Роль фіброзно-запальних та генетичних предикторів перебігу хронічної серцевої недостатності у хворих на цукровий діабет 2 типу

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДУ «Національний інститут терапії імені Л.Т.Малої Національної академії медичних наук України», м. Харків

Дисертаційна робота на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

РОЛЬ ФІБРОЗНО-ЗАПАЛЬНИХ ТА ГЕНЕТИЧНИХ ПРЕДИКТОРІВ ПЕРЕБІГУ ХРОНІЧНОЇ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 2 ТИПУ

Болотських Ганна Володимирівна

Харків -- 2016

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ВСТУП

РОЗДІЛ 1. СУЧАСНА КОНЦЕПЦІЯ ТА АСПЕКТИ ФОРМУВАННЯ І КЛІНІЧНОГО ПЕРЕБІГУ ХРОНІЧНОЇ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ ЗІ ЗБЕРЕЖЕНОЮ ФРАКЦІЄЮ ВИКИДУ ЗА УМОВ КОМОРБІДНОСТІ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ: ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

1.1 Хронічної серцевої недостатності зі збереженою фракцією викиду: фокус на коморбідність

1.2 Інсулінорезистентність: патофізіологічний фактор при хронічної серцевої недостатності зі збереженою фракцією викиду

1.3 Системне запалення та ФНП-?

1.4 Потенційний етіологічний та функціональний вплив поліморфізму -308 G/A гена фактора некрозу пухлин - б

1.5 Галектин-3 як інтегральний маркер кардіометаболічних порушень

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Клінічна характеристика обстежених осіб

2.2 Дизайн дослідження

2.3 Методи дослідження

РОЗДІЛ 3. Клінічні аспекти проявів ХРОНІЧНОЇ серцевої недостатності зі збереженою фракцією викиду у хворих з порушенням вуглеводного обміну

3.1 Клініко-патогенетичні особливості хронічної серцевої недостатності зі збереженою фракцією викиду, що перебігає на фоні цукрового діабету 2 типу та без нього

3.2 Характеристика параметрів ліпідного обміну, інсулінорезистентності, активності фактора некрозу пухлин-б та галектину-3 у хворих із хронічною серцевою недостатностю зі збереженою фракцією викиду залежно від ступеня порушення вуглеводного обміну

3.3 Визначення впливу поліморфізму гена фактора некрозу пухлин -б на структурно-функціональні параметри кардіогемодинаміки, клініко-біохімічні лабораторні показники та клінічний перебіг коморбідності хронічної серцевої недостатності зі збереженою фракцією викиду і цукрового діабету 2 типу

РОЗДІЛ 4. Оцінка прогностичних можливостей ФІБРОЗНО - ЗАПАЛЬНИХ ПРЕДИКТОРІВ щодо ВАРІАНТА ПЕРЕБІГУ ХРОНІЧНОЇ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ ЗІ ЗБЕРЕЖЕНОЮ ФРАКЦІЄЮ ВИКИДУ ЛІВОГО шлуночка у хворих на цукровий діабет 2 типу та без нього У СПІВСТАВЛЕННІ ІЗ ПРОГНОСТИЧНИМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ N-ТЕРМІНАЛЬНОГО НАТРІЙУРЕТИЧНОГО ПЕПТИДУ

РОЗДІЛ 5. ОЦІНКА ПРОГНОЗУ РОЗВИТКУ НЕСПРИЯТЛИВИХ СЕРЦЕВО-СУДИННИХ ПОДІЙ У ХВОРИХ ІХ ХРОНІЧНОЮ СЕРЦЕВОЮ НЕДОСТАТНІСТЮ ЗІ ЗБЕРЕЖЕНОЮ ФРАКЦІЄЮ ВИКИДУ ТА ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ

5.1 Клініко-біохімічні предиктори несприятливого перебігу хронічної серцевої недостатності зі збереженою фракцією викиду і цукрового діабету 2 типу та без нього

5.2 Оцінка вкладу клініко-біохімічних та структурно-функціональних змін серця при прогнозуванні перебігу та ризику розвитку несприятливих подій у пацієнтів із хронічною серцевою недостатностю зі збереженою фракцією викиду і цукровим діабетом 2 типу та без нього впродовж 30-місяців

5.3 Розробка скорингової моделі індивідуальної оцінки ризику розвитку несприятливих кардіоваскулярних подій у пацієнтів із хронічною серцевою недостатностю зі збереженою фракцією викиду і цукровим діабетом 2 типу або без нього

ЗАКЛЮЧЕННЯ ТА ОБГОВОРЕННЯ ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ

ВИСНОВКИ

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

серцевий недостатність кардіоваскулярний хронічний

ВСТУП

Актуальність теми

Хронічна серцева недостатність (ХСН) є однією з вагомих причин смертності та інвалідності, та витрат (1% -2%) на охорону здоров'я у західному світі, поширеність якої складає 1% -2% у загальній популяції. За розрахунками, які базуються на даних першого українського національного зрізу по ХСН - UNIVERS (2011р), в Україні з приводу ХСН щорічно госпіталізується приблизно 400 тис. пацієнтів, 78% з яких потребують багаторазового стаціонарного лікування [1]. За результатами багатьох реєстрів, відомо, що близько 50% всіх пацієнтів, які мають ознаки і симптоми ХСН, мають ХСН зі збереженою фракцією викиду (ХСНзбФВ) лівого шлуночка (ЛШ). Результати популяційних досліджень показали, що смертність висока, як у популяції пацієнтів із ХСНзбФВ так і серед пацієнтів із ХСН та систолічною дисфункцією лівого шлуночка (СДЛШ) [2, 3]. У дослідженнях із застосуванням терапії з доведеною ефективністю відносно ХСН та СДЛШ (TOP-CAT, PEP-CHF, CHARM-Preserved, I-Preserved) не було досягнуто значущого поліпшення у пацієнтів із ХСНзбФВ [4].

Серед коморбідної патології, що асоційована з підвищенням ризику маніфестації та прогресування ХСН вагоме місце посідає цукровий діабет 2 типу (ЦД2т). За даними численних досліджень, наявність метаболічних порушень у пацієнтів із ЦД2т: інсулінорезистентність (ІР), гіперглікемія, надлишок вільних жирних кислот і радикалів, хронічне системне запалення - може стати основою у формуванні структурно - функціональних порушень серця, навіть за відсутності у таких пацієнтів ішемічної природи ураження серцевого м'язу, та спостерігаються у 90-100% хворих з порушеннями вуглеводного обміну [3]. Високий ризик серцево - судинних ускладнень при ЦД2т дав підставу зарахувати його до еквівалента ішемічної хвороби серця (ІХС) ті інфаркту міокарда (ІМ) [3, 5, 6, 7, 8]. ХСНзбФВ і ЦД2т є багатофакторними захворюваннями з низкою патофізіологічних змін. У числі найбільш значущих і прогностично несприятливих факторів, а також притаманних для обох захворювань, є слабковиражене запалення, абдомінальне ожиріння та ІР [9, 10, 11, 12. 13, 14, 15, 16]. З іншого боку, важливу роль у патогенезі синдрому ІР відіграє активація системи цитокінів, що продукуються саме клітинами вісцеральної жирової тканини, і дисбаланс деяких з них (підвищення інтерлейкіну (ІЛ)-6, фактора некрозу пухлини (ФНП)-б та зниження ІЛ-10, ІЛ-4) вважають предикторами судинних ускладнень. Встановлено, що для ХСНзбФВ з порушенням діастолічної функції (ДФ) лівого шлуночка (ЛШ) за умов поєднання з ЦД2т властива більш виражена імунозапальна активація, що проявляється підвищенням рівнів ліпопротеїнвмісних імунних комплексів (ЛП-ІК) IgG, ЛП-ІК IgA та ФНП-а [17, 18. 19]. Висновки, що стосуються дисбалансу запальних маркерів при ХСНзбФВ відносяться до порушення комплексу цитокінів, як медіаторів запалення, так і маркерів фіброгенезу. Останнім часом, значну увагу приділяють встановленню потенційних патофізіологічних механізмів реалізації дії та участі галектина-3 у розвитку та прогресуванні серцево-судинних захворювань і, зокрема, ХСН, а також порушеннях вуглеводного обміну. У великому когортному досліджені за участю 8000 пацієнтів De Boer et al. показали, що підвищені рівні галектина-3 асоційовані зі смертністю від усіх причин та серцево-судинних захворювань [20, 21]. В подальшому було продемонстровано незалежну предикативну властивість рівнів галектина-3 щодо ризику розвитку кардіоваскулярних подій [22, 23, 24], прогнозуванні відповіді на лікування ХСН [25] та визначення коротко- та довгострокового прогнозу у хворих із ХСН [26, 27, 28].

Дослідження молекулярно-генетичних основ багатофакторних захворювань є однієї з найбільш серйозних завдань сучасної медичної науки. Протягом останніх десятиріч у ряді асоціативних досліджень виявлено безліч поліморфізмів генів, що претендують на роль генетичних маркерів, асоційованих із ХСН та ЦД2т [29]. Враховуючи, що роль запалення в маніфестації та прогресуванні як ХСН так і ЦД2т дуже значна, гени, що кодують продукцію та експресію молекул запалення, можна розглядати в якості кандидатів для вивчення спадкової схильності до несприятливого перебігу коморбидності ХСН і ЦД2т. На даний час є обмежена кількість даних, що демонструють вплив поліморфних варіантів (rs1800629 и rs361525) гена ФНП - б на розвиток та прогресування ХСНзбФВ й ЦД2т [30, 31, 32, 33, 34, 35, 36]. Крім того, залишається відкритим питання щодо наявності генотип-асоційованого зв'язку між -308 G/А поліморфізмом гена ФНП - б та клініко-патогенетичними особливостями перебігу ХСНзбФВ. Остаточно не визначена роль галектину-3, активності медіаторів запалення, індексу інсулінорезистентності та їхніх взаємозв'язків у патофізіологічних механізмах розвитку та прогресуванні ХСНзбФВ.

Спільність патогенетичних і етіологічного процесів дозволяє дослідникам припустити, що поєднаний перебіг ХСН та ЦД2т не є випадковим і може посилювати розвиток основного патологічного процесу, приводячи до зриву адаптивних механізмів і обумовлювати несприятливий перебіг коморбідної патології. Тому рання діагностика, розробка нових більш ефективних методів прогнозування за для своєчасного застосування лікувально-профілактичних заходів відіграють дуже важливу роль у підвищенні тривалості життя і поліпшення його якості, і тому, є досить актуальними та перспективними, потребуючи подальшого детального вивчення.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Робота виконана відповідно до основного плану науково-дослідних робіт ДУ «Національний інститут терапії ім. Л.Т.Малої НАМН України» м. Харкова відділу клінічної фармакології та фармакогенетики неінфекційних захворювань і являє собою фрагмент колективної науково-дослідної роботи: «Встановити особливості застосування в-адреноблокаторів у лікуванні хворих із серцевою недостатністю у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу на основі вивчення поліморфізму генів -адренорецепторів» (№ держреєстрації 0113U001141). Здобувач є співвиконавцем теми. Здобувач брала участь у відборі пацієнтів для включення у дослідження, їхнє обстеження, аналізі результатів інструментальних обстежень і результатів молекулярно-генетичного обстеження, первинної обробки даних, написанні наукових публікацій і розділів звіту, впровадженні та апробації одержаних результатів роботи.

Мета дослідження -- підвищити ефективність діагностики та прогнозування несприятливого перебігу ХСНзбФВ у хворих із ЦД2т та без нього на основі дослідження фіброзно-запальних та генетичних предикторів, параметрів кардіогемодинаміки та їх зв'язків.

Для досягнення поставленої мети вирішувалися наступні основні завдання:

1. Дослідити клінічні особливості перебігу ХСНзбФВ, структурно-функціональні зміни серця, параметри вуглеводного, ліпідного обмінів, активності медіаторів запалення та галектину-3 та їхні взаємовідносини у пацієнтів з ЦД2т та/або ІР.

2. Провести аналіз рівнів галектину-3, маркерів запалення (С-реактивного протеїну (СРП), ФНП-?,), параметрів вуглеводного та ліпідного обмінів у пацієнтів із ХСНзбФВ за умов її поєднання з ЦД2т, та їхніх зв'язків з генотипом пацієнта, клінічними факторами та параметрами кардіогемодинаміки.

3. Визначити частоти алелей і розподіл генотипів та особливості клінічного перебігу ХСНзбФВ у хворих на ЦД2т та без нього на основі дослідження -308 G/А поліморфізму гена ФНП-?.

4. Уточнити патогенетичне та прогностичне значення окремих маркерів у формуванні та прогресуванні ХСНзбФВ та можливості їх використання для оцінки тяжкості ХСН.

5. Встановити предиктори несприятливого перебігу коморбідності ХСНзбФВ та ЦД2т, з урахуванням -308 G/А поліморфних варіантів гена ФНО-?, за даними 30-місячного проспективного спостереження.

Об'єкт дослідження: хронічна серцева недостатність зі збереженою фракцією викиду лівого шлуночка з супутнім цукровим діабетом 2 типу.

Предмет дослідження: -308 G/А поліморфізм гена ФНП-?, галектин-3, N-кінцевий фрагмент мозкового натрійуретичного пептиду (NT-proBNP), показники активності медіаторів запалення, вуглеводного та ліпідного обмінів, параметри кардіогемодинаміки та їхні зв'язкі.

Методи дослідження: загальне клініко-анамнестичне обстеження, проведення тесту 6-хвилинної ходи, лабораторні дослідження, у тому числі визначення концентрації ФНП-?, СРП, вмісту галектина-3, N-кінцевого фрагменту мозкового натрійуретичного пептиду (NT-proBNP) у сироватці крові, параметрів вуглеводного обміну з обчисленням індексу інсулінорезистентності НОМА та дослідження ліпідного спектру крові та функції нирок, молекулярно-генетичне дослідження алельних варіантів -308 G/А поліморфізму гена ФНП-?, ультразвукове дослідження серця, статистична обробка та аналіз результатів дослідження.

Наукова новизна отриманих результатів

Уперше встановлено поширення генотипів гена ФНП-б за -308 локусом у хворих із ХСНзбФВ та ЦД2т та без нього в українській популяції. Продемонстровано, що частоти алелів і розподіл генотипів -308 G/А поліморфізму гена ФНП-б при ХСНзбФВ суттєво не відрізняються у пацієнтів із супутнім ЦД2т і без нього.

Уточнено, що залежність параметрів вуглеводного та ліпідного обмінів, показників хронічного системного запалення та сироваткового рівня галектину-3, а також характеру перебігу досліджуваної коморбідної патології від варіанта генотипа -308 G/А гена ФНП-б пацієнта відсутня.

Встановлено, що у пацієнтів із ХСНзбФВ та ЦД2т носійство А алеля достовірно асоційоване із більш вираженим порушенням ДФ ЛШ та більшим розміром лівого передсердя. Обґрунтовано клініко-прогностичну доцільність визначення поліморфізму гена ФНП-б у взаємозв'язку з антропометричними показниками та ультразвуковим дослідженням структурних параметрів серця.

Проведено порівняльний аналіз клініко-лабораторних показників та структурно-функціональних параметрів серця у пацієнтів із ХСНзбФВ та ЦД2т з урахуванням статусу чутливості тканин до інсуліну. Отримано нові наукові дані щодо клінічної та патогенетичної значущості прогресування метаболічних (вуглеводного та ліпідного обмінів) порушень та активації фіброзно-запальних факторів у механізмах реалізації кардіоваскулярних розладів у пацієнтів із ХСНзбФВ та ЦД2т.

Визначені порогові значення галектина-3 та ФНП-б у сироватці крові, при досягненні яких зазначені цитокіни зазначені цитокіни виявляють потужний прогностичний потенціал щодо несприятливого перебігу коморбідності ХСНзбФВ та ЦД2т.

Відібрано найбільш інформативні прогностичні параметри несприятливого перебігу ХСНзбФВ на тлі ЦД2т, що дало можливість розробити алгоритм стратифікації пацієнтів в групу високого ризику розвитку несприятливих кардіоваскулярних подій впродовж 30 місяців.

Практичне значення отриманих результатів

Встановлені у результаті проведеного дослідження закономірності розширюють наукові уявлення щодо факторів та механізмів, які відіграють значущу патогенетичну та прогностичну ролі щодо маніфестації та прогресування кардіоваскулярних та метаболічних розладів у пацієнтів із ХСНзбФВ і ЦД2т та визначають шляхи реалізації синдрому серцевої недостатності за умов порушення вуглеводного обміну.

Забезпечено персоніфікацію оцінки ризику прогресування діастолічної дисфункції (ДД) ЛШ у пацієнтів із коморбідним перебігом ХСНзбФВ та ЦД2т шляхом використання математико-статистичного алгоритму, що враховує генотип пацієнта за варіантним локусом -308 G/A гена ФПН-б у комплексі із обчисленням ІМТ, ультразвуковим дослідженням серця і визначенням ТМШП та ТЗСЛШ. Запропонований алгоритм дозволяє визначити індивідуальний ризик прогресування ДД ЛШ у такої когорти хворих та обрати індивідуальні превентивні медикаментозні та немедикаментозні заходи, що сприятиме профілактиці прогресування захворювання і, відповідно, розвитку його ускладнень та підвищить якість життя пацієнтів.

У хворих із ХСНзбФВ ішемічного та/або гіпертонічного ґенезу та супутнім ЦД2т обґрунтовано клініко-патогенетичну необхідність визначення сироваткового рівня галектину-3, що сприятиме оптимізації діагностики глюкозоіндукованого фіброзу міокарда та підвищенню ефективності прогнозування несприятливого перебігу коморбідної патології.

Комплексна оцінка фіброзно-запального стану, генетичних маркерів, стану ліпідного обміну та функції нирок дозволяє покращити стратифікацію ризику розвитку несприятливих кардіоваскулярних подій у пацієнтів із ХСНзбФВ на фоні ЦД2т з метою своєчасного та ефективного застосування лікувально-профілактичних інтервенцій. Отримані результати та розроблена модель можуть застосовуватись в медицині лікарями загальнотерапевтичного профілю і кардіологами.

Особистий внесок здобувача

Спільно з науковим керівником обґрунтовано актуальність дослідження, визначено мету та завдання. Самостійно проведено патентно-інформаційний пошук, розроблено дизайн дослідження, облікові карти обстежених пацієнтів, виконано клінічну частину роботи: відбір пацієнтів для впровадження у дослідження, їх обстеження, тривале контрольоване спостереження та збір даних про подальший перебіг захворювання за допомогою амбулаторних оглядів, стандартного анкетування за телефоном; здійснено статистичний аналіз, детальне опрацювання результатів цього аналізу, практичне проектування моделі, алгоритмів стратифікації пацієнтів у групи ризику, а також впровадження результатів дослідження у практичну роботу закладів охорони здоров'я. Формулювання висновків та практичних рекомендацій роботи. Дисертантом не були використані ідеї і розробки співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації

Основні положення роботи заслухані на засіданні вченої ради ДУ «Національний інституту терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України», 2015 р.

Результати дисертаційної роботи надані та обговорені на: науково-практичній конференції молодих вчених, присвяченої 90-річчю ХМАПО «Медицина ХХI століття» (27 листопада 2013 р., м. Харків); науково-практичній конференції з міжнародною участю «Проблеми атеросклерозу як системної патології» (20 березня 2014 р., м. Харків); IV науково-практичній конференції української асоціації фахівців з серцевої недостатності «Серцева недостатність: від фундаментальної науки до клінічної практики» (10-11 квітня, 2014 р, м. Київ) (автор здобула перемогу у конкурсі стендових доповідей); науково-практичній конференції за участю міжнародних спеціалістів, присвяченої Дню науки «Внесок молодих спеціалістів у розвиток медичної науки і практики» (15 травня, 2014 р., м. Харків); науково-практичній конференції з міжнародною участю «Наукові та практичні аспекти хронізації неінфекційних захворювань внутрішніх органів» (6 листопада 2014 р., м. Харків); науково-практичній конференції молодих вчених із міжнародною участю «Медицина XXI століття» (27 листопада 2014 р., м. Харків), ІV науково-практичній конференції української асоціації фахівців із серцевої недостатності: «Серцева недостатність: від фундаментальної науки до клінічної практики» (9-10 квітня, 2014 р, м. Київ); науково-практичній конференції за участю міжнародних спеціалістів, присвяченої Дню науки «Медична наука і клінічна практика: 2015» (15 травня, 2015 р., м. Харків); Національному конгресі кардіологів України (23-25 вересня 2014 року, м. Київ); Congress Heart Failure 2014 (17-20 травня 2014 р., Афіни, Греція), 18th Annual Scientific meeting of the Heart Failure Society of America (14-17 вересня 2014 р., м. Лас-Вегас, США), Congress Heart Failure 2015 / 2nd World Congress on Acute Heart Failure 2015 (17-20 травня 2015 р., Севілья, Іспанія); V науково-практичній конференції української асоціації фахівців із серцевої недостатності «Серцева недостатність як міжфахова проблема: здобутки та перспективи» (23-24 квітня, 2015 р, м. Київ); Національному конгресі кардіологів України (23-25 вересня 2015 року, м. Київ), Національному конгресі кардіологів України (21-23 вересня 2016 року, м. Київ), Congress Heart Failure 2016 / 3d World Congress on Acute Heart Failure 2016 (20-24 травня 2016 р., Флоренція, Італія); ESC Congress 2016 (27-31 серпня 2016 року, Рим, Італія).

Публікації

За темою дисертаційної роботи опубліковано 19 наукові праці, з них: 4 статті у фахових виданнях, рекомендованих для публікації матеріалів дисертаційних досліджень МОН України (1 у моноавторстві), та 1 у виданні іноземної держави, 15 публікацій у матеріалах і збірниках тез наукових конгресів.

Обсяг і структура дисертації

Дисертація складається із вступу, огляду літератури, глави «Матеріал і методи дослідження», 4 підглав, результатів власних досліджень, обговорення результатів, які були отримані, висновків, практичних рекомендацій і покажчика літератури. Робота викладена на 192 сторінках машинописного тексту, містить 19 малюнок і 41 таблиць. Бібліографія включає 212 джерел, у тому числі 48 вітчизняних та 164 зарубіжних авторів.

РОЗДІЛ 1. СУЧАСНА КОНЦЕПЦІЯ ТА АСПЕКТИ ФОРМУВАННЯ І КЛІНІЧНОГО ПЕРЕБІГУ ХРОНІЧНОЇ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ ЗІ ЗБЕРЕЖЕНОЮ ФРАКЦІЄЮ ВИКИДУ ЗА УМОВ КОМОРБІДНОСТІ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ: ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

1.1 Хронічної серцевої недостатності зі збереженою фракцією викиду: фокус на коморбідність

Коморбідні порушення є провідними чинниками, які погіршують перебіг основного захворювання і / або призводить до його хронізації. Хронічна серцева недостатність (ХСН) є однією з вагомих причин смертності та інвалідності, та витрат (1% -2%) на охорону здоров'я у західному світі, поширеність якої складає 1% -2% у загальній популяції. За розрахунками, які базуються на даних першого українського національного зрізу по ХСН - UNIVERS (2011 р.), в Україні з приводу ХСН щорічно госпіталізується приблизно 400 тис. пацієнтів, 78% з яких потребують багаторазового стаціонарного лікування [1]. За результатами деяких досліджень доведено, що від 30 до 70% (у середньому близько 50%) всіх пацієнтів, що мають ознаки і симптоми серцевої недостатності, страждають від ХСН з систолічною дисфункцією лівого шлуночка (ХСНзбФВ) [24, 37. 38, 39]. Результати популяційних досліджень показали, що смертність від усіх причин та частота повторних госпіталізацій протягом 60- та 90-денного періоду після виписки зі стаціонару не мають суттєвих відмінностей між групами пацієнтів із ХСН з систолічною дисфункцією лівого шлуночка (СДЛШ) (близько 36,0 %) та ХСНзбФВ (близько 35,0%) [2, 3, 40]. Протягом останніх десятиріч питома вага хворих зі ХСНзбФВ у порівнянні з ХСН з СДЛШ збільшилась, що свідчить про збільшення значущості цього захворювання. Пацієнти із ХСНзбФВ, у порівнянні з пацієнтами із ХСН з СДЛШ, мають типовий фенотип: у більшості випадків це немолоді жінки із ожирінням [37, 41, 42,], у таких пацієнтів частіше зустрічається артеріальна гіпертензія і фібриляція передсердь. В цілому, із супутніх захворювань, за винятком ішемічної хвороби серця (ІХС), у таких пацієнтів часто зустрічаються цукровий діабет (ЦД) 2 типу і порушення функції нирок [7, 37, 43, 44, 45]. Результати популяційних досліджень показали, що смертність та захворюваність висока, як у популяції пацієнтів із ХСН з СДЛШ так і у пацієнтів із ХСНзбФВ, але пацієнти із ХСНзбФВ мають кращий якоюсь мірою прогноз. [3, 37, 40, 46, 47].

Хоча ХСНзбФВ і ХСН з СДЛШ мають схожі симптоми, такі як задишка і втома, гемодинамічне перенавантаження з підвищенням тиску наповнення і зниженням серцевого викиду, а також схожий клінічний перебіг захворювання з частими госпіталізаціями і зниженим виживанням і, вважається, що вони мають різні механізми розвитку захворювання [41, 42, 43]. Найбільш вагомим аргументом щодо наявності різних патофізіологічних механізмів розвитку та прогресування цих синдромів, ймовірно, є те, що в дослідженнях із застосуванням терапії з доказаною ефективністю відносно ХСН СДЛШ (TOP-CAT, PEP-CHF, CHARM-Preserved, I-Preserved) не було досягнуто критеріїв ефективності щодо зниження темпів прогресування патологічного процесу та ймовірності виникнення несприятливих клінічних подій, у тому числі серцево-судиної смертності, у пацієнтів із ХСНзбФВ [4].

Фармакологічне лікування ХСНзбФВ є складним завданням, оскільки до теперішнього часу немає чіткого розуміння визначення даної нозології, етіологічних чинників, патофізіологічних механізмів розвитку і прогресування даного захворювання. Тому, насьогодні, відзначено, що питома вага пацієнтів, що мають збережену фракцію викиду, має тенденцію до зростання, демонструючи щорічний приріст захворюваності близько 1%.

ХСНзбФВ є синдромом з низкою основополагаючих етіологічних чинників та численних патофізіологічних змін, які обумовлюють розвиток гетерогенного захворювання. Основними патофізіологічними чинниками, які спричиняють розвиток захворювання є порушення розслаблення, збільшення жорсткості лівого шлуночка, дисфункція передсердь, хронотропна некомпетентність, перед- та посткапілярна легенева гіпертензія і підвищення жорсткості судин [9, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55]. Широко описане слабковиражене запалення, накопичення екстрацелюлярного матриксу (ЕЦМ) і фіброз, які роблять вагомий внесок у розвиток порушення наповнення лівого шлуночка та є відмінною рисою даного захворювання. Така велика різноманітність фенотипового прояву робить маловірогідною успішність застосування єдиного фармакологічного терапевтичного підходу для всіх пацієнтів із ХСНзбФВ. Крім того, структура ремоделювання шлуночків відрізняється тим, що при ХСНзбФВ камери серця мають нормальні або близькі до нормальних розміри, відмічається збільшення товщини стінки, більше відношення товщини стінки до розмірів камер і збереження фракції викиду. Крім того, при ХСНзбФВ кардіоміоцити мають більший діаметр та щільність, відмічаються зміни ЕЦМ зі збільшенням об'єму колагену, зміною у складі та відношень ізоформ колагену та збільшенням його жорсткості [9, 50].

Серед коморбідної патології, що асоційована з підвищенням ризику маніфестації та прогресування ХСН вагоме місце посідає ЦД 2 типу. Порушення інсулін-стимульованого засвоєння глюкози широко поширено при серцево-судинних захворюваннях навіть за відсутності супутньої ендокринної патології [56], а розповсюдженість цукрового діабету 2 типу (ЦД 2 типу) у структурі нозологій, що супроводжують перебіг ХСНзбФВ, за даними різних авторів становить від 30 до 70% [44, 45].

За останні роки кількість хворих на ЦД, переважно другого типу, значно збільшилась: в Україні станом на 2009 рік кількість хворих на ЦД складала близько 1,1 млн. людей [57], а в 2015 році вона збільшилася до 1 223 607 хворих. В глобальному масштабі, очікується, що поширеність цукрового діабету, ймовірно, збільшиться від 371 млн. хворих в 2013 році до 552 млн осіб у 2030 році [58] та до 642 млн. дорослого населення у 2040 році [59]. Тому, можна припустити, що зростаюча кількість серцево-судинних захворювань обумовлена в значній мірі збільшенням поширеності ЦД 2 типу.

Зміни серцево - судинної системи, обумовлені ЦД, спостерігаються у 90-100% хворих навіть у відсутності попередньої кардіоваскулярной патології [60, 61, 62, 63, 64]. Високий ризик серцево - судинних ускладнень при ЦД 2 типу дав підставу зарахувати його до еквівалента ішемічної хвороби серця (ІХС) ті інфаркту міокарда (ІМ) [65, 66, 67, 68, 69]. За даними проведеного 20 -ти річного дослідження Wang J. зі співавторами (2010) виявили, що ризик розвитку ХСНзбФВ у осіб з ЦД зростає в 1,45 -1,74 рази, і опосередкований асоціацією цих станів з множинними факторами кардіоваскулярного ризику [70]. Фремінгемське дослідження стало одним з перших, у якому було переконливо доведено, що наявність ЦД збільшує ризик розвитку ХСН. У порівнянні з пацієнтами без ЦД, було виявлено чотириразове збільшення ризику виникнення ХСН у чоловіків і восьмикратне в жінок із ЦД. [71]. В подальшому, ці дані були підтверджені у великомасштабних епідеміологічних дослідженнях New Haven cohort of the Established Populations for Epidemiological Studies in the Elderly [72], Cardiovascular Health Study [73], National Health and Nutrition Examination Survey I: Epidemiological Follow-up Study [74], а також пост - хок аналізі клінічного дослідження Antihypertensive and Lipid-Lowering reatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) [75], де було зазначено дворазове збільшення частоти госпіталізацій і смертності з приводу ХСН у хворих на ЦД 2 типу незалежно від присутності інших факторів кардіоваскулярного ризику. В Американському національному регістрі NHANES-1, наявність ЦД 2-го типу як предиктора виникнення ХСН збільшувало ризик розвитку ХСН в 1,85 рази й перевершувало по значущості й артеріальну гіпертензію й клапанні вади серця, поступаючись лише ІХС. Є дані про те, що відносний ризик розвитку серцевої недостатності (СН) при ЦД 2-го типу перевищує відносний ризик появі СН при гострому інфаркті міокарда, клапанних вадах, ожирінні, гіподинамії і палінні [76].

Особливістю розвитку, формування та прогресування ХСН у пацієнтів з ЦД 2 типу є поєднання у них факторів ризику ішемічної і не ішемічної природи. За даними численних досліджень, присутність метаболічних порушень у пацієнтів з ЦД 2 типу: інсулінорезистентності (ІР), гіперглікемії, надлишку вільних жирних кислот (ВЖК) і кількості вільних радикалів, хронічного системного запалення може бути присутніми в основі формування структурно - функціональних порушень серця, навіть за відсутності у таких пацієнтів ішемічної природи ураження серцевого м'язу [62, 77, 78, 79, 80, 81, 81, 82, 82, 83, 84, 85]. Більш того, поєднання «ішемічного» і «метаболічного» компонентів пошкодження у цієї категорії пацієнтів супроводжується не тільки більш тяжкими структурно - функціональними розладами з боку серцевого м'яза, але формуванням уражень органів - мішенів (нирок, печінки) [86, 87, 88]. Таким чином, зміни в міокарді при СН в умовах ЦД 2 типу морфологічно характеризуються гіпертрофією кардіоміоцитів та міокардіальним фіброзом, зі збільшенням кількості екстрацелюлярного матриксу в інтерстиції стінки шлуночків [89].

Клінічні дослідження підтверджують тісний зв'язок ЦД із розвитком діастолічною дисфункцією лівого шлуночка (ЛШ), яка виникає незалежно від наявності супутніх гипертензії чи ІХС. Це співпадає з висновками авторів, які продемонстрували взаємозв'язки між рівнями пртизапальних цитокінів і ступенем вираженості ремоделювання ЛШ у хворих з супутніми метаболічними порушеннями, в тому числі й ЦД. [32,33,34,35,36].

1.2. Інсулінорезистентність: патофізіологічний фактор при хронічної серцевої недостатності зі збереженою фракцією викиду

Проблема ІР на сьогодні надзвичайно актуальна. Під ІР розуміють знижену чутливість тканин або реактивність до метаболічної дії інсуліну. Незважаючи на те, що порушення інсулін-стимульованого засвоєння глюкози широко поширене при серцево-судинних захворюваннях, ступінь активації кіназних сигнальних шляхів різна і залежить від тяжкості та тривалості перебігу ожиріння або цукрового діабету. В даний час продовжуються дослідження фізіологічної та патофізіологічної ролі ІР при захворюваннях серця. Важливу роль у патогенезі синдрому ІР відіграє активація системи цитокінів [37], а дисбаланс деяких з них (підвищення інтерлейкіну (ІЛ)-6, фактора некрозу пухлини (ФНП)-б та зниження ІЛ-10, ІЛ-4) вважають предикторами судинних ускладнень.

Дані нещодавно проведених мета-аналізів показали, що підвищення рівня інсуліну і концентрації глюкози у осіб без діабету були пов'язані з підвищеним ризиком розвитку серцево-судинних захворювань [32, 33]. Більш того, підвищення вмісту глюкози та інсуліну в сироватці крові мають проатерогенну дію [34, 35]. У свою чергу підвищення рівня інсуліну та глюкози є прямим наслідком резистентності до інсуліну. ІР може сприяти розвитку атеросклерозу не тільки через підвищення глюкози та інсуліну, а ще й через механізми, які містять, дисліпідемію, гіпертонію та запалення [36, 37]. Karin B. Gast та співав. провели мета аналіз 65 досліджень (за участю 516 325 пацієнтів) [38]. Метою даного дослідження було порівняння сили зв'язку між рівнем глюкози натщесерце, інсуліну та індексу HOMA-IR та ризиком розвитку ССЗ. Було виявлено, що об'єднаний відносний ризик розвитку ІХС (ВР, 95% ДІ) при порівнянні високої та низької концентрації був 1,52 (1,31, 1,76; 62,4%) по відношенню до глюкози, 1,12 (0,92, 1,37; 41,0%) по відношенню до інсуліну і 1,64 (1,35, 2,00, 0%) для HOMA-IR. При збільшенні на одне стандартне відхилення зростання об'єднаного відносного ризику розвитку ІХС склало 1,21 (1,13, 1,30; 64,9%) для глюкози, 1,04 (0,96, 1,12; 43,0%) для інсуліну та 1,46 (1,26, 1,69; 0,0%) для індексу HOMA-IR. Таким чином, відносний ризик серцево-судинних захворювань мав більший приріст при збільшенні індексу HOMA-IR в порівнянні зі збільшенням на одне стандартне відхилення рівня глюкози або концентрації інсуліну натщесерце. Це говорить на користь того, що додавання HOMA-IR до моделі прогнозування ризику серцево-судинної патології може мати додаткові переваги.

1.3 Системне запалення та ФНП-?

Прозапальні цитокіни здатні моделювати кардіоваскулярну функцію через низку механізмів, результатом яких є гіпертрофія, дилатація лівого шлуночка (ЛШ) серця, дисфункція міокарда, ендотеліальна дисфункція, кардіоміопатія та фіброз [40], тому в останні роки значна увага дослідників прикута до з'ясування патофізіологічної ролі цитокінів у патогенезі низки ССЗ, які традиційно не пов'язані з запаленням, зокрема СН різної етіології [41].

Підвищення маркерів запалення є добре відомою рисою з СН з СДЛШ, але при ХСНзбФВ ця група факторів досліджена недостатньо. Дані нещодавно проведених досліджень продемонстрували, що пацієнти з ЦД і гіпертонією, з ознаками діастолічної дисфункції або пацієнти з явними симптомами ХСНзбФВ часто мають збільшені рівні ФНП-а, ІЛ-1 та ІЛ-6 [42]. Результати останніх досліджень показують важливу роль Т-клітин в процесах ремоделювання міокарда, за участю підвищеної активності ферменту лізил-оксидази, який сприяє підвищенню зшивання колагену та збільшенню жорсткості міокарда [43]. На мишиній моделі, наявність артеріальної гіпертензії та метаболічного синдрома, двох добре відомих факторів ризику розвитку ХСНзбФВ, асоціювалось з індукцією запальних Т-хелперів 1 фенотипу (тобто, підвищенням рівня ФНПа, інтерферону- та інтерлейкіну-18) і підвищенням рівнів профібротічного цитокину трансформуючого фактору росту (TGF) - , потенційно сприяючого розвитку фіброзу міокарда, індукованого запаленням [44]. Важливо відзначити, що взаємодія між прозапальними цитокінами та ремоделюванням ЕЦМ є не специфічними для ХСНзбФВ, зв'язок цих патогенетичних ланок може мати важливе значення в несприятливому перебігу ХСНзбФВ та прогресуванням її до СН з СДЛШ. Встановлено, що для ХСНзбФВ з порушенням діастолічної функції лівого шлуночка (ЛШ) за умов поєднання з ЦД 2 типу властива більш виражена імуноза пальна активація, що проявляється підвищенням рівнів ЛП-IgG, ЛП-IgA та ФНП-а [Серик С.А., 2012]. Висновки, що стосуються рівнів цитокінів при ХСНзбФВ більш відносяться до порушення комплексу цитокінів, що може включати активацію як медіаторів запалення, так і маркерів фіброгенезу [45], підвищеної активації Т-хелперів-17, які також включають в себе IL-6, що пов'язаний з фіброзом міокарда [46], а також порушення імунної відповіді внаслідок порушення функції регуляторних Т-клітин [47].

Запальні біомаркери можуть мати різні значення при ХСНзбФВ та СН з СДЛШ. Так при СН з СДЛШ, запальні біомаркери можуть бути відображенням важкості СН. Хоча джерело продукції цитокінів при СН з СДЛШ досі невідомо, через гемодинамічне перевантаження воно може локалізуватись у самому міокарді. [48], та мати позаміокардіальне походження, наприклад, з кишковника, у якому внаслідок порушення перфузії тканин и гіпоксії, можливо, змінюється продукція ендотоксинів бактеріями ШКТ [48]. Навпаки, у разі ХСНзбФВ, запальні біомаркери, особливо ті, що пов'язані з метаболічним синдром, можуть бути мірою ризику для розвитку ХСНзбФВ. Зважаючи на те, що ожиріння і ЦД, відіграють важливу роль у ремоделюванні шлуночків і в розвитку ХСНзбФВ [49], обидва клінічні стани асоціюються з підвищеним рівнем запальних біомаркерів. При накопиченні надмірної кількості ліпідів в вісцеральній жировій тканині, дана тканина набуває продіабетогенні властивості: накопичуються макрофаги, які секретують прозапальні цитокіни, під дією яких і відбувається зниження чутливості до інсуліну.

Найбільш вивченими на сьогодні є ФНП-a. Багато дослідників розглядають ФНП-a як медіатор ІР при ожирінні. Експресія ФНП-a найбільш виражена в адипоцитах вісцеральної жирової тканини. Так відомо, що основним цитоплазматичним субстратом ферментативної активності інсулінового рецептору є IRS-1 [50]. ФНП-а взаємодіючи з рецептором IRS-1 можливо інгібує шлях передачі інсулінового сигналу до клітини шляхом зниження активністі тирозинкінази інсулінового рецептора і фосфорилювання тирозину. Також ФНП-а порушує функцію транспортного білку GLUT-4, який забезпечує інсулінзалежне включення глюкози до м'язової та жирової тканини (рис. 1.3.1 [50, 51].

Рисунок. 1.3.1. Запропонований механізм, за допомогою якого ФНП-б може зменшувати чутливість до інсуліну. ФНП-б активує шлях, який збільшує вміст сфінгомиелінази та керамідів, і може перешкоджати аутофосфорілірованню інсулінового рецептора 1 (IRS1).

Для забезпечення високих енергетичних потреб серце здатне використовувати різні метаболічні субстрати. Незважаючи на те, що інсулінова сигналізація може безпосередньо регулювати метаболічні процеси в міокарді, основна її роль полягає в доставці субстрату до серця з периферії. При цьому ФНП-? збільшує експресію генів, які беруть участь у синтезі de novo вільних жирних кислот, які відповідають за інсулінорезистентність і подальше формування ЦД [53]. Клінічні дослідження підтверджують зв'язок ЦД з дисфункцією лівого шлуночка (ЛШ), яка виникає незалежно від наявності гипертензії чи ІХС. Це співпадає з висновками авторів, які продемонстрували взаємозв'язки між рівнями прозапальних цитокінів і ступенем вираженості ремоделювання ЛШ у хворих з супутніми метаболічними порушеннями, в тому числі й ЦД. [54].

1.4 Потенційний етіологічний та функціональний вплив поліморфізму -308 G/A гена фактора некрозу пухлин - б.

Протягом останніх десятиріч було виявлено безліч поліморфізмів генів, що претендують на роль генетичних маркерів, асоційованих з СН. При цьому клінічна і прогностична значущість більшості маркерів до теперішнього моменту до кінця не визначена, а результати досліджень, що були спрямовані на вирішення даного питання відрізняються помітною суперечливістю. Тому дослідження ФНП-б та одиночного нуклеотидного поліморфізму його гена є актуальним.

Ген фактора некрозу пухлини (ФНП-б) картирован на 6-й хромосомі, у позиції 6р21.1-21.3 усередині кластера генів III класу головного комплексу гістосумісності і приєднується до генів «а» і «b» лімфотоксинів (Рис. 1.4.1), крім того, даний ген близько розташований до генів HLA-B і HLA-R. [55].

Рисунок 1.4.1. зображення генів ФНП-б «а» и «b» лімфотоксина (Адаптавано з Qidwai T. & Khan F.TNF Gene Polymorphism and Disease Prevalence// Scandinavian Journal of Immunology. - 2011. Vol. - 74, 522-547)

Відомо більше 30 поліморфних варіантів гена ФНП-б, але тільки деякі з них впливають на експресію ФНП-б in vitro [56, 57] (Рис. 1.4.2). На даний час є обмежена кількість даних, що демонструють вплив поліморфних варіантів (rs1800629 and rs361525) гена на регуляцію продукції цитокінів [58].

Рис 1.4.2. Зображення промотера одиночних нуклеотидних поліморфізмів (ОНП) гена ФНП-б відповідно до їх розташуванням.

Найбільшу цікавість дослідників викликає поліморфізм G308A, що локалізований у промоторній області гена. Наявність гуаніну визначає звичайну (часто зустрічається) аллель (TNF1; -308G), а заміна G на A в позиції -308 являє собою дикий аллель (TNF2; G-308A), який є більш сильним активатором транскрипції з 6-7-кратним підвищенням індукованого рівня транскрипції гена ФНП-б [59, 60].

Вперше, такий вплив було продемонстровано у 1998 році, коли група бельгійських вчених E. Louis і співавт. досліджували варіабельність продукції ФНП-б після стимуляції ліпополісахаридом у культурі клітин цільної крові та її взаємозв'язок з поліморфізмом 308 G/A гена ФНП-б у здорових добровольців. Було виявлено, що продукція ФНП-б протягом 24 годин у культурі клітин цільної крові після стимуляції ліпополісахаридом була достовірно вищою у носіїв -308А аллелю, у порівнянні з гомозиготами -308G (929 пг/мл (480-1473 пг/мл) проти 521 (178-1307 пг/мл); P <0,05) (Рис.1.4.3)

Рисунок 1.4.3. Продукція ФНП-б у здорових добровольців у залежності від поліморфізму -308 гена ФНП-б. (Адаптовано з Louis E. et al., Tumour necrosis factor (TNF) gene polymorphism influences TNF-alpha production in lipopolysaccharide (LPS)-stimulated whole blood cell culture in healthy humans. Clin. Exp. Immunol. 1998Sep;113(3):401-6.)

Нещодавно проведені дослідження поліморфізма гена ФНП-б були сфокусовані в основному на визначенні можливого впливу промотерноі зони гена ФНП-б на його експресію. Був виявлений його вплив на перебіг інфекційних захворювань, метаболічний синдром, інсульт, гіперурикемію, есенційну гіпертезію і багато іншого [61-64].

У дослідженні вчених із Санкт-Петербурга [65] виявлено, що частоти алелів -308A гена ФНП-б (G-308A) у пацієнтів з інфарктом міокарда (ІМ) (11%) майже в три рази перевищували (P = 0,012) частоти алелів у контрольній групі (4%), що свідчило про збільшення продукції білка ФНП-б у хворих ІМ [66]. Поряд з цим у хворих на ІМ частоти, які зустрічаються у гетерозиготних генотипів -308G / -308A приблизно в 2,6 рази перевищували (18 і 7% відповідно) контрольні показники (P становило 0,02-0,038), що також підтверджувало стимулювання синтезу ФНП-б. Разом з тим гомозиготні генотипи -308G / -308G значно частіше спостерігалися у групі порівняння (P становило 0,02-0,038). Гетерозиготні генотипи -238G / -238A у хворих ІМ хоча і зустрічалися в 2,4 рази рідше, ніж у групі порівняння, але різниця між ними була малодостовірна (P становило 0,048-0,062).

Однак, результати досліджень, проведені навіть в одній популяції, мають протилежні значення. Результати іншого дослідження [67], проведеного вченими з Новосибірська, виявили, що в цілому у пацієнтів частота зустрічних алеля G і генотипу G/G була достовірно вище (відповідно на 11 і 13,6%), а частота алеля А і генотип АА була достовірно нижче (відповідно на 11,7% і 9,7%) порівняно з контрольною групою. Унаслідок чого був зроблений висновок, що алель G (р <0,05) і генотип G / G (р <0,05) є факторами ризику розвитку СН, а алель А (р <0,05) і генотип А / А (р <0,05) виявили себе як протективний генетичний фактор.

Результати дослідження впливу поліморфізму гена ФНП-? в положенні 308 [68] свідчать на користь того, що генотип G(-308)A ФНП-б і частота зустрічей алелю А, незалежно від наявності факторів ризику вие у пацієнтів з ІХС -у порівнянні з контрольною групою (32,3 проти 23,2%, P = 0,03; і 18,8 проти 12,1%, P = 0,0047; відповідно). При генотипичному аналізі було виявлено, що у пацієнтів з ІХС та ЦД 2 типу, частота зустрічей алелю А -308 TNFб (40,6%) вище, ніж у пацієнтів контрольної групи (23,2%) або пацієнтів з ІХС без ЦД 2 типу (28 , 5%) (P = 0,0056). Співвідношення шансів для ІХС у пацієнтів з ЦД 2 типу при наявності аллелю А 308 гена ФНП-б склало 2,86 (ДІ 95%: 1,55-5,32). Така різниця відзначалася в основному у пацієнтів з ЦД 2 типу жіночої статі (OR: 4,29; ДІ 95%: 1,6-11,76). Ці результати дозволяють припустити, що поліморфізм у положенні -308 гена ФНП-б може сприяти підвищенню ризику розвитку ІХС у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, і може, являти собою корисний прогностичний маркер ІХС у пацієнтів з ЦД 2 типу.

Вчені з Китаю Chu H та ін. провели мета-аналіз досліджень випадок-контроль [69]. У пацієнтів з ІХС/ІМ у порівнянні з контрольною групою була відзначена більша поширеність генотипу А-308А гена ФНП-б відношення шансів (95% довірчий інтервал) після поправки на традиційні фактори ризику склало 1,743 (0,325 до 1,423 ) для ІХС та 1,731 (0,442 до 1,526) для ІМ. Подальша стратифікація за віком, статтю та іншим кардіоваскулярними чинниками - не вплинула на отриманий раніше негативний результат. При об'єднаному мета-аналізі 23 досліджень виявлено відсутність асоціації між наявністю поліморфізму G-308 A (rs1800629) гена ФНП-б з ризиком розвитку ІХС/ІМ. Крім того, вплив наявності rs1800629 поліморфізму на ризик розвитку ССЗ між пацієнтами білої раси і азіатської раси не виявлено.

У даний час складно точно визначити, чи є спостережувана асоціація між поліморфізмом G-308 А (rs1800629) у гені ФНП-б і ризиком розвитку ССЗ чинниковим фактором, або дана закономірність є наслідком остаточної систематичної похибки, що утворюється при недостатньо проведеної поправки на всі потенційні фактори ризику. Після поправки на статть, вік, ІМТ, наявність ЦД та паління, результати показали, що носійство мутантного алелю А не пов'язане з підвищеним ризиком розвитку ССЗ. Крім того, виявлено відсутність асоціаціі наявності поліморфного алелю G в положені--308 (rs1800629) гена ФНП-б з підвищеним ризиком розвитку ССЗ [70].

Наявність настільки суперечливих даних можна пояснити етнічними особливостями досліджуваних популяцій, використанням різних методик визначення цього, поліморфізму, неоднорідністю обстежених груп за статтю та віком, наявності або відсутності факторів ризику захворювання [71].

Таким чином, отримані на сьогодні результати суперечливі і не дозволяють однозначно стверджувати про наявність, або відсутність патогенетично значущих поліморфних варіантів гена ФНП-б при серцевій недостатності, і, тому, дослідження функціональної значущості генетичних маркерів, що здаються через їх недостатню вивченісті нейтральними - справа майбутнього.

1.5 Галектин-3 як інтегральний маркер кардіометаболічних порушень Останнім часом, велику увагу приділяють встановленню потенційних патофізіологічних механізмів реалізації дії та участі галектина-3 у розвитку та прогресуванні, у низці серцево-судинних захворювань і, особливо, СН [45]. Встановлено, що у 30-50% пацієнтів із СН, що мають високі рівні (>17,8 нг/мл) галектина-3 маніфестація захворювання має прогресивний характер [9, 10]. У великому когортному дослідженні за участю 8000 пацієнтів De Boer et al. показали, що підвищені рівні галектина-3 (нормальні значення встановлені на рівні 10-14 нг/мл, значення для СН дорівнюють 16-30 нг/мл залежно від супеня тяжкості СН та коморбідної патології [31]) асоційовані зі смертністю від усіх причин та ССЗ [32]. У низці досліджень за участю пацієнтів з СН, було продемонстровано незалежну предикативну властивість рівнів галектина-3 щодо ризику розвитку кардіоваскулярних подій [9, 13, 34-36] та прогнозуванні відповіді на лікування СН та визначенні коротко- та довгострокового прогнозу перебігу цього синдрому

Останнім часом у літературі описана досить велика кількість маркерів фіброзу міокарда, але особливої уваги у пацієнтів з СН приділяється новому біомаркеру - галектину-3. Галектин-3 являє собою бета-галактозид-зв?язуючий білок з м.м. 26 кДа, що належить до родини галектинів (Dumic J et. al. 2006) та має структуру у вигляді тандемних повторів коротких амінокислотних послідовностей - N-кінцевий домен, пов'язаний з С- кінцевим вуглеводрозрізняючим доменом (близько 130 амінокислот). При цьому С-кінцевий домен відповідає за лектинову активність, а присутність N-кінцевого домену необхідна для повної біологічної активності Гал-3 [Целуйко В.И., 2011., McAlister F., 2012].

Галектин -3 знаходиться у клітинах різних тканин. Він локалізується в цитоплазмі, саркоплазматичному ретикулумі, ядрах і мітохондріях. Цитозольний пул галектину -3 при активації зміщується до плазматичної мембрани та інтегрується в пухирцях для виділення із мембрани.

Галектин -3 бере участь у багатьох біологічних процесах, таких як: зростання і проліферація клітин, апоптоз, ендогенне запалення, фіброз міокарду та ін. [Визир В.А., 2011, Calvier L., 2013]. Експресія галектину -3 пов'язана з розвитком та прогресуванням фіброзу міокарда. .Введення рекомбінантного галектину -3 викликало розвиток фіброзу міокарда в експериментальних тварин. Факт того, що ендогенний галектину -3 є чинником розвитку фіброзу міокарда остаточно ще не встановлено [1]. Важливе відкриття того, що N-ацетил-серил-аспартил-лизил-пролін (Ac-SDKP), природний протизапальний і антифіброзний пептид інгібує експресію галектину -3, що призводить до запобігання ремоделювання серця і розвитку його дисфункції, забезпечує поштовх для подальшого дослідження ефективності цільової анти-галектинової терапії (рис.1.5.1).

Рисунок. 1.5.1 Схематичне зображення міокардіального фиброгенезу і наслідків інгібування галектіну-3.