Клінічне значення цитокератину 18 та фактора росту фібробластів 21 у хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки на тлі гіпертонічної хвороби

Q _{a. hepatica comunis}, (мл/хв)

743,5(741,0; 752,0)

742,0(736,0; 748,0)

? 0,05

RI

1,56 (1,53; 1,61)

1,6 (1,57; 1,64)

0,011

PI

0,72(0,72; 0,74)

0,72 (0,71; 0,73)

? 0,05

При аналізі портальної гемодинаиіки у хворих основної групи та групи порівняння достовірні відмінності було виявлено за показниками ворітної вени - максимальної та мінімальної швидкості лінійного кровотоку, а також її діаметра, за діаметром та максимальною швидкостю лінійного кровотоку загальної печінкової артерії та індексом резистентності. В групі із поєднаною патологією D _{v. portae} склав (26,7 (26,2; 27,3) мм проти 25,7 (25,02; 26,3) мм в групі хворих на НАЖХП без ГХ(р?0,001); Vmax _{v. portae} - 21,3 (20,4; 22,1) см / с проти 20, 3 (19,7; 20,8) см / с (р?0,01), та Vmin _{v. portae} - 12,4 (11,3; 13,2) см / 11,3 (10,7; 12,5) см / с;) в групах із поєднаною та ізольованою патологією відповідно (р?0,002) (Рис. 3.2.3).

Рисунок 3.2.3 Порівняння показників портальної гемодинаміки у хворих основної групи та групи порівняння

Примітка: * - відмінності між основною групою і групою порівняння статистично значущі (р <0,01)

Діаметр загальної печінкової артерії та її максимальна швидкість лінійного кровотоку продемонстрували статистично достовірне підвищення і склали 5,3(5,26; 5,32)мм та 101,0(99,0; 103,0)см/с у хворих основної групи, проти 5,2(5,22; 5,27)мм та 98,0(95,8; 99,0) см/с в групі порівняння (р?0,001).

При аналізі даних, отриманих при ультразвуковому дослідженні в режимі кольорового допплерівського картування з результатами тесту Фібромакс, було виявлено сильний позитивний кореляційний зв'язок (коефіцієнт кореляції Спірмена r = 0,75) між значеннями стадії фіброзу F_2-3 і значеннями діаметра ворітної вени у групи пацієнтів НАЖХП у поєднанні з ГХ (більш значима), а також помірний кореляційний зв'язок (r = 0,35) у пацієнтів з НАЖХП без ГХ за цим параметром.

Встановлено середній позитивний кореляційний зв'язок (r = 0,48) між значеннями стадії фіброзу F_2-3 і діаметром загальної печінкової артерії у пацієнтів основної групи. При цьому слід враховувати нестабільність показників мікроциркуляції у пацієнтів НАЖХП у поєднанні з ГХ, в зв'язку з можливим впливом метаболічних показників на периферичний кровообіг. Тому для виключення нестабільних результатів дослідження мікроциркуляції проводилося тричі та усереднено.

Отриманні дані свідчать про те, що наявність ГХ у пацієнтів НАЖХП, погіршує стан портального кровотоку, що проявляється збільшенням діаметру воротної вени, її максимальної та мінімальної швидкості кровотоку. Зростання кількості сполучної тканини призводить до більш високого опору не тільки для кровотоку, але і до гемодинамічних змін в судинному ложі печінкової паренхіми. Зміни величини індекса резистентності у пацієнтів з НАЖХП на тлі ГХ у порвнянні із паціентами з ізольованою НАЖХП свідчать про наростання судинної резистентності з перебудовою гемодинаміки по гіпердинамічному типу та можуть бути розцінені як початкові ознаки портальної гіпертензії. Більш виражені зміни гемодинаміки виявлені у пацієнтів основної групи, свідчать про самостійний вклад ГХ у розвиток фібротичних змін в печінці, та можуть бути використаними при прогностичній оцінці перебігу захворювання.

3.3 Вміст СК-18 та FGF-21 в плазмі крові у хворих НАЖХП та при поєднанні НАЖХП та ГХ, взаємозв'язок із вивчаємими показниками

Аналіз вмісту цитокінів СК-18 та FGF-21 в плазмі крові хворих НАЖХП виявив підвищення обох вивчаємих маркерів (Табл.3.3.1). Примітно, що рівні СК-18 та FGF-21 в 3 та більше разів, перевищували показники практично здорових осіб.

Таблиця 3.3.1

Вміст СК-18 та FGF-21 в плазмі крові у хворих НАЖХП

Показник	Хворі НАЖХП (n=90)	Група контролю (n=20)	р
СК-18, О/л	311,0 (274,3; 343,5)	93,9 (81,1; 102,7)	? 0,001
FGF-21, пг/мл	329,0 (276,4; 413,9)	99,5 (88,2; 117,5)	? 0,001

При розподілі груп в залежності від наявності ГХ, ми отримали відмінності рівнів вивчаємимих цитокінів та метаболічних показників, а також достовірні відмінності при порівнянні хворих із коморбідною патологією та ізольованою ГХ (Табл 3.3.2).

Таблиця 3.3.2

Рівні СК-18 та FGF-21 у хворих основної групи, груп порівняння та контролю

Показник	Основна група (n=60)	Група порівняння (n=30)	Группа контроля (n=20)	р
СК-18, О/л	324,0(272,3; 374,2)	298,0(264,5; 321,6)	93,9 (81,1; 102,7)	р1 ?0,02 р2 ?0,001
FGF-21, пг/мл	342,8 (279,4; 425,6)	309,4 (253,7; 385,0)	99,5 (88,2; 117,5)	р1 ?0,05 р2 ?0,001

Примітка: р₁ ?0,05- статистично значущі відмінності у порівнянні з показниками для групи «інтактний контроль»; р₂ ?0,05- статистично значущі відмінності основної групи щодо контрольної групи

Підвищенні рівні СК-18 та FGF-21 були виявлені у всіх групах у порівнянні із групою контролю (р₂ ?0,05). При порівнянні груп хворих із НАЖХП та НАЖХП на тлі ГХ була виявлена достовірна різниця щодо зростання рівнів досліджуваних цитокінів у хворих із поєднаною патологією (р₁ ?0,05)[17,19,20].

Аналіз взаємозв'язків вивчаємих цитокінів та метаболічних показників показав наступні ступені кореляції (Табл. 3.3.3):

Таблиця 3.3.3

Кореляційні взаємозв'язки СК-18 та FGF-21 із метаболічними показниками у хворих НАЖХП

Показник	СК-18	FGF-21
ІМТ, кг/м2	r =0,35*	r =0,31*
АсАТ, Од/л	r =0,72*	r =0,57*
АлАТ, Од/л	r =0,72*	r =0,59*
ГГТП, Од/л	r =0,45*	r =0,38*
ЛФ	r =0,64*	r =0,61*
ЗХ, ммоль/л	r =0,43*	r =0,41*
ТГ, ммоль/л	r =0,39*	r =0,36*
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	r =0,42*	r =0,44*
ХС ЛПДНЩ, ммоль/л	r =0,29*	r =0,34*
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	r = -0,33*	r = -0,39*
КА	r =0,4*	r =0,42*
Глюкоза, ммоль/л	r =0,4*	r =0,48*
Інсулін, МЕ/л	r =0,41*	r =0,41*
НОМА-індекс	r =0,44*	r =0,42*

*- р ? 0,001

Отримані нами результати виявили слабкий прямий зв'язок вивчаємих цитокінів із ІМТ: коефіцієнт кореляції із СК-18 склав r =0,35 та з FGF-21 - r =0,31 (р=0,001). Також слабкий прямий зв'язок було виявлено із показниками ліпідного профілю, а саме коефіцієнт кореляції СК-18 із ЗХ склав r =0,43, ТГ - r =0,39, ХС ЛПНЩ - r =0,42, ХС ЛПДНЩ r =0,29 та r =0,4 із КА (р=0,001). Слабка пряма кореляція FGF-21 із показниками ліпідного профіля була представлена r =0,41 із ЗХ, r =0,36 - ТГ, r =0,44 - ХС ЛПНЩ, r =0,34 - ХС ЛПДНЩ та r =0,42 із КА (р=0,001). Показники вуглеводного обміну продемонстрували слабкий зв'язок з досліджуваними цитокінами r =0,4 та r =0,48 із глюкозою, r =0,41 та r =0,41 із інсуліном та r =0,44, r =0,42 з НОМА-індексом СК-18 та FGF-21 відповідно(р=0,001). Зворотній слабкий кореляційний зв'язок було виявлено між рівнем ХС ЛПВЩ та досліджуваними маркерами. Кореляція із СК-18 склала r = -0,33, із FGF-21 - r = -0,39 (р=0,001).Середню ступінь кореляції цитокінів виявлено із ЛФ - r =0,64 для СК-18 та r =0,61 для FGF-21, та FGF-21 із АсАТ та АлАТ - r =0,57 та r =0,59 відповідно (р=0,001). Сильний же прямий зв'язок визначався між СК-18 та показниками ферментативної активності печінки - АсАТ та АлАТ. Коефіцієнти склали r =0,72 та r =0,72 (р=0,001). Аналіз результатів кореляційного зв'язку свідчить про те, що із підвищенням запальної активності печінки - зростання рівнів АсАТ, АлАТ, ЛФ - підвищується синтез маркерів СК-18 та FGF-21, глюкози, проатерогенних показників ліпідного профілю - ЗХ, ТГ, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, КА та зменшується синтез протиатерогенного показника - ХС ЛПВЩ [21,23-26]. Таким чином, виявлені кореляції підтверджують патогенетичний зв'язок між СК-18 та FGF-21 та розвитком запалення у печінці.

У хворих основної групи та грцпи порівняння, проводилося співставлення результатів тесту Фібромакс із рівнем досліджуваних цитокінів - СК-18 та FGF-21, що згідно багатьом дослідженням відображають стадію ФП [56,68,135,154,155]. Розподіл значень маркеру апоптозу СК-18 в залежності від стадії ФП представлено у Таблиці 3.3.4.

Табл. 3.3.4

Рівні СК-18 у хворих основної групи в залежності від стадії ФП

Показник	F0	F1	F2-3	р
Основна група (n=60)	263,1 (246,6;273,2) О/л	281,9 (275,0;316,7) О/л	342,3 (326,3;393,1) О/л	р1=0,004 р2=0,001 р3=0,001

Примітка: р₁ ?0,05- різниця між хворими із стадією ФП F₀ та F₁ є статистично значущою; р₂ ?0,05- різниця між хворими із стадією ФП F₀ та F_2-3 є статистично значущою; р₃ ?0,05- різниця між хворими із стадією ФП F₁ та F_2-3 є статистично значущою

Отриманні дані відображують зростання рівнів цитокіну із підвищенням стадії ФП у пацієнтів при поєднанні НАЖХП із ГХ.

Схожі результати були отримані при аналізі розподілу рівнів FGF-21 у хворих основної групи згідно до стадій ФП за тестом Фібромакс (Табл. 3.3.5).

Табл. 3.3.5

Рівні FGF-21 у хворих на НАЖХП та у поєднанні НАЖХП та ГХ в залежності від стадії ФП

Показник	F0	F1	F2-3	р
Основна група (n=60)	274,2 (269,8;317,4) пг/мл	347,7 (295,0;416,8) пг/мл	387,4 (303,0;458,2) пг/мл	р1?0,012 р2 ? 0,01 р 3? 0,05

Примітка: р₁ ?0,05- різниця між хворими із стадією ФП F₀ та F₁ є статистично значущою; р₂ ?0,05- різниця між хворими із стадією ФП F₀ та F_2-3 є статистично значущою; р₃ ?0,05- різниця між хворими із стадією ФП F₁ та F_2-3 є статистично значущою

Достовірна різниця була отримана при порівнянні даних хворих основної групи із стадіями фіброзу F_{0 -} 274,2 (269,8;317,4) пг/мл та F₁ - 347,7 (295,0;416,8) пг/мл, та F₀ у порівнянні з F_2-3 - 387,4 (303,0;458,2) пг/мл (р ?0,05).

Крім того, виявлено середнє-сильний позитивний кореляційний зв'язок (r = 0,73) між значеннями FGF-21 і діаметром v.Lienalis у пацієнтів із поєднаною патологією; помірний негативний кореляційний зв'язок між цитокіном СК-18 і показниками об'ємного кровотоку по v.lienalis у хворих НАЖХП без ГХ (r = -0,43). У пацієнтів НАЖХП у поєднанні з ГХ коефіцієнт кореляції Спірмена склав (r = 0,81), що відповідало сильної кореляційної залежності. Таким чином, отримані дані показують взаємозв'язок портального кровотоку з системою периферичної гемодинаміки і неінвазівними гематологічними маркерами, відповідальними за прогресування НАЖХП в поєднанні з ГХ.

В цілому, достовірні зростання рівнів СК-18 та FGF-21 по мірі збільшення стадії ФП є свідоцтвом того, що вивчаємі показники можуть бути залучені в якості оціночного критерію ФП у хворих на НАСГ, що співпадає з дослідженнями останніх років. Статистично значуще підвищення СК-18 та FGF-21 у хворих при НАЖХП на тлі ГХ порівняно з хворими із ізольованим НАЖХП, ймовірно, залежать від змін мікроциркуляції в печінці, при наявності ГХ, що сприяють більш високим темпам прогресування ФП у цієї категорії хворих.

3.4 Вплив комплексної терапії на СК-18, FGF-21 та показники метаболізму у хворих НАЖХП

Для оцінки терапевтичного ефекту, для лікування хворих НАЖХП, нами було запропоновано застосування комбінації гепатопротекторів - урсодезоксіхолевої кислоти (УДХК) та адеметіоніну, та при поєднанні НАЖХП із ГХ призначення таким хворим лізиноприлу.

Пацієнти з НАЖХП отримували базісну терапію в складі УДХК 10 мг/кг на добу у два прийоми перорально у поєднанні з адеметіоніном 800 мг в/в струменево із подальшим прийомом 400 мг 2 рази на день перорально до одного місяця, рекомендації щодо діети, з обмеженням добового калоражу до 1800 ккал/доба, та фізичних навантажень (5 МО/доба). Додатково хворі на ГХ у складі стандартної терапії отримували лізиноприл 20 мг на добу. Аналіз динаміки біохімічних показників та цитокінів СК-18 та FGF-21 проводився на початку та через 1 місяць лікування.

В динаміці лікування у хворих основної групи були отриманні наступні достовірні результати (Табл. 3.4.1):

Таблиця 3.4.1

Динаміка СК-18 та FGF-21 у хворих НАЖХП під впливом комплексної терапії

Показник	Група контролю (n=20)	Хворі НАЖХП	р
		До лікування (n=90)	Через 1 місяць (n=90)
СК-18, О/л	93,9 (81,1; 102,7)	311,0 (274,3; 343,5)	289,1 (239,7; 337,3)	0,001
FGF-21, пг/мл	99,5 (88,2; 117,5)	329,0 (276,4; 413,9)	311,2 (307,5; 334,8)	0,056

Примітка: р₁ ?0,05- різниця до та через 1 місяць лікування є є статистично значущою

Аналіз рівнів СК-18 до та після лікування комплексною терапією виявив достовірне його зниження, коли рівні FGF-21 мали тільки тенденцію до зниження. СК-18 через місяць прийому хворими комбінованої схеми продемонстрував зниження на 7% (р=0,001), середній рівень FGF-21змінився з 329,0 (276,4; 413,9) пг/мл до 311,2 (307,5; 334,8), але ці зміни не були достовірними (р=0,056).

Таблиця 3.4.2

Динаміка метаболічних показників у хворих НАЖХП під впливом комплексної терапії

Показник	Група контролю (n=20)	Хворі НАЖХП	р
		До лікування (n=90)	Через 1 місяць (n=90)
АсАТ, О/л	24,5 (20,2; 29,2)	64,0 (54,7; 77,0)	38,0 (32,0; 45,0)	? 0,001
АлАт, О/л	22,5(17,0; 27,7)	78,0 (67,2; 91,2)	42,0 (35,0; 49,0)	? 0,001
ГГТП, О/л	22,5 (18,0; 26,7)	64,5 (61,0; 72,0)	32,5(28,0; 38,0)	? 0,001
Глюкоза, ммоль/л	4,47 (4,1; 4,97)	5,5 (5,2; 5,7)	4,92 (4,7; 5,2)	? 0,001
НОМА-індекс	2,7 (2,0; 3,4)	5,9 (5,4; 6,3)	3,48 (2,99; 4,2)	? 0,001
ЗХ, ммоль/л	4,3 (3,7; 4,7)	5,6 (5,1; 6,4)	4,89 (4,42; 5,3)	? 0,001
ТГ, ммоль/л	0,8 (06;1,0)	1,7 (1,4; 2,0)	1,24 (1,05; 1,6)	? 0,001

Примітка: р ?0,05- різниця до та після лікування є статистично значущою

Як видно з табл. 3.4.2, у всіх хворих відбулося зниження показників ферментативної активності печінки. Показники АсАТ та ГГТП в середньому, у хворих основної групи через місяць лікування, досягли рівнів 38,0 (32,0; 45,0) Од/л та 32,5(28,0; 38,0) Од/л відповідно, та знаходяться в межах норми (р ? 0,001). АлАТ у хворих НАСГ знизилась у 1,8 разів, але дещо не відповідала нормальним значенням. Вплив лікування на показники вуглеводного обміну - глюкозу та НОМА-індекс був сприятливий та у результаті ми отримали зниження рівня глюкози на 10,5%, НОМА-індексу на 41% (р _? 0,001). Серед показників ліпідного профілю достовірні зміни після лікування були зафіксовані по ЗХ та ТГ. Так, рівень загального холестерину знизився з 5,6 (5,1; 6,4) ммоль/л до 4,89 (4,42; 5,3) ммоль/л, ТГ - з 1,7 (1,4; 2,0) ммоль/л до 1,24 (1,05; 1,6) ммоль/л (р ? 0,001).

При зіставленні показників рівнів СК-18 в основній групі та групі порівняння виявлено більш сприятливий вплив терапії у групі хворих на ізольований НАЖХП, де зниження рівнів цитокіну відбулося в середньому на 15%, коли у групі хворих із поєднаною патологією - на 12,6% (р ? 0,001) (Рис. 3.4.1).

Рисунок 3.4.1 Рівні СК-18 до та через місяць лікування хворих основної групи та групи порівняння

В залежності від ступеню ФП рівні СК-18 у хворих основної групи до та через місяць лікування були розподілені наступним чином (Табл.3.4.3):

Таблиця 3.4.3

Рівні СК-18 у хворих на НАСГ у поєднанні із ГХ до та через місяць лікування в залежності від ступеню ФП

Ступінь фіброзу	СК-18(Од/л) До лікування	СК-18(Од/л) Після лікування	р
F0 (n=8)	263,1 (246,6;273,2)	261,6(204,2;327,4)	0,07
F1 (n=16)	292,06(278,5;316,7)	266,4(246,4;292,05;)	0,06
F2-3 (n=36)	342,2(326,3;393,1)	313,9(236,6;264,9)	0,001

Примітка: р - ?0,05 - різниця до та після лікування є статистично значущою

При порівнянні даних отриманих у хворих з різним ступенем ФП до та після лікування, було виявлено, що місяць комплексної терапії сприяв зниженню рівнів СК-18 у всіх хворих. Різниця показника до та після лікування була достовірна у хворих НАЖХП на тлі ГХ із ступенем F_2-3 - 342,2(326,3;393,1)Од/л до лікування та 313,9(236,6;264,9)Од/л після лікування (р=0,001). Рівні СК-18 до та після лікування в групі хворих на НАЖХП у поєднанні із ГХ, що мали ступінь фіброзу F₀ та F₁- мали тенденцію до зниження показника в плазмі крові (р?0,07).

Рівні FGF-21 після лікування продемонстрували тенденцію до зниження (Рис.3.4.2)



Примітка: * - р ? 0,001.

Рисунок 3.4.2 Рівні FGF-21 до та через місяць лікування хворих на НАЖХП та при поєднанні НАЖХП та ГХ

В групі хворих на НАЖХП рівні досліджуваного цитокіну знизились на 9%, а в групі із поєднаною патологією - на 8,1% (р ? 0,001).

Аналіз рівнів FGF-21 до та через місяць лікування у хворих на НАЖХП у поєднанні із ГХ різних ступенів ФП виявив наступні зміни (Табл.3.4.4):

Таблиця 3.4.4

Рівні FGF-21 у хворих на НАЖХП у поєднанні із ГХ до та через місяць лікування в залежності від ступеню ФП

Ступінь фіброзу	FGF-21 (Од/л) До лікування	FGF-21 (Од/л) Після лікування	р
F0 (n=8)	274,2(269,8;317,4)	251,3(222,7;333,6)	0,19
F1 ( n=16)	347,7(295,0;416,8)	279,6(196,7;325,0)	0,012
F2-3 (n=36)	387,4(303,0;458,2)	278,5(234,4;268,8)	0,001

Примітка: р - ?0,05 - різниця до та після лікування є статистично значущою

За показником FGF-21 достовірну різницю було отримано між групами F₁ - 347,7(295,0;416,8) пг/мл до та 279,6(196,7;325,0)пг/мл після лікування, та у хворих зі ступенем фіброзу F_2-3 - 387,4(303,0;458,2)пг/мл та 278,5(234,4;268,8) пг/мл (р=0,001, р=0,002) відповідно. В групі F₀ після лікування були отримані показники нижчі за вихідні, але різниця не була статистично значущою.

Зниження рівнів АсАТ відбулося в обох групах в 2 та більше разів, та через місяць після лікування середні показники знаходилися в межах норми (р=0,001) (Рис.3.4.3).

Рисунок 3.4.3 Рівні АсАТ до та через місяць лікування хворих на НАЖХП та при поєднанні НАЖХП та ГХ

Було виявлено вагомий вплив комбінованої терапії на рівні АлАТ (Рис. 3.4.4). В групі хворих із поєднаною патологією через місяць лікування рівні АлАТ стали менші у 2,6 разів, коли у хворих на НАЖХП без ГХ лише у 1,6 разів і не повернулися у норму.

В групі хворих із поєднаною патологією було зафіксовано достовірне зниження САТ та ДАД. Так середні рівні САТ до лікування - 150(140;160) мм рт.ст., продемонстрували зниження до 130 (120;140) мм рт.ст., а ДАТ з 90(85;100) ммрт.ст. до 80 (80;90) мм рт.ст. (р=0,001).



Рисунок 3.4.4 Рівні АлАТ до та через місяць лікування хворих на НАЖХП та при поєднанні НАЖХП та ГХ

Ліпідний обмін в обох групах мав тенденцію до нормалізації (Рис. 3.4.5).

Рисунок 3.4.5 Рівні загального холестерину до та через місяць лікування хворих на НАЖХП та при поєднанні НАЖХП та ГХ

Так, достовірне зниження ми отримали за загальним холестерином, який після лікування визначався в межах норми у хворих як ізольованим НАЖХП, так і при поєднанні із ГХ (р?0,05).

На фоні комплексного лікування із застосуванням УДХК, адеметіоніну а лізиноприлу, отримані достовірне зниження рівню СК-18 та тенденцію до зниження рівню FGF-21 в плазмі крові хворих на НАЖХП. Наряду з цим, було виявлено достовірне зниження та нормалізація рівней АсАТ та ЗХ у хворих із ізольованим перебігом НАЖХП та поєднаною патологією, та достовірне зниження показника ферментативної активності печінки - АлАТ (р?0,001)[16,27]. Ці зміни необхідно враховувати при оцінці особливостей перебігу НАЖХП та при складанні прогностичної моделі.

Даний розділ викладений в публікаціях

1. Бабак О. Я., Лапшина Е. А. Лечебная тактика у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени с учетом уровня цитокератина-18 в плазме крови //Сучасна гастроентерологія. 2016. №. 2. С. 15-20.

2. Бабак О. Я., Лапшина К. А. Фактор росту фібробластів-21 в крові у хворих неалкогольною жировою хворобою печінки на тлі гіпертонічної хвороби //ScienceRise. 2016. Т. 4. №. 3 (21). С. 27-32.

3. Бабак О. Я., Лапшина К. А. Метаболічні зміни та малоінвазивна діагностика неалкогольного стеатогепатиту у хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки на тлі гіпертонічної хвороби та ожиріння// Вісник Української медичної стоматологічної академії «Актуальні проблеми сучасної медицини».- Полтава.-2016.- Том 16, випуск 4(56) час. 2.57-60.

4. Лапшина К. А. Особливості портальної гемодинаміки у хворих на неалкогольний стеатогепатит, поєднаний з гіпертонічною хворобою //Український терапевтичний журнал. 2017. №. 2. С. 73-77.

5. Babak O. Y., Lapshyna, K. A., et al. Biomarkers usage in minimally invasive diagnosis of nonalcoholic steatohepatitis in nonalcoholic fatty liver disease patients //new armenian medical journal. 2017. Т. 11. №. 2. С. 46-51.

6. Патент «Спосіб комплексного лікування хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки при наявності стеатогепатиту» №114660, UА, МПК (2017.01) G 01 N 33/50, u 2016 10500 від 10.03.2017, Бюл. №5.

7. Патент «Спосіб лікування пацієнтів з коморбідністю неалкогольної жирової хвороби печінки та гіпертонічної хвороби» №115639, UА, МПК (2017.01) А 61 К 47/00, u 2016 10633 від 25.04.2017, Бюл. №8.

Для демонстрації позитивного впливу комплексної терапії на перебіг НАЖХП на тлі ГХ наводимо наступні клінічні приклади:

Хворий П. 45 років знаходився на лікуванні в відділенні гастроентерології та терапії. При надходженні мав скарги на ниючі болі в правому підребер'ї, важкість та дискомфорт в правому підребер'ї, загальну слабкість, зниження працездатності.

Анамнез хвороби: Зазначає періодичний дискомфорт у правому підребер'ї, гіркота в роті, нездужання останні 3-4 роки. Погіршення стану пов'язує з погрішностями в дієті. Обстежувався і лікувався стаціонарно і амбулаторно, зазначає тимчасовий ефект. Останнє погіршення протягом 3-4 тижнів. Звернувся, в консультативну поліклініку НІТ їм Л.Т. Малої НАМНУ, для уточнення діагнозу і тактики лікування, надійшов до відділення гастроентерології та терапії в зв'язку із загостренням хвороби.

Анамнез життя: Ріс та розвивався нормально, соціально-побутові умови добрі. Спадковість не обтяжена. Харчування збалансоване. Операцій і травм не було. Алергію на харчові і лікарські речовини заперечує. На туберкульоз, хворобу Боткіна, венеричні, психічні захворювання не хворів. Із перенесених хронічних захворювань: хронічний панкреатит, гіпертонічна хвороба ІІст., 2 стадії, ризик помірний. Не палить, алкоголем не зловживає.

Об'єктивний статус: Загальний стан відносно задовільний, положення активне, свідомість ясна. Гіперстеник. Зріст 190см. Вага 108 кг. Шкірні покриви чисті, звичайного кольору. Периферічні лімфовузли не пальпуються. Щитовидна залоза в розмірі не збільшена. Опорно-руховий апарат без видимої патології. Активні, пасивні рухи в плечових суглобах безболісні, збережені в повному обсязі. Периферичних набряків немає. При пальпації грудна клітка резистентна, безболісна. Перкуторно над всією поверхнею легень ясний легеневої звук, аускультативно - жорстке дихання. При огляді передсердної області патологічної пульсації не виявлено. Перкуторно межі серця: права - в IV міжребер'ї справа по правому краю грудини, верхівка в - V межреберье зліва на 1 см досередини від лівої среднеключичной лінії, верхня - в III міжребер'ї зліва. Тони серця дещо приглушені, діяльність ритмічна. ЧСС - 76 ударів в 1 хвилину, Ps - 76 ударів в 1 хвилину, задовільних якостей. АДdextra = АДsinistra = 140 і 90 мм рт.ст. Язик рожевий, вологий. Живіт округлої форми, симетричний, в розмірах не збільшений, бере активну участь в акті дихання, при пальпації живіт м'який, чутливий в правому підребер'ї, епігастрії. Симптоми Кера, Ортнера, подразнення очеревини негативні. Печінка виступає з-під краю правої реберної дуги, нижній край гладкий, рівний, чутливий при пальпації. Розміри печінки по Курлову - 11: 9: 8 см. Селезінка не пальпується. Симптом Пастернацького відсутній з обох боків. Добовий діурез - до 1,2 л. Фізіологічні оправлення - без особливостей.

Дані додаткових обстежень: клінічний аналіз крові: еритроцити - 4,4 * 10 \л, Нв - 137 г\л, Лейкоцити - 5,4х10\л, СОЭ - 3 мм\час, с - 47,8, л - 44,8, м - 7,4, тр - 186*10⁹.

Біохімічні показники: АсАТ - 64 Од/л, АлАТ - 68 Од/л, ГГТП - 68 Од/л, ЛФ - 1441, загальний білірубін 13,1 мкмоль/л, глюкоза 5,43 ммоль/л, ЗХ - 5,61 ммоль/л, ТГ- 2,23 ммоль/л, КА- 3,48, інсулін - 27,16 ммоль/л, НОМА-ІR -6,55. СК-18 - 476,2 Од/л. FGF-21 - 421,1 пг/мл. Фібромакс тест: F_0-1, A ₁, S₃, N₂.

УЗД: печінка збільшена, товщина правої частки 15,0 см, лівої 8,0 см, хвостатої 2,5 см. ехогенність її паренхіми підвищена, структура її однорідна, судинний Рисунок згладжений. VP - 1,1 см. Внутрішньопечінковий жовчні протоки не розширені, стінки їх ущільнені. Жовчний міхур не збільшений, стінки його ущільнені, потовщені до 2х мм, перегин в обл. шийки, біліарний сладж. ОЖП - 3,0 мм - не розширений. Підшлункова залоза не збільшена, головка 3,2 см, тіло 1,8 см, хвіст 3,2 см, ехогенність її тканини підвищена. Протокова система не розширена 1,0 мм. VL - 0,8 см. Ліва нирка 11,0х5,0 см. Права нирка 11,0х5,0 см. Товщина коркового шару нирок в середньому сегменті 1,6 см. Нирки звичайних розмірів, подвоєння лівої нирки, синуси не розширені, кристалурія. На верхньому полюсі лівої нирки кіста 3,5 см. Селезінка не збільшена. Показники портального кровотоку: D вв 12,9 мм; Vmax вв 26,8 см/с; Vmin вв 20,1 см/с; TAMX вв 24,81 см/с; Q вв 1487 мл/хв; СI 0,038; ВСВІ 2,6; D св 9 мм; Vmax св 23,7см/с; Vmin св 18,3 см/с; TAMX св 18,6 см/с; Q св 576мл/хв; D зпа 5,32мм; Vmax зпа 98 см/с; Vmin зпа 31 см/с; TAMX зпа 58 см/с; Qзпа 732 мл/хв; RI 1,56; РІ 0,75.

Клінічний діагноз: НАЖХП: неалкогольний стеатогепатит, мінімальної активності. Хронічний накалькульозний холецистит, стадія нестійкої ремісії. Гіпертонічна хвороба ІІ ступеню, 2 стадії, помірного ризику.

Хворому П. призначено: отримували УДХК 10 мг/кг на добу у поєднанні з адеметіоніном 800 мг в/в струменево із подальшим прийомом 400 мг 2 рази на день перорально до одного місяця, лізиноприл 20 мг на добу, аторвастатин 20 мг на добу.

Зниження інсулінорезистентності сприяло достовірному зниженню в динаміці лікування рівнів СК-18 та FGF-21, що підтверджує наявність взаємозв?язку між інсулінорезистентністю та маркерами прогрессування запальних та прогрессивних змін в печінці.

Стан хворого П. поступово покращився і виявлена патологічна симптоматика зникла. Тривалість збереження загальної слабкості і нездужання становила 6 діб, зниження апетиту і тяжкість у правому підребер'ї - 7 діб, болючість печінкового краю при пальпації - 6 діб, зниження працездатності - 9 діб.

Поруч з ліквідацією клінічних симптомів захворювання, поступово покращились також і біохімічні показники, що характеризують функціональний стан печінки. На момент завершення курсу лікування були установлені наступні біохімічні показники: АсАТ - 47 Од/л, АлАТ - 37 Од/л, ГГТП - 21 Од/л, ЛФ - 1380, загальний білірубін 9,9 мкмоль/л, глюкоза 5,37 ммоль/л, ЗХ - 5,24 ммоль/л, ТГ- 1,78 ммоль/л, КА- 2,91, інсулін - 22,16 ммоль/л, НОМА-ІR -4,46. СК-18 - 425,3 Од/л. FGF-21 - 352,5 пг/мл.

Хворий Н. 37 років знаходився на лікуванні в відділенні гастроентерології та терапії. При надходженні скаржився на важкість та дискомфорт в правому підребер'ї, ниючи болі в епігастральній ділянці, загальну слабкість, швидку втомлюваність.

Анамнез хвороби: вважає себе хворим близько 10 років, коли періодично виникали вищеперераховані скарги. Проходив курси стаціонарного та амбулаторного лікування, перебіг захворювання хронічно-рецидивуючий із 1-2 загостреннями на рік. Погіршення стану пов'язує з перенесеним простудним захворюванням 2 тижні тому. Звернувся, в консультативну поліклініку НІТ їм Л.Т. Малої НАМНУ, для уточнення діагнозу і тактики лікування, надійшов до відділення гастроентерології та терапії в зв'язку із загостренням хвороби.

Анамнез життя: Ріс та розвивався нормально, соціально-побутові умови добрі. Спадковість не обтяжена. Харчування збалансоване. Операцій і травм не було. Алергію на харчові і лікарські речовини заперечує. На туберкульоз, хворобу Боткіна, венеричні, психічні захворювання не хворів. Із перенесених хронічних захворювань: виразкова хвороба шлунку. Палить 10-12 цигарок на день, алкоголем не зловживає.

Об'єктивний статус: Загальний стан відносно задовільний, положення активне, свідомість ясна. Нормостеник. Зріст 180см. Вага 82 кг. Шкірні покриви чисті, звичайного кольору. Периферічні лімфовузли не пальпуються. Щитовидна залоза в розмірі не збільшена. Опорно-руховий апарат без видимої патології. Активні, пасивні рухи в плечових суглобах безболісні, збережені в повному обсязі. Периферичних набряків немає. При пальпації грудна клітка резистентна, безболісна. Перкуторно над всією поверхнею легень ясний легеневої звук, аускультативно - жорстке дихання. При огляді передсердної області патологічної пульсації не виявлено. Перкуторно межі серця: права - в IV міжребер'ї справа по правому краю грудини, верхівка в - V межреберье зліва на 1 см досередини від лівої среднеключичной лінії, верхня - в III міжребер'ї зліва. Тони серця дещо приглушені, діяльність ритмічна. ЧСС - 72 ударів в 1 хвилину, Ps - 72 ударів в 1 хвилину, задовільних якостей. АДdextra = АДsinistra = 120 і 70 мм рт.ст. Язик рожевий, вологий. Живіт округлої форми, симетричний, в розмірах не збільшений, бере активну участь в акті дихання, при пальпації живіт м'який, болючий в епігастрії, чутливий в правому підребер'ї. Симптоми Кера, Ортнера, подразнення очеревини негативні. Печінка виступає з-під краю правої реберної дуги, нижній край гладкий, рівний, чутливий при пальпації. Розміри печінки по Курлову - 11: 9: 8 см. Селезінка не пальпується. Симптом Пастернацького відсутній з обох боків. Добовий діурез - до 1,2 л. Фізіологічні оправлення - без особливостей.

Дані додаткових обстежень: клінічний аналіз крові: еритроцити - 4,72 * 10 \л, Нв - 146 г\л, Лейкоцити - 5,1х10\л, СОЭ - 12 мм\час, с - 51,3, л - 42,0, м - 6,7, тр - 165*10⁹.

Біохімічні показники: АсАТ - 69 Од/л, АлАТ - 94 Од/л, ГГТП - 68 Од/л, ЛФ - 1930, загальний білірубін 10,2 мкмоль/л, глюкоза 5,21 ммоль/л, ЗХ - 5,86 ммоль/л, ТГ- 1,73 ммоль/л, КА- 4,28, інсулін - 25,3 ммоль/л, НОМА-ІR -5,26. СК-18 - 277,2,2 Од/л. FGF-21 - 352,3 пг/мл. Фібромакс тест: F₂, A_1-2, S₂, N₂.

УЗД: печінка збільшена, товщина правої частки 14,0 см, лівої 9,7 см, хвостатої 2,3 см. ехогенність її паренхіми підвищена, структура її однорідна, судинний Рисунок згладжений. VP - 1,1 см. Внутрішньопечінковий жовчні протоки не розширені, стінки їх ущільнені. Жовчний міхур не збільшений, стінки його ущільнені, потовщені до 3 мм. ОЖП - 3,0 мм - не розширений. Підшлункова залоза не збільшена, головка 3,2 см, тіло 1,8 см, хвіст 3,2 см, ехогенність її тканини підвищена. Протокова система не розширена 1,0 мм. VL - 0,8 см. Ліва нирка 11,0х5,0 см. Права нирка 11,0х5,0 см. Товщина коркового шару нирок в середньому сегменті 1,6 см. Нирки звичайних розмірів, подвоєння лівої нирки, синуси не розширені, кристалурія. Селезінка не збільшена. Показники портального кровотоку: D_{v. portae} 11,2 мм; Vmax _{v. portae} 25,7 см/с; Vmin _{v. portae} 19,4 см/с; TAMX _{v. portae} 24,96 см/с; Q _{v. portae} 1612 мл/хв; СI 0,047; ВСВІ 2,4; D_{v. lienalis} 8,6 мм; Vmax_{v. lienalis} 23,1см/с; Vmin _{v. lienalis} 15,9 см/с; TAMX _{v. lienalis} 17,2 см/с; Q _{v. lienalis} 529мл/хв; D_{a. hepatica comunis} 5,27мм; Vmax _{a. hepatica comunis} 103 см/с; Vmin _{a. hepatica comunis} 30 см/с; TAMX _{a. hepatica comunis} 54 см/с; Q _{a. hepatica comunis} 731 мл/хв; RI 1,64; РІ 0,73.

Клінічний діагноз: НАЖХП: неалкогольний стеатогепатит, помірної активності, з явищами фіброзу печінки (стадія ФП F₂ та стеатозу S₂ за данними Фібромакс тест).

Хворому Н. призначено: УДХК 10 мг/кг на добу у поєднанні з адеметіоніном 800 мг в/в струменево із подальшим прийомом 400 мг 2 рази на день перорально до одного місяця, аторвастатин 20 мг на добу 4 тижні.

Стан хворого Н. поступово покращився і виявлена патологічна симптоматика зникла. Тривалість збереження загальної слабкості і нездужання становила 5 діб, зниження апетиту і тяжкість у правому підребер'ї - 6 діб.

Поруч з ліквідацією клінічних симптомів захворювання, поступово покращились також і біохімічні показники, що характеризують функціональний стан печінки. На момент завершення курсу лікування були установлені наступні біохімічні показники: АсАТ - 48 Од/л, АлАТ - 49 Од/л, ГГТП - 32 Од/л, ЛФ - 1560, загальний білірубін 11,3 мкмоль/л, глюкоза 4,68 ммоль/л, ЗХ - 4,67 ммоль/л, ТГ- 1,09 ммоль/л, КА- 2,95, інсулін - 22,2 ммоль/л, НОМА-ІR -5,14. СК-18 - 240,75,3 Од/л. FGF-21 - 317,6 пг/мл. Показники портального кровотоку: D_{v. portae} 11,0 мм; Vmax _{v. portae} 26,5 см/с; Vmin _{v. portae} 21,6 см/с; TAMX _{v. portae} 26,1 см/с; Q _{v. portae} 1598 мл/хв; СI 0,041; ВСВІ 2,76; D_v.lienalis 8,3 мм; Vmax_{v. lienalis} 22,7см/с; Vmin _{v. lienalis} 14,7 см/с; TAMX _{v. lienalis} 15,9 см/с; Q _v.lienalis 487мл/хв; D_{a. hepatica comunis} 5,02мм; Vmax _{a. hepatica comunis} 117 см/с; Vmin _{a. hepatica comunis} 32 см/с; TAMX _{a. hepatica comunis} 59 см/с; Q _{a. hepatica comunis} 698 мл/хв; RI 1,57; РІ 0,73.

Таким чином, комплексна терапія з включенням препаратів УДХК, адеметіонину та лізиноприлу сприяла усуненню клінічної симптоматики, зниження ферментативної активності печінки, рівнів проатерогенних ліпідів та інсуліну, а також прозапальних цитокінів СК-18 та FGF-21 як у пацієнтаз поєднаною патологією, так і при ізольованому перебігу НАСГ.

3.5 Прогностична роль СК-18 та FGF-21 в перебігу НАХЖП в поєднанні з ГХ

Для визначення ймовірності розвитку фіброзу у пацієнтів з НАЖХП на тлі ГХ були проаналізовані дані 60 пацієнтів. Всі пацієнти були розділені на групи в такий спосіб:

1-ша група - пацієнти без фіброзу (8 пацієнтів);

2-га група - пацієнти з першою стадією фіброзу (16 пацієнтів).

З 85 факторів (стать, зріст, вага, ІМТ, ОТ, ОС, ОТ / ОС, АСТ, АЛТ, САТ, ДАТ, ТГ, ХСЛПВЩ, ХСЛПНЩ, ХСЛПЛНП та і.), із застосуванням покрокового методу включення на підставі максимальної правдоподібності, відібрані найбільш значимі фактори, сукупність яких визначає ризик розвитку фіброзу у пацієнтів з НАЖХП на тлі ГХ:

З урахуванням розглянутих показників (склали рівняння логістичної регресії, за яким визначається ймовірність розвитку фіброзу у пацієнтів з НАЖХП на тлі ГХ без фіброзу до першою стадії:

где - верогідність розвитку фіброзу у пацієнтів з НАЖХП на тлі ГХ;

Х₁ - СК18;

Х₂ - ЛПВЩ;

Х₃ - ДАТ;

Х₄ - ГГТП.

Значення ймовірності змінюється в межах від 0 до 1. Якщо ймовірність ? 0,5 - випадок буде ставитися до «низького ризику» розвитку фіброзу, якщо р> 0,5 - випадок буде ставитися до «високого ризику» розвитку фіброзу.

Перевірка значущості підібраних коефіцієнтів проводилася за допомогою статистики Вальда. Всі змінні, згідно статистики Вальда значимі (p <0,05) і підібрані правильно.

Показник Нейджелкерка, є мірою визначеності і вказує на ту частину дисперсії, яку можна пояснити за допомогою логістичної регресії. Частина дисперсії, зрозумілої за допомогою логістичної регресії, в нашому випадку становить 85,0%. На рис. 3.5.1 представлена діаграма класифікації.

Рис. 3.5.1 Діаграма класифікації

Розраховані коефіцієнти регресійної функції і результати перевірки їх значимості представлені в таблиці 3.5.1.

Символи: 1 - пацієнти без фіброзу; 2 - пацієнти з 1-й і 2-й ступенем фіброзу. Точкою розподілу служило значення Р = 0,5.

По горизонтальній осі відкладені значення передбаченої ймовірності, які обчислюють за рівнянням регресії, по вертикалі - частоти. Таким чином, кожен стовпчик на діаграмі відповідає певній передбаченої ймовірності, а його висота - кількості об'єктів, для яких передбачена ця можливість. Чим ближче значення прогнозованої ймовірності до одиниці, тим вище ймовірність розвитку фіброзу у пацієнтів з НАЖХП на тлі ГХ.

Про кількість правильних і неправильних прогнозів дозволяє судити класифікаційна таблиця 3.5.1.

Таблиця 3.5.1

Класифікаційна таблиця

Спостережувані Групи	Спрогнозовані результати	% вірно передбачених
	Група 1	Група 2
Група 1	7	1	87,5
Група 2	0	16	100,0
Сумарний показник	95,8

З таблиці можна зробити висновок про те, що із загального числа пацієнтів без фіброзу, рівного 8, тестом були визнані вірно 7 і 1 помилково віднесений до групи з 1 і 2 ступенем фіброзу. Із загальної кількості пацієнтів з 1 і 2 ступенем фіброзу, рівного 16, тестом були визнані вірно все 16. Загалом, правильно були розпізнані 23 випадки з 24, це становить 95,8%.

Отримане значення тесту згоди Хосмера-Лемешова = 6,939, при рівні значущості P> 0,05 (Р = 0,543), свідчить про високу якість підібраної моделі.

Графічне представлення перевірки прогностичних властивостей моделі виконували на основі побудови ROC-кривої (Receiver Operator Characteristic), яка показує залежність кількості вірно класифікованих позитивних прикладів (істинно позитивних) від кількості невірно класифікованих негативних прикладів (помилково негативних). Значення площі під кривою AUC (Area Under Curve) склало 0,977.

ROC-аналіз отриманої моделі (рис. 3.5.2, таблиця 3.5.2) виявив її характеристики, які є показником відмінної якості досліджуваної моделі.

Таблиця 3. 5.2

Результати ROC-аналізу

Характеристики ROC вривої	95% Довірчий інтервал
Площа	Стандартна похибка	Значимість Р	Нижня границя	Верхня границя
0,977	0,028	0,001	0,923	0,999



Рисунок 3.5.2 ROC крива

Корисність математичної моделі була перевірена на практиці при прогнозуванні розвитку фіброзу у пацієнтів з НАЖХП на тлі ГХ, що проходили обстеження і лікування в ДУ «Науково-дослідний інститут терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України ». Було обстежено 12 пацієнтів, які розділені на наступні групи:

1-а група - пацієнти без фіброзу (4 людини);

2-я група - пацієнти з фіброзом 1 ї та 2-го ступеня (8 осіб).

Результати перевірки моделі представлені в табл. 3.5.3.

Таблица 3.5.3

Класифікаційні результати моделі на тестовій вибірці

Спостережувані групи	Спрогнозовані результати	% вірно передбачених
	Група 1	Група 2
Група 1	4	0	100,0
Група 2	1	7	87,5
Сумарний показник	91,7

Згідно з отриманими результатами у 11 обстежуваних пацієнтів прогноз був поставлений безпомилково. Таким чином, прогноз підтвердився в 91,7% випадків.

Значення площі під кривою AUC становило 0,953.

Roc-аналіз отриманої моделі (рис. 3.5.3., таблиця 3.5.4) виявив її характеристики, які є показником відмінної якості досліджуваної моделі.

Рисунок 3.5.3 ROC Крива

Таблиця 3.5.4

Результати ROC-анализу

Характеристики ROC Кривої	Асимптотичний 95% Довірчий інтервал
Площа	Стандартна помилка	Асимптотична значимість	Нижня границя	Верхня границя
0,953	0,060	0,014	0,836	1,000

Чутливість і специфічність на навчальному та тестовому множинах статистично значуще не відрізняються (p = 0,43 і p = 0,15 відповідно при порівнянні за критерієм ²), що свідчить про адекватність побудованої моделі.

Для визначення ймовірності прогресування фіброзу першої стадії до другої та теретьої стадій були проаналізовані дані 52 пацієнтів з НАЖХП на тлі ГХ. Всі пацієнти були розділені на групи в такий спосіб:

1-а група - пацієнти з першою стадією фіброзу (16 пацієнтів);

2-я група - пацієнти з другою та третею стадією фіброзу (36 пацієнтів).

З урахуванням розглянутих показників склали рівняння логістичної регресії, за яким визначається ймовірність прогресування фіброзу у пацієнтів з НАЖХП в поєднанні зГХ:

,

де Р - верогідність прогресування фіброзу печінки;

где Х₁ - АлАТ;

Х₂ - ФРФ- 21;

Х₃ - Тромбоцити;

Х₄ - ІМТ.

Всі змінні, згідно зі статистикою Вальда, значимі (p <0,05) і підібрані правильно.

Частина дисперсії, зрозумілої за допомогою логістичної регресії, в нашому випадку становить 83,1%. На рис. 3.5.4 представлена діаграма класифікації.

Рис. 3.5.4 Діаграма класифікації

Символи: п - перша стадія фіброзу; в - друга і третя стадії фіброзу. Точкою розподілу служило значення р = 0,5. По горизонтальній осі відкладені значення прогнозованої ймовірності, які обчислюють за рівнянням регресії, по вертикалі - частоти.

Чим ближче значення прогнозованої ймовірності до одиниці, тим вище ймовірність прогресування фіброзу у пацієнтів з НАЖХП на тлі ГХ.

Про кількість правильних та неправильних прогнозів дозволяє судити класифікаційна таблиця 3.5.5.

Таблиця 3.5.5

Класифікаційні результати моделі бінарної логістичної регресії, створеної для визначення ймовірності прогресування фіброзу у пацієнтів з НАЖХП на ті ГХ

Спостережувані Групи	Спрогнозовані результати	% вірно передбачених
	Група 1	Група 2
Група 1	12	4	75,0
Група 2	2	34	94,4
Сумарний показник	88,5

З таблиці можна зробити висновок про те, що із загального числа пацієнтів з 1 ступенем фіброзу, рівного 16, тестом були визнані вірно 12 і 4 помилково віднесені до групи з 2 та 3-м ступенем фіброзу. Із загальної кількості пацієнтів з 2 та 3-м ступенем фіброзу, рівного 36, тестом були визнані вірно 34 і 2 помилково віднесені до групи пацієнтів з 1-й ступенем фіброзу. Загалом, правильно були розпізнані 46 випадків з 52, це становить 88,5%.

Отримане значення = 3,094, при рівні значущості P> 0,05 (Р = 0,928), свідчить про високу якість підібраної моделі.

Значення площі під кривою AUC (рис. 3.5.5, таблиця 3.5.6) склало 0,960.

Таблиця 3.5.6

Результати ROC-анализу

Характеристики ROC Кривої	Асимптотичний 95% Довірчий інтервал
Площа	Стандартна помилка	Асимптотична значимість	Нижня границя	Верхня границя
0,960	0,025	0,001	0,911	0,999

Рисунок 3.5.5 ROC Крива

Корисність математичної моделі була перевірена на практиці при прогнозуванні розвитку фіброзу у пацієнтів з НАЖХП на тлі ГХ. Було обстежено 26 пацієнтів, які розділені на наступні групи:

1-а група - пацієнти з фіброзом 1-го ступеня (8 осіб);

2-я група - пацієнти з фіброзом 2 та 3-го ступеня (18 осіб).

Результати перевірки моделі представлені в табл. 3.5.7.

Таблиця 3.5.7

Класифікаційні результати моделі на тестовій вибірці

Спостережувані групи	Спрогнозовані результати	% вірно передбачених
	Група 1	Група 2
Група 1	8	0	100,0
Група 2	2	16	88,9
Сумарний показник	92,3

Згідно з отриманими результатами у 24 обстежуваних пацієнтів прогноз підтвердився (92,3% випадків).

Значення площі під кривою AUC (AreaUnderCurve) склало 0,986.

Rос-аналіз отриманої моделі (рис. 3.5.6, таблиця 3.5.8) виявив її характеристики, які є показником відмінної якості досліджуваної моделі.

Рисунок 3.5.6 ROC крива

Таблиця 3.5.8

Результати ROC-анализу

Характеристики ROC Кривої	Асимптотичний 95% Довірчий інтервал
Площа	Стандартна помилка	Асимптотична значимість	Нижня границя	Верхня границя
0,986	0,018	0,001	0,951	1,000

Чутливість і специфічність на навчальному та тестовому множинах статистично значуще не відрізняються (p = 0,12 і p = 0,46 відповідно при порівнянні за критерієм ²), що свідчить про адекватність побудованої моделі.

Проведене дослідження показало, що досліджувані цитокіни володіють високими прогностичними властивостями щодо індикації перебігу НАЖХП у поєднанні із ГХ. Наявність у складі предикторних алгоритмів низки стандартів широко розповсюджених параметрів (ліпідний профіль, рівень артеріального тиску, показники, амінотрансферази) у сукупності з високо специфічними маркерами (СК-18, FGF-21) обумовлює можливість використання запропонованих математичних моделей у закладах охорони здоров'я на всіх ланках.

Отримані результати дають змогу стверджувати, що використання мультимаркерного підходу є обоснованим, бо парадігма одночасного вимірювання декількох біомаркерів зв своєю цінністю виходить за межі одномаркерної стратегії оцінки ризиків у хворих з поєднаною патологією.

4. Аналіз та узагальнення результатів дослідження

НАЖХП є одним із найбільш поширених захворювань печінки у західних країнах, що виявляється у 17-46% дорослих, в залежності від діагностичного методу, віку, статі та етнічності [249]. Метааналіз, що включав 8,515,431 осіб, виявив, що 25% дорослого населення у світі має НАЖХП.

Протягом останнього десятиліття також стало все більш очевидним, що НАЖХП є мультисистемним захворюванням, яке вражає багато систем та органів, включаючи серце і судинну систему. У дорослих віком понад 50 років, хворих на цукровий діабет 2 типу або метаболічний синдром та особливо при серцево-судинних захворюваннях рекомендується проводити скринінг на НАСГ, та ступінь фіброзу печінки через його прогностичні наслідки [41,221].

При оцінці поширеності НАЖХП серед хворих на гіпертонічну хворобу у 50% діагностують НАЖХП. Дослідження, у якому брали участь 11 448 пацієнтів та тривало 5 років виявило, що розвиток НАЖХП підвищує ризик захворюваності на гіпертонічну хворобу [221]. На думку експертів у осіб, що мають високий ризик розвитку серцево-судинних захворювань, має проводитися скринінг на НАЖХП, та навпаки: при НАЖХП необхідно виявити серцево-судинні захворювання незалежно від традиційних факторів ризику [41,95,216].Розгляд балансу ризик/користь для діагностики і лікування пацієнтів НАЖХП має дуже важливе значення, оскільки більшість пацієнтів не матимуть прогресу захворювання. Отже, потенційні діагностичні втручання повинні мати профіль низького ризику.

В даний час немає загальноприйнятого малоінвазивного тесту, доступного для діагностики НАСГ та клінічні моделі прогнозування та сироваткові біомаркери мають непогану прогностичну цінність щодо прогресування фіброзу і рекомендуються для скринінгу [43,173]. Для діагностики НАСГ було досліджено цілий ряд біомаркерів, але деякі з них пройшли незалежну перевірку. Цитокератин-18 плазми крові один з найбільш широко вивчених біомаркерів, що має добрі показники чутливості 66% і специфічності 82% в діагностиці НАСГ, який і надалі продовжує бути об'єктом багатьох досліджень. При використанні оптимальних граничних точок його чутливість поліпшується до 82%, а специфічність до 98% [134].

Крім того, при НАЖХП виявляється з більш високі рівні цитокіну FGF-21, який, з одного боку, пов'язаний з надлишковою жировою тканиною печінки та резистентністю до інсуліну, тоді як з іншого боку, з мітохондріальною дисфункцією яка грає роль в патогенезі НАЖХП [234].

CK-18 (M65) вважається більш специфічним маркером НАСГ через значну позитивну прогностичну цінність. Крім того, CK-18 має деяку додаткову перевагу перед іншими біомаркерами - він відображує ступінь гепатоцелюлярного апоптозу, що є однією з основних характеристик НАСГ. FGF-21 - покращує чутливість до інсуліну і резистентність до інсуліну, а також знаходиться в залежності від експресії мРНК в гепатоцитах, що більше пов'язано з ненасиченими жирними кислотами. Проаналізовані дані дають можливість авторам рекомендувати використання FGF-21 як біомаркер НАСГ [116,192,235].

Пошук оптимальної терапії для НАЖХП та НАСГ, ще не привів до розробки універсального протоколу для розгляду цієї зростаючої проблеми. Було вивчено декілька фармакологічних агентів, спрямованих на підвищення резистентності до інсуліну та прозапальних медіаторів, які можуть бути відповідальними за прогресування НАСГ. Серцево-судинні фактори ризику широко поширені серед таких пацієнтів й основа терапевтичних схем д...