За більшістю показників структурно-функціонального стану серця носії «дикого» алеля G «мутованого» алеля А не відрізнялися. Поряд з цим, аналіз асоціативних зв'язків продемонстрував, що носійство А алеля достовірно асоційоване із більш вираженим порушенням ДФ ЛШ, що характеризувалося більшою розповсюдженістю псевдонормального патерну її порушення (ч² = 14,065 , р = 0,0001, оцінка загального відношення шансів Мантеля-Хенцеля = 2,47, 95% ДІ 1,10-5,52; р <0,0001),) та більшим розміром ЛП (OR = 3,34, 95% ДІ 1,04 - 10,73; p = 0,042).

З огляду на те, що провідною ланкою розвитку та прогресування ХСНзбФВ є саме сукупність визначальних його компонентів, нами була проаналізована частота спільної зустрічальності показників, що зазвичай відносять до традиційних біохімічних факторів кардіоваскулярного ризику. До сукупності факторів, що вивчалися у комплексі, були долучені наступні лабораторні показники: підвищення у сироватці крові рівнів глюкози, ХС ЛПДНЩ, загального холестерину, тригліцеридів, інсуліну, індексу НОМА і СРП. Відбір вищезазначеного «набору» факторів здійснювався з урахуванням наявності у фактора додаткового негативного впливу на діастолічну функцію лівого шлуночка. Пацієнти з великим числом таких факторів мають більш високий ризик розвитку та прогресування ХСНзбФВ. Таким чином, була отримана нова кількісна порядкова змінна «Кількість факторів ризику розвитку та прогресування ДД ЛШ». При аналізі частоти спільної зустрічальності факторів ризику розвитку та прогресування ДД ЛШ в залежності від алельних варіантів гена ФНП-б у досліджуваній групі пацієнтів було виявлено, що серед пацієнтів із ХСНзбФВ цей показник в групі з генотипом G308A + A308A був достовірно вищим (² = 20,16, р <0,05), ніж у групі з генотипом G308G (малюнок).

Таким чином, отримані результати підтверджують достовірну сильну асоціацію між носійством А алеля гена ФНП- б і поєднанням більшої кількості факторів кардіоваскулярного ризику, а відтак, генотипи G308A та A308A можна розглядати, як прогностично несприятливими щодо ризику розвитку і прогресування порушень ДФЛШ і, отже, і ХСНзбФВ у пацієнтів з порушенням вуглеводного обміну. Встановлено, що для оцінки індивідуального ризику прогресування ДДЛШ у хворих із ХСНзбФВ та ЦД2т предикторне значення мають величини ТМШП та ТЗСЛШ, ІМТ та носійство А алеля поліморфного локусу -308 гена ФНП-б.

З метою підвищення ефективності прогнозування варіанта коморбідного перебігу ХСНзбФВ і ЦД2т на заключному етапі проводилося проспективне контрольоване лонгитюдне дослідження впродовж 30 місяців, після чого були проаналізовані наступні кінцеві точки: смерть від серцево-судинних та усіх причин, наявність первинних і повторних ІМ, ГПМК/ТІА, госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії або стенокардії de novo, декомпенсації ХСН, встановлення нових випадків ЦД 2 типу. Вищезазначені події розцінювали як несприятливі, відповідно при їх виникненні перебіг досліджуваної коморбідності класифікувався як несприятливий.

Було встановлено, що пацієнти з несприятливим перебігом коморбідної патології, що вивчається, мають більш високі рівні креатиніну, сечової кислоти, ФНП-б та галектину- 3 у сироватці крові (р = 0,027; р = 0,034, р = 0,045 та р = 0,027, відповідно). При оцінці прогностичної цінності сироваткового рівня галектина-3 шляхом побудови ROC - кривої виявлено предикторні властивості відносно варіанта перебігу ХСНзбФВ та ЦД2т у разі їхньої коморбідності при збільшенні його рівня понад 3,68 нг/мл з чутливістю 47,1%, специфічністю 86,7 %, позитивним прогностичним значенням 6,7% та негативним прогностичним значенням на рівні 98,8%.

При створенні математичної класифікаційної моделі з використанням структурних змінних, що визначає несприятливий перебіг ХСНзбФВ у пацієнтів з ЦД 2 типу та без нього застосовувався діскримінантний аналіз. У наслідок очікуваної асиметрії більшість змінних для досягнення більш рівномірного їхнього розподілу проводили логарифмічне перетворювання параметрів або зведення параметра у другу ступінь (в залежності від сторони зсуву асиметрії). При визначенні колінеарності при прогнозуванні результату між двома змінними в подальший аналіз включали фактор з більшим значенням коефіцієнту діскримінантной функції.

Значуща відмінність між обома групами відзначалася за 7 показниками: logТривалість СН, lnШОКС, logТригліцериди, logФНП-б, logГалектін-3, logNT-про-BNP та креатиніном. Подальший багатофакторний аналіз із застосуванням процедури примусового включення всіх змінних виявив параметри, які були використані для створення математичної моделі класифікації.

Математична модель, дозволяє з 84,4% точності віднести пацієнта до тієї чи іншої страти пацієнтів зі сприятливим або несприятливим перебігом захворювання, при цьому розраховане значення КЛДФ має бути максимально наближене до відповідного центроїду: для сприятливого прогнозу -0,442, для несприятливого - 1,376. С-статистика дорівнює 0,868, що свідчить про хороші якості моделі. Математична обробка первинного масиву даних підтвердила унікальні індикаторні можливості галектіна-3, креатиніна, ФНП-б, тригліцеридів і суми балів за ШОКС. Дані фактори були використані при розробці біоіндикаційної шкали для стратифікації пацієнтів із ХСНзбФВ в групу високого ризику розвитку несприятливих подій на підставі альтернативно-послідовного аналізу Вальда.

В различных популяциях частота мутантного аллеля 308А гена TNF-a варьирует, по данным разных авторов, от 8 до 27%. [9, 19, 25]. В литературе мы не нашли данных о соотношении аллелей 308G и 308А гена TNF-б у пациентов с сердечно-сосудистой патологией в украинской популяции. У населения же восточной Европы частота 308G и 308А аллелей составляла: в Испании и Польше 0,87 и 0,13 [7] в Чехии 0,83 и 0,17 [13], в Польше - 0,87 и 0,13. Данные результаты совпадают с полученными нами данными, что свидетельствует в пользу того, частоты аллелей 308G и 308А гена TNF-a в Украине существенно не отличаются от других европейских этносов.

ВИСНОВКИ

1. У дисертаційній роботі отримані нові дані, що дозволяють розв'язати актуальне завдання внутрішньої медицини - на основі дослідження фіброзно-запальних та генетичних предикторів, параметрів кардіогемодинаміки та їх зв'язків.

2. При поєднанні ХСНзбФВ з ЦД2т у порівнянні з пацієнтами з ХСНзбФВ без нього мають місце більш виражені клінічні прояви серцевої недостатності за даними шкали оцінки клінічного статусу та ФК ХСН. Структурні зміни серця більш виражені у пацієнтів з ХСНзбФВ та ЦД2т. Виявлені особливості клінічного статусу та структурного стану серця статистично значимо корелюють з ІМТ, порушенням вуглеводного та ліпідного обмінів.

3. У хворих із ХСНзбФВ без ЦД2т в анамнезі було виявлено високу розповсюдженість ІР, яка склала 70,4%. Клінічний стан пацієнтів із ХСНзбФВ погіршувався з прогресуванням порушень вуглеводного обміну: пацієнти з ІР мали гірший клінічний стан за бальною оцінкою ШОКС у порівнянні з пацієнтами без ІР. Пацієнти з ЦД2т, що вже маніфестував, мали найбільш виражені клінічні прояви серцевої недостатності у порівнянні з тими, що не мали ЦД2т та /або ІР. При ХСНзбФВ сироваткові рівні глюкози, інсуліна, ФНП-б та галектину-3 достовірно вищі у хворих із ІР порівняно з пацієнтами з нормальною чутливістю тканин до інсуліна (р< 0,0001, р<0,0001, р< 0,05 та р<0,05, відповідно).

4. Підвищення галектина-3 пов'язане із зростанням діастолічної дисфункції і підвищенням систолічного артеріального тиску у пацієнтів із ХСНзбФВ незалежно від наявності ЦД2т (r = -0,37; р <0,05 й r = +0,37; р <0,05, відповідно). Встановлена пряма залежність рівнів галектину-3 та інсуліну у сироватці крові (r=0,331; р < 0,01) та індексу ІР НОМА (r=0,293; р < 0,05). На відміну від пацієнтів без порушень вуглеводного обміну у хворих із ХСНзбФВ з ІР та/або ЦД2т встановлено прямий зв'язок поміж рівнями ФНП-б та галектина-3. Сила зв'язку сироваткових рівнів ФНП-б та галектина-3 зростає при прогресуванні порушень вуглеводного обміну: у хворих із ІР r=0,520, у хворих з ЦД2т r=0,709 (p_rr< 0,05).

5. Сироватковий рівень галектину-3 більш ніж 3,68 нг/мл має самостійне прогностичне значення для оцінювання індивідуального ризику розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих ХСНзбФВ, що протікає на тлі ЦД2т та/або ІР.

6. Розподіл генотипів -308 G/А гена ФНП-? при ХСНзбФВ суттєво не відрізняється у пацієнтів із супутнім ЦД2т і без нього: у групі пацієнтів з ХСНзбФВ та ЦД2т генотип G308/G308 зустрічається у 84,4% випадків та генотип G308/А308 + А308/А308 - у 15,6%; у групі з ХСНзбФВ без супутнього ЦД2т генотип G308/G308 зустрічається у 91,2% випадків та генотип G308 /А308 + А308/А308 - у 8,8%.

7. Носійство А алеля достовірно асоційоване із більш вираженим порушенням ДФ ЛШ (р = 0,0001; р <0,0001), більшим розміром лівого передсердя (p = 0,042). Не виявлено закономірностей антропометричних показників, параметрів вуглеводного, ліпідного обміну, а також активності медіаторів запалення та галектину - 3 у пацієнтів із ХСНзбФВ, що протікає на тлі ЦД2т або без нього залежно від варіанта поліморфізму -308G/A гена ФНП-?.

8. Предикторами гіршого клінічного перебігу ХСНзбФВ з ЦД2т впродовж 30 місяців виявилися: наявність набрякового синдрому, ГПМК/ТІА в анамнезі, кількість балів за ШОКС, рівень галектину-3, рівень ФНП-б, рівень тригліцеридів та рівень креатиніну.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою попередження структурно-функціональних порушень стану серця у пацієнтів із ХСНзбФВ і супутнім ЦД2т рекомендовано визначати rs1800629 G/A поліморфізм гена ФНП-б, та при виявлені G/A або А/А генотипів слід розцінювати їх як несприятливі щодо ризику прогресування порушень ДФ ЛШ.

2. Для підвищення ефективності прогнозування варіанта перебігу ХСНзбФВ при поєднанні з ЦД2т рекомендовано визначення сироваткового рівня галектина-3. Підвищення цього показника більше, ніж 3,68 нг/мл рекомендується вважати маркером несприятливого перебігу даної коморбідної патології.

3. Для оцінки індивідуального ризику розвитку несприятливих кардіоваскулярних подій упродовж 30 місяців у хворих із ХСНзбФВ та ЦД2т рекомендується визначати наявність набрякового синдрому, бальну оцінку за шкалою ШОКС, сироваткові рівні галектина-3, тригліцеридів та креатиніну.

ПЕРЕЛІК НАУКОВИХ РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Болотських Г.В. Роль галектину-3 у хворих із серцевою недостатністю зі збереженою систолічною функцією лівого шлуночка / Болотських Г.В., Бондар Т.М., Рудик Ю.С. // Вісник проблем біології і медицини. - 2013. - Вип.3, том 3 (112). - С. 70-75. (Здобувач самостійно провів відбір пацієнтів, брав участь у обстеженні пацієнтів, статистичній обробці матеріалу, підготовці статті до друку).

2. Болотських Г.В. Роль інсулінорезистентності у хворих з серцевою недостатністю зі збереженою систолічною функцією лівого шлуночка / Болотських Г.В., Рудик Ю.С., Пивовар С.М. // Клінічна фармація. - 2014. - Т. 18, №4. - С. 16 - 22. (Здобувач самостійно проводив відбір пацієнтів,брав участь в обстеженні пацієнтів, здійснив статистичну обробку даних, підготував статтю до друку).

3. Bolotskykh G.V. TNF-alpha and serum galectin-3 in non diabetic patients with heart failure with preserved left ventricular ejection fraction / Bolotskykh G.V., Rudyk I.S., Udovychenko M.M, Lozik T.V. // Journal of V. N. Karazin` KhNU. № 1141. Series «Medicine». - 2014. - Is. 28. - Р. 5-12. (Здобувач здійснила обстеження пацієнтів, бравв участь в статистичній обробці та аналізі даних, підготував матеріали до друку).

4. Болотських Г.В. Частота полиморфизма 308 G/A TNF-б у пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка / Болотських Г.В. // Український терапевтичний журнал. - 2015. - Вип.2 - С. 35-41. (Здобувач провела аналіз літературних джерел, самостійно провела обстеження пацієнтів, брала участь у статистичній обробці та аналізі даних, підготував матеріали до друку).

5. Bolotskykh G.V.Clinical and biochemical predictors of unfavorable prognosis for heart failure with preserved ejection fraction and type 2 diabetes mellitus / Rudyk I.S., Bolotskykh G.V., Udovychenko M.M. // Biological Markers and Guided Therapy. - 2015. - Vol. 2, № 1. - Р. 33 - 48. http://dx.doi.org/10.12988/bmgt.2015.5103 Здобувачем сформовані групи, проведено клінічне обстеження пацієнтів, провела статистичну обробку та аналізі даних, підготувала матеріали до друку).

6. Болотских А.В. Клиническое течение сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и без него / Болотских А.В. // Фундаментальная наука и клиническая медицина: Матеріали всеросійської медіко-біологічної наукової конференції молодих вчених, 19 квітня 2014 р., Санкт-Петербург, Росія. - Санкт-Петербург, 2014. - С. 54. (Здобувач самостійно провів обстеження пацієнтів, брав участь у статистичній обробці та аналізі даних, підготував матеріали до друку).

7. Болотских А.В. Инсулинорезистентность и уровень галектина-3 у пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией без сахарного диабета 2 типа / Болотских А.В. // Кардиология Узбекистана. - 2014. - Вып. 1-2. - С. 170. (Здобувач самостійно провів обстеження пацієнтів, брав участь у статистичній обробці та аналізі даних, підготував матеріали до друку).

8. Bolotskykh G. Insulin resistance, echocardiographic parameters and serum galectin-3 in non diabetic patients with heart failure with preserved left ventricular ejection fraction / Bolotskykh G., Rudyk I., Udovychenko M. // Congress Heart Failure 2014, 17-20 May, 2014, Athens, Greece / European Journal of Heart Failure ? 2014 European Society of Cardiology. - 2014. - №16 (Suppl. 2) 5-365. - Р. 93-94. (Здобувач особисто виконав УЗД серця, визначення діастолічної функції лівого шлуночка в обстежених пацієнтів, статистичну обробку матеріалу, приймав участь в підготовці тез до друк).

9. Bolotskykh G. TNFa and Serum Galectin-3 in Patients with Heart Failure with Preserved Left Ventricular Ejection Fraction, Insulin Resistance and Type 2 Diabetes Mellitus / Bolotskykh G., Rudyk I. // 18th Annual Scientific meeting of the Heart Failure Society of America, 14-17 September, 2014, Las-Vegas, USA / Journal of Cardiac Failure. - 2014. - Vol. 20. - Is. 8, Suppl. - Р. S24. (Здобувач самостійно провів відбір пацієнтів, статистичну обробку даних, брав участь у підготовці тез до друку).

10. Bolotskykh G. Association of circulating galectin-3 levels and Nt-pro-BNP with other measures of heart failure status / Bolotskykh G.; Rudyk I.; Udovychenko M. // Congress Heart Failure 2015 / 2nd World Congress on Acute Heart Failure 2015, 17-20 May 2015 Seville, Spaine / European Journal of Heart Failure. - 2015. - №17 (Suppl. 1) 5-441 doi:10.1002/ejhf.277 p. 124. (Здобувач особисто виконав УЗД серця, визначення діастолічної функції лівого шлуночка в обстежених пацієнтів, статистичну обробку матеріалу, брав участь у підготовці тез до друку).

11. Болотских А.В. Клиническая характеристика пациентов с сердечной недостаточностью на фоне сахарного диабета 2 типа / Болотских А.В. // Медицина ХХ1 століття: матеріали науково-практичної конференції молодих вчених, присвяченої 90-річчю заснування Харківського медичного товариства, Україна, Харків, 27 листопада 2013 року, збірник тез. - Х., 2013. - С. 10. (Здобувач самостійно провів відбір пацієнтів, особисто здійснив УЗД дослідження серця у хворих, статистичну обробку даних, приймав участь в підготовці тез до друку).

12. Болотских А.В. Инсулинорезистентность и эхокардиокрафические параметры у пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной систолической функцией / Болотских А.В., Рудык Ю.С., Удовиченко М.М.// Ключові питання наукових досліджень у сфері медицини у XXI ст.: збірник тез наукових робіт, Одеса, Україна, 24-25 січня 2014 р. - О., 2014. - С. 85. (Здобувач самостійно провів відбір пацієнтів, особисто виконав УЗД серця, визначення діастолічної функції лівого шлуночка в обстежених пацієнтів, статистичну обробку даних, брав участь у підготовці тез до друку).

13. Болотських Г.В. Рівень галектину-3 у пацієнтів з серцевою недостатністю та тлі цукрового діабету 2 типу / Болотських Г.В. // Внесок молодих спеціалістів в розвиток медичної науки і практики: матеріали науково-практичної конференції з участю міжнародних спеціалістів, присвяченої Дню науки, Україна, Харків, 15 травня 2014 р. - Х., 2014. - С. 32-33. (Здобувач самостійно провів відбір пацієнтів, статистичну обробку даних, приймав участь в підготовці тез до друку).

14. Болотських Г.В. Рівень галектину-3 у хворих із серцевою недостатністю на тлі цукрового діабету 2-го типу / Болотських Г.В,. Рудик Ю.С., Удовіченко М.М. // Наукові та практичні аспекти хронізації неінфекційних захворювань внутрішніх органів: матеріали науково-практичної конференції з участю міжнародних спеціалістів, Харків, 6 листопада 2014 р.-С.48. (Здобувач самостійно провів відбір пацієнтів, статистичну обробку даних, приймав участь в підготовці тез до друку).

15. Болотских А.В. Клиническое течение сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и без него // Болотских А.В., Удовиченко М.М., Рудык Ю.С. // Медицина XXI століття: матеріали науково-практичної конференції з участю міжнародних спеціалістів, Харків, 27 листопада 2014 року. - Х., 2014. - С. 20. (Здобувач самостійно провів відбір пацієнтів, статистичну обробку даних, приймав участь в підготовці тез до друку).

16. Болотських Г.В. Роль поліморфізму 308G / A гена TNF-б у пацієнтів з серцевою недостатністю зі збереженою фракцією викиду лівого шлуночка / Болотських Г.В., Рудик Ю.С., Удовиченко М.М., Гасанов Ю.Ч. // Щорічні терапевтичні читання: від досліджень до реалій клінічної практики XXI століття: матеріали науково-практичної конференції з участю міжнародних спеціалістів, м. Харків, Україна, 23-24 квітня 2015 р. - Х., 2015. - С. 40. (Здобувач самостійно провів відбір пацієнтів, особисто виконав УЗД серця, статистичну обробку даних, приймав участь в підготовці тез до друку).

17. Болотських Г.В. Галектин-3 - як діагностичний маркер серцевої недостатності зі збереженою фракцією викиду лівого шлуночка / Болотських Г.В. // Внесок молодих вчених і спеціалістів у розвиток медичної науки і практики: нові перспективи: матеріали науково-практичної конференції з участю міжнародних спеціалістів, присвяченої дню науки, 15 травня 2015 року, м. Харків, Україна. - Х., 2015. - С. 18. (Здобувач самостійно провів відбір пацієнтів, особисто виконав УЗД серця, визначення діастолічної функції лівого шлуночка в обстежених пацієнтів, статистичну обробку даних, брав участь у підготовці тез до друку).

18. Болотських Г.В. Асоціація частоти зустрічностей поліморфізму 308 G/A гена TNF-б у пацієнтів з серцевою недостатністю зі збереженою фракцією викиду лівого шлуночка та кардіоваскулярними факторами ризику. / Болотських Г.В., Рудик Ю.С., Удовиченко М.М., Лозік Т.В. // Цукровий діабет як інтегральна проблема внутрішньої медицини: матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю, 11 вересня 2015 року, м. Харків, Україна. - Х., 2015. - С. 6. (Здобувач самостійно провів відбір пацієнтів, особисто виконав УЗД серця, визначення діастолічної функції лівого шлуночка в обстежених пацієнтів, статистичну обробку даних, брав участь у підготовці тез до друку).

19. Bolotskykh G. Galectin-3 and metabolic syndrome components in non-diabetic patients with heart failure with preserved left ventricular ejection fraction / Bolotskykh G., Rudyk I., Udovychenko M.// European Journal of Heart Failure (2016) 18 (Suppl. 1) 8-521doi:10.1002/ejhf.277 p. 486-487. (Здобувач самостійно провів відбір пацієнтів, особисто виконав УЗД серця, визначення діастолічної функції лівого шлуночка в обстежених пацієнтів, статистичну обробку матеріалу, приймав участь в підготовці тез до друку).

АНОТАЦІЯ

Болотських Г.В. Роль фіброзно-запальних та генетичних предикторів перебігу хронічної серцевої недостатності у хворих на цукровий діабет 2 типу. - На правах рукопису.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 - внутрішні хвороби. - ДУ «Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України». - Харків, 2016.

Робота присвячена підвищенню ефективності діагностики та прогнозування несприятливого перебігу ХСНзбФВ у хворих із ЦД2т та без нього на основі дослідження фіброзно-запальних та генетичних предикторів, параметрів кардіогемодинаміки та їх зв'язків. Оцінені особливості клінічного перебігу, характер структурно-функціональних змін серця, фіброзно-запальні фактори у хворих із ХСНзбФВ та супутнім ЦД2т. Виявлено, що у хворих із ХСНзбФВ без ЦД в анамнезі має місце висока розповсюдженість ІР, яка складає 70,4%. Продемонстровано, що підвищення рівнів галектину-3, ФНП-б, інсуліну у сироватці крові є залежними від стану чутливості тканин до інсуліну та супутнього ЦД2т. Виявлена достовірна асоціація ІР, рівнів ФНП-б, галектіну-3 і ехокардіографічних параметрів серця у пацієнтів із ХСНзбФВ без супутнього ЦД2т. Підвищення рівня галектину-3 має позитивний кореляційний зв'язок із ступенем порушення ДФ ЛШ а рівнем САТ. Встановлено прямий зв'язок поміж сироватковими рівнями ФНП-б та галектина-3. Сила цього зв'язку зростає при прогресуванні порушень вуглеводного обміну. Сироватковий рівень галектина-3 більш ніж 3,68 нг/мл має самостійне прогностичне значення для оцінювання індивідуального ризику розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих ХСНзбФВ, що протікає на тлі ЦД2т та/або ІР. Продемонстровано, що розподіл поліморфних варіантів - 308 G/A поліморфізму гена ФНП-б істотно не відрізняється у пацієнтів з ХСНзбФВ і ЦД2т та без нього. Доведено модулюючий вплив - 308 G / A поліморфізму гена ФНП-б на гемодинамічні параметри, а також асоціації носійства А алеля і частоти спільної зустрічальності факторів ризику розвитку і прогресування ДДЛШ у пацієнтів з коморбідною патологією. Висока прогностична цінність носійства А алеля, дозволяє залучити цей параметр до складу моделі прогнозу прогресування ступеня ДДЛШ для клінічного застосування. У роботі надано результати підвищення ефективності прогнозування перебігу ХСНзбФВ та ЦД2т у разі їх коморбідності. Визначені найбільш інформативні прогностичні чинники гіршого клінічного перебігу ХСНзбФВ з ЦД2типу та розроблені способи розрахунку ризику розвитку несприятливих подій впродовж 30 місяців у цієї категорії хворих.

Ключові слова: коморбідна патологія, хронічна серцева недостатність зі збереженою фракцією викиду, цукровий діабет 2 типу, галектин-3, фактор некрозу пухлин - б, -308 G/A поліморфізм гена ФНП-б, прогноз.

АННОТАЦИЯ

Болотских А.В. Роль фиброзно-воспалительных и генетических предикторов течения хронической сердечной недостаточности у пациентов с сахарным діабетом 2 типа. - На правах рукописи.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02 - внутренние болезни. - ГУ «Национальний институт терапии имениі Л.Т. Малой НАМН Украины». - Харьков, 2016.

Диссертационная работа посвящена повышению эффективности диагностики и прогнозирования неблагоприятного течения хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (ХСНсохФВ) у больных с сахарным диабетом 2 типа (СД2т) и без него на основе исследования фиброзно-воспалительных и генетических предикторов, параметров кардиогемодинамики и их связей. Оценены особенности клинического течения, характер структурно-функциональных изменений сердца, параметры углеводного обмена и фиброзно-воспалительные факторы у больных с ХСНсохФВ и сопутствующим СД2т. Выявлено, что у больных с ХСНсохФВ без СД в анамнезе имеет место высокая распространенность ИР, которая составляет 70,4%. Продемонстрировано, что повышение уровня галектина-3, ФНО-б, инсулина в сыворотке крови зависят от состояния чувствительности тканей к инсулину и сопутствующего СД2т. Выявлена достоверная ассоциация ИР, уровней ФНО-б, галектина-3 и эхокардиографических параметров сердца у пациентов с ХСНсохФВ без сопутствующего СД2т. Повышение уровня галектина-3 имеет положительную корреляционную связь со степенью нарушения ДФ ЛЖ и уровнем систолического артериального давления. Установлена прямая связь между сывороточными уровнями ФНО-б и галектина-3. Сила этой связи возрастает при прогрессировании нарушений углеводного обмена. Сывороточный уровень галектина-3 более 3,68 нг/мл имеет самостоятельное прогностическое значение для оценки индивидуального риска развития неблагоприятных клинических событий у больных ХСНсохФВ, протекающей на фоне СД2т и / или ИР. Продемонстрировано, что распределение полиморфных вариантов - 308 G / A полиморфизма гена ФНО-б существенно не отличается у пациентов с ХСНсохФВ и СД2т и без него. Доказано модулирующее влияние - 308 G / A полиморфизма гена ФНО-б на гемодинамические параметры, а также ассоциацию частоты совместной встречаемости факторов риска развития и прогрессирования ДДЛШ у пациентов с коморбидной патологией. Высокая прогностическая ценность носительства А аллеля, позволяет включить этот параметр в состав модели прогноза прогрессирования степени ДДЛШ для клинического применения. В работе предоставлены результаты повышения эффективности прогнозирования течения ХСНсохФВ и СД2т в случае их коморбидности. Определены наиболее информативные прогностические факторы худшего клинического течения ХСНсохФВ с СД2т и разработаны способы расчета риска развития неблагоприятных событий в течение 30 месяцев у этой категории больных.

Ключевые слова: коморбидная патология, хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса левого желудочка, сахарный диабет 2 типа, галектин-3, фактор некроза опухоли - б, - 308 G/A полиморфизм гена ФНО-б, прогноз

SAMMARY

Bolotskykh G.V. Role fibrotic, inflammatory and genetic factors of heart failure course variants in diabetes mellitus type 2 patients. - The manuscript.

Dissertation for the degree of candidate of medical sciences for specialty 14.01.02 - internal diseases.- Government Institution «LT.Malaya Therapy National Institute under NAMS of Ukraine», Kharkiv, 2016.

The clinical course, the nature of the heart structural and functional changes, parameters of carbohydrate metabolism and fibro-inflammatory factors in patients with concomitant HFpEF and T2DM were evaluated. There is a high incidence of IR, which is 70.4%, in non-diabetic HFpEF patients was revealed. Increased levels of galectin-3, TNF-б, serum insulin dependent on the state of insulin sensitivity and associated with T2DM. A significant association of IR, TNF-alpha, galectin-3 levels and echocardiographic parameters in HFpEF patients without concomitant T2DM. The association between serum galectin-3 level and the severity of diastolic dysfunction and systolic blood pressure were established. Modest correlation serum galectin-3 and TNF-a levels was found in the presence of impaired glucose tolerance in HF-patients. This dependence increases with the progression of IR. Galectin-3 level has prognostic informative regarding high risk of unfovarible clinical events development at levels more than 3.68 ng / ml in HFpEF diabetic and non-diabetic patients. In the general HFpEF patients population no significant difference in the prevalence this gene polymorphism incidence at HFpEF diabetic and non diabetic not patients has been found. The analysis showed that A allele carrying was significantly associated with moderate stage of LVDD (ч2 = 14,065 , р = 0,0001, Mantel-Haenszel OR = 2.47, 95% CI 1.10-5.52; P <0.0001), LA volume (OR = 3,34, 95% CI 1,04 - 10,73; p-value = 0.042), a history of myocardial infarction (p-value = 0.010), body mass index (OR = 0.85, 95% CI 0.73-0.99; p-value = 0.044) and diastolic blood pressure (OR = 0.95, 95% CI 0.90-0.99; p-value = 0.039). High predictive value of A-allele caring allows to include it into the LVDD progression forecast model for clinical use. The study presents the results of improvement in prediction of HFpEF course in combination with T2DM. The main comorbidity worst course prognostic factors were determined and the methods of high risk of unfovarible clinical events development for such group of patients were calculated.

Key words: comorbid pathology, chronic heart failure with preserved ejection fraction, diabetes mellitus type 2, galectin -3, tumor necrosis factor alpha, -308G/A TNF-б gene polymorphism, prognosis

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

1. Воронков Л.Г. / Пацієнт із ХСН в Україні: аналіз усієї популяції пацієнтів, обстежених у рамках першого національного зрізового ослідження UNIVERS. Частина І. Клініко-демографічні та інструментальні дані // Серцева недостатність. - 2012. - №1. - С. 8 - 14.

2. Bui A.L., Horwich T.B., Fonarow G.C. Epidemiology and risk profile of heart failure. // Nat Rev Cardiol. - 2011.- vol.8. - р.30-41.

3. McAlister F. Meta-analysis Global Group in Chronic Heart Failure (MAGGIC). Survival patients with heart failure with preserved or reduced left ventricular ejection fraction: an individual patient data meta-analysis / F. McAlister, C Berry, R. N. Doughty, et al // Eur Heart. - 2012. - V. 33. - P. 1750-1757.

4. Cleland J.G. Clinical trials in patients with heart failure and preserved left ventricular ejection fraction. / Cleland J.G., Pellicori P., Dierckx R. // Heart Fail Clin. - 2014. - vol.10(3). - P. 511-23. doi: 10.1016/j.hfc.2014.04.011.

5. Shah R.V. Galectin-3, cardiac structure and function, and long-term mortality in patients with асutely decompensated heart failure / R. V. Shah, A. A. Chen-Tournoux, M. H. Picard, et al // Eur. J. Heart Fail. - 2010. - V. 8. - P. 826-832.

6. Voulgari C. Diabetic cardiomyopathy: from the pathophysiology of the cardiac myocytes to current diagnosis and management strategies / C. Voulgari, D. Papadogiannis, N. Tentolouris // Vasc Health Risk Manag. - 2010. - V. 6. - P. 883-903.

7. McAlister F.A. Renal dysfunction in patients with heart failure with preserved versus reduced ejection fraction: impact of the new Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration Group formula / F. A. McAlister, J. Ezekowitz, L. Tarantini et al // Circ Heart Fail. - 2012. - V. 5. - № 3. - P. 309-314.

8. Motiwala S. R. Serial measurement galectin-3 in patients with chronic heart failure: results from ProBNP Outpatient Tailored Chronic Heart Failure Therapy (PROTECT) study / S. R. Motiwala, J. Szymonifka, et al // Eur J Heart Fail. -2013. -May 10. - 10.1093/eurjhf/hft075First published online: May 10, 2013

9. de Boer R. A. Imbalance between охygen demand and supply as а роtential mechanism in pathophysiology heart failure: role microvascular growth and abnormalities / R. A. de Boer, Y. M. Pinto, D. J. Van Veldhuisen // Microcirculation. - 2003. - V.10. - P. 113-126.

10. Strissel K. J. Adipocyte death, adipose tissue remodeling, and obesity complications / K. J. Strissel, Z. Stancheva, H. Miyoshi // Diabetes. - 2007. - V. 56. - № 12. - P. 2910-2918.

11. de Luis D. A. Circulating visfatin in obese non-diabetic patients in relation to cardiovascular risk factors, insulin resistance, and adipocytokines: A contradictory piece of the puzzle / D. A. de Luis, M. G. Sagrado, R. Aller et al // Nutrition. - 2009. - V. 46. - P. 131-132.

12. Satoshi F. Insulin Resistance and Heart Failure: Underlying Molecular Mechanisms and Potential Pharmacological Solutions / F. Satoshi // Cardiovasc Pharmacol. - 2013. - V. 62. - № 4. - Р. 379,

13. Жердьова Н.М. Вплив інсулінорезистентності на серцево-судинні захворювання у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу та методи її корекції. УКР. МЕД. ЧАСОПИС; 6 (98) - XI/XII 2013 С. 53-54

14. Журавлева Л. В. Вклад ожирения в развитие кардиальной патологии у больных сахарным диабетом 2-го типа / Л. В. Журавлева, Н. В. Сокольникова // Ліки України. - 2014. - № 5-6 (181-182). - С. 10-15.

15. de Boer RA, Daniels LB, Maisel AS, Januzzi JL Jr. State of the Art: Newer biomarkers in heart failure. Eur J Heart Fail. 2015. doi: 10.1002/ejhf.273. [Epub ahead of print]

16. Insulin resistance in heart failure: differences between patients with reduced and preserved left ventricular ejection fraction /Scherbakov. N., BauerM., Sandek A.// European Journal of Heart Failure.- 2015. - vol. 17. - P. 1015-1021 doi:10.1002/ejhf.317

17. Серик С.А. Липопротеинсодержащие иммунные комплексы при ишемической болезни сердца: взаимосвязь с показателями липидного обмена / С.А. Серик // Украинский кардиологический журнал. - 2001. - № 5. - С. 36 - 40.

18. Беловол А. Н. Сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет / А. Н. Беловол, И. И. Князькова // Мед. Газета «Здоров'я України». - 2014. - № 3 (27). - с. 28.

19. Волков В. І. Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет / В. І. Волков, С. А. Серик // Медичний портал «Здоров'я України». - 2015.

20. de Boer R. A. The fibrosis marker galectin-3 and outcome in the general population: data from PREVEND / R. A. de Boer, D. J. Van Veldhuisen, R. T. Gansevoort, et al // Intern Med. - 2011. - Oct 25. [Epub ahead of print].

21. Meijers W. C. The ARCHITECT galectin-3 assay: comparison with other automated and manual assays for the measurement of circulating galectin-3 levels in heart failure / W. C. Meijers, A. R. van der Velde, R. A. de Boer // Exp Rev Mol Diagn. - 2014. - V. 14. - P. 257-266.

22. Ueland T. Galectin-3 in heart failure: high levels are associated with all-cause mortality / T. Ueland, P. Aukrust, K. Broch, et al // Int J Cardiol. - 2011. - V. 150. - P. 361-364.

23. Lok D. J. Galectin-3 is an independent marker for ventricular remodeling and mortality in patients with chronic heart failure / D. J. Lok, S. I. Lok, P. W. Bruggink-Andre de la Porte, et al. // Clin Res Cardiol. - 2013. - V. 102. - P. 103-110.

24. Incidence and epidemiology of new onset heart failure with preserved vs. reduced ejection fraction in a community-based cohort: 11-year follow-up of PREVEND Brouwers F., de Boer1 R. A., van der Harst P. // European Heart Journal. - 2013. - vol. 34. - P. 1424-1431 doi:10.1093/eurheartj/eht066

25. Gullestad L. Galectin-3 predicts response to statin therapy in the Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure CORONA / L. Gullestad, T. Ueland, J. Kjekshus, et al // Eur Heart. - 2012. - V. 33. - P. 2290 -2296.

26. de Boer R.A. Galectin-3: а novel mediator heart failure development and progression / R. A. Boer, A. A.Voors, P. Muntendam, et al // Eur. J. Heart Fail. - 2009. - V. 11. - P. 811-817.

27. de Boer R. A. Predictive Value of Plasma Galectin-3 levels in Heart Failure with Reduced and Preserved Ejection Fraction / R. A. de Boer, D. Lok, T. Jaarsma, et al // Ann Med. - 2011. - V. 43. - № 1. - 60-8.

28. Sherwi N. Personalizing biomarker strategies in heart failure with galectin-3 / N. Sherwi, S. Merali, K. Wong // Futur Cardiol. - 2012. - V. 8. - P. 885-894.

29. Рудык Ю.С. ХСН и генетический полиморфизм: роль в-адренорецепторов / Ю. С. Рудык //Серцева недостатність. - 2009. -№2. - С. 20-27.

30. Densem C. G. Tumor necrosis factor gene polymorphism: a predisposing factor to non-ischemic myocardial dysfunction? / C. G. Densem, I. V. Hutchinson, N. Yonan, N. H. Brooks // Heart. - 2002. - V. 97. - P. 153-155.

31. Vendrell J. 1. A polymorphism in the promoter of the tumor necrosis factor-alpha gene (-308) is associated with coronary heart disease in type 2 diabetic patients / J. 1. Vendrell, J. M. Fernandez-Real, C. Gutierrez, et al // Atherosclerosis. - 2003. - V. 167. - № 2. - P. 257-264.

32. Yoo C.S., Hwang W.J., Hong S.H. et al. Relationship between iris constitution analysis and TNF-alpha gene polymorphism in hypertensives. // Am J Chin Med/ - 2007. - vol. 35. - P. 621-629.

33. Dinh W. [et al.] Elevated plasma levels of TNF-alpha and interleukin-6 in patients with diastolic dysfunction and glucose metabolism disorders. / Dinh W., Futh R., Nickl W. // Diabet Med. - 2011. - vol.28. - P. 311- 318.

34. Wei-To C., Yi-Cheng W., Chun-Chang C. The -308G/A of Tumor Necrosis Factor (TNF)-б and 825C/T of Guanidine Nucleotide Binding Protein 3 (GNB3) are Associated with the Onset of Acute Myocardial Infarction and Obesity in Taiwan.// Int. J. Mol. Sci. - 2012. - Vol. 13. - P. 1846-1857

35. Yang L. A meta analysis of the relation between TNF-б G308A gene polymorphism and heart disease / Li Yang, Chunjiang Fu, Xukai Wang, et al // Life Science Journal. - 2014. - V. 11. - № 4. - P. 204-206.

36. Kravchun P. G. Structural functional parameters of the heart in patients with coronary heart disease with concomitant obesity depending on genotypes of gene of tumor necrosis factor-б (G-308A) / Kravchun P. G., Kadykova O. I., Ryndina N. G., Krapivko S. O., Molotiagin D. G. // British Journal of Educational and Scientiic Studies. - 2016. - Vol. 12, № 1 (23), January-June. - P. 864-871.

37. Hogg D. Heart failure with preserved left ventricular ejection fraction: epidemiology, clinical characteristcs, and prognosis / D. Hogg, D. Swedberg, J. McMurray // Am Coll Cardiol. - 2004. - V. 43. - P. 317-327. , 18

38. Owan T. E. Trends in prevalence and outcome heart failure with preserved ejection fraction / T. E. Owan, D. O. Hodge, R. M. Herges, S. J. Jacobsen, V. L. Roger, M. M. Redfield // N Engl J Med. - 2006. - V. 355. - P. 251-259.

39. Oktay AA, Rich JD and Shah SJ. The emerging epidemic of heart failure with preserved ejection fraction. Curr Heart Fail Rep 2013; 10: 401-410.

40. Henkel D.M. Death in heart failure: а community реrspective / D. M. Henkel, M. M. Redfield, S. A. Weston, У. Gerber, V. L. Roger // Circ Heart Fail. - 2008. - V. 1. - P. 91-97.

41. van Heerebeek L. Myocardial Structure and Function Differ in Systolic and Diastolic Heart Failure / van Heerebeek L., Borbйly A., Niessen H. // Circulation. 2006;113:1966-1973

42. Borlaug BA, Redfield MM: Diastolic and systolic heart failure are distinct phenotypes within the heart failure spectrum. Circulation 2014; 123: 2006-2013

43. Березин А.Е. Систолическая и диастолическая сердечная недостаточность: две стороны одного процесса? Обзор литературы / Березин А.Е.// Укр. Мед. часопис. - 2014. - №3(101). - С. 91-96

44. van Heerebeek L., Paulus W.J. (2014) Impact of Comorbidities on Myocardial Remodeling and Dydfunction In Heart Failure with Preserved Ejection Fraction // SOJ Pharm Pharm Sci. 1(2).20

45. Ather S. Impact of noncardiac comorbidities on morbidity and mortality in a predominantly male population with heart failure and preserved versus reduced ejection fraction. / Ather S., Chan W., Bozkurt B. // J Am Coll Cardiol. - 2012. -vol.59(11). -998-1005. doi: 10.1016/j.jacc.2011.11.040.

46. Fonarow G.C. Characteristics, treatments, and outcomes of patients with preserved systolic function hospitalized for heart failure: a report from the OPTIMIZE-HF Registry./ Fonarow G.C., Stough W.G., Abraham W.T. [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2007. - vol.50. - P.768-77.

47. Steinberg B.A. Trends in patients hospitalized with heart failure and preserved left ventricular ejection fraction: prevalence, therapies, and outcomes. / Steinberg B.A., Zhao X., Heidenreich P.A. // Circulation. - 2012. - vol.3. 126(1). - P.65-75. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.080770.

48. Niebauer J. Inflammatory mediators in heart failure / J. Niebauer // Int. J. Cardiol. - 2000. - V. 72. - P. 209-213.

49. Asbun J, Villarreal FJ. The pathogenesis of myocardial fibrosis in the setting of diabetic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2006;47:693-700.

50. Porter K. E. Cardiac fibroblasts: at the heart of myocardial remodeling / K. E. Porter, N. A. Turner // Pharmacol. Ther. - 2009.- V. 123.- № 2. - P. 255-278.

51. Серик С.А. Протеїнвмісні імунні комплекси та фактор некрозу пухлин-а при діастолічній серцевій недстатності у хворих на цукровий діабет 2 типу / С.А. Серик // Кримський терапевтичний журнал. - 2010. - № 2. - С. 123 - 127.

52. Paulus WJ and Tschope C. A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation. J Am Coll Cardiol. 2013; 62: 263-271.

53. Popolo A. [et al.] Oxidative stress in patients with cardiovascular disease and chronic renal failure / A. Popolo [et al. ] // Free Radical Research . - 2013. - V. 47(5). - P. 346-356.

54. Belovol A. Structural and functional changes of heart and vessels in patients with essential hypertension and type 2 diabetes. / A. Belovol, A. Shalimova, M. Kochueva // Georgian Med News. - 2014. - N 3(228). - Р. 45-51.

55. Camici PG, d'Amati G, Rimoldi O. Coronary microvascular dysfunction: mechanisms and functional assessment. Nat Rev Cardiol 2015;12:48-62.

56. Nielson C. Blood glucose and heart failure in nondiabetic patients / C. Nielson, T. Lange // Diabetes Care. - 2005. - V. 28. - P. 607-611.

57. Гайдаєв Ю.О. Стан ендокринологічної служби України та перспективи розвитку медичної допомоги хворим з ендокринною патологією // Международный эндокринологический журнал. -- 2009. -- № 2 (4). -- С. 9-14

58. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 6th edn (International Diabetes Federation, 2013

59. IDF Diabetes Atlas / International Diabetes Federation. - 7th ed. - Brussels : International Diabetes Federation, 2015. - 144 p.

60. Diabetes mellitus: a major risk factor for cardiovascular disease /American Dia-betes Association; National Heart, Lung and Blood Institute; Juvenile Diabetes Foun-dation International; National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease; American Heart Association //Circulation.- 1999.- V. 100.-p. 1132-1133

61. Bauters C. Influence of diabetes mellitus on heart failure risk and outcome / С. Bauters, N. Lamblin, E. P. McFadden, et al // Cardiovasc Diabetol. - 2003. - V. 2. - P. 1-16.

62. . Insulin resistance and risk of congestive heart failure / E. Ingelsson, J. Sundstrom, J. Arnlov, B. Zethelius, L. Lind // JAMA. - 2005. - N 294. -P. 334-341.

63. Galassi, A. Metabolic syndrome and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis / A. Galassi, K. Reynolds // J Am J Med. - 2006. - V. 119, N 10. - P.812-819.

64. Gast K. B. Insulin Resistance and Risk of Incident Cardiovascular Events in Adults without Diabetes:Meta-Analysis / K. B. Gast, N. Tjeerdema, T. Stijnen, J. W. A. Smit, O. M. Dekkers // PLoS ONE. - 2012. - V. 7. - № 12. - e52036. doi:10.1371/journal.pone.0052036

65. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the multiple risk factor intervention trial / J. Stamler [et al.] // Diabetes Care. - 1993. - N 16. - P. 433-444.

66. Accelerating impact of diabetes mellitus on mortality in the years following an acute myocardial infarction. TRACE Study Group. Trandolapril Cardiac Evaluation / T.Melchior [et al.] // Eur Heart J. - 2000. - N 21. - P.1937-1943.

67. Дедов, И.И. Диабет как фактор риска сердечно - сосудистых заболеваний // Сердечная недостаточность. - 2003. - № 1. - С. 12-15.

68. Панченко, Е.П. Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет - ковар-ный тандем //Сердце. - 2004. - №3(1). - С. 9-12.

69. Сахарный диабет 2-го типа: скрининг и факторы риска / Кравчун Н.А., Казаков А.В., Караченцев Ю.И. и др.: Монография. - Харьков: Новое слово, 2010. - с. 256.

70. The metabolic syndrome predicts incident congestive heart failure: a 20-year follow-up study of elderly Finns / J. Wang [et al.] // Atherosclerosis. - 2010. - V.210, N 1.-P.237-242.

71. Solang L., Malmeberg K., Ryden L. Diabetes mellitus and congestive heart failure. European Heart Journal; 1999;20:789-795

72. Risk factors for heart failure in the elderly: a prospective community-based study // Y.T. Chen [et al.] // Am J Med. - 1999 .- V.106. - P.605-612.

73. Predictors of congestive heart failure in the elderly: the Cardiovascular Health Study / J.S. Gottdiener [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2000. -N 35. - P.1628-1637.

74. Risk factors for congestive heart failure in US men and women: NHANES I ep-idemiologic follow-up study / J. He [et al.]/ / Arch Intern Med. - 2001. - N 161. - P.996-1002.

75. Role of diuretics in the prevention of heart failure: the Antihypertensive and Li-pid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. / B.R. Davis [et al.] // Circula-tion. - 2006. - N 113. - P.2201-2210.

76. He J., Ogden L.G., Bazzano L.A. et al. Risk factors for congestive heart failure in US men and women. Arch Intern Vrd 2001;161:996-1002

77. Association of plasma free fatty acids and left ventricular diastolic function in patients with clinically severe obesity / J.G. Leichman [et al.] // Am J Clin Nutr. -2006 .- V.84, N.2 . - P. 336-341.

78. Glucose and insulin abnormalities relate to functional capacity in patients with congestive heart failure / N. Suskin [et al.] // Eur. Heart J.- 2000. - N 21. - P. 1368-1375.

79. Novel Metabolic Risk Factors for Heart Failure / E. Ingelsson [et al.] // J. Am .Coll. Cardiol. - 2005. - N 46. - P. 2054-2060.

80. Voulgari C, Tentolouris N, Dilaveris P, Tousoulis D, Katsilambros N, Increased heart failure risk in normal-weight people with metabolic syndrome compared with metabolically healthy obese individuals. J Am Coll Cardiol 2011;58: 1343-50.

81. Voors AA, van der Horst IC. Diabetes: a driver for heart failure. Heart 2011;97:774-80.

82. Korosoglou G, Humpert PM, Ahrens J, Oikonomou D, Osman NF, GitsioudisGet al.Left ventricular diastolic function in type 2 diabetes mellitus is associated with myocardial triglyceride content but not with impaired myocardial perfusion reserve. J Magn Reson Imaging 2012;35:804-11.

83. Cubbon RM, Adams B, Rajwani A, Mercer BN, Patel PA, Gherardi G et al. Diabetes mellitus is associated with adverse prognosis in chronic heart failure of ischaemic and non-ischaemic aetiology. Diab Vasc Dis Res 2013;10:330-6.

84. Журавльова Л. В. Фактори ризику та прогнозування розвитку поєднаної патології цукрового діабету 2-го типу у хворих на артеріальну гіпертензію / Л. В. Журавльова, О. В. Пивоваров // Мистецтво Лікування. - 2014. - №9-10 (115-116) . - с. 6.

85. Ільницька М. Р. Інсулінорезистентність при хронічній серцевій недостатності // Серцева недостатність. - 2015. - № 3. - с. 6.

86. From AM, Scott CG, Chen HH. Changes in diastolic dysfunction in diabetes mellitus over time. Am J Cardiol 2009;103:1463-6.

87. Коваль С. Н. Особенности ремоделирования левого желудочка сердца у больных гипертонической болезнью, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа / С. Н. Коваль, Т. Г. Старченко // Укр. терапевт. журн. - 2010. - № 1. - С. 68-72.

88. Голухова Е. З. Влияние сахарного диабета II типа на диастолическую функцию миокарда левого желудочка у больных с ишемической болезнью сердца / Е. З. Голухова, А. З. Мустафаева // Креатив. кардиология. - 2013. - № 2. - С. 21-25.

89. Драпкина О.М. Фиброз миокарда у больных сахарным диабетом / О. М. Драпкина, Б. Б. Гегенава // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2013. - № 9(1). - С. 62-65.

90. Poornima I.G. Diabetic сardio-myopathy / I. G. Poornima, P. Parikh, R. P. Shannon // Circulat. Res. - 2006. - V. 98. - P. 596.

91. Barylski M. Left ventricular diastolic dysfunction in subjects with metabolic syndrome / M. Barylski, et al // Atherosclerosis Suppl. - 2008. - V. 9. - № 1. - P. 232 -236.

92. From AM, Scott CG, Chen HH. Changes in diastolic dysfunction in diabetes mellitus over time. Am J Cardiol 2009;103:1463-6.

93. From AM, Scott CG, Chen HH. The development of heart failure in patients with diabetes mellitus and pre-clinical diastolic dysfunction a population-based study. J Am Coll Cardiol 2010;55:300-5.

94. Shah RV, Abbasi SA, Heydari B, Rickers C, Jacobs DR Jr,Wang L et al. Insulin resistance, subclinical left ventricular remodeling, and the obesity paradox: MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis). J Am Coll Cardiol 2013;61:1698-706.

95. Atabakhshian R., Kazerouni F., Raygan F.[et al.] Assessment of the Relationship between Galectin-3 and Ejection Fraction and Functional Capacity in the Patients with Compensated Systolic Heart Failure// Int Cardiovasc Res J. - 2014. - vol.8(4). - P. 143-147.

96. Bogdanґski P., Kujawska-Јuczak M., Јacki J., Pupek-Musialik D. Evaluation of selected interleukins, tumor necrosis factor, insulin and leptin in obese patients with hypertension. // Pol Merkur Lekarski. - 2003. - vol. 15. - P.347-349; discussion 349-51.

97. Ozhan G. Polymorphisms in tumor necrosis factor alpha (TNFalpha) gene in patients with acute pancreatitis / Ozhan G., Yanar H.T., Ertekin C., Alpertunga B.// Mediators Inflamm. - 2010. - Vol.2010. - P.1 - 6.

98. AbouEzzeddine OF, Haines P, Stevens S, Nativi-Nicolau J, Felker GM, Borlaug BA, et al. Galectin-3 in heart failure with preserved ejection fraction. A RELAX trial substudy (Phosphodiesterase-5 Inhibition to Improve Clinical Status and Exercise Capacity in Diastolic Heart Failure). JACC Heart Fail. 2015; 3(3): 245-52.

99. Anjan V.Y., Loftus T.M., Burke M.A., et al; Prevalence, clinical phenotype, and outcomes associated with normal B-type natriuretic peptide levels in heart failure with preserved ejection fraction. Am J Cardiol. 2012;110:870-876

100. Baek JH, Kim SJ, Kang HG, Lee HW, Kim JH, Hwang KA, et al. Galectin-3 activates PPARг and supports white adipose tissue formation and high-fat diet-induced obesity. Endocrinology. 2015; 156(1): 147-56.

101. Baliga V. Diabetes mellitus and heart failure - an overview of epidemiology and management / V. Baliga, R. Sapsford // Diabetes and Vascular Disease Research. - 2009. - V.6. - № 3. - P. 164-171,

102. Barylski M. Left ventricular diastolic dysfunction in subjects with metabolic syndrome / M. Barylski, et al // Atherosclerosis Suppl. - 2008. - V. 9. - № 1. - P. 232 -236.

103. Boљnjak I, Selthofer-Relatiж K, Vиev A. Prognostic value of galectin-3 in patients with heart failure. Dis Markers. 2015; 2015: 690205.

104. Bozcali E, Polat V, Aciksari G, Opan S, Bayrak IH, Paker N, et al. Serum concentrations of galectin-3 in patients with cardiac syndrome X. Atherosclerosis. 2014; 237(1):259-63.

105. Calvier L. Galectin-3 Mediates Aldosterone-Induced Vascular Fibrosis / L.Calvier, M. Miana, P. Reboul, et al // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2013. - V. 33. - № 1. - P. 67-75. doi: 10.1161/ATVBAHA.112.300569. Epub 2012 Nov 1.

106. Candido R. A breaker of advanced glycation end products attenuates diabetes-induced myocardial structural changes / R. Candido, J. M. Forbes, M. C. Thomas, et al. // Circ Res. - 2003. - V. 92. - P. 785-792.

...