Роль фіброзно-запальних та генетичних предикторів перебігу хронічної серцевої недостатності у хворих на цукровий діабет 2 типу

Товщина МЖП, ЗСЛШ, маса міокарда ЛШ були також статистично значущо вища у групі хворих з ЦД (р = 0,0001). Ці параметри мали тісний кореляційний зв'язок поміж себе, а також мали множинні кореляційні зв'язки не тільки з ІМТ (r= 0,31, р<0,01, r= 0,34, р<0,0001 та r= 0,34, р<0,0001, відповідно), з такими параметрами, що відображають метаболічний статус, тригліцеріди (r= 0,29, р<0,001, r= 0,26, р<0,01 та r= 0,22, р<0,05, відповідно), ХС ЛПОНП (r= 0,31, р<0,001, r= 0,29, р<0,001 та r= 0,24, р<0,05, відповідно),. ТМШП та ТЗСЛШ мали слабку позитивну кореляцію з глюкозою сироватки крові (r= 0,19, р<0,05 та r= 0,20, р<0,05).

Результати, які були отримані, узгоджуються з даними Somaratne ін. (2011) [Somaratne, 2011], і продемонстрували, що частота зустрічання гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ) у пацієнтів з ЦД 2 типу значно зростає, незалежно від присутності артеріальної гіпертензії. У пацієнтів, долучених до нашого дослідження, показник ІММЛШ був значуще вищим у групі пацієнтів з ХСНзбФВ + ЦД 2 типу у порівнянні з групою без такого (р <0,0001).

Зміна геометрії ЛШ може бути наслідком втрати частини функціонуючого міокарда після перенесеного інфаркту [66]. Однак більш височезна частота зустрічання несприятливих типів ремоделювання у хворих із супровідним ЦД 2 типу пояснюється взаємообтяжливим впливом його компонентів на процеси формування структурних змін у міокарді лівого шлуночка. За умов порушення вуглеводного обміну, та, особливо гіперглікемії, набуває розвиток мікроангіопатія, зменшується кількість капілярів на одиницю площі міокарду, що призводить до ішемії останнього, апоптозу кардіоміоцитів та активації процесів фіброгенезу. Крім того, такий тісний зв'язок може пояснюватися накопиченням кінцевих продуктів глікірування (AGE) в міокарді [Bauters C., 2003]. Додатковий негативний внесок можуть вносити ІР і компенсаторна гіперінсулінемія, які мають стимулюючий ефект щодо відношення до кардіоміоцитів, і при цьому сприяють зростанню фібробластів.

Гіпертрофія міокарда, що пов'язана зі зростом інтерстиціального компоненту на початкових етапах носить адаптивний характер, проте з часом такі зміни набувають патологічних властивостей та призводять не тільки до формування різних типів ремоделювання ЛШ, а й до порушення діастолічної розтяжності міокарда [193]. Порушення діастолічної функції ЛШ були виявлені в усіх хворих долучених щодо дослідження (рис. 3.1.1.). У групі хворих із ХСНзбФВ та ЦД 2 типу порушення діастолічної функції за типом порушення діастолічного розслаблення було зареєстровано у 51 (75%) пацієнта, а у групі без ЦД 2 типу у 41 (73,2%) пацієнтів. Ступінь порушення діастолічної функції була зіставлена в обох групах пацієнтів (ч²=0,051, р>0,05).

Рисунок. 3.1.1. Частка хворих із різним ступенем порушення діастолічної функції ЛШ (відмінності не достовірні, ч²=0,051, р>0,05) у групах пацієнтів із ХСНзбФВ з ЦД 2 типу та без нього.

Зважаючи на те, що ожиріння впливає на структурно - функціональне становище серця за рахунок диспропорційного підвищення серцевого викиду, стимульованого адренергічними впливами, а також побічно за рахунок підвищення маси лівого шлуночка [264, 316, 549] і відіграє важливу роль у розвитку ХСНзбФВ [Haass M, 2011], нами були проаналізовані закономірності структурно-функціональних параметрів серця залежно від супровідного ожиріння різного ступеня. Результати наведені в таблиці 3.1.5.

Таблиця 3.1.5

Морфо-функціональні параметри серця пацієнтів від супровідного ожиріння, запроваджених у дослідження (Ме [LQ; UQ])

Проведений аналіз довів, що у пацієнтів зХСНзбФВ та супровідним ожирінням виявлено достовірно більші розміри порожнини лівого шлуночка (p <0,05), більш виражену гіпертрофію лівого шлуночка (p <0,05), що відображалося у статистично значущому зростанні товщини МШП та ЗСЛШ, а також маси міокарда ЛШ (p <0,05) (Рис. 3.1.5.). Така закономірність спостерігалася й при окремому аналізі цих параметрів у залежності від ступеня збільшення ІМТ (Рис. 3.1.3.). Збільшення ІМТ асоційоване з достовірним збільшенням товщини ЗСЛШ (r = 0,21, р = 0,05) та маси міокарда ЛШ (r = 0,22, р = 0,05). Порушення діастолічної функції було більш виражене у пацієнтів із ожирінням, у порівнянні з пацієнтами щодо нормальною або надлишкової маси тіла.

Рисунок 3.1.2. Відношення Е/А, ТМШП та маса міокарда у хворих у залежності від супровідного ожиріння.

Тяжкість порушення діастолічної функції було більш виражено у пацієнтів із ожирінням, що відбилося на зниженні відношення Е/А (табл. 3.1.5. та рис. 3.1.2.). За даними літератури, розвиток ДД при ожирінні і діабетичному уражені серця, за поданими результатами експериментальних досліджень, може бути опосередковано накопиченням ліпідів у серцевому м'язі [Christoffersen C., 2003]. За результатами проведеного магнітно - резонансного дослідження у хворих на ЦД 2 типу відзначено дворазове збільшення вмісту СЖК і чотириразове підвищення ТГ в серці [McGavock J. M., 2007], що корелює з подальшим розвитком діастолічної дисфункціі [Christoffersen C., 2003, Lindsey, 2008, Rijzewijk L.J., 2008]. Крім того, висловлено припущення, що ТГ, як інертні субстрати можуть негативно позначатися на м'язовому скороченні [123].Експерементально визначено роль ТГ у формуванні фіброзу кардіоміоцитів [94].

У проведеному дослідженні, кореляційний аналіз виявив слабкі, але статистично значущі асоціаційні зв'язки між співвідношенням Е/А і рівнем ТГ (r = -0,19, p <0,05) та вмістом ХС ЛДНЩ (r = 0,21, p <0,05)

Рисунок 3.1.3. ТМШП та маса у хворих , яка залежить від ІМТ тіла.

Таким чином, наведені результати свідчать про те, що при поєднанні ХСНзбФВ з ЦД 2 типу та/або ожирінням у порівнянні з пацієнтами з ХСНзбФВ мають місце клінічні та структурно-функціональні особливості серця. Порушення діастолічної функції більш виражене у пацієнтів з ожирінням: порівняно з пацієнтами нормованої або надлишкової маси тіла, частіше виявляється прогностично несприятлива гіпертрофія ЛШ. Виявлені особливості структурно - функціонального становища серця, статистично значущо корелюються з проявленнями глюкозо - і ліпотоксичності.

Поєднання ХСНзбФВ з ожирінням і ЦД 2 типу може зумовлювати залучення спільних патофізіологічних механізмів та факторів, що сприяють розвитку структурно - функціональних порушень серцевого м'яза. Відзначено, що класичні фактори ризику розвитку ССЗ дисліпідемія, АГ, а також ЦД запускають процеси перекисного окислення з одного боку, з іншого, за наявності ішемічного ушкодження, процеси окислення протікають більш активно [Popolo A., 2013], що може визначати клінічні і структурно - функціональні особливості ураження серця.

Крім того, схожість змін морфо-функціональних параметрів серця обумовлено тим, що в основі патофізіологічних механізмів, що ведуть до порушення діастолічних властивостей міокарду, базуються на одних і тих же патогенних чинниках, а саме: гіпертригліцерідемія, порушення процесів окислення глюкози у міокарді, розвиток та прогресування міокардіальної інсулінорезистентності та активація прозапальних цитокінів, які мають кардіодепресивну дію, здатні посилити ішемію міокарда, [Barylski M, 2008, Satoshi F, 2013], сприяючи фіброзу кардіоміоцитів та розвитку ДД ЛШ [Серик, 2012].

3.2 Характеристика параметрів ліпідного обміну, інсулінорезистентності, активності фактора некрозу пухлин-б та галектину-3 у хворих із хронічною серцевою недостатностю зі збереженою фракцією викиду залежно від ступеня порушення вуглеводного обміну

При аналізі показників ліпідного обміну встановлені суттєві відмінності між порівнюваними групами пацієнтів: рівень тригліцеридів, ХС ЛПДНЩ та загального холестерину були достовірно вищі у хворих із ХСНзбФВ обох групах, у порівнянні з пацієнтами з контрольної групи (р >0,05) (табл 3.2.1). Більш високий середній рівень ТГ крові був відзначений у групі пацієнтів з ХСНзбФВ і ЦД, та склав 1,84 [1,20; 2,70] ммоль / л проти 1,62 [1,16; 1,20] ммоль / л у пацієнтів без ЦД і 1,12 [0,93; 1,51] ммоль/л у групі контролю, відповідно (р <0,05).

Таблиця 3.2.1

Показники ліпідного спектру у хворих із ХСНзбФВ залежно від наявності ЦД 2 типу (Ме [LQ; UQ])

*Вірогідні відмінності порівняно з групою здорових донорів (р<0,05);

Між досліджуваними пацієнтами вивчаючих груп, у порівнянні з групою контролю встановлені суттєві відмінності параметрів, що характеризують становище вуглеводного обміну (табл. 3.2.2): як і очікувалося, найвищий рівень глюкози крові натще та значення індексу ІР НОМА встановлено у групі пацієнтів із ЦД 2 типу, досягаючи статистично достовірних відмінностей у порівнянні з цими показниками у пацієнтів контрольної групи (р<0,0001 для всіх змінних відповідно). Поряд з цим, встановлено, що у хворих із ХСНзбФВ без ЦД 2 типу рівні глюкози і інсуліну сироватки крові та індекс ІР НОМА також достовірно перевищували рівні цих параметрів у пацієнтів контрольної групи (р=0,004, р=0,040 та р=0,016, відповідно).

В останні роки було продемонстровано, що порушення загальної чутливості до інсуліну широко розповсюджено при СН, незалежно від ішемічного або не ішемічного ґенезу її розвитку [1]. У якості частини метаболічного синдрому, інсулінорезистентність асоціюється з розвитком атеросклеротичних кардіоваскулярних захворювань, зокрема СН ішемічного генезу. У дослідженнях було продемонстровано, що хворі із СН не ішемічного ґенезу також мають порушення чутливості до інсуліну [2, 3], а ступінь інсулінорезистентності корелює зі складністю СН [1].

Концентрація ФНП-б в обох групах вірогідно не розрізнялася. Водночас, у контрольній групі рівень ФНП-б був достовірно нижчим і склав 2,74 [2,11; 3,20] пг/мл, порівняно із пацієнтами з ЦД 2 типу 4,89 [3,23; 7,26] (р=0,0001) та без нього 4,61 [3,19; 6,59], р=0,0001).

Найвищим рівень галектина-3 був у хворих з ХСНзбФВ без діабету та склав (3,14 [2,69; 3,66] нг / мл), що статистично значуще перевищувало рівень цього біомаркера 2ц контрольної групи (2,26 [2,10; 2,50] нг / мл). У пацієнтів із ЦД 2 типу рівень галектина-3 також статистично значуще перевищував рівень відповідного показника групи контролю (2,26 [2,10; 2,50] нг / мл) (р <0,0001). У хворих на діабет концентрація галектину-3 була менша, ніж у хворих без діабету, але відмінності не досягали статистичної значущості (табл. 3.2.2).

Таблиця 3.2.2

Параметри вуглеводного обміну, синдрому інсулінорезістентності, системного запалення та галектину-3 у хворих досліджуваних груп (Ме [LQ; UQ])

*Вірогідні відмінності порівняно з групою здорових донорів (р<0,05);

Двірогідні відмінності порівняно з групою хворих із ХСНзбФВ без ЦД (р<0,05).

В цілому у пацієнтів із ХСНзбФВ незалежно від наявності ЦД 2 типу встановлена позитивна кореляція галектину-3 і систолічного артеріального тиску та негативна кореляція зі співвідношенням Е/А (r = +0,37; р <0,05 й r = -0,37; р <0,05, відповідно). При аналізі взаємозв'язків галектина-3 з параметрами вуглеводного обміну у хворих без діабету встановлена позитивна кореляція з рівнем глюкози сироватки крові (r = +0,37; р <0,05), інсуліном r = +0,33; р <0,05) та індексом НОМА (r = +0,36; р <0,05). Відомо, що гіперглікемія веде до мікроангіопатії, що, в свою чергу, призводить до зменшення кількості капілярів на одиницю площі міокарду, спричиняючи ішемічне ураження останнього, апоптозу кардіоміоцитів та активації процесів фіброгенезу. У нашому дослідженні звертала на себе увагу відсутність значущих кореляцій цього лектину з параметрами вуглеводного обміну у групі хворих на діабет, що, на нашу думку, може бути обумовлено більш складними та поліморфними патофізіологічними негативними змінами метаболічного середовища та несприятливою негативною структурно-фізіологічною перебудовою органів і тканин, які притаманні коморбідного перебігу ХСН та ЦД 2 типу та, які можуть маскувати та нівелювати значущість таких асоціацій.

За умов порушеного вуглеводного обміну глікозилюванню піддається навіть фібрин. Приєднання глюкози до фібрину пригнічує його деградацію і сприяє накопиченню [Gast KB, 2012]. ІР є незалежним фактором розвитку діастолічної дисфункції і гіпертрофії міокарда ЛШ. Гіперінсулінемія стимулює проліферацію гладком'язових клітін, утворення колагену, розвиток фіброзу міокарда [Voulgari C., 2010, Witteles R.M., 2008].

Беручи до уваги наведене вище, було проаналізовано клінічні показники перебігу ХСНзбФВ, морфо-функціональні параметри серця, показники ліпідного, вуглеводного обміну та активність ФНП- б і рівень галектину-3 в залежності від наявності синдрому інсулінорезистентності у пацієнтів із ХСНзбФВ.

Обстежено 105 пацієнтів із ХСНзбФВ IІ-III ФК, ФВ ЛШ> 45%; та тлі коморбідної патології (ЦД та інсулінорезистентність) (53 чоловіка і 52 жінки, середній вік яких склав 62,31±9,08 роки). Хворі були розподілені на три групи. До першої групи увійшло 38 (36,2 %) пацієнтів із СН, що протікає на фоні ІР. До другої - 51 (48,6 %) хворих із ХСН у поєднанні з ЦД 2 типу. Третю групу склали 16 (15,3 %) хворих з ХСН без ЦД 2 типу та ІР. Клініко-анамнезтична характеристика обстежених хворих наведена в табл. 3.2.4.

Таблиця 3.2.4

Клініко-анамнестична характеристика пацієнтів, включених в субдослідження (Ме [LQ; UQ]) (n=105)

*Вірогідні відмінності порівняно з І групою (р<0,05);

ДВірогідні відмінності порівняно з ІІ групою хворих (р<0,05).

Медіана (Ме) за індексом НОМА у пацієнтів з ІР склала 6,40 [4,57; 12,49] проти 1,59 [1,47; 2,23] 3,58 [2,96;5,74] у хворих без ІР (р<0,001 при порівнянні з групою без ІР та ЦД) та проти 6,36 [2,65; 11,38] у групі ЦД (р<0,001при порівнянні з групою без ІР та ЦД).

За віком, статтю, рівнем систолічного і діастолічного артеріального тиску, частотою серцевих скорочень, дистанцією 6-хвилинної ходи, фракції викиду лівого шлуночка та індексом Е/А групи не відрізнялися. Розповсюдженість ожиріння зростала з прогресуванням порушень вуглеводного обміну (ч² = 8,777, р = 0,012), а його ступінь також мав пряму залежність від глибини цих порушень (ч² = 18,837, р = 0,042).

Звертала на себе увагу, що групи були спів ставні між собою за рівнем сироваткового NT-pro-BNP та розподілом функціонального класу СН. У той же час, виявлено достовірне розходження між групами за сумою балів по ШОКС (р <0,01) (табл. 3.2.4). Клінічний стан пацієнтів погіршувався з прогресуванням порушень вуглеводного обміну. Тобто, пацієнти підгрупи з ХСНзбФВ, що плине на тлі ІР але без ЦД 2 типу мали гірший клінічний стан за бальною оцінкою ШОКС у порівнянні з пацієнтами без ІР та ЦД 2 типу, а пацієнти з ЦД, що вже маніфестував, мали більш виражені клінічні прояви серцевою недостатності у порівнянні з тими, що не мали ЦД та /або ІР. Функціональний стан нирок був однаковим у всіх трьох підгрупах пацієнтів. Медіана СКФ за формулою СKD-EPI склала 71,5 [52,0; 81,0] у підгрупі без ІР та ЦД, 72,5 [61,8; 85,5] - у підгрупі з ІР та без ЦД і 65,0 [53,0; 75,0] у підгрупі з ЦД, відповідно.

При аналізі розповсюдженості ІР у хворих з СНзСФ без ЦД 2 типу в анамнезі було виявлено високу розповсюдженість ІР, яка склала 70,4% випадків. Пацієнти з ІР мали достовірно вищі рівні глюкози натще 6,21 [5,51; 8,00] ммоль/л проти 4,85 [4,14; 5,24]ммоль/л; р=0,0001). Рівень інсуліну також був вищим за Ме=22,74 [16,73; 41,63] мкОд/мл у порівнянні з групою пацієнтів без ІР Ме=1,59 [1,47; 2,23] мкОд/мл; (р<0,001).

У результаті проведеного дослідження було встановлено, що сироваткова концентрація галектіна-3, ФНП-б та інсулину достовірно відрізняється в групах хворих залежно від супутньої ІР та/або ЦД. При ХСНзбФВ сироваткові рівні зазначених показників достовірно вищі у хворих із ІР порівняно з пацієнтами з нормальною чутливістю тканин до інсуліну (р< 0,0001, р<0,0001, р< 0,05 та р<0,05, відповідно) (табл. 3.2.5.)

Таблиця 3.2.5

Показники вуглеводного обміну, синдрому інсулінорезістентності, системного запалення та галектину-3 у хворих досліджуваних груп (Ме [LQ; UQ])

*Вірогідні відмінності порівняно з групою здорових донорів (р<0,05);

Двірогідні відмінності порівняно з групою хворих із ХСН без ЦД (р<0,05).

Рисунок 3.2.1 Рівні ФНП-б та галектину -3 у хворих з ХСНзбФВ в залежності від порушень вуглеводного обміну (p<0,001). Горизонтальна лінія зображує медіану показника.

При аналізі показників ліпідного обміну встановлені суттєві відмінності між порівнюваними групами пацієнтів без ЦД 2 типу: рівень тригліцеридів, ХС ЛПДНЩ та загального холестерину були достовірно вище у хворих з ІР та / або з супутнім ЦД 2 типу у порівнянні з пацієнтами з нормальними показниками вуглеводного обміну (р <0,05) (табл 3.6.1). Більш високий середній рівень ТГ крові був відзначений в групі пацієнтів з ХСН і ЦД 2 типу, склав 1,9 ± 0,1 ммоль / л проти 1,7 ± 0,6 ммоль / л і 1,4 ± 0,4 ммоль / л в I-й і II-й групах відповідно (р <0,05).

Таблиця 3.2.6

Показники ліпідного спектру у хворих із СНзСФ залежно від супровідної ІР та/або ЦД (Ме [LQ; UQ])

Під час проведення кореляційного аналізу в цілому, за групою хворих із СН, була виявлена пряма залежність помірної сили, значення балів за ШОКС та функціонального класу СН від сироваткового рівня глюкози (r=0,321; р < 0,01 та r=0,334; р < 0,01, відповідно) (табл. 3.2.7).

Таблиця 3.2.7

Кореляційні зв'язки у хворих з ХСНзбФВ (n=105)

Сироватковий рівень галектину-3 мав зворотню кореляцію з величиною співвідношення пікових швидкостей трансмітрального кровоплину (Е/А) (r= -0,272; р < 0,05); пряму залежність з сироватковим рівнем ФНП- альфа (r=0,610; р < 0,001); з рівнем інсуліну (r=0,331; р < 0,01); величиною індексу IR НОМА (r=0,293; р < 0,02). У свою чергу, сироватковий рівень ФНП- альфа мав пряму залежність малої сили з індексом IR НОМА (r=0,259; р < 0,05).

Серед хворих, що увійшли до першої групи (ХСН у поєднанні з ІР) величина фракції викиду лівого шлуночка мала пряму залежність з сироватковою концентрацією ФНП- альфа (r=0,409; р < 0,05), індексом IR НОМА (r=0,375; р < 0,05); глюкозою (r=0,395; р < 0,05). Як і в загальній групі, хворі з ХСН та ІР мали прямий взаємозв'язок поміж рівнями ФНП- альфа та галектина-3 (r=0,520; р < 0,01) (табл. 3.2.8).

Таблиця 3.2.8

Кореляційні зв'язки у хворих із ХСНзбФВ, що перебігає на тлі інсулінорезистентності (n=38)

У другій групі хворих (ХСН у поєднанні з ЦД 2 типу) було знайдено прямий взаємозв'язок тільки поміж рівнями ФНП- альфа та галектина-3 (r=0,709; р < 0,01) (табл. 3.2.9).

Таблиця 3.2.9

Кореляційні зв'язки у хворих із ХСНзбФВ, що перебігає на тлі

ЦД 2 типу (n=51)

У третій групі (хворі із ХСН без супровідного ЦД 2 типу та ІР) знайдена зворотня кореляція поміж рівнем галектину-3 та величиною співвідношення пікових швидкостей трансмітрального кровоплину (Е/А) (r= -0,935; р < 0,001) (табл. 3.2.10).

Таблиця 3.2.10

Кореляційні зв'язки у хворих із ХСНзбФВ без ЦД 2 типу та ІР (n=16)

З урахуванням виявленого кореляційного зв'язку поміж сироватковими рівнями ФНП- альфа та галектину-3, у групі хворих із ХСН на тлі ІР та ХСН на тлі ЦД 2 типу, проведено пошук вірогідності різниці сил зв'язку. Аналіз продемонстрував, що сила асоціації сироваткового рівня ФНП- альфа та галектина-3 зростає від хворих із ІР (r=0,520) до пацієнтів із ЦД 2 типу (r=0,709) (p_rr< 0,05) (табл. 3.2.11).

Таблиця 3.2.11

Сила зв'язків сироваткових рівнів ФНП- альфа та галектину-3 у залежності від ступеню порушення вуглеводного обміну.

Рисунок 3.2.2. Взаємозв'язок концентрацій галектина-3 і ФНП- альфа за групами хворих із ХСНзбФВ у залежності від супровідної ІР та/або ЦД 2 типу (п = 105).

Як ми бачимо, при прогресуванні та поглибленні порушень вуглеводного обміну з'являється, та з перебігом часу, значно посилюється асоціація ФНП- альфа та галектина-3. Механізм реалізації гемодинамічного та клінічного впливу прозапальних цитокінів при серцевій недостатності складається з чотирьох ключових складових: 1) негативної інотропної дії; 2) ремоделювання серця (незворотня дилатація порожнин і гіпертрофія кардіоміоцитів (КМЦ); 3) порушення ендотелій - залежною дилатації артеріол; 4) посилення процесу апоптозу КМЦ і клітин периферичної мускулатури [180, 205]. У ході нашого дослідження було виявлено, що у хворих із ХСН маркер фіброзу галектин-3 був збільшений у сироватці пацієнтів з підвищеним рівнем інсуліну, ФНП-альфа та індексу IR НОМА і мав зворотню кореляцію з величиною співвідношення пікових швидкостей трансмітрального кровоплину (Е/А). Це може свідчити на користь того, що гіперінсулінемія та інсулінорезистентність, які можуть бути наслідком активації прозапальних цитокінів, призводять до фіброзу міокарда, а це, в свою чергу, до появлення та прогресування діастолічної дисфункції лівого шлуночка. Наявність такого зв'язку обумовлюється часто супровідним ожирінням і порушенням мікроциркуляції, що характерні для хворих із ЦД 2 типу. Ці стани також є індукторами синтезу прозапальних цитокінів [205, 222, 231]. Тому, цілком очікуваним є те, що поєднана патологія - ХСНзбФВ та ЦД2 типу будуть мати найбільш виражені зміни вмісту прозапальних цитокінів.

Крім того, за наявності порушення толерантності до глюкози , у хворих із ХСНзбФВ виявляється тісна кореляційна залежність сироваткового рівня галектину-3 та ФНП- альфа. Ця залежність зростає з прогресуванням ІР. Що може бути обумовлене зростанням ступеню фіброзу при посиленні запалення та інсулінорезистентності.

Таким чином, ми спостерігали значне підвищення рівнів галектину-3, ФНП- альфа та інсуліну у хворих із ХСНзбФВ по відношенню до осіб без ХСНзбФВ. Наявність асоціації галектину-3 з параметрами вуглеводного обміну дозволяє припускати, що підвищення галектину-3 може грати самостійну роль в патогенезі серцевої недостатності зі збереженою фракцією викиду на тлі ЦД 2 типу та ІР. На відміну від пацієнтів без порушень вуглеводного обміну у хворих із ХСНзбФВ з ІР та/або ЦД 2 типу встановлено прямий зв'язок поміж рівнями ФНП- альфа та галектина-3. Сила зв'язку сироваткових рівнів ФНП- альфа та галектина-3 зростає при прогресуванні порушень вуглеводного обміну: у хворих із ІР r=0,520, у хворих ЦД 2 типу r=0,709 (p_rr< 0,05).

3.3 Визначення впливу поліморфізму гена фактора некрозу пухлин -б на структурно-функціональні параметри кардіогемодинаміки, клініко-біохімічні лабораторні показники та клінічний перебіг коморбідності хронічної серцевої недостатності зі збереженою фракцією викиду і цукрового діабету 2 типу

У цьому дослідженні, в цілому, 90 пацієнтів (44 чоловіки / 46 жінок) (88,2%) були носіями дикого (нормального) алелю G308 / G308, середній вік яких склав 62,45 ± 8,7 років, 8 пацієнтів (3 чоловіки / 5 жінок) (3,2%) були носіями гетерозиготного генотипу G308 / A308, із середнім віком уцій підгрупі 69,63 ± 12,3 років і 4 пацієнта (3 чоловіки / 1 жінка) (1,6%) з середнім віком 63 , 5 ± 9,3 років були гомозиготними носіями мутантного алелю А308 / А308, статистично значущих відмінностей у розподілу за статтю та віком виявлено не було. Поширеність алелю А поліморфорфного локусу -308 гена ФНП- б склала 11,8%.

Розподіл частот генотипів у нашому досліджені відповідав рівновазі Харді- Вайнберга. При статистичній обробці отриманих даних генотипи G308 / A308 і А308 / А308 були об'єднані в одну групу (група носіїв мутантного алелю А) у якості рецесивної моделі.

Таблиця 3.31

Розподіл генотипів гена ФНП- б у пацієнтів із ХСНзбФВ і ЦД 2 типу і без нього

При аналізі розподілу частот генотипів в групах у пацієнтів із ХСНзбФВ без супутнього ЦД 2 типу носіями генотипу G308 / G308 були 91,2% пацієнтів, генотипу G308 / А308 + А308 / А308 - 8,8%. (табл. 3.3.1)

Відносно групи пацієнтів із ХСНзбФВ та ЦД 2 типу, генотип G308/G308 був встановлений у 84,4% випадках, а генотип G308/А308 + А308/А308- в 15,6% випадків. (Мал. 3.3.1.). Аналіз поширеності генотипів і алелей поліморфного локусу G308A гена ФНП-б в порівнюваних групах не виявив достовірних відмінностей (ч²=1,115, р = 0,291). SNP rs1800629, с рецесивним алелем, частота якого склала 11,8%, мав відношення шансів (OR) 6,6 для аутосомно-рецесивної моделі [AA + AG: GG, 95% довірчий інтервал (ДІ) 2,.14-19,72; р = 0,001] та відповідав долі популяційного ризику, що дорівнює 8,82%.

Рис. 3.3.1. Діаграма розподілу частоти генотипів у пацієнтів із ХСНзбФВ, що протікає на тлі ЦД 2 типу та без нього (відмінності не достовірні).

У таблиці 3.3.2 представлені антропометричні дані і гемодинамічні показники пацієнтів в залежності від G-308A генотипу гена ФНП-б.

Таблиця 3.3.2

Антропометричні та морфо-функціональні параметри серця в групах пацієнтів із різними генотипами

Примітка. * -- достовірність відмінностей параметрів у гомозигот G308 / G308 у порівнянні з носіями A308 алеля (р<0,05).

За статевим розподілом, середнім віком, етіологічним чинником ХСН, часткою пацієнтів з постійною/персистуючою фібриляцією передсердь, порушеннями ритму та провідності, хворих, які мають в анамнезі ГПМК та/або транзиторні ішемічні атаки, розподілом відносно ФК СН за NYHA, антропометричними показниками, групи пацієнтів з різними генотипами достовірно не розрізнялися.

У той же час, виявлено достовірне розходження між групами за часткою хворих, які мають в анамнезі інфаркт міокарду та ХОЗЛ. Розповсюдженість цих захворювань була достовірно вищою у пацієнтів з G/А або А/А генотипом, та склала 41,5% vs 11,1% (ч² = 7,881, р = 0,005) для інфаркту міокарда та 25% і 5,6% (ч² = 5,539, р = 0,019) для ХОЗЛ, відповідно.

Не було виявлено відмінностей між групами пацієнтів із різними генотипами щодо сироваткових рівнів глюкози, інсуліну, індексу IR НОМА, показників ліпідного обміну. Крім того, пацієнти з генотипом А/А або А/G не мали, як очікувалося, більш високі рівні ФНП-б і галектина-3, а також особливості клінічного перебігу досліджуваної коморбідної патології.

Також пацієнти із ХСНзбФВ, що були носіями А алеля не відрізнялися від гомозігот G308G за більшістю показників структурно-функціонального стану серця. У той же час аналіз продемонстрував, що носійство А алеля достовірно асоційоване із більш вираженим порушенням діастолічної функції ЛШ (ч2 = 14,065 , р = 0,0001, оцінка загального відношення шансів Мантеля-Хенцеля = 2,47, 95% ДИ 1,10-5,52; р <0,0001), більшим розміром ЛП (OR = 3,34, 95% ДИ 1,04 - 10,73; p- значення = 0,042), наявністю в анамнезі інфаркту міокарда (ч2 = 7,881 , р = 0,005, оцінка загального відношення шансів Мантеля-Хенцеля = 5,714, 95% ДИ 1,52-21,44; р <0,0001= 0,042), ІМТ (OR = 0,85, 95% CI 0,73-0,99; p- значення = 0,044) та ДАТ (OR = 0,95, 95% ДІ 0,90-0,99; p- значення = 0,039). При цьому, після стратифікації пацієнтів за наявністю факторів ризику, таких як цукровий діабет 2 типу, артеріальна гіпертензія та ожиріння збільшення асоціації носійства А алеля та тяжкості діастолічної дисфункції виявлено не було.

У результаті нашого дослідження при зіставлені груп пацієнтів в залежності від варіанта поліморфізму гена ФНП-б достовірних відмінностей щодо рівнів артеріального тиску (як систолічного і діастолічного) у пацієнтів обох груп генотипів виявлено не було. Для поглибленого визначення впливу генотипу пацієнта, що змінюється на 2-х рівнях (1 - G/G варіант генотипу, 2 - G/А+А/А варіанти генотипу), на клініко-лабораторні показники у пацієнтів з ХСНзбФВ та ЦД 2 типу додатково використовувався дисперсійний аналіз, що дозволяє визначити силу, напрям, закономірності впливу факторів на результат в генеральній або вибіркової сукупності.

На рисунку 3.3.2 зображена залежність середних гармонійних значень від фактора «308 G/A поліморфізм гена ФНП-б», де по осі абсцис - категоріальна змінна, відповідна рівнями варіювання фактора «308 G/A поліморфізм гена ФНП-б» (G/G і G/А+А/А; по осі ординат - середнє гармонійне значення САТ (А) і ДАТ (Б).

Рис. 3.3.2. Залежність середніх гармонійних значень (А) САТ (відмінності не достовірні) та (Б) ДАТ (достовірні відмінності, р < 0,05) від фактора «308 G/A поліморфізм гена ФНП-б»

Було виявлено, що в загальній популяції пацієнтів із ХСНзбФВ генотипи G308 / А308 + А308 / А308 достовірно впливають на ДАТ (р = 0,038), а саме, присутність А алеля асоційована з більш низькими значеннями ДАТ (97,05 мм.рт.ст у гомозигот G / у порівнянні з 89,27 мм.рт .ст. з носіями A алеля, відповідно). Поряд з цим, залежності середніх гармонійних значень САТ від варіанта генотипу гена ФНП-б не виявлено. Також не було відмінностей між значеннями ЧСС у групах пацієнтів із G/G та G/А + А/А поліморфними варіантами гена ФНП-б, які склали (75,4 ± 14,97) і (72,5 ± 11,8) уд. / хв., відповідно (р> 0,05).

Відомо, що ФНП-а індукує секрецію ендотеліальними клітинами вазоактивних речовин, що призводить до вазодилатації або вазоконстрикції, і в кінцевому підсумку, до регулювання артеріального тиску (АТ). У 2003 році Богданський і співавт. [4] виявили, що рівень сироваткового ФНП-а у пацієнтів з артеріальною гіпертензією (АГ) був значно вище, ніж у нормотензивних осіб, і поступово збільшувався при прогресуванні АГ. У 2010 році Mazor і співавт. [15] виявили аналогічне явище у мишей. Хоча кількість досліджень щодо наявності зв'язку поліморфізму гена ФНП G308A-а і АГ обмежена, питання щодо наявності зв'язока артеріального тиску та поліморфізму G308A гена ФНП-б залишається неясною [10, 19, 27].

Ожиріння є основним фактором ризику як для розвитку цукрового діабету 2 типу так і серцевої недостатності, особливо зі збереженою фракцією викиду, а інсулінорезистентність є важливим чинником у розвитку ХСН у пацієнтів з ЦД 2 типу. Безліч досліджень було проведено для визначення зв'язку поліморфних варіантів -308 G/A гена ФНП-б, інсулінорезистентності та ІМТ, та результати знову виявилися суперечливими.

У нашому дослідженні виявлена достовірна асоціація поміж варіантами G/G та G/A + А/А і ІМТ. Так найменші його значення відзначалися у носіїв генотипу G/A + А/А і становили 31,98 ± 3,66. У носіїв поліморфізму G/G цей показник дорівнював 29,42,08 ± 4,52. Ці розходження виявилися достовірно значущими (р <0,05). Таким чином, присутність А аллели було асоційоване з більш низькими значеннями маси тіла. Ці дані суперечать результатам деяких досліджень, які продемонстрували наявність зв'язку між носійством А алеля і ожиріння [5, 22] або зовсім повна відсутність будь-якої асоціації [7].

Рис. 3.3.3. Залежність середнього гармонійного значення ІМТ від фактора «308 G/A поліморфізм гена ФНП-б»

При аналізі такого впливу по групах пацієнтів в залежності від супутнього ЦД 2 типу було виявлено, що в групі пацієнтів із ХСНзбФВ без ЦД 2 типу відмічено асоціацію носійства А алеля зі зниженою толерантністю до фізичного навантаження, що відображалося в скорочені пройденої дистанції при проведені теста 6-хвилинної ходи (р = 0,025).

Також виявлені асоціації А алеля з рівнями гемоглобіну та еритроцитів (р = 0,046 і р = 0,010, відповідно), розміром ПЖ (р = 0,035) і більш високими значеннями креатиніну (р = 0,034). У групі пацієнтів із ХСНзбФВ, що протікає на тлі ЦД 2 типу якихось асоціацій виявлено не було.

Також була продемонстрована відсутність закономірностей розвитку серцево-судинних ускладнень в залежності від генотипу -308 G/А гена ФНП-? і, як наслідок, відсутність впливу застосування різних схем лікування на перебіг ХСНзбФВ та супутнього ЦД 2 типу в залежності від генотипу пацієнта. Більш того, проведення корекції на фактори, що оцінювалися в даному дослідженні, не вплинуло на отриманні результати. Після корекції на стать, вік, масу тіла, цукровий діабет і паління, результати показали, що наявність А алеля не пов'язана з підвищеним ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень у даної категорії хворих. На нашу думку, отримання таких суперечливих з літературними даними результатів може бути наслідком існуючих відмінностей у фоновому генотипі і розподілу за статтю та віком між досліджуваними вибірками пацієнтів. Також, ймовірно, розмір вибірки пацієнтів не дозволяє у повному обсязі оцінити прогностичну цінність цього поліморфізму у хворих з такою поєднаною патологією.

Враховуючи той факт, що в прогресуванні ХСНзбФВ велике значення має саме сукупність визначальних його компонентів, нами була проаналізована частота спільної зустрічальності показників, що зазвичай відносять до традиційних біохімічних факторів кардіоваскулярного ризику. До сукупності факторів, що вивчалися у комплексі, були долучені наступні лабораторні показники: підвищення САТ більше ніж 140 мм.рт.ст. та/або ДАД більше ніж 90 мм.рт.ст, підвищення сироваткових рівнів глюкози натще більше 6,2 ммоль/л, ЛПДНЩ більше ніж 0,72 ммоль/л , загального холестерину більше ніж 5,2 ммоль/л, тригліцеридів більше ніж 1,6 ммоль/л, інсуліну більше ніж 22,0 мкМО/л, індексу НОМА більше за 2,77 од. і СРБ більше ніж 5,0 мг/л. Відбір вищезазначеного «набору» факторів здійснювався з урахуванням наявності у фактора додаткового негативного впливу на ДД ЛШ. Ми припустили, що пацієнти з більшою кількістю таких факторів з більш високою часткою ймовірності будуть мати несприятливий перебіг коморбідності ХСНзбФВ та ЦД 2 типу та прогресування ДД ЛШ. Параметрами, що ввійшли до набору факторів, що сприяють розвитку та прогресуванню ДД ЛШ, були: Пацієнти з більшою кількістю факторів ризику мають більш високий ризик розвитку і прогресування ДД ЛШ. Для встановлення наявності генотип-асоційованного зв'язку з параметрами глюкозо-метаболічного порушення та системного запалення була вивчена сумісна зустрічальність указаних факторів в залежності від генотипів и алельних варіантів поліморфізму гена ФНП-б у досліджуваній групі пацієнтів (табл. 3.3.3) (Рис.3.3.2).

При аналізі частоти спільної зустрічальності факторів ризику в залежності від генотипів гена ФНП-б у досліджуваній групі було виявлено, що серед пацієнтів із ХСНзбФВ цей показник був достовірно вищим в групі з генотипами G/A + A/A (Р <0,001, ² = 20,16), ніж у групі з генотипом G/G. Проведений аналіз показав, що 62,5% носіїв А алеля мали 4 фактори ризику. У решти пацієнтів цієї групи була виявлена спільна наявність від 5 до 7 факторів ризику, тоді як пацієнтів з трьома та менше факторами ризику виявлено не було. На відміну від зазначеного, у гомозиготних пацієнтів з G/G генотипом спільна зустрічальність 7 факторів ризику виявлена не була. У цієї когорти хворих превалювала наявність двох та трьох факторів складаючи по 18,8% випадків у групи хворих з генотипом G/G.

Таблиця 3.3.3

Фактори ризику розвитку та прогресування ДД ЛШ

Достовірно значущих відмінностей не виявлено

В таблиці 3.3.3 наведені розподіл факторів поміж груп пацієнтів в залежності від поліморфних варіантів гена ФНП-б. У пацієнтів групи з мутантним генотипом погіршення метаболічного профілю не відзначалося.

Рис. 3.3.4. Сполучення факторів ризику розвитку та прогресування ДДЛШ в залежності від алельних варіантів гена ФНП-б у пацієнтів із ХСНзбФВ та ЦД 2 типу (відмінності між групами вірогідні, ² = 20,16, р <0,05)

Таким чином, отримані результати підтверджують достовірну сильну асоціацію між носійством варіантного А алеля гена ФНП-б та поєднанням більшої кількості факторів ризику. Як наслідок, носійство А алеля можна розглядати, як прогностично несприятливий фактор щодо розвитку і прогресування синдрому ХСНзбФВ в цілому.

Висновки

1. При поєднанні ХСНзбФВ та ЦД 2 типу у порівнянні з пацієнтами із ХСНзбФВ без такого, мають місце більш виражені клінічні проявлення серцевої недостатності за даними шкали оцінки клінічного статусу та функціонального класу СН. Структурні зміни серця більш виражені у пацієнтів із ХСНзбФВ та ЦД 2 типу. Виявлені особливості клінічного статусу та структурного становища серця статистично значущо корелюють із ІМТ, ступенем порушення вуглеводного та ліпідного обмінів.

2. Проведений аналіз показав, що у пацієнтів із ХСНзбФВ та супровідним ожирінням виявлено достовірно більші розміри порожнини лівого шлуночка (p <0,05), більш виражена гіпертрофія міокарда лівого шлуночка (p <0,05). Збільшення ІМТ асоційоване з достовірним збільшенням товщини ЗСЛШ (r = 0,21, р = 0,05) та маси міокарда ЛШ (r = 0,22, р = 0,05). Порушення діастолічної функції більш виражене у пацієнтів із ожирінням у порівнянні з пацієнтами щодо нормальної або надлишкової маси тіла.

3. У хворих із ХСНзбФВ без ЦД 2 типу в анамнезі було виявлено височезну розповсюдженість ІР, яка склала 70,4%. Клінічний стан пацієнтів із ХСНзбФВ погіршувався з прогресуванням порушень вуглеводного обміну: пацієнти з ІР мали гірший клінічний стан за бальною оцінкою ШОКС у порівнянні з пацієнтами без ІР.

4. Пацієнти з ЦД 2 типу, що вже маніфестував, мали найбільш виражені клінічні проявлення серцевої недостатності у порівнянні з тими, що не мали ЦД 2 типу та /або ІР. При ХСНзбФВ сироваткові рівні глюкози, інсуліна, ФНП-альфа та галектину-3 достовірно вищі у хворих із ІР порівняно з пацієнтами з нормальною чутливістю тканин до інсулину (р< 0,0001, р<0,0001, р< 0,05 та р<0,05, відповідно).

5. Підвищення галектина-3 пов'язане з наростанням діастолічної дисфункції ЛШ і підви...