проведеному скринінгу оцінку неінвазивних сурогатних маркерів фіброзу печінки (NFS, FIB-4, ELF або Фібротест).

Наявність суперечливих даних стосовно взаємозв'язку НАЖХП та ГХ понукають до пошуку нових маркерів, які відіграють суттєву роль в прогресуванні обох захворювань.

1.2 Сучасні методи діагностики прогресування неалкогольної жирової хвороби печінки.

1.2.1 Роль цитокінів CK-18 та FGF-21 в розвитку неалкогольного стеатогепатиту.

На даний час існує не мало різноманітних методів інвазивної та неінвазивної діагностики НАЖХП. Навколо питання діагностики останні десятиріччя існують дискусії, особливо переваг одного методу дослідження над іншим. Пункційна біопсія печінки залишається «Золотим стандартом» для встановлення діагнозу НАСГ. Ця процедура дозволяє найбільш точно оцінити активність запального процесу і стадію фіброзу печінки. Але, в той же час, має ряд обмежень, які не дозволяють використовувати цю процедуру для скринінгу хронічних запальних захворювань печінки, а саме: інвазивність процедури, можливість ускладнень, діагностичні помилки, пов'язані з локальностью зразка, що, в свою чергу, може призводити до отримання помилкових результатів, наявність протипоказань [52].

Морфологічне дослідження дозволяє безпосередньо оцінити не тільки стадію фіброзу, але також ряд інших показників пошкодження печінки: запалення, некроз, стеатоз, накопичення міді, заліза і інші гістологічні зміни. У складних діагностичних випадках гістологічний висновок має вирішальне значення для верифікації діагнозу. Проте біопсія печінки має ряд недоліків, пов'язаних як з технікою забору матеріалу, так і з процесом інтерпретації результатів. Мабуть, найістотнішим недоліком біопсії печінки, що обмежує її застосування, є інвазивність і ризик ускладнень: кровотеча, внутрішньопечінкова гематома, гемобілія, артеріовенозна фістула, жовчний перитоніт, пункція сусіднього органу (нирки, товстої кишки, жовчного міхура, легень), інфекція [224]. Частота ускладнь пункційної черезшкірної біопсії досягає 18,3%, серйозні ускладнення розвиваються в 0,63-2,3% випадків [254,218], летальність, за статистичними даними, становить від 0,008 до 0,17% [224,177].

При пункційної біопсії печінки отримують стовпчик тканини, який складає приблизно 1/50 000 частина органу. При дифузних ураженнях печінки аналіз біоптату, як правило, дає уявлення про зміни в цілому органі. Однак при оцінці фіброзу із-за нерівномірного розподілу фіброзної тканини можливі помилки в оцінці гістологічної активності і ступеня[177,101].

Порівняння результатів парних біопсій (з правої й лівої часток печінки), показало, що відмінності при визначенні стадії фіброзу печінки було виявлено в 33,1% у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С, та у 26% пацієнтів з НАЖХП [62,178,241].

Інформативність морфологічного опису залежить також від кваліфікації і досвіду морфолога. При біопсії у пацієнтів з НАХЖП, що була оцінена двічі одним і тим же патологом, сума 2-х незалежних висновків показала значно вищі результати для деяких гістологічних ознак, в порівнянні з першою оцінкою [184].

Інвазивність, складність проведення і помилки інтерпретації біопсії вимагають розробки нових безпечних і точних методів діагностики НАЖХП. Тому зростає потреба в неінвазивній діагностиці НАЖХП за допомогою біомаркерів. Попередні дослідження показали, що деякі сироваткові біомаркери мають потенціал в діагностиці НАЖХП та НАСГ.

Було виявлено, що цитокератин-18 M30 фрагмент (CK-18-M30) може вказувати на апоптоз гепатоцитів при НАСГ і відображати запалення і стадії фіброзу [67,201,132,239,109,240,244,99,248]. Інший - фактор росту фібробластів 21 (FGF-21) продемонстрував функцію зниження рівня глюкози в крові, ліпідів та інсуліну в крові, відображав ступінь стеатозу печінки та запалення [67,187].

Цитокератин (CK) 18 є основний білок проміжних філаментів в печінці, який розщеплюється під час пошкодження печінки. Фельдштейн та співавт. [67] виявили, що кількість апоптотичних клітин було значно збільшена в біоптатах печінки у пацієнтів з НАСГ у порівнянні з пацієнтами з простим стеатозом і здоровими людьми. Імуногістохімія продемонструвала збільшення активних каспаз 3 і 7 в зразках НАСГ, що підтверджують виникнення апоптозу в цьому стані. Апоптоз має два шляхи розвитку: внутрішній шлях (з ініціативи клітинного стресу) і зовнішній шлях (вимушений через рецептор-опосередкований процес). Вважається, що обидва шляхи залучені в патогенезі НАСГ [248]. У кінцевій стадії апоптозу, ефекторні каспази (особливо каспаза 3 й каспаза 7) активуються і розщеплюються поруч різних субстратів всередині клітини, в тому числі CK-18 [201]. Отримані фрагменти СК-18 вивільняються гепатоцитами і можуть бути виявлені в сироватці.

Було виявлено, що рівень в плазмі крові фрагментів CK18 помітно збільшений у пацієнтів з НАСГ, ніж при стеатозі або у здорових людей [медіана: 765,7 МЕ / л (479.6 - 991,1), 202,4 МЕ / л (160.4-258.2), 215.5 МО / л (150.2-296.2), відповідно (р <0,001). Пороговий рівень 395 МО/л був прийнятий для діагностики НАСГ (AUROC 0,93, чутливість 85,7, специфічність 99,9%) [2]. При вивченні більшої когорти пацієнтів з НАЖХП були виявлені більш високі рівні CK18 плазми крові у пацієнтів з НАСГ (п = 69) у порівнянні з пацієнтами без НАСГ (п = 44) і контрольною групою (п = 26) [медіана, 25й, 75й перцентель: 335 МО / л (196, 511), 194 (151, 270), 200 (148, 284), відповідно; р <0,001], AUROC склав 0,83 [186]. Ще одне дослідження показало, що фрагментовані рівні CK18 плазми крові мають гарну діагностичної точністю для диференціації пацієнтів з НАСГ (п = 30) і з простим стеатозом (п = 28; AUROC 0,87). Рівні фрагментів CK18 в плазмі крові ?225 Од / л, ? 250 МО / л або ? 300 МО / л мали чутливість 70%, 60%, або 53% відповідно; специфічність 82%, 93%, або 100%; позитивну прогностичну цінність (ППЦ) 84%, 95%, і 100%; і негативну прогностичну цінність (НПЦ) 73%, 69%, і 67% для діагностики НАСГ, відповідно [82]. При дослідженні парних біопсій печінки, виявлено кореляцію між рівнем фрагментів CK-18 в плазмі крові і НАСГ у пацієнтів з НАЖХП [213]. Що передбачає використання визначення рівня фрагментів CK-18 в плазмі крові для моніторингу активності захворювання НАЖХП і відповіді на лікування.

Численні дослідження показали, що розщеплені каспазой фрагменти CK-18 генерують неоепітоп, який можна виявити за допомогою моноклональних антитіл M30. Використання M30 Apoptosense® ІФА дозволяє оцінити наявність апоптозу гепатоцитів, прогнозувати рівень фіброзу (проміжні стадії) і перехід стеатозу в НАСГ. На противагу цьому, інший тест СК-18 М65 ІФА, виявляє як розщеплені каспазой фрагменти CK-18, так і нерозщеплені і тому використовується в якості маркера апоптозу і некрозу клітин печінки.

У порівнянні з більш дослідженим маркером апоптозу СК-18 M30, аналіз M65 показав більш точну діагностику початкових стадій фіброзу, а також дозволяє диференціювати між здоровими особами і пацієнтами з простим стеатозом. Визначення СК-18 M65 дозволяє прогнозувати НАСГ незалежно від рівня AЛT, що неможливо при визначенні M30. Це покращує якість діагностики НАСГ, підвищуючи при цьому показник AUROC [121].

У недавньому метааналізу 9 досліджень, присвячених CK-18, чутливість і специфічність склали 78 і 87%, а AUROC - 0,82 (діапазон 0,78-0,88). Поки цей тест доступний тільки в дослідницьких цілях; необхідні подальші дослідження для визначення порогових значень, що дозволяють найбільш точно діагностувати НАСГ. Tamimi et al. використовували складову модель, що включає два маркера апоптозу: фрагменти розщеплюється каспазою CK-18 і розчинний Fas. Граничне значення -0,5509 характеризувалося чутливістю 88% і специфічністю 89%, а AUROC склала 0,93 (діапазон 0,88-0,98). При перевірці моделі у пацієнтів, яким планувалося хірургічне лікування ожиріння, AUROC була трохи нижче 0,79 (діапазон 0,66-0,91). Інші автори поки не вивчали цю комбінацію маркерів [225].

Дослідження, проведене групою в Гонконзі виявило, що 2-ступінчастий підхід з використанням CK18 фрагментів і фактору росту фібробластів 21 (FGF-21) підвищує точність діагностики НАСГ. У цьому дослідженні, в виявлені рівні 203 і 670 Од / л, фрагментів CK18 в плазмі крові, мали 71% НПЦ і 77% ППЦ для діагностики НАСГ. При цьому двоступінчастий підхід вимірювання CK-18 та FGF-21 поліпшив НПЦ до 74% і ППЦ 82% [207].

Фактор росту фібробластів 21 (FGF-21), 181-амінокислотний циркулюючий білок, який є членом сімейства FGF з відповідною метаболічної активністю. Він здійснює свої функції через взаємодію зі специфічними FGF рецепторами і кофактору, так званого в-Klotho, експресія якого переважно виявляється в метаболічно активних органах. FGF-21 стимулює засвоєння глюкози в адіпоцитах за допомогою індукції транспортера глюкози-1. Ця дія додаткове і не залежить від інсуліну. FGF-21 не впливає на функції бета-клітин, але зменшує секрецію глюкагону, що призводить до зниження продукції глюкози в печінці і підвищення чутливості до інсуліну.

FGF-21 діє як гормоноподібний цитокін на різні тканини, координуючи вуглеводний і ліпідний обмін. Клінічні дослідження показали, що сироваткові рівні FGF-21 вище у людей, які мають надлишкову вагу, мають НАЖХП або цукровий діабет 2 типу [242].

У хворих НАЖХП був виявлений підвищений рівень FGF-21 та у ряді робіт вивчалися взаємозв'язки FGF-21 з даною патологією. Li H. та співавт. повідомили, що рівень FGF-21 у пацієнтів з НАЖХП (402,38 пг / мл [242,03, 618,25]) був значно вище, ніж у контрольній групі (198,62 пг / мл [134,96, 412,62] ) (р <0,01). Експресія мРНК (мікро РНК) FGF-21 в тканини печінки людини збільшувалася із зростанням ступеня стеатозу. Також в цій роботі повідомляється, що рівень FGF-21 сироватки позитивно корелював з вмістом ТГ, р <0,01. Крім того, підвищена експресія FGF-21 супроводжувалася підвищеним рівнем білка в тканинах печінки. Ці результати підтверджують роль FGF-21 в якості ключового регулятора ліпідного обміну печінки в організмі людини, і дозволяють припустити, що в рівень FGF-21 плазми крові потенційно може бути використаний в якості біомаркеру для НАЖХП [32,252].

Також був виявлений ??тісний взаємозв'язок між FGF-21 і НАЖХП у пацієнтів з вперше виявленим ЦД 2 типу. У групі пацієнтів, з вперше виявленим ЦД 2 типу та НАЖХП, рівень FGF-21 був значно збільшений в порівнянні з контрольною групою і групою з вперше виявленим ЦД 2 типу без НАЖХП. Також виявлена позитивна кореляція рівня FGF-21 з С реактивним протеїном [140].

Результати дослідження, в якому брали участь 138 осіб з порушенням метаболізму глюкози і наявністю НАЖХП за даними УЗД, виявили кількісне співвідношення між рівнем FGF-21 в плазмі крові і печінковим вмістом жиру. Рівень FGF-21 поступово збільшувався зі збільшенням вмісту жиру в печінці, але коли вміст жиру в печінці збільшився до четвертого картелю, рівень FGF-21 мав тенденцію до зниження. Встановлено, що концентрація FGF-21 в плазмі крові позитивно корелює з печінковим вмістом жиру, особливо у пацієнтів з помірною жировою дистрофією печінки. У межах від першого до третього картелю, FGF-21 переважав серед будь-яких інших традиційних клінічних маркерів стеатозу, які відображають вміст жиру в печінці. Вчені прийшли до висновку, що рівень FGF-21 в плазми крові є потенційним біомаркером для відображення вміст жиру в печінці у пацієнтів з легким або помірним ступенем НАЖХП [247].

У підлітків рівень FGF-21 плазми крові також був збільшений при НАЖХП. І незалежно корелював з вмістом печінкового жиру і маркером апоптозу - СК-18 [108].

Порушення метаболізму ліпідів призводить до накопичення тригліцеридів і жирних кислот, які можуть сприяти запаленню і фіброзу, і привести до неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ). Fisher і співавт. досліджували FGF-21, показники перекисного окислення ліпідів, вміст ліпідів і гістологію печінки у мишей, що знаходяться на дієті з дефіцитом метіоніну і холіну і високим вмістом жиру. В результаті ця дієта сприяла збільшенню рівня мРНК FGF-21, більш ніж в 50 разів в печінці і в 16 разів в крові. Також були значно збільшені показники перекисного окислення ліпідів, рівень вільних жирних кислот (ВЖК), маркерів запалення, стеатозу і фіброзу печінки. Однак, в групі мишей, яким при цій дієті 4 тижні вводили FGF-21 підшкірно, показники перекисного окислення ліпідів і стеатозу були виражені набагато менше, ніж в групі тварин, які не одержували FGF-21. Отже, FGF-21 бере участь в регуляції активації жирних кислот і перекисного окислення в печінці. При відсутності FGF-21, відбувається накопичення ВЖК, що призводить до ліпотоксічного пошкодження і збільшення стеатозу печінки [103].

В одному з досліджень Semba R. і співавт. показали, що рівень FGF-21 в сироватці крові незалежно пов'язаний з артеріальною гіпертензією у дорослих. Дана робота дає підставу припустити зв'язок досліджуваного фактору з РААС і безсумнівно вимагає подальшого вивчення [202].

У інтервенційному дослідженні за участю сорока жінок, що страждають ожирінням, три місяці контрольованих фізичних тренувань п'ять разів на тиждень, призвели до значного скорочення систолічного і діастоличного артеріального тиску, артеріальної жорсткості, і рівня FGF-21 плазми крові [187].

Фактор росту фібробластів 21 (FGF-21) є гормоном, залученим в метаболізм вуглеводів і ліпідів. Збільшення рівня циркулюючого FGF-21 тісно пов'язані з НАЖХП. У той же час, FGF-21 має вплив на АТ та визначається підвищений його синтез при АГ.

Недостатньо вивченими залишаються питання стану адипокінів та можливість їх використання для малоінвазивної діагностики при поєднаному перебігу НАЖХП та АГ. Вивчення цих залежностей допоможе уточнити і доповнити механізми патологічних відхилень та виявити фактори ризику їх розвитку.

1.2.2 Неінвазивна діагностика неалкогольного стеатогепатиту та фіброзу печінки

При розвитку НАСГ клінічні прояви малоспецифічні і часто патологія виявляється при обстеженні з приводу інших захворювань, таких як АГ, ожиріння, ЦД 2 типу, ішемічна хвороба серця та інші. Найбільш поширеними симптомами є дискомфорт у правому підребер'ї, астенія, диспепсичний синдром. Наявні в даний час тести мають суттєві обмеження в диференціальної діагностики стеатозу від НАСГ. Перспективним є пошук ефективних мало- і неінвазивних діагностичних стратегій в якості скринінгового дослідження і у пацієнтів із поєднаною патологією [35,172].

Для візуалізації НАЖХП використовують різноманітні інструментальні методи дослідження. Традиційне ультразвукове дослідження (УЗД), комп'ютерна томографія (КТ) та магнітно-резонансна томографія (МРТ) дозволяють верифікувати гепатомегалію, побічно оцінити ступінь стеатозу печінки і зареєструвати формування портальної гіпертензії [60,148].

В повсякденній практиці в діагностиці НАЖХП найбільш широко використовується УЗД печінки. УЗД-ознаками стеатозу є підвищення ехогенності печінки в порівнянні з паренхімою коркового шару нирок, яскравий Рисунок з судинним розмиванням, який визначають при глибоким загасанням хвилі, і вогнищевий гіпостеатоз [75,165]. Наявність всіх чотирьох ознак дозволяє з упевненістю діагностувати жирову дистрофію печінки.

Безумовними перевагами ультразвукового дослідження печінки є безпека і низька вартість, що робить можливим проведення повторних досліджень [127]. Однак, існує і ряд недоліків - неможливість визначати початковий стеатоз, відрізняти його від НАСГ, а також залежність від габітусу пацієнта і досвіду дослідника, що знижує значимість методу [54]. За наявними даними чутливість УЗД коливається від 60% до 94%, а специфічність від 77% до 95% [147,165]. Це пояснюється різною кількістю вмісту жиру в печінці, тому чутливість ультразвуку зростає зі збільшенням ступеня жировій інфільтрації [75]. У той же час діагностична точність знижується при ожирінні. Так у пацієнтів з індексом маси тіла> 40 кг / м2 чутливість і специфічність УЗД знижується до 49% і 75% відповідно [199,243].

Високою діагностичною цінністю у виявленні стеатозу володіє КТ [100]. Чутливість і специфічність методу складає 43-95% і 90% відповідно [151]. Метод має ряд обмежень, які, в першу чергу, не дозволяють використовувати його для динамічного спостереження та контролю лікування. Основними недоліками методу є: радіаційний вплив, неможливість виявляти початковий або помірний фіброз і некротичне запалення [170,208,167].

МРТ дозволяє визначити не тільки якісний, а й кількісний вміст жиру [226,48]. Завдяки високій точності МРТ дозволяє діагностувати стеатоз вже при 3% змісті жиру в печінці [133]. Чутливість і специфічність МРТ становить 81% і 100% відповідно, але не дозволяє диференціювати стеатоз із стеатогепатитом [237].

Неінвазивне вивчення хімічного складу печінки і метаболічних процесів, що в ній протікають є МРТ-спектроскопія [53,74,233]. Різновидом МРТ є 31P ЯМР-спектроскопія, заснована на вивченні магнітного резонансу ядр фосфору. Було встановлено, що дифузне захворювання печінки пов'язані зі збільшенням рівня фосфомоноестерази і зниженням рівня фосфодіефірів. Вважається, що це пов'язано з пошкодженням гепатоцитів і веде до підвищеного обміну фосфоліпідів клітинних мембран і (або) зміни метаболізму глюкози. Виразність змін, що реєструються при ЯМР-спектроскопії, посилюється в міру наростання тяжкості захворювання і функціональних порушень [212]. Було доведено, що кількісна оцінка вмісту фосфодіефірів дозволяє судити про ступінь фіброзу. Чутливість і специфічність для відмінності легкого (F0-2) і важкого (F3-4) фіброзу становить 81% і 69% відповідно [91]. Але в даний час даний вид діагностики ще не знайшов широкого клінічного застосування.

Досить ефективним сучасним методом променевої діагностики уражень печінки є еластографія. Еластографія - третя, після В-методу і доплерографії, напрямок в сучасній ультразвукової діагностики, який дозволяє отримати об'єктивну інформацію про жорсткість (пружно-еластичних) властивості нормальних і патологічних тканин. Сьогодні доступні 2 основних види УЗ еластографії - компресійна (якісна) і зсувної хвилі (кількісна).

Піонером клінічної кількісної еластографії печінки стала фірма Ехосенс ??(Франція) з апаратом «Фіброскан». В основі методики лежить визначення фіброзу печінки з розповсюдження пружних хвиль з 20-30 ультразвукових імпульсів з подальшим обчисленням середнього значення тиску деформації в кілопаскалях (кПа). Максимальна діагностична точність еластометріі досягнута у хворих зі стадією фіброзу печінки F3 і F4 за результатами полуколичественной оцінки фіброзу (гістологічна шкала Metavir). Інформативність методу за стадіями фіброзу печінки: F0-F1 - 88-90%, F2- F3 - 90-94, F4 - 94-98%.

Однак процедура не рекомендована пацієнтам з кардіостимуляторами та вагітним жінкам через високу акустичної потужності імпульсу, процедура має високу ціну, не дає точної локалізації зони інтересу, тому що виконується наосліп і має межу глибини 5 cм з фіксованим розміром контрольного обсягу 4 cм. Істотним обмеженням методу є зниження значущості результатів у пацієнтів з надмірною вагою, а враховуючи, що більшість хворих НАЖХП страждають ожирінням, дана обставина є істотним недоліком [196,197].

Поява кілька років тому конвенційних УЗ апаратів (Aixplorer®, фірма Supersonic Imagine, Франція і Ultima PA®, фірма «Радмір», Україна), оснащених модулем еластографії на новому принципі реєстрації поперечних зсувних хвиль (Shear Wave) відкрило нові перспективи кількісної оцінки еластичності тканини печінки в УЗ діагностиці при рутинному скануванні в реальному часі. Еластографія зсувної хвилі є більш перспективним методом, так як вона дозволяє оцінити еластичність печінки, в основі якої лежить щільність тканини, прямо пропорційна стадії фіброзу печінки. На відміну від ультразвукової еластографії, даний метод не вимагає акустичного вікна, не надто залежить від досвіду дослідника і відносно незалежний від габітусу пацієнта [208,143]. Незважаючи на настільки значні показники жоден з наведених вище методів діагностики не дозволяє значимо розрізнити легкий фіброз, некротичне запалення та простий стеатоз [129, 149].

Для малоінвазивної діагностики НАЖХП також використовуються різні бальні шкали і біомаркери. Всі вони базуються на показниках, які були вивчені і описані та представлені двома класами - прямими й непрямими маркерами фіброзу печінки.

Прямі маркери характеризують метаболізм в клітинному матриксі (фіброгенез і фіброліз) та / або зміни в сателітних клітинах, які домінують серед профіброзних клітин. Такі прямі біомаркери фіброзу - це фрагменти клітинного матріксу печінки, утворені сателітними клітинами, й молекули, які беруть участь в регуляції прогресії і регресії фіброзу. До них відносяться: гіалуронова кислота (ГК), коллагени IV і VI, фрагмент амінотермінального проколлагену III (P3NP), матриксні металопротеїнази і TIMP-1 - тканинний інгібітор металлопротеінази 1.

Непрямі маркери фіброзу - це молекули, що вивільняються в кров через патологічний процес, що йде в печінці і здатні також відображати наявність запалення та його активність. Вони представлені амінотрансферазами АЛТ та АСТ; молекулами, що синтезовані, регульовані або виробляються печінкою, наприклад, аполіпопротеїн А1, альфа-2-макроглобулин (А2М), ферритин, гаптоглобін; факторами згортання; холестерином і білірубіном, а також маркерами патологій, які виникають при пошкодженні функції печінки.

Аланінамінотрансфераза (АлАТ) є найбільш чутливим й специфічним індикатором гепатоцелюлярного пошкодження (запалення й некрозу гепатоцитів). Одночасне вимірювання аспартатсмінотрансферази (AсАT) і AлАT застосовується для диференціації патологій печінки від ушкоджень м'язів. Співвідношення рівнів АсАТ/АлАТ (коефіцієнт Де Рітіса) ?1 спостерігається при цирозах печінки, метастазах в печінку, інфаркті міокарду. Для алкогольного ураження печінки відношення АсАТ/АлАТ частіше буває більш 2. Співвідношення рівнів АсАТ/АлАТ ?1 - найчастіше характеризує множинні, часто хронічні патології печінки [4,50].

Аполіпопротеїн А1 (Апо А1) відображає ступінь порушень при оксидативному стресі і перекисному окисленні ліпідів при хронічних захворюваннях печінки. Апо А1 - основний аполіпопротеїн, який входить до складу ЛПВЩ. У нормі ЛПВЩ має протизапальні функції і інгібує здатність ЛПНЩ стимулювати хемотаксис моноцитів. Нещодавно, було виявлено, що ЛПВЩ - це компонент гострої фази. Більш того, при гострій фазі ЛПВЩ набуває прозапальних властивостей й підвищує здатність ЛПНЩ стимулювати хемотаксис моноцитів. Неоднозначно, що при запальному процесі рівні одних білків, пов'язаних з ЛПВЩ, зростають, а рівні інших - падають. Зростають рівні асоційованих з ЛПВЩ сироваткового амілоїдного білка А та аполипопротеинів - Апо Е, Апо А-IV, Апо А-V. При цьому рівні Апо А1 і параоксонази 1знижуються [47]. Багаторазово показано і підтверджено, що з підвищенням стадії фіброзу сироватковий рівень Апо А1 і параоксонази (PON1) знижується [34,107].

Дуже перспективним, вважається, маркер, який характеризує гостру фазу запалення - Альфа-2-макроглобулин (А2М). У печінки А2М активує сателітні клітини і стимулює фіброгенез. Сироватковий глікопротеїн, основний інгібітор протеолітичних каскадних систем комплементу, коагуляції і фібринолізу. А2М пригнічує еластазоподібні і хімотріпсіноподібні протеїнази, які надходять з гранулоцитів в запальні ексудати і викликають вторинне пошкодження тканин. А2М зв'язується з цими протеїназами, в такому комплексі розпізнається макрофагами і віддаляється. Підвищений А2М - маркер тяжкості запального процесу в печінці [63].

Гаптоглобін також є позитивним реактантом гострої фази. Білок пов'язує вільний гемоглобін, що вивільняється з еритроцитів, з утворенням комплексу, що має пероксидазну активність. Видаляє продукти ушкодження за рахунок транспортних білків плазми. Має негативний зв'язок з фіброзом печінки. Знижений гаптоглобин - маркер тяжкості запального процесу в печінці [122].

Гамма-глутамілтранспептідаза (ГГТ) - чутливий, але неспецифічний індикатор ураження печінки. Як мінімум, 5 процесів підвищують активність ГГТ: цитоліз, холестаз, інтоксикація алкоголем, пухлинний ріст в печінці і вплив гепатотоксичних препаратів (медикаментозний гепатит). Найбільш високі концентрації ГГТ - ознака фіброзу, обумовленого ураженням канальцевої системи печінки або наслідок стискання жовчних протоків сполучною тканиною[166].

Такі показники, як кількість тромбоцитів та протромбіновий час застосовуються в якості додаткових показників у багатьох неінвазивних тестах, наприклад, підрахунок тромбоцитів застосовується в таких тестах як APRI, Model 3, Forns index, Fibrometer і FibroIndex. Фіброз печінки може призводити навіть до тромбоцитопенії через порушення синтезу тромбопоетину і / або через секвестрування тромбоцитів в збільшеній селезінці.

Прямі біомаркери фіброзу успішно застосовуються як маркери в різних панелях, призначених для діагностики фіброзу. Серед них найбільш вивченими є гіалуронова кислота (ГК), маркер апоптозу цитокератин -18, проколлагенові пептиди, матриксні металлопротеінази (MMP) та їх інгібітори.

Підвищення в сироватці ГК - специфічний маркер важкого фіброзу при неалкогольний жирової хвороби печінки [112]. У дослідженні на популяції дітей з НАЖХП було продемонстровано, що сироватковий показник ГК ? 2100 нг / мл свідчить про значний фіброз печінки (F2, F3, F4) з точністю AUROC 0,95 [87]. Діагностична точність ГК вище ніж N-термінального пептиду проколагену III (PIIINP) [227,188].

Цитокератин 18 (Caspase-cleaved cytokeratin 18 (CK18-Asp396)) - білок, що виходить з гепатоцитів при їх апоптозі. Відповідно до недавніх досліджень, це перспективний маркер хронічних захворювань печінки. Его сироваткові рівні у хворих, які страждають на неалкогольний стеатогепатит (НАСГ), вище, ніж у пацієнтів з хронічним вірусним гепатитом С. Це свідчить про те, що при НАСГ загибель гепатоцитів, викликана апоптозом, вище, ніж при вірусному гепатиті С [83]. На даний момент СК 18 - єдиний маркер, специфічний саме для НАСГ [55].

MMP - це велике сімейство ферментів, що розщеплюють білки клітинного матриксу, коли такі білки в надлишку (фіброліз). Коли ж необхідний синтез білків матриксу, синтез MMP пригнічується TIMP. Через те, що таким чином, і MMP і TIMP беруть участь в обміні білків матриксу, сироваткові рівні MMP і TIMP, як належало, можуть бути біомаркерами фіброзу. Однак дослідження щодо з'ясування кореляції рівнів різних ММР (MMP-1, MMP-2, MMP-9), а також TIMP-1 і TIMP-2 зі стадіями фіброзу дають, на жаль, не завжди узгоджені результати [185,223,253].

В даний час для предиктивної неінвазивної діагностики стеатозу і фіброзу печінки у пацієнтів з НАЖХП було запропоновано безліч тестів та індексів, які основані на моделях співвідношення рутинних клінічних та лабораторних показників пацієнта. Для діагностики стеатозу був запропонований тест NLFS (NAFLD liver fat score), який розраховується за формулою:

NLFS = -2,89 + 1,18 х метаболічний синдром (да = 1, немає = 0) + 0,45 х цукровий діабет типу 2 ( да = 2, немає = 0) +0,15 х інсулін (мЕд / л) + 0,04 х АСТ (Од / л) - 0,94 х АСТ / АЛТ.

У великої когорти пацієнтів (470 осіб) було визначено, що значення NLFS> -0,64 свідчить на користь НАЖХП з чутливістю 86% й специфічністю 71%, точність AUROC 0,86 [144]. Іншою моделлю оцінки стеатозу є індекс HIS (Hepatic steatosis index), що розраховується за формулою:

HSI = 8 х (АЛТ / АСТ) + ІМТ + 2 (якщо жінка) + 2 (якщо є цукровий діабет).

Граничне значення HSI > 36,0 свідчить на користь наявності стеатозу печінки з чутливістю 93,1% і специфічністю 92,4%, точність AUROC 0,812 [123]. У недавньому клінічному дослідженні при порівнянні магнітно-резонансної спектроскопії з індексами NLFS і HSI була показана більш низька точність цих моделей з показником AUROC 0,70 і 0,79 відповідно [114]. Безумовно, дані індекси не можуть замінити інструментальну діагностику стеатозу печінки і біопсію, однак можуть служити допоміжними інструментами в важких клінічних ситуаціях, а також у разі недавнього надходження пацієнта в стаціонар.

Також існує достатньо індексів фіброзу печінки, що базуються на прямих та непрямих маркерах. Найбільш відомі з них APRI, BARD, NFS і FIB-4 були валідизовані на популяціях пацієнтів з НАЖХП [61,142,155]. Всі ці тестові моделі для визначення вираженого фіброзу печінки мають хороший показник НПЦ і, отже, з достатньою ймовірністю можуть виключити виражений фіброз у хворих з НАЖХП, які мають низькі бали за цими індексами [94,157].

Тест ELF (Enhanced liver fibrosis - підвищений фіброз печінки), що включає в себе прямі маркери фіброзу: ГК, PIIINP, TIMP-1, вік, був розроблений завдяки багатоцентровим дослідженням (+1021 пацієнт, хронічні захворювання печінки різної етіології). Розроблений алгоритм дозволяє діагностувати фіброз з чутливістю 90% і виключати фіброз з негативним предиктивним значенням 92%. Широкомасштабна перевірка при хронічному вірусному гепатиті С, первиннім біліарнім цирозі, алкогольній та НАЖХП показала, що ELF test відображає тяжкість фіброзу так само добре, як біопсія. Подальші дослідження показали, що ELF test діагностує прогресуючий фіброз у педіатричних пацієнтів з НАЖХП і тим самим виявляє пацієнтів, які потребують подальшого гістологічного дослідження або терапії. Однак, у аналогічних дорослих пацієнтів з НАЖХП його специфічність і чутливість, нижча [164]. Тест має торгову марку ELFTM - Enhanced Liver Fibrosis, виробляється Siemens Medical Solutions Diagnostics (Tarrytown, NY, USA).

В даний час доступні комерційні комплексні біохімічні панелі для діагностики фіброзу печінки, такі як Фібротест і його аналоги. FibroTest / Fibrosure: Це сімейство тестів FibroMax, призначених для діагностики тяжкості фіброзів, що мають різну етіологію. FibroTest включає А2М, гаптоглобін, Апо А1, АЛТ, ГГТ, загальний білірубін. Він оцінює тяжкість фіброзу, пов'язаного із алкогольною хворобою печінки, НАЖХП, хронічними вірусними гепатитами В і С, а також і у випадках інфекції ВІЛ-1. Пророкує швидкі і віддалені ускладнення і летальність при хронічному вірусному гепатиті С. FibroMaxTest: включає А2М, гаптоглобін, Апо А1, АЛТ, АСТ, ГГТ, тригліцериди, загальний білірубін, загальний холестерин, глюкозу, стать, вік, вагу, зріст. Має 5 різних алгоритмів для обробки результатів: FibroTest (фіброз), ActiTest (вірусні гепатити В і С), NashTest (НАСГ - неалкогольний стеатогепатит), AshTest (алкогольний гепатит), SteatoTest (стеатоз), та оцінює тяжкість фіброзу, пов'язаного з відповідною етіологією [186,104,214]. Тест має торгову марку FibrotestTM (Biopredictive, Paris, France) в Європі і FibrosureTM (LabCorp, Burlington, NC) в США. Тест пройшов внутрішню і зовнішню валідацію [3,189].

ФіброТест і ФіброМакс розглядаються в якості альтернативи для біопсії печінки у пацієнтів з НАЖХП. Спочатку дослідження ФіброТест, СтеатоСкрін розроблялися для пацієнтів з вірусними гепатитами, а згодом, показавши свою ефективність, стали застосовуватися і при інших формах хронічних захворювань печінки [5,42]. До переваг методу слід віднести простоту, неінвазивний, а також клінічну значимість, можливість прогнозування ускладнень. Це визначає широкі показання до проведення методу: первинне обстеження, динаміка на тлі лікування, контрольні дослідження.

Французькі дослідники для порівняння неінвазивних методів провели детальне обстеження 183 пацієнтів з використанням різних методів, а саме Фіброскан, ФіброТест, СтеатоСкрін і індекс APRI. Максимальні значення специфічності показали результати ФіброТест і Стеатоскрін - 0,85. Менш специфічними виявилися результати еластографії Фіброскан - 0,83. Індекс APRI показав найнижчу специфічність (0,75) і гірші результати у визначенні ступеня фіброзу печінки. Відповідно до результатів, отриманими в дослідженні, представляється доцільним застосування максимально специфічних і чутливих методів визначення ступеня фіброзу і цирозу печінки: СтеатоСкриня і ФіброТест [113,163,180]. Проведено безліч досліджень, які підтверджують високу достовірність, чутливість та специфічність цих методик. Результати великого мета-аналізу за участю 6 378паціентов, проведеного в університеті Парижа і в великих французьких госпіталях, показали, що використання СтеатоСкріна і ФіброТест для діагностики стану печінки у пацієнтів з різною патологією, в тому числі з вірусними гепатитами, алкогольною хворобою печінки, НАЖХП і поєднаною патологією показали, що статистично значущих відмінностей між етіологією захворювання печінки і результатами застосування тесту немає. Таким чином, була обґрунтована можливість його застосування незалежно від причини ураження печінки з однаково високою вірогідністю [163,179,255].

За результатами дослідження, ФіброТест є ефективною альтернативою пункційної біопсії печінки при різних захворюваннях. Отримані дані щодо діагностичної точності ФіброТест і АктіТеста виявили високу достовірність і інформативність. Дані методи діагностики дозволяють проводити неінвазивну діагностику ступеня активності та стадії фіброзу у хворих на хронічні захворювання печінки. Завдяки застосуванню цих методик число необхідних біопсій печінки скорочувалося на 46%, що особливо актуально у хворих, яким протипоказано проведення біопсії печінки, у пацієнтів з високим ризиком ускладнень або при відмові пацієнта, а також для оцінки стадії фіброзу печінки в динаміці [12,51,183].

Застосування інвазивних методів діагностики представляє певні складності, пов'язані з ризиком ускладнень, помилками біоптату і малим його об'ємом, високою часткою суб'єктивності в інтерпретації результатів, низької комплаєнтності пацієнтів, неможливістю використання в динаміці і високою вартістю досліджень. Ультразвукові методи, незважаючи на неінвазивність, мають ряд недоліків: низьку достовірність, високу суб'єктивність, помилки датчика, протипоказання і обмеження до застосування.

Для скринінгу, первинного обстеження і подальшого контролю стану в динаміці експерти рекомендують застосування неінвазивних методів діагностики.

1.3 Сучасні проблеми лікування неалкогольної жирової хвороби печінки у поєднанні з гіпертонічною хворобою

На сьогоднішній день питання щодо лікування НАЖХП не вирішено та єдині стандартизовані протоколи не розроблені. Особливий інтерес представляє вирішення цієї проблеми, коли та близько 70% пацієнтів з НАЖХП страждають на артеріальну гіпертензію (АГ) та потребують комплексного лікування [10].

Щодо лікування АГ у хворого НАЖХП, передбачається, що фармакологічний вплив на ренін-ангіотензинову систему (РААС) може надавати сприятливий вплив на стан печінки. Зірчасті клітини печінки (клітини Іто), які беруть участь в процесі фіброгенезу, мають РАС для запобігання апоптозу, тому препарати, що індукують апоптоз клітин Іто, можуть надавати антифібротичний ефект. Блокування РААС призводить до регресії процесу фіброгенезу в експериментальних моделях [9,44].

Удосконалення знань і розуміння клітинних і молекулярних механізмів, що лежать в основі фіброгенезу печінки, протягом останніх років сприяло появі низки препаратів, які, як передбачається, здатні сповільнювати прогресування фіброзу і розвиток ускладнень різних хронічних захворювань печінки [57,115]. Роль РААС в розвитку фіброзу печінки була підтверджена в результаті досліджень на тваринах, в ході яких вивчався вплив іАПФ і АРА на фіброз і було продемонстровано їх антифібротичну дію. З огляду на спільність патогенетичних механізмів, що призводять до розвитку фіброзу серця і печінки, можна припустити, що добре вивчений клас препаратів іАПФ буде корисний не тільки для серця, але і для печінки [13]. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту розрізняються по гідро- і ліпофільності, тривалості дії, фармакокінетиці. У гіпертоніка з жировою дистрофією печінки найкращим виявляється лізиноприл. По - перше, він є активним препаратом, а не проліками, отже, не потрібно його трансформації в печінці. По-друге, лізиноприл - гідрофільний іАПФ. Це призводить до того, що препарат не накопичується в жировій тканині і не втрачає своєї ефективності у пацієнта. І, нарешті, надійний контроль гемодинаміки забезпечується одноразовим прийомом, оскільки період напіввиведення у лизиноприла великий. З цього випливає, що комплайенс пацієнта, який приймає лізиноприл, буде високим [92]. Опубліковані результати 6 місячного рандомізованого клінічного дослідження Estep J.та співавт (2015), в якому оцінювали ефективність і безпеку різних схем антигіпертензивної терапії у пацієнтів з АГ і НАСГ. Згідно з отриманими даними лізиноприл є безпечним антигіпертензивним препаратом у пацієнтів з АГ і НАСГ. Лізиноприл приводив до нормалізації добового профілю АТ у більшості пацієнтів. При застосуванні лізиноприлу відзначалося деяке поліпшення функціонального стану печінки, що виявлялося статистично достовірним зниженням рівнів амінотрансфераз і білірубіну [97].

Також, інші дослідження, підтверджують, що блокатори рецепторів ангіотензину II - телмісартан і валсартан знижують рівень печінкових трансаміназ і підвищують рівень чутливості тканин до інсуліну у пацієнтів з НАСГ. Крім того, терапія телмісартаном істотно знижує гістологічну активність НАСГ і прояви фіброзу [117].

Згідно до рекомендацій терапевтичні підходи до лікування НАЖХП полягають в корекції виявлених супутніх метаболічних порушень, в тому числі модифікації способу життя з метою зниження ймовірності розвитку у хворих метаболічного синдрому. Основними завданнями лікування пацієнтів з НАЖХП у поєднанні з ГХ є зменшення проявів стеатозу й стеатогепатиту печінки, запобігання прогресування захворювання, при наявності - фармакологічну корекцію інсулінорезистентності та гіперліпідемії, застосування фармакологічних препаратів з потенційним гепатопротектівним ефектом, а також зниження кардіометаболічного ризику [222].

Модифікація способу життя в якості лікування першої лінії НАЖХП заснована на доказах, отриманих в дослідженнях, що показують зменшення ІР і метаболізму жирних кислот після втрати маси тіла більше ніж на 5-10% [175, 191]. Зміни в способі життя можуть зменшити стеатоз і запалення тканини печінки [222]. Однак, у більшості пацієнтів можуть виникнути проблеми щодо довгострокової прихильності до здорового способу життя. Тільки 15% пацієнтів можуть досягти більш ніж 10% втрати ваги, але повернення пацієнтів до колишньої масі тіла призводить до рецидиву НАСГ [120].

Варто зазначити, що застосування так званого оздоровчого голодування для лікування пацієнтів з НАХЖП абсолютно неприпустимо, оскільки при цьому посилюється жирова дистрофія печінки, і нешкідливий на перший погляд жировий гепатоз переходить в стадію стеатогепатиту, а часто і фіброзу [150]. Безпечний рівень втрати маси тіла (500-1500 г на тиждень) досягається при добовій калорійності 25 ккал / кг і активних фізичних вправах. Вивчення впливу інтенсивності фізичного навантаження показало, що цей показник не може розглядатися в якості незалежної детермінанти накопичення жиру в печінці [153]. З іншого боку, в двох перехресних дослідженнях продемонстровано зниження вмісту жиру в печінці під впливом аеробних навантажень протягом всього періоду зміни стилю життя [124]. Згідно з рекомендаціями AGC і AGA 2017р. підвищення фізичного навантаження у дорослих як монотерапія НАЖХП може зменшити стеатоз, але поки невідомо, чи покращуються при цьому гістологічні показники печінки [81].

Для контролю метаболічних станів у хворих НАЖХП та ГХ рекомендований належний контроль діабету та гіперліпідемії. Дослідження з аторвастатином і правастатином показали поліпшення в гістологічної картині у пацієнтів з НАСГ. Пацієнтам з НАЖХП і дисліпідемією рекомендовані статини, як і пацієнтам з ГХ. Полагають, що пацієнти з супутньою хворобою печінки не мають додаткового ризику токсичності при прийомі статинів. Випадки серйозної гепатотоксичності при лікуванні статинами рідкісні.