Роль фіброзно-запальних та генетичних предикторів перебігу хронічної серцевої недостатності у хворих на цукровий діабет 2 типу

12. Болотських Г.В. Роль поліморфізму 308G / A гена TNF-б у пацієнтів з серцевою недостатністю зі збереженою фракцією викиду лівого шлуночка / Болотських Г.В., Рудик Ю.С., Удовиченко М.М., Гасанов Ю.Ч. // Щорічні терапевтичні читання: від досліджень до реалій клінічної практики XXI століття: матеріали науково-практичної конференції з участю міжнародних спеціалістів, м. Харків, Україна, 23-24 квітня 2015 р. - Х., 2015. - С. 40. (Здобувач самостійно провів відбір пацієнтів, особисто виконав УЗД серця, статистичну обробку даних, приймав участь в підготовці тез до друку).

13. Болотських Г.В. Асоціація частоти зустрічаємості поліморфізму 308 G/A гена TNF-б у пацієнтів з серцевою недостатністю зі збереженою фракцією викиду лівого шлуночка та кардіоваскулярними факторами ризику. / Болотських Г.В., Рудик Ю.С., Удовиченко М.М., Лозік Т.В. // Цукровий діабет як інтегральна проблема внутрішньої медицини: матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю, 11 вересня 2015 року, м. Харків, Україна. - Х., 2015. - С. 6. (Здобувач самостійно провів відбір пацієнтів, особисто виконав УЗД серця, визначення діастолічної функції лівого шлуночка в обстежених пацієнтів, статистичну обробку даних, приймав участь в підготовці тез до друку).

14. Bolotskykh G. Association of -308G/A TNF-alpha gene polymorphism and hemodynamic measurements of diastolic dysfunction in diabetic and non-diabetic patients with heart failure / Bolotskykh G., Rudyk I., Medentseva O.// European Heart Journal (2016) 37 (suppl 1) :985-1393

DOI: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehw434 (Здобувач самостійно провів відбір пацієнтів, особисто виконав УЗД серця, визначення діастолічної функції лівого шлуночка в обстежених пацієнтів, статистичну обробку матеріалу, приймав участь в підготовці тез до друку).

РОЗДІЛ 5. ОЦІНКА ПРОГНОЗУ РОЗВИТКУ НЕСПРИЯТЛИВИХ СЕРЦЕВО-СУДИННИХ ПОДІЙ У ХВОРИХ ІХ ХРОНІЧНОЮ СЕРЦЕВОЮ НЕДОСТАТНІСТЮ ЗІ ЗБЕРЕЖЕНОЮ ФРАКЦІЄЮ ВИКИДУ ТА ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ

5.1 Клініко-біохімічні предиктори несприятливого перебігу ХСН зі збереженою фракцією викиду та ЦД 2 типу та без нього

Основною метою цього етапу роботи було виявлення найбільш інформативних клініко-лабораторних та інструментальних маркерів, які асоційовані з несприятливим перебігом ХСНзбФВ на тлі ЦД 2 типу та без нього.

В аналіз було включено 110 хворих (51 чоловік та 57 жінок, середній вік яких склав 62,71±9,18 роки) на ХСНзбФВ з наявністю ЦД 2 типу (ЦД) або без нього, які знаходилися на стаціонарному лікуванні в клініко-діагностичному терапевтичному центрі ДУ «Національний Інститут терапії ім. Л. Т. Малої НАМН України» м. Харкова, у яких був встановлений характер перебігу СН.

5.1.1 Характеристика періоду спостереження

Для оцінки прогнозу перебігу ХСНзбФВ через 30 місяців були проаналізовані наступні кінцеві точки: смерть від серцево-судинних та усіх причин, наявність первинних і повторних інфарктів міокарда, ГПМК / транзиторної ішемічної атаки, госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії або стенокардії de novo, декомпенсації СН, встановлення нових випадків ЦД 2 типу - дані події розцінювали як несприятливий перебіг ХСНзбФВ. Крім того, були проаналізовані кумулятивна доля пацієнтів без несприятливих подій і час до настання несприятливої події

Середній період спостереження склав 21,77 ± 6,74 місяця. У загальній популяції хворих із ХСНзбФВ через 30 місяців після початку спостереження у 27 (24,5%) пацієнтів перебіг СН був розцінений як несприятливий. Структура і частота виникнення серцево-судинних подій наведена на Рис. 5.1.1. Протягом періоду спостереження померло 3 пацієнтів (2,7 %), 11 пацієнтів (10,0%) були госпіталізовані у зв'язку з декомпенсацією СН, у 9 пацієнтів (8,2%) розвинулися несприятливі клінічні події (які включали: первинний інфаркт міокарда - 1 пацієнт, ГПМК / транзиторної ішемічної атаки - 4, нестабільна стенокардія або стенокардія de novo - 3 пацієнта), у 4 пацієнтів (3,4%) вперше діагностовано ЦД 2 типу.

Дані по наростанню частка пацієнтів з серцево-судинних ускладнень за час періоду спостереження проілюстровані шляхом побудови кривої Каплана-Мейера на Рис. 5.1.2.

Рисунок 5.1.1. Розподіл несприятливих подій, що виникли у хворих із ХСНзбФВ за період спостереження, за їх типом (%).

Дані по наростанню частки пацієнтів з серцево-судинних ускладнень за час періоду спостереження проілюстровані шляхом побудови кривої Каплана-Мейера на Рис. 5.1.2.



Рисунок 5.1.2. Кумулятивна частота зниження частки хворих із ХСНзбФВ без несприятливої події (смерть, інфаркт міокарда, нестабільна стенокардія / стенокардія de novo, прогресування СН, ГПМК/ТІА, ЦД 2 типу, що вперше виникнув) за 30 місяців періоду спостереження.

Структура і частота виникнення несприятливих подій у групах пацієнтів з ХСНзбФВ в залежності від супутнього ЦД 2 типу та без нього наведені в таблиці 5.1.1. Залежність виникнення подій від часу проілюстрована на рис. 5.1.3.

Таблиця 5.1.1

Кінцеві точки у хворих із ХСНзбФВ в залежності від з супутнього ЦД 2 типу або без нього через 30 місяців від початку спостереження.

Кінцеві точки	Хворі із СН без ЦД (n=61)	Хворі із СН з ЦД (n=49)	Р-значення
Кількість летальних випадків	1 (1,6%)	2 (4,1%)	> 0,05
Декомпенсація СН	3 (4,9%)	8 (16,3%)	< 0,05
Несприятливі клінічні події	3 (4,9%)	6 (12,2%)	< 0,05
Вперше виявлений ЦД 2 типу	4 (6,6%)	-*	-

Примітка: р - рівень статистичної значущості

*Подія оцінювалася тільки у групі порівняння

Слід зазначити, що частота зустрічальності несприятливих подій в цілому у пацієнтів з ЦД 2 типу була більш високою, ніж у пацієнтів, які його не мали та склала (за умови виключення пацієнтів з вперше діагностованим ЦД 2 типу), відповідно, 32,6% vs 11,4%, ця відмінність досягала статистичної значущості (ч² = 9,897, р = 0,042). Було встановлено, що наявність ЦД 2 типу у пацієнтів із ХСНзбФВ супроводжувалося більш частим розвитком випадків декомпенсації СН. Так, в групі пацієнтів з ЦД було зареєстровано у 8 таких подій (16,3%), у той час як у пацієнтів без нього зареєстровано 3 (4,9%) (р < 0,05).

Рисунок 5.1.3. Кумулятивна частота зниження частки хворих із ХСНзбФВ без несприятливої події в залежності від супутнього ЦД 2 типу за 30 місяців періоду спостереження.

При аналізі пацієнтів по групах в залежності від поліморфних варіантів гена ФНП-б генотип-асоційованих залежностей не встановлено (рис. 5.1.4)



Рисунок 5.1.4. Кумулятивна частота зниження частки хворих із ХСНзбФВ без несприятливої події в залежності від типу поліморфізму 308 гена ФНП-б за 30 місяців періоду спостереження.

Серед пацієнтів з несприятливим перебігом усі пацієнти з несприятливим перебігом СН мали артеріальну гіпертензію, а також спадково обтяжений анамнез по ІХС та/або ЦД. Відмінностей у проведеній терапії виявлено не було: хворі обох груп у співзіставних частках приймали іАПФ або БРА, БАБ, антагоністи МКР, антітромбоцитарну та гиполіпідемічну терапію.

Таблиця 5.1.2

Клініко-анамнестична характеристика пацієнтів в залежності від перебігу ХСНзбФВ (Ме [LQ; UQ]) (n=108)

Показник	Пацієнти зі сприятливим перебігом СН (n=83)	Пацієнти з несприятливим перебігом СН (n=27)	ч2, р-значення
Вік, роки	63,0 [56,0; 66,25]	64,0 [52,5; 73,0]	> 0,05
Чоловіки, n (%)	42 (44,7%)	15 (60,0%)	> 0,05
Тривалість СН, роки	5,0 [3,0; 10,0]	7,0 [3,0; 12,5]	> 0,05
ФК СН II ФК, n (%) III ФК, n (%)	59 (62,8 %) 11 (44,0 %)	35 (37,2%) 14 (56,0%)	= 0,090
Наявність в анамнезі інфаркту міокарда, n (%)	14 (14,9%)	1 (4,0%)	> 0,05
Наявність в анамнезі ГПМК/транзиторної ішемічної атаки, n (%)	14 (14,9%)	9 (36,0%)	ч2 = 5,642, р = 0,018
Фібриляція передсердь, n (%)	11 (11,7%)	6 (24,0%)	> 0,05
Порушення ритму та проведення, n (%)	31 (33,0%)	10 (40,0%)	> 0,05
Ожиріння, n (%)	46 (63,9%)	11 (84,6%)	> 0,05
ФК ИБС II ФК, n (%) III ФК, n (%)	37 (51,4%) 35 (48,6%)	7 (53,8%) 6 (46,2%)	> 0,05 > 0,05
Захворювання ШКТ, n (%)	52 (55,3%)	20 (80,0%)	ч2 = 5,034, р = 0,025
НАЖХП, n (%)	18 (19,1%)	11 (44,0%)	ч2 = 6,617, р = 0,010
Захворювання легень, n (%)	8 (8,5%)	2 (8,0%)	> 0,05
Захворювання щитоп. Залози, n (%)	19 (20,2%)	4 (16,0%)	> 0,05
ШОКС, бали	3,0 [2,0; 3,0]	4,0 [3,0; 4,5]	= 0,002
САТ, мм рт. `т..	167,5 [160,0; 180,0]	160,0 [152,0; 175,0]	> 0,05
ДАТ, мм рт. `т..	100,0 [90,0; 100,0]	100,0 [85,0; 100,0]	0,075
ЧСС, в 1 хв	72,0 [65,5; 82,0]	72,00 [66,0; 86,5]	> 0,05
ІМТ, кг/м2	31,17 [29,01; 33,68]	32,65 [31,02; 34,48]	= 0,053
6-хвил. Тест , м	329,0 [246,75; 379,25]	290,0 [174,0; 347,5]	= 0,056

Примітка: р - рівень статистичної значущості

Співзіставну частку в порівнюваних групах склали хворі, які перенесли інфаркт міокарда, хворі з порушеннями ритму серця та провідності, фібриляцію передсердь та ожиріння. У той же час, виявлено що пацієнти з несприятливим перебігом СН достовірно частіше мали в анамнезі ГПМК/ТІА. Частка таких хворих склала 36,0% в групі з несприятливим перебігом проти 14,9% в групі пацієнтів зі сприятливим перебігом СНсФВ (ч² = 5,642; р <0,05). Також звертала на себе увагу велика розповсюдженість у пацієнтів з несприятливим перебігом ХСНзбФВ супутніх захворювань ШКТ та НАЖХП, яка склала близько 55% та 80 %, відповідно. Механізми формування структурних та функціональних порушень печінки при ХСНзбФВ, та, особливо, при її поєднанні з ЦД 2 типу мають певні особливості. В основі формування ураження печінки - неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) лежать інші патогенетичні механізми і, насамперед, феномен ІР. У роботі Kimura Y. зі співавторами (2011) зазначено, що у всіх хворих НАЖХП спостерігається постпрандіальна гіперінсулінемія [Kimura Y. [et al.], 2011], що проявляється, насамперед, формуванням хронічної гіперглікемії. За умов ІР відбувається збільшення утилізації ВЖК як альтернатива глюкозі, що перешкоджає зв'язуванню інсуліну з гепатоцитами та призводить до гіперінсулінемії, гіперглікемії та потенціює інсулінорезистентність, замикаючи порочне патогенетичне коло. З іншого боку, формується каскад реакцій, що призводять до інтенсифікації синтезу проатерогенних фракцій ліпопротеїдів [Ивашкин В.Т., 2000].

Результати визначення та аналізу досліджуваних біохімічніх показніків представлені в Таблиці 5.1.3.

Таблиця 5.1.3

Основні біохімічних показники хворих на ХСНзбФВ в залежності від перебігу ХСНзбФВ (Ме [LQ; UQ]) (n=108).

Показник	Пацієнти зі сприятливим перебігом СН (n=83)	Пацієнти з несприятливим перебігом СН (n=27)	ч2, р-значення
Глюкоза, моль/л	6,24 [5,05; 7,94]	6,21 [5,40; 8,79]	> 0,05
Загальний холестерин, ммоль/л	5,39 [4,54; 6,10	5,73 [4,61; 6,75]	> 0,05
Тригліцериди, ммоль/л	1,65 [1,16; 1,39]	1,91 [1,39; 2,56]	= 0,063
ХС ЛПДНП, ммоль/л	3,0 [2,0; 3,0]	4,0 [3,0; 4,5]	= 0,069
СКФ CKD-EPI, мл/хв	69,50 [57,00; 81,00]	61,00 [43,00; 86,00]	> 0,05
Креатинін, мкмоль/л	86,05 [73,00; 105,00]	98,00 [76,00; 126,00]	= 0,027
Сечова кислота, кмоль/л	342,10 [284,50; 387,70]	393,50 [326,75; 469,30]	= 0,034
Інсулін, мкМЕ/мл	18,71 [10,26; 29,79]	14,92 [8,62; 24,33]	> 0,05
НОМА-IR	5,09 [2,44; 10,46]	5,17 [2,23; 11,02]	> 0,05
ФНП пг/мл	4,43 [3,18; 6,16]	6,06 [3,65; 10,55]	= 0,045
СРБ, мг/л	6,25 [4,85; 7,81]	6,57 [4,55; 9,71]	> 0,05
NT-pro-BNP, пг/мл	133,0 [111,56; 274,28]	189,35 [119,92; 413,97]	= 0,085
Галектин-3, нг/мл	3,06 [2,61; 3,48]	3,34 [2,84; 4,41]	= 0,027

Було встановлено, що пацієнти з несприятливим перебігом ХСНзбФВ мають більш високі рівні креатиніну, сечової кислоти, ФНП-б та галектину- 3 у сироватці крові (р = 0,027; р = 0,034, р = 0,045 та р = 0,027, відповідно). Відзначалася тенденція к підвищенню рівнів NT-pro-BNP та вираженість порушень ліпідного профілю, але ці відмінності не досягали статистичної значущості. Разом з цим за глюкозо-метаболічними параметрами статистично достовірних відмінностей між даними групами пацієнтів не виявлено. (Таблиця 5.1.3, рис. 5.1.5 та 5.1.6)

Рисунок 5.1.5 Графічне зображення рівнів ФНП-б та галектина-3 в залежності від перебігу СН (р<0,05).

Рисунок 5.1.6 Графічне зображення рівнів СРБ и NT-pro-BNP в залежності від перебігу СН (відмінності не достовірні).

5.2 Оцінка вкладу клініко-біохімічних та структурно-функціональних змін серця при прогнозуванні перебігу та ризику розвитку несприятливих подій у пацієнтів із ХСНзбФВ та ЦД 2 типу та без нього впродовж 30-місяців

Для оцінки інформативності та прогностичної цінності досліджуваних параметрів при оцінці прогнозу перебігу ХСНзбФВ у пацієнтів з ЦД 2 типу і без нього використовувалася об'єднана кінцева точка: смерть від усіх причин+ інфаркт міокарда + ГПМК / ТІА + госпіталізація з приводу декомпенсації СН + інші несприятливі клінічні поді (нестабільна стенокардії, стенокардія de novo, ТЕЛА і т.п.) + розвиток цукрового діабету 2 типу.

Для побудови моделі стратифікації пацієнтів до групи високого ризику розвитку несприятливих кардіоваскулярних подій в умовах коморбідного перебігу ХСНзбФВ та ЦД 2 типу впродовж 30 місяців що визначає несприятливий перебіг ХСНзбФВ у пацієнтів з ЦД 2 типу та без нього, на першому етапі проводилося визначення та відбір найбільш інформативних факторів. У наслідок очікуваної асиметрії більшість змінних для досягнення більш рівномірного їхнього розподілу проводилося перетворення даних в залежності від типу асиметрії (право- або лівосторонньої) проводили логарифмічне перетворювання параметрів або зведення параметра у другу ступінь. При визначенні колінеарності при прогнозуванні результату між двома змінними в подальший аналіз включали фактор з більшим значенням коефіцієнту діскримінантной функції.

При створенні математичної класифікаційної моделі з використанням структурних змінних в дослідження були включені дані 108 пацієнтів. Всі пацієнти були розділені на групи наступним чином:

1 група - хворі зі сприятливим перебігом коморбідної патології (83 пацієнтів).

2 група -хворі з несприятливим перебігом коморбідної патології (27 пацієнтів), що визначає несприятливий перебіг ХСНзбФВ у пацієнтів з ЦД 2 типу та без нього застосовувався діскримінантний аналіз. Для побудови дискримінантної функції були включені 32 кількісні змінні При цьому була застосована процедура примусового включення всіх змінних.

Таблиця 5.2.1.

Результати дискримінантного аналізу. Однофакторний аналіз.

Критерій рівності груповых середніх
	Лямбда Уілкса	F	ст.св1	ст.св2	Знч.
Креатинін, мкмоль/л	0,946	4,078	1	72	0,047
logТривалість СН	0,926	5,717	1	72	0,019
logГалектин-3	0,871	10,692	1	72	0,002
logФНП-б	0,899	8,079	1	72	0,006
logNT-pro-BNP	0,932	5,262	1	72	0,025
log_Тригліцеріди	0,928	5,604	1	72	0,021
Ln_ШОКС	0,910	7,163	1	72	0,009

Значуща відмінність між обома групами відзначалася за 7 показниками: logТривалість СН, lnШОКС, logТригліцериди, logФНП-б, logГалектін-3, logNT-про-BNP та креатиніном (Таблиця 5.2.1.).

Наступними кроками були розрахунок і аналіз коефіцієнтів канонічної дискримінантної функції. В подальший аналіз було включено 7 змінних, що показали свою статистичну значущість.

Таблиця 5.2.2.

Результати дискримінантного аналізу. Багатофакторний аналіз із застосуванням процедури примусового включення всіх змінних.

Критерій рівності груповых середніх
	Лямбда Уілкса	F	ст.св1	ст.св2	Знч.
logГалектин-3	0,862	12,029	1	75	0,001
logТригліцеріди	0,930	5,611	1	75	0,020
LnШОКС	0,894	8,880	1	75	0,004
logNT-pro-BNP	0,943	4,512	1	75	0,037
logФНП-б	0,909	7,514	1	75	0,008
logТривалість СН	0,950	3,949	1	75	0,051
Креатинін, мкмоль/л	0,953	3,698	1	75	0,058

При подальшому застосуванні процедури покрокового включення найбільш іформативними показниками для класифікації прогнозу у пацієнтів з ХСНзбФВ залишилися тільки рівень галектіна-3 (р <0,001) та індекс ШОКС (р <0,001).

Такі відомі біологічні маркери як рівень глюкози натще, глікозильований гемоглобін і загальний холестерин в дискримінаційний аналіз не включали, оскільки в однофакторній моделі вони не продемонстрували високого предикторного потенціалу в настанні несприятливих клінічних подій.

Таблиця 5.2.3 Власні значення
Функция	Власне значення	% поясненої дісперсії	Кумулятивний %	Канонічна корреляція
1	0, ,362a a	100,0	100,0	0,516
a. В аналізі використовувалися перші 1 канонічні дискриминантные функции.

Значення цієї функції повинні якомога виразніше розділяти обидві групи. Судячи за значенням коефіцієнта, рівному 0,577, кореляція задовільна. За допомогою Лямбда Уїлкса проводився тест на те, чи значимо в обох групах відрізняються один від одного середні значення дискримінантної функції; в нашому випадку значення р <0,0001 вказує на дуже значущі відмінності.

Розраховано та проаналізовано коефіцієнти КЛДФ для пацієнтів з несприятливим перебігом СН в порівнянні з групою, що не має такого.

Таблиця 5.2.4

Нормовані коефіцієнти канонічної дискримінантної функції

Нормовані коефіцієнти канонічної дискримінантної функції
	Функция
	1
logГалектин-3	0,713
logТригліцеріди	0,384
LnШОКС	0,613

Таблиця 5.2.5

Коефіцієнти канонічної дискримінантної функції

	Функция
	1
logГалектин-3	5,423
logТригліцеріди	1,895
LnШОКС	1,847
(Константа)	-5,054

Інформативними показниками для класифікації прогнозу у пацієнтів з ХСНзбФВ виявилися концентрації рівні галектіна-3 (р =0,001), тригліцеридів (р =0,020) і бальна оцінка за шкалою ШОКС(р =0,004). Ці параметри використали для створення математичної моделі класифікації:

КЛДФ=-4,412+0,377Чтригліцериды+0 +5,423Чгалектин-3+0,636ЧШОКС

Математична модель, отримана за допомогою дискримінантного аналізу, дозволяє з 84,4% точності віднести пацієнта до тієї чи іншої кагорти пацієнтів зі сприятливим чи несприятливим перебігом ХСНзбФВ, при цьому розраховане значення КЛДФ має бути максимально наближене до відповідного центроїду (Таблиця 5.2.7).

Таблица 5.2.6

Функції в центроїдах груп

Прогноз	Функція
	1
Сприятливий	-0,442
Несприятливий	1,376

Таблица 5.2.7

Результати класифікації

		Прогноз	Передбачена приналежність до групи	Всього
			,00	1,00
Вихідні	Частота	Сприятливий	59	1	60
		Несприятливий	11	6	17
	%	Сприятливий	98,3	1,7	100,0
		Несприятливий	64,7	35,3	100,0
a. 84,4% згрупованих спостережень на вихідному рівні класифіковано вірно.

Розподіл значень дискримінантної функції окремо для обох груп перебігу СН зображено на рис 5.2.1.

Рисунок. 5.2.1 Гістограмми розподілу значень дискримінантної функції.

Для самостійної перевірки прогностичної цінності факторів, що наведені вище проведен ROC-аналіз

Рисунок. 5.2.2 ROC-крива для розробленої моделі

Таблиця 5.2.8.

Площа під кривою для моделі
Площа	Стд. похибка	Асимп. знч.b	Асимптотичний 95% ДІ
			Нижня границя	Верхня границя
0,868	0,052	0,000	0,766	0,970

С-статистика дорівнює 0,868, що свідчить про хороші якості моделі.

Математична обробка первинного масиву даних підтвердила унікальні індикаторні можливості Галектіна-3, NT-pro-BNP, ФНП-альфа, Тригліцеридів і суми балів за ШОКС. Дані фактори були використані при розробці біоіндикаційної шкали для стратифікації пацієнтів з ХСНсФВ і ЦД 2 типу в групу високого ризику розвитку несприятливих подій на підставі різних модифікаціях факторного аналізу.

Для побудови моделі стратифікації пацієнтів до групи високого ризику розвитку несприятливих кардіоваскулярних подій в умовах коморбідного перебігу ХСНзбФВ та ЦД 2 типу впродовж 30 місяців розробленої ймовірностної моделі зв'язку клініко-біохімічних параметрів з варіантом перебігу коморбідності ХСНзбФВ та ЦД 2 типу прогресування ступеня д в дослідження були включені дані 110 пацієнтів.

Всього було проаналізовано 71 показник.

Всі показники були закодовані і поставлені відповідно 71-мірному вектору, який враховує відсутність, наявність, спрямованість і величину кожної ознаки. Для побудови математичної моделі стратифікації пацієнтів до групи високого ризику розвитку несприятливих кардіоваскулярних подій використовували метод покрокової логістичної регресії, який дозволив виділити 5 найбільш значущих прогностичних факторів для оцінки ймовірності віднесення кожного пацієнта до прогнозованого стану: - ШОКС; - галектин-3, - тригліцериди, - креатинін; - застосування діуретиків.

На підставі отриманих значущих чинників рівняння для визначення .... набуває вигляду:

Число , що отримується за цією формулою, можна інтерпретувати як ймовірність прогресування захворювання. За точку поділу було вибрано значення p = 0,5. Якщо показники <0,5, то ймовірність розвитку цукрового діабету невелика, якщо значення> 0,5, ймовірність прогресування даного захворювання буде велика. За точку поділу було вибрано значення p = 0,5. Якщо показники < 0,5, то ймовірність розвитку цукрового діабету невелика, якщо значення > 0,5 - ймовірність прогресування даного захворювання буде велика.

Перевірка значущості підібраних коефіцієнтів проводилася за допомогою статистики.

Таблиця 5.2.9.

Основні показники розробленої моделі

Показники Хi	Коефіцієнти,	Критерії Вальд ()	Значимість ()
	1,080	3,958	0,04
	0,739	5,425	0,02
	0,251	4,053	0,04
	-0,290	4,046	0,04
	0,193	4,467	0,04
Константа	-20,681	4,863	0,02

Оцінку надійності отриманого рівняння проводили за допомогою оцінки коректності прогнозування моделі (при якій реально спостережувані показники приналежності пацієнтів до тієї чи іншої з двох досліджуваних груп зіставляються з передбаченими на основі логістичної регресії), її статистичної значущості (в цілому і окремих коефіцієнтів рівняння) і величини R -Квадрат Нейджелкерка (значення R-квадрата, що показує частку впливу всіх предикторов моделі на дисперсію залежної змінної, знаходиться в межах від 0 до 1). Модель в цілому і окремі її коефіцієнти статистично значущі, величина R-квадрата Нейджелкерка становить 0,742, коректність прогнозування моделі - 74,2% (табл. 5.2.10).

Таблиця 5.2.10.

Характеристики полученной модели определения риска развития СД

Результати заключного крока аналізу	R І Нэйджелкерка	Р
	0,742	0,001

Досягнутий рівень значимості тесту згоди Хосмера і Лемешова (= 1,645, p = 0,977) свідчить про високий ступінь адекватності створеної моделі реальним даним (табл. 5.2.11).

Таблиця 5.2.11.

Критерій Хосмера-Лемешова

Результати заключного крока аналізу		Значимость Pi
	1,645	0,977

На рис. 5.2.3 представлена діаграма классифікації.

Рисунок 5.2.3- Діаграма классифікації

Символи: 1 - пацієнти групи 1; 2 - пацієнти групи 2. Точкою розподілу було значення р = 0,5.

По горизонтальній осі відкладені значення передбаченої ймовірності, які обчислюють за рівнянням регресії, по вертикалі - частоти. Таким чином, кожен стовпчик на діаграмі відповідає певній передбаченої ймовірності. Чим ближче значення прогнозованої ймовірності до одиниці, тим імовірніше розвиток ЦД 2 типу.

Класифікаційна таблиця таблица 5.2.12 демонструє дані щодо кількості коректних та некоректних судить о количестве правильных и неправильных прогнозів.

Таблиця 5.2.12.

Класифікаційні результати моделі бінарної логістичної регрессії

Наблюдаемые группы	Спрогнозированные результаты (n)	% верно предсказан-ных
	Группа 1	Группа 2
Группа 1	40	1	97,6
Группа 2	1	4	80,0
Суммарный показатель	95,7

З таблиці можна зробити висновок про те, що із загального числа пацієнтів групи 1, равного 41, тестом були визнані 40 і 1 помилково віднесений до групи 2. Із загальної кількості пацієнтів групи 2, рівного 5, тестом були визнані 4 і 1 помилково віднесений до групи 1. У загальному, правильно були розпізнані 44 випадок з 46, це становить 95,7%.

Для оцінки ефективності моделі використовувався ROC-аналіз. Значення площі під кривою становило 0,971. ROC-аналіз виявив характеристики отриманої моделі, які свідчать про її відмінних якостях (рис.5.2.4, табл. 5.2.13).

Таблиця 5.2.13.

Результати ROC-анализу

Характеристики ROC-кривої	Асимптотичний 95% довірчий інтервал
Площа	Стандартна похибка	Асимптотична значущість	Нижня границя	Верхня границя
0,971	0,030	0,001	0,912	1,000

Рисунок 5.2.4. - ROC Крива.

5.3 Розробка скорингової моделі індивідуальної оцінки ризику розвитку несприятливих кардіоваскулярних подій у пацієнтів із ХСНзбФВ та ЦД 2 типу або без нього

С метою спрощення прогнозування та максимального наближення його до умов практичної діяльності кардіологів розроблені способи оцінки ймовірності варианта перебігу комор бідності ХХСНзбФВ та ЦД 2 типу.

Були спроби створення шкал для оцінки ризику розвитку СН, які засновані на визначенні клінічних, ехокардіографічних параметрів, а також оцінки рівнів тих чи інших біомаркерів, переважно натрийуретических пептидів [Luis M. A., 2013, McGorrian С., 2011]. Однак аналізу підлягала кагорта пацієнтів із СН в цілому, при цьому пацієнтів, що мають ХСНзбФВ, окремо не аналізували. Беручи до уваги те, що ХСНзбФВ та СН зі зниженою систолічною функцією ЛШ мають різні патофізіологічні чинники, механізми розвитку та прогресування, ефективність та точність таких моделей існуючих шкал є сумнівною. На даний час відсутня оцінка клініко-патогенетичних особливостей коморбідного перебігу ХСНзбФВ та ЦД 2 типу.

Крім цього сучасний стан проблеми за умов поєднаної патології пояснюється як її складністю, так і недосконалим рівнем використання методів статистичного аналізу у вітчизняній біомедицині у цілому.

Тому актуальним є необхідність подальшого удосконалення оцінки особливостей перебігу вищевказаної поєднаної патології; виявлення найбільш значимих прогностичних критеріїв шляхом підвищення рівня використання методів статистичного аналізу для більш вірогідного прогнозування високого ризику розвитку несприятливих кардіоваскулярних подій в умовах коморбідного перебігу ХСНзбФВ та ЦД 2 типу.

З огляду на вищенаведене, за власними даними дисертаційної науково-дослідної роботи на підставі нового рівня знань щодо визначених патофізіологічних особливостей перебігу ХСНзбФВ та ЦД 2 типу розроблена «Скорингова модель стратифікації хворих на хронічну серцеву недостатність зі збереженою фракцією викиду лівого шлуночка та цукровий діабет 2 типу до групи високого ризику розвитку несприятливих кардіоваскулярних подій в продовж», далі Модель. Сутність розробленої Моделі полягає у наступному:

1. Для оцінки особливостей коморбідного перебігу ХСНзбФВ та ЦД 2 типу хворим проводять: комплексні загальноприйняті клініко-інструментальні обстеження (об'єктивне обстеження, оцінку клінічного стану за шкалою оцінки клінічного стану (ШОКС) хворого з СН в модифікації В.Ю. Мареева [Мареев В. Ю., 2010], ехокардіографію, рентгенологічне дослідження органів грудної клітини, електрокардіографію), клінічні та біохімічні дослідження крові. За результатами різних досліджень визначають та оцінюють індивідуальні дані хворого, на підставі яких визначають діагноз, оцінюють розвиток несприятливих кардіоваскулярних подій за 30-місячний період спостереження.

2. Новим є те, що додатково, на підставі регресійного аналізу індивідуальних даних хворого за методом Кокса проводять статистичну процедуру відбору найбільш значущих прогностичних критеріїв для створення математичної моделі скоринга. У якості найбільш значущих виявлено 6 прогностичних критеріїв (х₁-х₅), а саме:

х₁ - кількість балів за ШОКС; х₂- рівень галектина-3 сироватки крові; х₃- рівень тригліцеридів сироватки крові; х₄ - рівень креатинину сироватки крові; х₅- застосування діуретиків;

Значимість прогностичних критеріїв, що характеризують вклад кожного критерію у прогноз, оцінюють за балом, який розраховують за певною математичною формулою.

Оцінку індивідуального ризику розвитку несприятливих кардіоваскулярних подій у продовж 30 місяців здійснюють шляхом розрахування суми балів за інноваційною прогностичною таблицею, яка має наступний вигляд:

Таблиця 5.3.1

Таблиця прогнозування індивідуального ризику розвитку несприятливих кардіоваскулярних подій у хворих із ХСНзбФВ при її коморбідному перебізі з ЦД 2 типу впродовж 30 місяців

№ п/п	Прогностичні критерії (х1-9)	Градації прогностичних критеріїв	Прогностичний коефіцієнт ПК (а1-6)- бали
1	2	3	4
1	Кількість балів за ШОКС, (Х1)	1.0 (норма) 2. 1-3 3. 4 та більше	-1 1 2,5
2.	Рівень галектина-3 сироватки крові, нг/мл (Х2)	1. до 3,12 нг/мл 2. 3,13 нг/мл та більше(не норма)	0 4
3.	Рівень тригліцеридів сироватки крові, ммоль/л, (Х3)	1. - 1,70 ммоль/л (норма) 2. -1,71 ммоль/л та більше (не норма)	0 1,5
4.	Рівень креатиніну сироватки крові, мкмоль/л (Х4)	1. - менш, ніж 97 (ж) та 115 (ч) (норма) 2. - 98 (ж) та 116 (ч) і більше (не норма)	0 1,0
5.	Застосування діуретиків, (Х5)	1.-нема 2. - є	0 6

У шкалі, яка надаються у Табл.5.3.1., кожному прогностичному критерію (х_1-5) (графа 2) та кожній градації критерію (графа 3) дана бальна оцінка ПК (а₁-а₅) (графа 4). Бали присвоєні виходячи із значень прогностичних коефіцієнтів шляхом їх округлення за певними правилами. Індекс ризику (ІР) розраховують для кожного конкретного пацієнта шляхом послідовного алгебраїчного підсумовування значень балів. І, якщо у хворого із ХСНзбФВ, при коморбідному перебізі її з ЦД 2 типу, розрахована сума балів досягає +6,5 та більше, прогнозують високий ризик розвитку несприятливих кардіоваскулярних подій впродовж 30 місяців (згідно табл.5.3.1.).

Для підтвердження можливості та доцільності використання розробленої Скорингової моделі у медичній практиці наводимо клінічний приклад: у пацієнтки з діагнозом ХСНзбФВ та ЦД 2 типу визначені наступні індивідуальні дані за результатами різних досліджень: х₁ - кількість балів за ШОКС 5 балів - 2,5 бала ; х₂- рівень галектина-3 сироватки крові 8,16 нг/мл - 4 бала; х₃- рівень тригліцеридів сироватки крові 2,5 ммоль/л - 1,5 бала; х₄ - рівень креатиніну сироватки крові 76 мкмоль/л - 0 балів; х₅- застосування діуретиків так - 6 балів ;

Розраховують індекс ризику розвитку несприятливих кардиоваскулярних подій:

ІР = 2,5 + 4 + 1,5 + 0 + 6 = 14.

Визначена сума балів більш, ніж оціночний критерій - 6,5. Пацієнтка стратифікована до групи високого ризику розвитку несприятливих кардиоваскулярних подій упродовж 30 місяців.

Вірогідність прогнозування становить - 84,4% і досягається, згідно Моделі, як виявленням оптимального набору найбільш інформативних прогностичних критеріїв, так і їх комплексним аналізом за розробленою інноваційною прогностичною таблицею.

Модель опрацьована на базі клініко-діагностичного терапевтичного відділення ДУ „Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України». Обстежено 108 хворих (51 чоловік та 57 жінок, середній вік яких склав 62,71±9,18 роки) на ХСНзбФВ з наявністю ЦД 2 типу (ЦД) або без нього. До контрольної групи залучено 20 практично здорових осіб (11 жінки, 9 чоловіків).

За допомогою створеної (за даними власних оригінальних досліджень) скорингової моделі була здійснена індивідуальна кількісна оцінка коморбідного перебігу ХСНзбФВ та ЦД 2 типу і прогнозування ризику несприятливих кардиоваскулярних подій. У групу високого ризику розвитку несприятливих кардиоваскулярних подій стратифіковано 11 (64,7%), хворих з поєднаною патологією ХСНзбФВ та ЦД 2 типу.

Таким чином використання розробленої скорингової моделі стратифікації у медичній практиці дозволить здійснювати індивідуальну кількісну оцінку ризику розвитку несприятливих кардіоваскулярних подій впродовж 30 місяців у хворих в умовах коморбідного перебігу серцевої недостатності зі збереженою фракцією викиду лівого шлуночка у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу та формувати однорідні за прогнозом групи. А це дозволить оптимізувати лікувальну тактику ведення цієї категорії хворих та знизити ризик розвитку серцево-судинних ускладнень.

1.3. Висновки

1. Встановлено, що предикторами несприятливого перебігу ХСНзбФВ з ЦД 2 типу та без нього є наявність в анамнезі ГПМК/ТІА, супутнє ожиріння, застосування петльових діуретиків, бальна оцінка за шкалою ШОКС, товщина МШП та ЗСЛШ, маса міокарда, рівні тригліцеридів, ФНП-б та галектина-3. Найбільш інформативними показниками для стратифікації пацієнтів з ХСНзбФВ в групу несприятливого перебігу захворювання виявилися концентрації ФНП-б (р <0,0001), галектина-3 (р <0,0001), тригліцеридів (р <0,01) і бальна оцінка за шкалою ШОКС (р <0,0001).

2. За результатами регресійного аналізу за методом Кокса предикторами гіршого клінічного перебігу ХСНзбФВ з ЦД 2 типу та без нього впродовж 30 місяців (смерть з серцево-судинних причин або госпіталізація з серцево-судинних причин) виявилися: наявність набрякового синдрому (ВШ=3,585; ДІ 95 %: 1,603-8,016), ГПМК в анамнезі (ВШ=2,950; ДІ 95 %: 1,302-6,684), кількість балів за ШОКС (ВШ=1,515; ДІ 95 %: 1,202-1,910), рівень галектину-3 (ВШ=1,260; ДІ 95 %: 1,095-1,451), рівень ФНП-б (ВШ=1,125; ДІ 95 %: 1,037-1,221), рівень тригліцеридів (ВШ=1,226; ДІ 95 %: 1,060-1,417),

3. Встановлено, що найбільш інформативними показниками для стратифікації пацієнтів з ХХСНзбФВ в групу високого ризику розвитку несприятливої клінічної події виявилися рівні галектина-3 (р <0,0001), тригліцеридів (р <0,01) і бальна оцінка за шкалою ШОКС (р <0,0001).

За матеріалами розділу опубліковано:

1. Bolotskykh G.V.Clinical and biochemical predictors of unfavorable prognosis for heart failure with preserved ejection fraction and type 2 diabetes mellitus / Rudyk I.S., Bolotskykh G.V., Udovychenko M.M. // Biological Markers and Guided Therapy. - 2015. - Vol. 2, № 1. - Р. 33 - 48. http://dx.doi.org/10.12988/bmgt.2015.5103 (Здобувач самостійно провів обстеження пацієнтів, приймав участь в статистичній обробці та аналізі даних, підготував матеріали до друку).

2. Скорінгова модель стратифікації хворих на хронічну серцеву недостатність зі збереженою фракцією викиду лівого шлуночка та цукровий діабет 2-го типу до групи високого ризику розвитку несприятливих кардіоваскулярних подій у продовж 30 місяців : а. с. Болотських Г.В. / Болотських Г.В., Рудик Ю.С., Лозик Т.В. // Свідоцтво про реєстрацію авторського права на твір № 64368, ДУ «Національний інститут терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України»; дата реєстрації 04.03.2016 р. (Здобувач самостійно провів обстеження пацієнтів, приймав участь в статистичній обробці та аналізі даних, підготував матеріали до друку).

3. Bolotskykh G. Association of circulating galectin-3 levels and Nt-pro-BNP with other measures of heart failure status / Bolotskykh G.; Rudyk I.; Udovychenko M. // Congress Heart Failure 2015 / 2nd World Congress on Acute Heart Failure 2015, 17-20 May 2015 Seville, Spaine / European Journal of Heart Failure. - 2015. - №17 (Suppl. 1) 5-441 doi:10.1002/ejhf.277 p. 124. (Здобувач особисто виконав УЗД серця, визначення діастолічної функції лівого шлуночка в обстежених пацієнтів, статистичну обробку матеріалу, приймав участь в підготовці тез до друку).

4. Болотських Г.В. Галектин-3 - як діагностичний маркер серцевої недостатності зі збереженою фракцією викиду лівого шлуночка / Болотських Г.В. // Внесок молодих вчених і спеціалістів у розвиток медичної науки і практики: нові перспективи: матеріали науково-практичної конференції з участю міжнародних спеціалістів, присвяченої дню науки, 15 травня 2015 року, м. Харків, Україна. - Х., 2015. - С. 18. (Здобувач самостійно провів відбір пацієнтів, особисто виконав УЗД серця, визначення діастолічної функції лівого шлуночка в обстежених пацієнтів, статистичну обробку даних, приймав участь в підготовці тез до друку).

ЗАКЛЮЧЕННЯ ТА ОБГОВОРЕННЯ ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ

Коморбідні порушення є провідними чинниками, які погіршують перебіг основного захворювання і / або призводить до його хронізації. Серцева недостатність (СН) є однією з вагомих причин смертності і інвалідності, поширеність якої складає 1% -2% та витрат (1% -2%) на охорону здоров'я у західному світі. За розрахунками, які базуються на даних першого українського національного зрізу по хронічної СН (ХСН) - UNIVERS (2011 р.), в Україні з приводу ХСН щорічно одноразово або повторно госпіталізується приблизно 400 тис. пацієнтів [Воронков Л.Г., 2012]. За результатами деяких досліджень доведено, що від 30 до 70% (у середньому близько 50%) всіх пацієнтів, що мають ознаки і симптоми серцевої недостатності, страждають від СН зі збереженою фракцією викиду лівого шлуночка (СНзбФВ) [Hogg Д., 2004, Owan T.E., 2006]. Результати популяційних досліджень показали, що смертність від усіх причин та частота повторних госпіталізацій протягом 60- та 90-денного періоду після виписки із стаціонару не мають суттєвих відмінностей між групами пацієнтів із СН з систолічною дисфункцією лівого шлуночка (СДЛШ) (близько 36,0 %) та СНзбФВ (близько 35,0%) [Fonarow G.C., 2007, Henkel D.M., 2008, Bui A.L., 2011, McAlister F., 2012]. В дослідженнях із застосуванням терапії з доказаною ефективністю відносно СН СДЛШ (TOP-CAT, PEP-CHF, CHARM-Preserved, I-Preserved) не було досягнуто поліпшення у пацієнтів із СНзбФВ [Cleland J.G., 2014]. СНзбФВ є синдромом з низкою основоположних етіологічних чинників та численних патофізіологічних змін, які обумовлюють розвиток гетерогенного захворювання. Основними патофізіологічними чинниками, які спричиняють розвиток та прогресування захворювання є слабковиражене запалення, накопичення екстрацелюлярного матриксу і фіброз, які роблять вагомий внесок у розвиток порушення наповнення лівого шлуночка та є відмінною рисою даного захворювання. [Calvier L, 2013].

Зміни серцево - судинної системи, обумовлені цукровим діабетом (ЦД), спостерігаються у 90-100% хворих навіть у відсутності попередньої кардіоваскулярной патології. Високий ризик серцево - судинних ускладнень при ЦД 2 типу дав підставу зарахувати його до еквівалента серцево-судинних захворювань (ССЗ). Невід'ємними патогенетичними і прогностично несприятливими для СНзбФВ факторами, що супроводжують розвиток ЦД 2 типу є абдомінальне ожиріння (АО) та інсулінорезистентність (ІР) [Kearney, М.Т. 2009, Satoshi F., 2013]. Такі чинники вносять вагомий вклад у розвиток та прогресування СНзбФВ та збільшують ризик розвитку несприятливих кардіоваскулярних подій у хворих із СНзбФВ, посилюючи апоптоз кардіоміоцитів, викликаючи порушення їхнього енергетичного метаболізму, сприяючи формуванню структурного та «метаболічного» ремоделювання міокарда [Ingelsson E., 2005, Rijzewijk L.J., 2008].

Важливу роль у патогенезі синдрому ІР відіграє активація системи цитокінів [Leichman J.G.], а дисбаланс деяких з них (підвищення інтерлейкіну (ІЛ)-6, фактора некрозу пухлини (ФНП)-б та зниження ІЛ-10, ІЛ-4) вважають предикторами судинних ускладнень. Підвищення маркерів запалення є добре відомою рисою з СНзнФВ, але при СНзбФВ ця группа факторів досліджена недостатньо. Встановлено, що для СНзбФВ з порушенням діастолічної функції лівого шлуночка (ЛШ) за умов поєднання з ЦД 2 типу властива більш виражена імуноза пальна активація, що проявляється підвищенням рівнів ЛП-IgG, ЛП-IgA та ФНП-а [Серик С.А., 2012]. Висновки, що стосуються рівнів цитокінів при СНзбФВ більш відносяться до порушення комплексу цитокінів, що може включати активацію як медіаторів запалення так і маркерів фіброгенезу. Останнім часом, велику увагу приділяють встановленню потенційних патофізіологічних механізмів реалізації дії та участі галектіна-3 в розвитку та прогресуванні серцево-судинних захворювань і, зокрема, СН. Встановлено, що у 30-50% пацієнтів із СН, що мають високі рівні (>17,8 нг/мл) галектина-3 маніфестація захворювання має прогресуючий характер [de Boer R.A., 2013, de Boer R.A., 2012]. У великому кагортному досліджені за участю 8000 пацієнтів De Boer et al. показали, що підвищені рівні галектина-3 (нормальні значення встановлені на рівні 10-14 нг/мл, значення для СН дорівнюють 16-30 нг/мл в залежності від супеню тяжкості СН та коморбідної патології [11]) асоційовані зі смертністю від усіх причин та ССЗ [Lok D.J., 2013]. У низці досліджень за участю пацієнтів з СН було продемонстровано незалежну предикативну властивість рівнів галектина-3 щодо ризику розвитку кардіоваскулярних подій [de Boer R.A., 2013, Lok D.J., 2013, Witteles R.M., 2008], прогнозуванні відповіді на лікування СН [Ford E.S., 2003] та визначення коротко- та довгострокового прогнозу СНзбФВ [Boљnjak I., 2015, Kramer F., 2013, Sherwi N., 2012].

Зважаючи на те що питання, щодо уточнення патогенетичних факторів та особливостей розвитку та прогресування СНзбФВ на тлі ЦД 2 типу, а також розробка нових методів прогнозування перебігу такої коморбідної патології для своєчасного застосування лікувально-профілактичних заходів є досить актуальними та перспективними і тому вони вимагають подальшого детального вивчення.

Результати дослідження особливостей клінічного перебігу ХСНзбФВ на тлі ЦД2т та без нього продемонстрували, що перебіг захворювання на тлі ЦД2т характеризувалось більш важким клінічним статусом пацієнтів за даними ШОКС за шкалою Марєєва В.Ю. (3,47 ± 1,21 бала проти 2,82 ± 1,06 бала у групі порівняння відповідно, р = 0,001) та меншими значеннями результату тесту 6-хвилинної ходи (310,00 [183,00; 360,00] vs 330,00 [275,00; 379,50] групи порівняння, відповідно (р = 0,048). Поряд з цим, при аналізі рівнів NT-proBNP встановлено, що вони у хворих ЦД2т істотно не відрізняються від таких у групі без ЦД2т . Звертала на себе увагу відсутність кореляції цього біомаркера із результатами тесту 6-хвилинної ходи, і, отже, з ФК СН за NYHA у пацієнтів з ЦД2т. Загалом, більшість хворих із ХСНзбФВ (65,9%) мали ожиріння різного ступеню.

При аналізі структурно - функціональних параметрів серця було виявлено, що хворі із супутнім ЦД2т, мають виявлені достовірно більші розміри камер серця (р<0,05). У абсолютних значеннях товщина між шлункової перетинки (ТМЖП), товщина задньої стінки лівого шлуночка (ТЗСЛШ), маса міокарда (ММ) ЛШ та індекс ММЛШ (ІММЛШ) були статистично значимо вище у групі хворих із ЦД2т (р = 0,0001). Це пояснюється тим, що за умов порушення вуглеводного обміну та, особливо гіперглікемії, набуває розвиток мікроангіопатія, зменшується кількість капілярів на одиницю площі міокарду, що призводить до ішемії останнього, апоптозу кардіоміоцитів та розвитку глюкозіндукованного фіброзу міокарда. Кореляційний аналіз виявив слабкі, але статистично значущі зв'язки між співвідношенням Е/А і рівнем тригліцеридів (r = -0,19, p <0,05) та вмістом ХС ЛДНЩ (r = 0,21, p <0,05).

Концентрація ФНП-б в обох групах дослідження вірогідно не розрізнялася (Таблиця). Водночас у контрольній групі рівень ФНП-б виявився достовірно нижчим порівняно із пацієнтами з ЦД2т та без нього (р=0,0001). Найвищим рівень галектина-3 був у хворих з ХСНзбФВ без діабету (р <0,0001), що статистично значуще перевищувало рівень цього біомаркера контрольної групи. У пацієнтів з ЦД2т рівень галектина-3 також статистично значуще перевищував рівень відповідного показника групи контролю (р <0,0001), поряд з цим, він був нижче, ніж у хворих без діабету, але відмінності не досягали статистичної значущості.

Подальша еволюція дослідження та уточнення ролі інсулінорезистентності у окремих ланках механізму розвитку та прогресування досліджуваної коморбідної патології було реалізовано шляхом додаткової стратифікації пацієнтів без ЦД2т на підгрупи за ознакою стану чутливості тканин до інсуліну. Таким чином, було одержано три принципово нові клінічні групи: 38 (36,2 %) пацієнтів з ХСНзбФВ що протікає на тлі ІР, 51 (48,6 %) хворий із ХСНзбФВ у поєднанні з ЦД2т та 16 (15,3 %) хворих із ХСНзбФВ без ЦД2т та ІР. Медіана показника індекс НОМА у пацієнтів з ІР склала 6,40 [4,57; 12,49] проти 1,59 [1,47; 2,23] 3,58 [2,96;5,74] у хворих без ІР (р<0,001, при порівнянні з групою без ІР та ЦД2т) та проти 6,36 [2,65; 11,38] у групі ЦД (р<0,001, при порівнянні з групою без ІР та ЦД2т). При аналізі розповсюдженості ІР у хворих з ХСНзФВ без ЦД2т в анамнезі було виявлено її високу розповсюдженість, яка досягала близько 70% випадків.

Клінічний стан пацієнтів із ХСНзбФВ погіршувався з прогресуванням порушень вуглеводного обміну: пацієнти з ІР мали гірший клінічний стан за бальною оцінкою ШОКС у порівнянні з пацієнтами без ІР. У хворих із ХСНзбФВ сироваткові рівні глюкози та інсуліну були достовірно вище у хворих із ІР порівняно з пацієнтами з нормальною чутливістю тканин до інсуліну (р< 0,0001 та р<0,0001, відповідно). Встановлена, пряма залежність рівнів галектину-3 та інсуліну у сироватці крові (r=0,331; р < 0,01) та індексу НОМА (r=0,293; р < 0,05). Наявність асоціації галектина-3 з параметрами вуглеводного обміну дозволяє припускати, що підвищення галектина-3 може грати самостійну роль в патогенезі серцевої недостатності на тлі ЦД2т та ІР. На відміну від пацієнтів без порушень вуглеводного обміну у хворих із ХСНзбФВ з ІР та/або ЦД2т встановлено прямий зв'язок поміж сироватковими рівнями ФНП-б та галектина-3. Сила зв'язку цих цитокінів зростає при прогресуванні порушень вуглеводного обміну: у хворих із ІР r=0,520, у хворих ЦД2т r=0,709 (p_rr< 0,05).

При СН відбуваються зміни серцевого м'яза, викликані ремоделюванням морфологічної та анатомічної структури серця, гіперактивацією симпатоадреналової та ренін-ангіотензин-альдостеронової систем. У пацієнтів із СН для задоволення збільшених метаболічних потреб зростання серцевого викиду відбувається за рахунок збільшення ударного об'єму, що призводить до розвитку ексцентричної гіпертрофії ЛШ.

Міокардіальна дисфункція у наслідок дифузного, не ішемічного фіброзу асоційована з ожирінням [32], артеріальною гіпертензією [12], старінням [26] та цукровим діабетом. [18]

На сьогодні дані про енергетичне та гуморальне забезпечення міокарда, порушення механізмів їх взаємодії та регуляції при СН нечисленні. З'явилися відомості про взаємозв'язок ефективності функціонування серця у хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС) з вираженістю гіперінсулінемії При цьому тяжкість клінічних проявів СН визначається чутливістю міокарда і периферичних м'язів до інсуліну і його вмістом у крові. У нашому дос...