Оптимізація діагностики та лікування хворих на гострий інфаркт міокарда із супутнім цукровим діабетом 2-го типу на підставі оцінки маркерів пошкодження ендотелію та інсулінорезистентності

Діагноз гострого інфаркту міокарда з елевацією сегмента ST було встановлено відповідно до Наказу Міністерства охорони здоров'я №455 від 02.07.2014 року “Уніфікований клінічний протокол екстреної, первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги та медичної реабілітації хворих на гострий коронарний синдром з елевацією сегмента ST” [125] за наявності як мінімум двох з наступних критеріїв:

- затяжний (більше 20 хвилин) ангінозний напад в стані спокою;

- наявність типових змін ЕКГ;

- наявність біохімічних маркерів некрозу міокарда (кількісний тропонін-I).

Дані за результатами ехокардіографічного дослідження мали діагностичне значення тільки в суперечливих випадках.

Діагноз цукрового діабету 2-го типу було встановлено відповідно до Наказу Міністерства охорони здоров'я №1118 від 21.12.2012 року “Уніфікований клінічний протокол первинної та вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги хворим із цукровим діабетом 2-го типу” [149] за наявності наступних критеріїв:

- рівень глюкози в плазмі венозної крові натщесерце ?7,0 ммоль/л або випадковий рівень глюкози капілярної крові ? 11,1 ммоль/л;

- глікозильований гемоглобін HbA1c ?6,5%.

Критеріями виключення хворих із дослідження були:

- проведення черезшкірного коронарного втручання або аорто-коронарного шунтування;

- ШКФ?30 мл/хв;

- гострі та хронічні запальні процеси;

- дифузні захворювання сполучної тканини;

- онкологічні захворювання;

- психічні захворювання, алкоголізм, наркоманія.

2.2 Клінічна характеристика хворих

Всього було обстежено 125 хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST, серед яких 55 жінок (44%) та 70 чоловіків (56%).

Усіх хворих було розподілено на групи: основну групу склали хворі на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST із супутнім цукровим діабетом 2-го типу (n=70), серед яких 31 чоловік (44%) та 39 жінок (56%), 1 групу порівняння ? хворі на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST без цукрового діабету 2-го типу (n=55), серед яких 39 чоловіків (70,9%) та 16 жінок (29,1%). Середній вік хворих основної групи склав 68,37±1,22 років, а у 1-й групі порівняння ? 64,51±1,32 років (табл.2.1). 2 групу порівняння склали 12 хворих на стабільну стенокардію II ф.кл. без порушень вуглеводного обміну, серед яких 8 жінок (67%) та 4 чоловіків (33%). Середній вік хворих на стабільну стенокардію склав 69,17±2,90 років. Діагноз стабільної стенокардії було верифіковано згідно з критеріями Адаптованої клінічної настанови Асоціації кардіологів України «Стабільна ішемічна хвороба серця» (2016р.).

Контрольну групу склали 12 практично здорових осіб, серед яких 6 жінок (50%) та 6 чоловіків (50%), середній вік яких склав 59,08±3,66 років.

Діагноз цукрового діабету 2-го типу 18 хворим було встановлено вперше при надходженні до стаціонару за наявності рівня глюкози в плазмі венозної крові натщесерце ?7,0 ммоль/л або випадкового рівня глюкози капілярної крові ? 11,1 ммоль/л та рівня глікозильованого гемоглобіна HbA1c ?6,5%.

52 хворим діагноз цукрового діабету 2-го типу було встановлено раніше та в їх амбулаторних картах містяться необхідні аналізи, які підтверджують цей діагноз, а саме: визначення рівня глюкози в плазмі венозної крові натщесерце ?7,0 ммоль/л та рівня глюкози крові, визначеної шляхом перорального глюкозо-толерантного тесту, ?11,1 ммоль/л або глікозильованого гемоглобіна HbA1c ?6,5%. Максимальна тривалість цукрового діабету 2-го типу становила 34 роки.

Відповідно до Наказу Міністерства охорони здоров'я №1118 від 21.12.2012 року “Уніфікований клінічний протокол первинної та вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги хворим із цукровим діабетом 2-го типу”, де критерієм компенсації цукрового діабету є рівень HbA1c<7,0%, хворих із гострим інфарктом міокарда та цукровим діабетом 2-го типу було розподілено на групи: 12 хворих на ГІМ із компенсованим ЦД 2-го типу, 28 хворих на ГІМ із некомпенсованим ЦД 2-го типу.

Серед обстежених палять або довгий час палили у основній групі ? 12 хворих (17,14%), у 1-й групі порівняння ? 12 (21,82%), у групі хворих на стабільну стенокардію ? 2 (16,67%).

Серед обстежених хворих основної групи артеріальну гіпертензію діагностовано у 64 хворих (91,4%), у 1-й групі порівняння? у 43 (78,2%), а у групі хворих на стабільну стенокардію ? 12 хворих (100%).

Таблиця 2.1 Клінічна характеристика хворих

Показник	Гострий інфаркт міокарда + цукровий діабет 2-го типу, n=70	Гострий інфаркт міокарда, n=55	Стабільна стенокардія напруги, n= 12	Контрольна група, n= 12	р
	1	2	3	4
Чоловіки	31 (44%)	39 (71%)	4 (33%)	6 (50%)	р 1-2?0,05 р 1-3?0,05 р 2-3?0,05 р 1-4?0,05 р 2-4?0,05 р 3-4?0,05
Жінки	39 (56%)	16 (29%)	8 (67%)	6 (50%)	р 1-2?0,05 р 1-3?0,05 р 2-3?0,05 р 1-4?0,05 р 2-4?0,05 р 3-4?0,05
Вік	68,37±1,22	64,51±1,32	69,6±3,49	59,08±3,66	р 1-2?0,05 р 1-3?0,05 р 2-3?0,05 р 1-4?0,05 р 2-4?0,05 р 3-4?0,05
Паління	12 (17,14%)	12 (21,82%)	2 (16,67%)	-	р 1-2?0,05 р 1-3?0,05 р 2-3?0,05
Артеріальна гіпертензія	64 (91,4%)	43 (78,2%)	12 (100%)	-	р 1-2?0,05 р 1-3?0,05 р 2-3?0,05
Інфаркт міокарда в анамнезі	26 (37,14%)	13 (23,64%)	5 (41,67%)	-	р 1-2?0,05 р 1-3?0,05 р 2-3?0,05
Інсульт в анамнезі	12 (17,14%)	5 (9,09%)	-	-	р 1-2?0,05
ТЕЛА в анамнезі	-	1 (1,82%)	-	-

Примітка: р -достовірність відмінностей (р<0,05).

У 26 хворих основної групи (37,14%) в анамнезі мав місце інфаркт міокарда, в той час як у 1-й групі порівняння ? лише у 13 хворих (23,64%). У групі хворих на стабільну стенокардію напруги післяінфарктний кардіосклероз було виявлено у 5 хворих (41,67%).

12 хворих (17,14%) основної групи вказували на раніше перенесений ішемічний інсульт, у 1-й групі порівняння? 5 хворих (9,09%), а у контрольній групі ? 0 (0%); жодного хворого у основній та 2-й групі порівняння та 1 хворий (1,82%) у 1-й групі порівняння мали в анамнезі тромбоемболію гілок легеневої артерії.

У жодного пацієнта контрольної групи не зареєстровано артеріальної гіпертензії, не було в анамнезі інфаркту міокарда, інсульту, порушень ритму або проявів серцевої недостатності.

Дизайн дослідження складався з трьох етапів. Перший етап - первинне лабораторне обстеження хворих протягом першої доби від початку гострого інфаркту міокарда з елевацією сегмента ST до початку проведення тромболітичної терапії та їх розподіл на групи в залежності від наявності або відсутності супутнього цукрового діабету 2-го типу; другий - розподіл пацієнтів із гострим інфарктом міокарда з елевацією сегмента ST на групи в залежності від того, чи проводилася їм тромболітична терапія препаратом стрептокіназа в дозі 1,5 млн МО внутрішньовенно крапельно на ізотонічному розчині хлориду натрію протягом 60 хв. та повторного лабораторного та інструментального обстеження на 10-14-й день гострого інфаркту міокарда; третій - телефонний контакт з хворим через 1 рік з метою отримання інформації щодо можливого розвитку несприятливих кардіоваскулярних подій (кардіоваскулярна смерть, повторний інфаркт міокарда, нестабільна стенокардія, ішемічний інсульт, прогресування хронічної серцевої недостатності) впродовж річного періоду спостереження.

Усім хворим, які включені до дослідження, та хворим контрольної групи було проведено обстеження згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я №455 від 02.07.2014 року “Уніфікований клінічний протокол екстреної, первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги та медичної реабілітації хворих на гострий коронарний синдром з елевацією сегмента ST”, яке включало:

2.3 Методи дослідження

- збір скарг та анамнезу з подальшою їх деталізацією з метою визначення показань та можливих протипоказань стосовно майбутньої тромболітичної або антикоагулянтної терапії;

- клінічний огляд та фізикальне обстеження (оцінка свідомості, дихання, кровообігу та огляд відповідно до вимог оформлення історії хвороби (форма 003/о), візуальна оцінка кольору шкірних покривів та слизових оболонок,

- наявність набухання шийних вен та набрякового синдрому), антропометричні дані;

- оцінка стану серцево-судинної та дихальної систем пацієнта (пульс, його характеристика, рівень АТ, частота дихальних рухів, його характеристика, пальпація, перкусія, аускультація серця та легень, обстеження черевної порожнини та оцінка неврологічного статусу);

- реєстрація ЕКГ у 12 відведеннях;

- лабораторне визначення маркеру ушкодження міокарда (тропоніну I);

- біохімічний аналіз крові для визначення рівня сечовини, креатиніну крові, АлТ, АсТ, білірубіну, натрію, калію;

- загальний аналіз крові;

- загальний аналіз сечі;

- аналіз крові на вміст глюкози під час надходження до стаціонару та натщесерце;

- глікозильований гемоглобін HbA1c;

- ліпідний спектр крові (загальний холестерин, ЛПВЩ, ЛПНЩ, ЛПДНЩ, - тригліцериди);

- ехокардіографія;

- рентгенографія органів грудної порожнини за наявності показань.

Для визначення вищезазначених параметрів забір крові (10,0 мл) проводився з ліктьової вени у поліетиленові пробірки (епіндорфи). Для отримання сироватки пробірки з кров'ю інкубували 30 хвилин при температурі (+37) єС. Відшаровували від стінки пастерівською піпеткою, згусток, що утворювався, інкубували при температурі (+4) єС протягом 1 години для ретракції згустку. Переносили сироватку у скляні пробірки, центрифугували протягом 20 хвилин при 2500 обертах у хвилину, відокремлювали супернатант й розливали у пробірки типу «Епіндорф». Зберігали зразки при температурі (?20) єС не більше 12 місяців до проведення лабораторного дослідження.

Вміст sCD40L, фактора Віллебранда, sVE-кадгерину, інсуліну в сироватці крові хворих визначали до початку тромболітичної терапії імуноферментним методом на імуноферментному аналізаторі «Labline?90» (Австрія) з використанням комерційних тест?систем згідно прикладеним до них інструкціям.

Визначення рівня sСD40L проводилося з використанням комерційної тест-системи виробництва «YH Biosearch Laboratory» (Китай). Зразки розводили у співвідношенні 1:100 спеціальним розчинником. У відповідні лунки спеціального планшета, що входить в набір, додавали по 100 мкл розведених контролів, стандартів (50 мкл стандарту та 50 мкл стрептавідину-HRP) і розбавлених зразків сироватки (40 мкл зразку сироватки, 10 мкл sCD40L антитіл та 50 мкл стрептавідину-HRP) та інкубували 1 годину при температурі 37 0С. Біотин-мічені антитіла було включено заздалегідь, тому їх окремо додавати не потрібно. Потім рідину лунок виділяли і промивали планшет 5 разів спеціальним розчином для промивання, залишали для взаємодії на 30 секунд, потім розчин зливали. Потім до кожної лунки додавали по 50 мкл хромогену-реагенту А , а потім 50 мкл хромогену-реагенту В до кожної лунки, обережно струшували для змішання, інкубували протягом 10 хвилин при температурі 37 0С для утворення кольору. Реакцію зупиняли додаванням 50 мкл стоп-розчину в кожну лунку, при цьому колір одразу змінювався з синього на жовтий. Протягом 10 хвилин планшет спектрофотометрували при довжині хвилі 450 нм. Кількість рівня sСD40L визначали за калібрувальною кривою, що будувалася паралельно з визначенням у пробах, використовуючи стандарти, що знаходилися в наборі.

Визначення рівня фактора Віллебранда проводилося з використанням комерційної тест-системи виробництва фірми «Technoсlone GmbH» (Австрія). Зразки розводили у співвідношенні 1:50 спеціальним розчинником. У відповідні лунки спеціального планшета, що входив в набір, додавали по 100 мкл розведених контролів, стандартів (50 мкл стандарту та 50 мкл стрептавідину-HRP) і розбавлених зразків сироватки (40 мкл зразку сироватки, 10 мкл антитіл проти фактора Віллебранда та 50 мкл стрептавідину-HRP) та інкубували 1 годину при температурі 37 0С. Біотин-мічені антитіла було включено заздалегідь, тому їх окремо додавати не потрібно. Потім рідину лунок виділяли і промивали планшет 5 разів спеціальним розчином для промивання, залишали для взаємодії на 30 секунд для взаємодії, потім розчин зливали. Потім до кожної лунки додали по 50 мкл хромогену-реагенту А, а потім 50 мкл хромогену-реагенту В до кожної лунки, обережно струшували для змішання, інкубували протягом 10 хвилин при температурі 37 0С для утворення кольору. Реакцію зупиняли додаванням 50 мкл стоп-розчину в кожну лунку, при цьому колір одразу змінювався з синього на жовтий. Протягом 10 хвилин планшет спектрофотометрували при довжині хвилі 450 нм. Кількість фактора Віллебранда визначалася за калібрувальною кривою, що будувалася паралельно з визначенням у пробах, використовуючи стандарти, що знаходилися в наборі.

Визначення рівня sVE-кадгерину проводилося з використанням комерційної тест-системи виробництва фірми «Bender MedSystem» (Австрія). Зразки сироватки розводили перед визначенням у співвідношенні 1:20 спеціальним розчинником. У відповідні лунки спеціального планшета, що входив в набір, додавали по 100 мкл розведених контролів, стандартів (50 мкл стандарту та 50 мкл стрептавідину-HRP) і розбавлених зразків сироватки (40 мкл зразку сироватки, 10 мкл sVE антитіл та 50 мкл стрептавідину-HRP) та інкубували 1 годину при температурі 37 0С. Біотин-мічені антитіла було включено заздалегідь, тому їх окремо не додавали. Потім рідину лунок виділяли і промивали планшет 5 разів спеціальним розчином для промивання, залишали для взаємодії на 30 секунд, потім розчин зливали. Потім до кожної лунки додавали по 50 мкл хромогену-реагенту А та потім 50 мкл хромогену-реагенту В до кожної лунки, обережно струшували для змішання, інкубували протягом 10 хвилин при температурі 37 0С до утворення кольору. Реакцію зупиняли додаванням 50 мкл стоп-розчину в кожну лунку, при цьому колір одразу змінювався з синього на жовтий. Протягом 10 хвилин планшет спектрофотометрували при довжині хвилі 450 нм. Кількість sVE-кадгерину в пробі визначалася за калібрувальною кривою, яку будували паралельно з визначенням у пробах, використовуючи стандарти, що знаходилися в наборі.

Рівень тропоніну-І крові визначався з використанням комерційної тест-системи виробництва фірми «Хема» (Росія). Зразки сироватки розводили перед визначенням у співвідношенні 1:10 спеціальним розчинником. У відповідні лунки спеціального планшета, що входив до складу набору, додавали по 25 мкл підготовлених контролів, стандартів і розведених зразків сироватки у відповідні лунки, додавали по 25 мкл кон'югату до кожної лунки, ретельно перемішували протягом 10 секунд та інкубували 30 хвилин при кімнатній температурі на орбітальному струшувачі (шейкері). Потім рідину з лунок видаляли, лунки промивали 3 рази спеціальним промивним буфером 400 мкл і в кожну лунку додавали по 50 мкл реагенту тетраметилбензидину (ТМБ). Планшет інкубували 20 хвилин при кімнатній температурі на орбітальному струшувачі, в результаті чого рідина набувала блакитного кольору. Реакцію зупиняли додаванням 50 мкл стоп-розчину соляної кислоти в кожну лунку, через що колір розчину змінювавася на жовтий. Протягом 10 хвилин планшет спектрофотометрували при довжині хвилі 450 нм. Кількість тропоніну I крові в пробі визначалася за калібрувальною кривою, яку будували паралельно з визначенням у пробах, використовуючи стандарти, що знаходилися в наборі.

Визначення рівня інсуліну крові проводилося з використанням комерційної тест-системи виробництва фірми «DRG Instruments GmbH» (Німеччина). Зразки сироватки розводили перед визначенням у співвідношенні 1:10 спеціальним розчинником. У відповідні лунки спеціального планшета, що входив до складу набору, додавали по 25 мкл підготовлених контролів, стандартів і розведених зразків сироватки у відповідні лунки, додавали по 25 мкл кон'югату до кожної лунки, ретельно перемішували протягом 10 секунд та інкубували 30 хвилин при кімнатній температурі на орбітальному струшувачі (шейкері). Потім рідину з лунок видаляли, лунки промивали 3 рази спеціальним промивним буфером 400 мкл і в кожну лунку додавали по 50 мкл ферментного комплексу. Планшет інкубували 30 хвилин при кімнатній температурі на орбітальному струшувачі, рідину знову видаляли, після чого лунки знову 3 рази промивали спеціальним промивним буфером. У кожну лунку додавали по 50 мкл субстрату (ТМБ) і інкубували 15 хвилин при кімнатній температурі на орбітальному струшувачі. Реакцію зупиняли додаванням 50 мкл стоп-розчину в кожну лунку. Протягом 10 хвилин планшет спектрофотометрували при довжині хвилі 450 нм. Кількість інсуліну крові в пробі визначалася за калібрувальною кривою, яку будували паралельно з визначенням у пробах, використовуючи стандарти, що знаходилися в наборі.

Розрахунок глюкози крові проводився глюкозооксидазним методом з використанням комерційної тест-системи фірми «Філісіт-Діагностика».

Визначення рівня глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) проводилося хроматографічним методом з використанням комерційної тест-системи фірми «Реагент» (Україна).

Оцінка рівня порушення вуглеводного обміну проводилася шляхом розрахунку індексів інсулінорезистентності HOMA, QUICKI, Caro за математичними формулами [150,151,152]:

Індекс НОМА: (G0 Ч I0) / 22,5

Індекс Сaro= G0 / I0

де I0 - інсулінемія натщесерце (мкОД/мл), G0 ? глікемія натщесерце (ммоль/л)

Індекс QUICKI= 1/ [log (I0)+ log (G0)]

де G0 - глікемія натщесерце (мг/дл), I0 ? інсулінемія натщесерце (мкОД/мл).

Значення рівня інсуліну ? 12 мкОД/мл; індексу НОМА ? 2,6; QUICKI ? 0,331; індексу Caro ? 0,33 свідчать про наявність інсулінорезистентності.

Визначення рівня креатиніну крові проводилося на біохімічному аналізаторі «Labline-80» з використанням комерційної тест-системи фірми «Філісіт-Діагностика» (Україна). Біохімічне дослідження включало визначення рівня загального холестерину (ЗХС) й ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), що проводили пероксидазним методом з використанням набору реактивів «Cholesterol Liquicolor» фірми Human (Німеччина) у сироватці крові, стабілізованою гепарином. Рівень тригліцеридів (ТГ) визначали ферментативним колориметричним методом з використанням набору реактивів «Triglycerides GPO» фірми Human (Німеччина).

Рівень ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) визначався за формулою Фрідвальда:



ЛПНЩ = ЗХС - (ЛПВЩ - ТГ/2,2), ммоль/л

Рівень ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) визначався за формулою:

ЛПДНЩ=(ЗХС - ЛПВЩ - ЛПНЩ), ммоль/л

Визначення рівня креатиніну крові проводилося на біохімічному аналізаторі «Labline-80» з використанням комерційної тест-системи фірми «Філісіт-Діагностика» (Україна).

ЕКГ виконували у 12 стандартних відведеннях за допомогою трьохканального електрокардіографа «Fukuda» FX?326U (Японія).

Ехокардіографічні дослідження проводили за стандартною методикою (Фейгенбаум Х., 1999) на ультразвуковому апараті RADMIR (Ultima PRO 30) (Харків, Україна). У М-режимі визначали наступні параметри лівого шлуночка (ЛШ): кінцевий діастолічний розмір (КДР) (мм), кінцевий систолічний розмір (КСР) (мм), товщину задньої стінки (ТЗСЛШ) (мм), товщину міжшлуночкової перетинки (ТМШП) (мм). Кінцевий діастолічний і систолічний об'єми (КДО і КСО) (см3) ЛШ розраховували за методом Simpson (1991) [153] за формулою:

мл

Задля розрахунку кінцево-діастолічного об'єму ЛШ (КСО) використовували формулу:

мл

де КДД - кінцево-діастолічний діаметр ЛШ серця (см), а КСД - кінцево-систолічний діаметр (см).

Ударний об'єм (УО, см3) визначався як різниця кінцевого діастолічного (КДО, см3) та кінцевого систолічного об'ємів (КСО, см3) ЛШ (УО= КДО-КСО), а фракцію викиду (ФВ), як співвідношення УО до КДО (%):

Також визначали розмір лівого передсердя (ЛП) (см) та аорти (см).

Клініко? інструментальне обстеження хворих проводили двічі: протягом першої доби від розвитку гострого інфаркту міокарда до початку проведення фібринолітичної терапії та на 10-14-й день гострого інфаркту міокарда з елевацією сегмента ST для оцінки ефективності терапії, що проводилась.

2.4 Методи лікування хворих

Згідно Наказу Міністерства охорони здоров'я №455 від 02.07.2014 року «Уніфікований клінічний протокол екстреної, первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги та медичної реабілітації хворих на гострий коронарний синдром з елевацією сегмента ST», хворі на гострий інфаркт міокарда отримували терапію із використанням:

- фібринолітична терапія препаратом стрептокіназа в дозі 1,5 млн МО внутрішньовенно крапельно на ізотонічному розчині хлориду натрію протягом 60 хв. за умов надходження до стаціонару протягом перших 12 годин від початку розвитку гострого інфаркту міокарда з елевацією сегмента ST за відсутності можливості невідкладного черезшкірного втручання та протипоказань до проведення фібринолітичної терапії (внутрішньочерепний крововилив або інсульт нез'ясованої етіології будь-коли у минулому, ураження або новоутворення центральної нервової систем або артеріовенозна мальформація, ішемічний інсульт протягом останніх 6 місяців, хірургічні втручання або серйозна травма протягом останніх 3 тижнів, шлунково-кишкова кровотеча протягом останнього місяця, активна кровотеча, геморагічний діатез, розшаровуюча аневризма аорти).

Ефективність фібринолітичної терапії оцінювалася за наступними критеріями:

- відсутність больового синдрому;

- стійке зниження амплітуди елевації сегмента ST на ЕКГ на 50% та більше протягом 60-90 хвилин від початку фібринолітичної терапії;

- розвиток реперфузійної аритмії.

Окрім цього призначалися:

- нітрати внутрішньовенно за умов наявності больовому синдрому та клінічних проявів гострої серцевої недостатності (нітрогліцерин 1% 1-2 мл на ізотонічному розчині хлориду натрію в/в крапельно повільно зі швидкістю 6-8 крапель на хвилину);

- наркотичні анальгетики (морфіну гідрохлорид 1% 1 мл в/в струминно або промедол 2% 1,0 мл в/м);

- ацетилсаліцилова кислота (розжувати 325-500 мг болюсно, потім щоденно по 75-100 мг ввечері) ;

- блокатори рецепторів АДФ (клопідогрель в навантажувальній дозі 300 мг, потім щоденно клопідогрель в дозі 75 мг) ;

- еноксапарин в дозі 0,5 мг/кг в/в болюсно, потім в дозі 1 мг/кг підшкірно двічі на день або фондапаринукс в дозі 2,5 мг підшкірно один раз на день;

- бета-блокатори (метопрололу тартрат в дозі 12,5-25 мг двічі на день) за умов відсутності ознак гострої серцевої недостатності;

- статини (аторвастатин в дозі 40-80 мг в залежності від віку хворого);

- інгібітори АПФ (еналаприл в дозі 5-20 мг двічі на день) або за їх непереносимості блокатори рецепторів ангіотензину 2-го типу (валсартан в дозі 40-160 мг двічі на день);

- петльові діуретини (фуросемід 40-80 мг в/в крапельно) за наявності ознак гострої серцевої недостатності;

- антагоністи альдостерону (спіронолактон 25-50 мг щоденно) пацієнтам із фракцією викиду ?40%;

- блокатори протонної помпи (пантопразол 20-40 мг вранці за 20-30 хвилин до прийому їжі).

Хворим із супутнім ЦД 2-го типу в залежності від рівня глюкози під час надходження стаціонару призначалися:

- метформін 500-2000 мг на добу натщесерце;

- інсулін короткої дії підшкірно 3-5 разів на добу.

Відповідно до Адаптованої клінічної настанови Асоціації кардіологів України «Стабільна ішемічна хвороба серця» (2016р.), хворі отримували терапію із використанням:

- ацетилсаліцилова кислота (щоденно по 75-100 мг ввечері) ;

- статини (аторвастатин в дозі 20 мг щоденно ввечері);

- інгібітори АПФ (еналаприл в дозі 5-20 мг двічі на день) або за їх непереносимості блокатори рецепторів ангіотензину 2-го типу (валсартан в дозі 40-160 мг двічі на день);

- бета-блокатори (метопрололу тартрат в дозі 12,5-25 мг двічі на день або бісопрололу 2,5-10 мг один раз на добу) або блокатори кальцієвих каналів (амлодипін 2,5-10 мг один раз на добу);

- нітрати короткої дії (нітрогліцерин 0,5 мг) за необхідності.

Для порівняльної оцінки терапевтичного ефекту комбінованої терапії при гострому інфаркті міокарда з елевацією сегмента ST були сформовані 4 групи пацієнтів: 1-а група хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST та цукровим діабетом 2-го типу, яким була проведена фібринолітична терапія (n=25); 2-а група хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST та цукровим діабетом 2-го типу, яким не проводилася фібринолітична терапія (n=45); 3-я група хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST без цукрового діабету 2-го типу, яким була проведена фібринолітична терапія (n=25); 4-а група хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST без цукрового діабету 2-го типу, яким яким не проводилася фібринолітична терапія (n=30).

2.5 Статистична обробка результатів дослідження

Математична комп'ютерна обробка результатів проведена за допомогою програмного пакету SРSS та Microsoft Excel. Розраховувалися: середнє значення (М), дисперсія, стандартне відхилення, медіана (m), вірогідність й рівень значущості (p). Для порівняльного аналізу вибірок з нормальним розподілом, достовірність різниць підтверджувались використанням критерію Ст'юдента (t). Для оцінки ступеня взаємозв'язку між вибірками використовували коефіцієнт кореляції (r). Оцінка впливу показника на річний та короткостроковий прогноз хворих проводилася методом покрокової логістичної регресії. Для визначення діагностичної ефективності досліджуваних показників використовували ROC-аналіз, розраховуючи площу під ROC-кривою (AUC), за значенням якої визначали якість діагностичної моделі.

Таким чином, дисертаційна робота базується на дослідженні 125 хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST, які були розподілені на групи в залежності від наявності супутнього цукрового діабету 2-го типу, 12 хворих на стабільну стенокардію та 12 практично здорових осіб. Така кількість пацієнтів та розподіл матеріалу дозволяє належним чином співставити групи обстежених з метою підвищення ефективності терапії хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST із супутнім цукровим діабетом 2-го типу на підставі вивчення маркерів дисфункції ендотелію та їх впливу на перебіг гострого періоду інфаркту міокарда та річний прогноз частоти виникнення несприятливих кардіоваскулярних подій.



РОЗДІЛ 3. РЕЗУЛЬТАТИ ВЛАСНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ ОЦІНКА РІВНІВ МАРКЕРІВ ПОШКОДЖЕННЯ ЕНДОТЕЛІЮ У ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ ІНФАРКТ МІОКАРДА ІЗ СУПУТНІМ ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2-ГО ТИПУ

3.1 Значення показників пошкодження ендотелію у хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST та супутнім цукровим діабетом 2-го типу

Згідно із сучасними уявленнями щодо механізмів розвитку гострого інфаркту міокарда, ендотелій вінцевої артерії безпосередньо залучений до каскаду патологічних змін [43,67]. Розрив атеросклеротичної бляшки супроводжується порушенням цілісності ендотеліального моношару та призводить до вивільнення в загальний кровоток vWf, який стимулює процеси адгезії активованих тромбоцитів до ендотелію. Надалі sCD40L, який вивільняється з активованих тромбоцитів, опосередковуючи тромбоцитарно-лейкоцитарну взаємодію шляхом секреції хемокінів та цитокінів, викликає запальну реакцію в ендотелії судини та прискорює агрегацію тромбоцитів [41,66]. Це призводить до поглиблення процесів дезінтеграції ендотеліоцитів та, в подальшому, може слугувати патоморфологічною основою розвитку тромботичних ускладнень. Інсулінорезистентність та гіперглікемія, спричинені цукровим діабетом 2-го типу, посилюють ці процеси [37].

З огляду на вищезазначене, нами було проаналізовано рівні маркерів пошкодження ендотелію - sVЕ-кадгерину, vWf та sCD40L у хворих на гострий інфаркт міокарда в залежності від наявності цукрового діабету 2-го типу (табл.3.1).



Таблиця 3.1 Значення маркерів пошкодження ендотелію у хворих в перший день гострого інфаркту міокарда в залежності від наявності або відсутності цукрового діабету 2-го типу

Показник	Хворі на гострий інфаркт міокарда з ЦД 2-го типу, n=70	Хворі на гострий інфаркт міокарда, n=55	Хворі на стабільну стенокардію, n=12	Контрольна група, n=12	р
	1	2	3	4
sVE-кадгерин, нг/мл	1,79±0,03	1,47±0,03	0,31±0,01	0,40±0,03	р 1-2?0,05 р 1-3?0,01 р 2-3?0,01 р 1-4?0,01 р 2-4?0,01 р 3-4?0,01
sCD40-ліганд, нг/мл	3,84±0,03	3,28±0,06	2,28±0,17	0,64±0,07	р 1-2?0,05 р 1-3?0,05 р 2-3?0,05 р 1-4?0,01 р 2-4?0,01 р 3-4?0,01
vWf, ОД/мл	2,02±0,03	1,54±0,03	0,89±0,04	0,82±0,04	р 1-2?0,05 р 1-3?0,01 р 2-3?0,01 р 1-4?0,01 р 2-4?0,01 р 3-4?0,05

Примітка: р? достовірність отриманих відмінностей (р?0,05).

Згідно з отриманими результатами, в усіх обстежених хворих на перший день ГІМ з елевацією сегмента ST спостерігалося підвищення рівнів sVЕ-кадгерину, sCD40L, vWf, більш виразне у хворих із супутнім ЦД 2-го типу (1,79±0,03 нг/мл, 3,84±0,03 нг/мл та 2,02±0,03 ОД/мл відповідно) порівняно з хворими на ГІМ з елевацією сегмента ST без порушень вуглеводного обміну (1,47±0,03 нг/мл, 3,28±0,06 нг/мл та 1,54±0,03 ОД/мл відповідно; р1-2?0,05), хворими на стабільну стенокардію (0,31±0,01 нг/мл, 2,28±0,17 нг/мл та 0,89±0,04 ОД/мл відповідно; р1-3?0,05) та обстеженими пацієнтами контрольної групи (0,40±0,03 нг/мл, 0,64±0,07 нг/мл та 0,82±0,04 ОД/мл відповідно; р1-4?0,01), що вказує на наявність у хворих з гострою оклюзією вінцевої артерії значної активації імунозапальної судинної реакції, дезінтеграції ендотеліального моношару та формування тромбогенного стану, більш виразних на тлі ЦД 2-го типу.

Під час розробки теми дослідницької роботи в якості додаткової групи порівняння нами було обрано хворих на стабільну стенокардію, патогенетичною основою якої, як і при гострому інфаркті міокарда, як відомо, є атеросклероз вінцевих артерій. Але у випадку стабільної стенокардії має місце поступове, відносно доброякісне формування атеросклеротичної бляшки, яка не представляє небезпеки її дестабілізації [154]. З огляду на безпосередню участь маркерів пошкодження ендотелію - sVE-кадгерину, vWf - та sCD40L в патогенезі атеротромбозу, підвищення їх рівня може свідчити про дестабілізацію змін в вінцевій артерії.

Не виявлено достовірних відмінностей в рівнях sVE-кадгерину та vWf між хворими на стабільну стенокардію та практично здоровими учасниками дослідження, в той час як рівень sCD40-ліганду у хворих на стабільну стенокардію був достовірно вищим, ніж у хворих контрольної групи, що свідчить про наявність клінічно значущого атеросклерозу у хворих на стабільну стенокардію, маркером якого і виступає sCD40L.

Аналізуючи когорти хворих, залучених до дослідження, ми встановили, що серед хворих на ГІМ із ЦД 2-го типу 12 хворих надійшли до стаціонару протягом перших 2 годин від початку больового синдрому, 13 хворих ? в діапазон часу від 2 до 6 годин, 45 хворих ? через 6 годин після розвитку атеротромбозу, а серед хворих на ГІМ без порушень вуглеводного обміну ? 11 хворих надійшли до стаціонару протягом перших 2 годин від початку больового синдрому, 14 хворих ? в діапазон часу від 2 до 6 годин та 30 хворих ? через 6 годин після розвитку атеротромбозу.

Задля оцінки ендотеліальної функції в умовах гострої оклюзії вінцевої артерії в залежності від часу, що минув від початку больового синдрому, нами було досліджено середні рівні sCD40L, sVE-кадгерину та vWf. Усіх хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST було розподілено на групи: до 2 годин, від 2 до 6 годин, через 6 годин від початку больового синдрому.

Згідно з отриманими даними, вказаними в таблиці 3.2, встановлено більш виражене підвищення концентрації sCD40L у хворих на ГІМ з елевацією сегмента ST, які надійшли до стаціонару в діапазоні від 2 до 6 годин від початку розвитку атеротромбозу, незалежно від наявності або відсутності супутнього ЦД 2-го типу ? 3,95±0,01 та 3,47±0,01 нг/мл відповідно. Враховуючи те, що sCD40L, експресуючись на ендотеліоцитах та тромбоцитах, опосередковує лейкоцитарно-тромбоцитарну взаємодію, пікове підвищення його концентрації свідчить про значну виразність запальної реакції в ендотеліальному моношарі інфаркт-залежної вінцевої артерії та активацію процесів агрегації тромбоцитів саме в цей часовий діапазон.

Таблиця 3.2 Середні рівні sCD40L в залежності від часу початку больового синдрому

Термін від початку больового синдрому	Хворі на гострий інфаркт міокарда з ЦД 2-го типу, n=70	Хворі на гострий інфаркт міокарда, n=55	р
До 2 годин	3,80±0,01 (n=12)	3,34±0,01 (n=11)	р?0,05
Від 2 до 6 годин	3,95±0,01 (n=13)	3,47±0,01 (n=19)	р?0,05
Після 6 годин	3,82±0,01 (n=45)	3,17±0,01 (n=25)	р?0,05

Примітка: р? достовірність отриманих відмінностей (р?0,05).

При детальному аналізі рівня sVE-кадгерину у хворих на ГІМ з елевацією сегмента ST із супутнім цукровим діабетом 2-го типу (табл.3.3), розподілених за вищезазначеним критерієм, було виявлено його значне переважання протягом перших 6 годин від початку розвитку атеротромбозу ? 1,87±0,01 нг/мл та 1,86±0,01 нг/мл порівняно з середнім рівнем sVE-кадгерину, визначеним через 6 годин від розвитку атеротромбозу ? 1,76±0,01 нг/мл (р?0,05), що вказує на більш інтенсивні процеси десквамації ендотелію у хворих з гострою оклюзією вінцевої артерії та цукровим діабетом 2-го типу саме протягом перших 6 годин.

Таблиця 3.3 Середні рівні sVE-кадгерину в залежності від часу початку больового синдрому, нг/мл

Термін від початку больового синдрому	Хворі на гострий інфаркт міокарда з ЦД 2 типу, n=70	Хворі на гострий інфаркт міокарда, n=55	Р
До 2 годин	1,87±0,01 (n=12)	1,45±0,01 (n=11)	р?0,05
Від 2 до 6 годин	1,86±0,01 (n=13)	1,48±0,01 (n=19)	р?0,05
Після 6 годин	1,76±0,01 (n=45)	1,47±0,01 (n=25)	р?0,05

Примітка: р? достовірність отриманих відмінностей (р?0,05).

Не було встановлено статистично значущих відмінностей у значенні sVE-кадгерину у хворих на ГІМ з елевацією сегмента ST без супутнього ЦД 2-го типу в залежності від фактору часу розвитку атеротромбозу.

При аналізі рівня vWf при ГІМ з елевацією сегмента ST в залежності від фактору часу (табл.3.4) виявлено його значне переважання через 2 години після початку атеротромбозу у хворих на ГІМ з елевацією сегмента ST в поєднанні із цукровим діабетом 2-го типу ? 2,09±0,01 ОД/мл порівняно з хворими, давність ГІМ яких була менше 2 годин ? 1,94±0,01 ОД/мл (р?0,05).

Таблиця 3.4 Середні рівні vWf в залежності від часу початку больового синдрому

Термін від початку больового синдрому	Хворі на гострий інфаркт міокарда з ЦД 2-го типу, n=70	Хворі на гострий інфаркт міокарда, n=55	Р
До 2 годин	1,94±0,01 (n=12)	1,51±0,01 (n=11)	р?0,05
Від 2 до 6 годин	2,09±0,01 (n=13)	1,50±0,01 (n=19)	р?0,05
Після 6 годин	2,00±0,01 (n=45)	1,57±0,01 (n=25)	р?0,05



Примітка: р? достовірність отриманих відмінностей (р?0,05).

Було встановлено, що vWf в групі хворих на ГІМ з елевацією сегмента ST без порушень вуглеводного обміну досягає достовірно вищих значень лише через 6 годин від початку атеротромбозу ? 1,57±0,01 ОД/мл, тоді як серед хворих з давністю ГІМ до 6 годин цей показник склав 1,50±0,01 ОД/мл (р?0,05).

Отримані результати засвідчують, що активація адгезії тромбоцитів до ділянки ушкодженого ендотелію, маркером якого є vWf, у хворих на ГІМ з елевацією сегмента ST із супутнім цукровим діабетом 2-го типу наступає раніше (вже за 2 години від розвитку гострої оклюзії вінцевої артерії), ніж у хворих без супутнього порушення вуглеводного обміну (через 6 годин), що вказує на негативний вплив метаболічних порушень, пов'язаних із ЦД 2-го типу, що може зумовлювати розвиток несприятливих тромботичних ускладнень у цієї когорти хворих.

Задля оцінки ступеня пошкодження ендотелію в залежності від ступеня компенсації цукрового діабету 2-го типу, усіх хворих на ГІМ з елевацією сегмента ST було розподілено на групи: 1 група - 12 хворих на ГІМ із компенсованим цукровим діабетом 2-го типу; 2 група - 28 хворих на ГІМ із некомпенсованим цукровим діабетом 2-го типу.

Згідно з отриманими нами даними (рис.3.1) виявлено, що хворі на ГІМ із компенсованим ЦД 2-го мали достовірно нижчі рівні sCD40-ліганду порівняно з хворими із некомпенсованим ЦД 2-го типу (3,62±0,01 нг/мл та 4,04±0,06 нг/мл відповідно? р?0,05). Подібну залежність стадії компенсації цукрового діабету 2-го типу продемонстровано і у відношенні рівня sVE-кадгерину (1,61±0,06 нг/мл та 1,89±0,04 нг/мл відповідно? р?0,05) та рівня vWf (1,88±0,05 ОД/мл та 2,11±0,03 ОД/мл відповідно? р?0,05).



Рис. 3.1 Середні рівні маркерів пошкодження ендотелію у хворих на ГІМ з елевацією сегмента ST в залежності від компенсації цукрового діабету 2-го типу

Отримані дані свідчать, що ступінь компенсації цукрового діабету 2-го типу безпосередньо впливає на функціональний стан ендотелію, який за умов некомпенсованих порушень вуглеводного обміну, піддається дезінтегративним процесам, сприяє активації імунозапальної судинної реакції та тромбоцитарно-лейкоцитарної взаємодії, прогресуванню атеросклерозу та формуванню протромбогенного стану.

Задля оцінки впливу тривалості цукрового діабету 2-го типу на функціональний стан ендотелію ми розподілили хворих на ГІМ з елевацією сегмента ST із супутнім ЦД 2-го типу на групи: 1 група ? 18 хворих з вперше встановленим діагнозом ЦД 2-го типу? 2 група ? 8 хворих з тривалістю ЦД 2-го типу менше 5 років? 3 група ? 14 хворих з тривалістю ЦД 2-го типу від 5 до 10 років? 4 група ? 30 хворих з тривалістю ЦД 2-го типу більше 10 років.



Рис. 3.2 Середні рівні маркерів пошкодження ендотелію у хворих на ГІМ з елевацією сегмента ST в залежності від тривалості цукрового діабету 2-го типу

Згідно з нашими даними (рис.3.2) продемонстровано достовірне підвищення рівня sCD40-ліганду у хворих з вперше встановленим діагнозом цукрового діабету, яке співставне з рівнем sCD40-ліганду у хворих з тривалістю цукрового діабету більше 5 років. Встановлено, що рівень sCD40-ліганду у хворих з тривалістю цукрового діабету до 5 років достовірно нижчий, ніж у хворих з тривалістю діабету від 5 до 10 років (3,77±0,04 нг/мл та 3,92±0,12 нг/мл відповідно? р?0,05) та більше 10 років (3,77±0,04 нг/мл та 4,05±0,03 нг/мл відповідно? р?0,05). Подібну тенденцію виявлено і при оцінці впливу тривалості цукрового діабету на рівень sVE-кадгерину: нижчий рівень sVE-кадгерину зафіксовано у хворих з меншою тривалістю порушень вуглеводного обміну порівняно з хворими з більшою тривалістю цукрового діабету (1,73±0,11 нг/мл? 1,87±0,09 нг/мл та 1,96±0,04 нг/мл відповідно? р?0,05).

Не виявлено впливу тривалості цукрового діабету на рівень vWf (1,96±0,08 ОД/мл? 1,95±0,07 ОД/мл та 1,96±0,05 ОД/мл відповідно? р?0,05), утім, у хворих з вперше встановленим діагнозом було зафіксовано достовірно вищі рівні vWf, ніж у хворих довготривалим цукровим діабетом (2,12±0,05 ОД/мл та 1,95±0,06 ОД/мл відповідно? р?0,05).

Таким чином, ступінь ушкодження ендотелію прямо корелює з тривалістю порушень вуглеводного обміну, наслідком чого стає активація тромбоцитарно-лейкоцитарної взаємодії, дезінтеграція ендотеліоцитів з наступним проникненням активованих макрофагів, здатних продукувати проатерогенні субстанції та стимулювати адгезію тромбоцитів до місця ушкодження ендотелію.

Задля аналізу взаємовідносин між досліджуваними маркерами ендотеліальної дисфункції, проведено кореляційний аналіз, за результатами якого (табл.3.5) встановлено наявність прямих зв'язків між рівнями sVE-кадгерину та sCD40L (r=0,64; p?0,05), sCD40L та vWf (r=0,34; p?0,05) у хворих на ГІМ із супутнім ЦД 2-го типу.

Таблиця 3.5 Матриця інтеркореляцій маркерів пошкодження ендотелію у хворих на гострий інфаркт міокарда із цукровим діабетом 2-го типу (r crit =0,22)

Показник	sCD40-ліганд, нг/мл	sVE-кадгерин, нг/мл	vWf, ОД/мл
sCD40-ліганд, нг/мл	-	0,64*	0,34*
sVE-кадгерин, нг/мл	0,64*	-	0,29
vWf, ОД/мл	0,34*	0,29	-

Примітка: * ? достовірність отриманих відмінностей (р?0,05).

Отримані дані свідчать про наявність тісної взаємообумовлюючої та взаємообтяжуючої їх дії один на одного.



3.2 Співвідношення рівнів sCD40L, sVE-кадгерину, vWf та показників вуглеводного обміну у хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST та супутнім цукровим діабетом 2-го типу

Доведено, що більшість ускладнень гострого інфаркту міокарда (повторні епізоди ішемії міокарда, дисфункція лівого шлуночка, кардіогенний шок, фатальні порушення ритму, тромбоемболічні ускладнення) частіше зустрічаються у хворих з порушенням вуглеводного обміну [155,156,157]. Ключовою ланкою в прогресуванні ішемічної хвороби серця на тлі цукрового діабету 2-го типу є інсулінорезистентність, яка призводить до гіперінсулінемії та гіперглікемії [158,159].

Через це нами було проаналізовано середні рівні інсуліну та глюкози крові у хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST та супутнім цукровим діабетом 2-го типу та без нього.

Таблиця 3.6 Середні значення показників вуглеводного обміну у хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST та супутнім цукровим діабетом 2-го типу або без нього

Показник	Хворі на гострий інфаркт міокарда із ЦД 2-го типу, n=70	Хворі на гострий інфаркт міокарда, n=55	Стабільна стенокардія, n=12	Контрольна група, n=12	р
	1	2	3	4
Інсулін крові, мкОД/мл	37,85±0,91	11,15±0,33	7,71±0,43	7,38±0,25	р 1-2?0,01 р 1-3?0,01 р 2-3?0,05 р 1-4?0,01 р 2-4?0,05 р 3-4?0,05
Глюкоза натщесерце, ммоль/л	9,76±0,56	4,58±0,11	4,26±0,20	4,43±0,19	р 1-2?0,01 р 1-3?0,01 р 2-3>0,05 р 1-4?0,01 р 2-4?0,05 р 3-4?0,05

Примітка: р ? достовірність отриманих відмінностей (р?0,05).

За результатами обстеження хворих отримано такі результати (табл.3.6): у пацієнтів на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST та супутнім цукровим діабетом 2-го типу середній рівень інсуліну крові був достовірно вищим 37,85±0,91 мкОД/мл, ніж у хворих на гострий інфаркт з елевацією сегмента ST без порушень вуглеводного обміну 11,15±0,33 мкОД/мл (р<0,01), що підтверджує наявність гіперінсулінемії у хворих на супутній цукровий діабет.

Рівень глюкози крові натщесерце у хворих основної групи був також значно вищим, ніж у хворих 1 групи порівняння, а саме 9,76±0,56 ммоль/л та 4,58±0,11 ммоль/л відповідно (р<0,01) в той час, як не було встановлено статистичної різниці між рівнем глікемії у хворих 1-ї та 2-ї груп, в порівнянні з пацієнтами контрольної групи, 4,58±0,11 ммоль/л, 4,26±0,20 ммоль/л та 4,43±0,19 ммоль/л відповідно (р>0,05).

Таблиця 3.7 Значення індексів інсулінорезистентності у хворих на гострий інфаркт міокарда із супутнім цукровим діабетом 2-го типу та без нього

Показник	Хворі на гострий інфаркт міокарда із ЦД 2-го типу, n=70	Хворі на гострий інфаркт міокарда, n=55	Р
	1	2
Інсулін крові, мкОД/мл	37,85 ± 0,91	11,15 ± 0,33	Р 1-2<0,01
Індекс Caro	0,27 ± 0,01	0,43 ± 0,02	Р 1-2<0,05
Індекс HOMA	17,17 ± 0,97	2,24 ± 0,10	Р 1-2<0,01
Індекс QUICKI	0,26 ± 0,002	0,34 ± 0,002	Р 1-2<0,05

Примітка: р ? достовірність відмінностей (р?0,05)

Задля оцінки наявності та ступеня виразності інсулінорезистентності було обраховано індекси інсулінорезистентності (табл.3.7).

Виявлено достовірне підвищення індексу НОМА у хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST із супутнім цукровим діабетом 2-го типу порівняно з хворими без порушення вуглеводного обміну, 17,17±0,97 та 2,24±0,10 відповідно (р<0,01), з хворими на стабільну стенокардію напруги 1,46±0,12 (р<0,01) та з пацієнтами контрольної групи - 1,45±0,08 (р<0,01), що підтверджує наявність у хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST із цукровим діабетом зниженої чутливості периферійних тканин до інсуліну. Середній рівень індексу Caro у хворих основної групи склав 0,27±0,01, що свідчить про наявність інсулінорезистентності у цієї категорії хворих, тоді як у хворих 1 групи порівняння - 0,43±0,02 (р<0,05). За результатами підрахунку у основній та у 1-й групі порівняння індекс QUICKI склав 0,26±0,002 та 0,34±0,002 відповідно (р<0,05).

З огляду на встановлені розбіжності в рівнях маркерів пошкодження ендотелію у хворих на ГІМ з елевацією сегмента ST в залежності від наявності або відсутності цукрового діабету 2-го типу, нами було проведено кореляційний аналіз між sCD40-лігандом, sVE-кадгерином, vWf та показниками вуглеводного обміну (табл.3.8). Виявлено прямий кореляційний зв'язок між рівнем sCD40-ліганду та інсуліну крові (r=0,50; p?0,05) , індексом НОМА (r=0,34; p?0,05), рівнем глікозильованого гемоглобіну (r=0,79; p?0,05) та зворотній зв'язок з індексом QUICKI (r=-0,38; p?0,05). Рівень sVE-кадгерину та vWf корелюють з рівнем інсуліну крові (r=0,35 та r=0,49; p?0,05) та рівнем глікозильованого гемоглобіну (r=0,63 та r=0,50; p?0,05).



Таблиця 3.8 Матриця інтеркореляцій маркерів пошкодження ендотелію та показників вуглеводного обміну у хворих на гострий інфаркт міокарда із цукровим діабетом 2-го типу (r crit =0,30)

Показник	sCD40-ліганд, нг/мл	sVE-кадгерин, нг/мл	vWf, ОД/мл
Інсулін крові, мклОД/мл	0,50*	0,35*	0,49*
Глюкоза крові, ммоль/л	0,20**	0,03**	0,12**
HbA1c, %	0,79*	0,63*	0,50*
Індекс НОМА	0,34*	0,13**	0,27**
Індекс QUICKI	-0,38*	-0,18**	-0,32*
Індекс Caro	0,01**	-0,11**	-0,05**

Примітка: * ? р?0,05? ** ? р?0,05.

Не було встановлено кореляційного зв'язку жодного з вищезазначених маркерів ендотеліальної дисфункції з рівнем глюкози крові (r=0,20; r=0,03 та r=0,12; p?0,05) та індексом Caro (r=0,01; r=-0,11 та r=-0,05; p?0,05).

Аналізуючи наявність та характер кореляційних зв'язків між маркерами пошкодження ендотелію та показниками вуглеводного обміну у хворих на ГІМ без ЦД 2-го типу, не встановлено асоціації sCD40-ліганду, sVE-кадгерину та vWf з рівнем інсуліну крові (r=0,28, r=0,26 та r=0,28 відповідно; p?0,05), глюкози крові (r=0,26, r=0,17 та r=0,18 відповідно; p?0,05), індексом НОМА (r=0,16, r=0,26 та r=0,28 відповідно; p?0,05), індексом QUICKI (r=-0,22, r=-0,24 та r=-0,27 відповідно; p?0,05), індексом Caro (r=-0,13, r=-0,27 та r=-0,22 відповідно; p?0,05).

Таблиця 3.9 Матриця інтеркореляцій маркерів пошкодження ендотелію та показників вуглеводного обміну у хворих на гострий інфаркт міокарда без порушень вуглеводного обміну (r crit =0,30)

Показник	sCD40-ліганд, нг/мл	sVE-кадгерин, нг/мл	vWf, ОД/мл
Інсулін крові, мклОД/мл	0,28**	0,26**	0,28**
Глюкоза крові, ммоль/л	0,26**	0,17**	0,18**
Індекс НОМА	0,16**	0,26**	0,28**
Індекс QUICKI	-0,22**	-0,24**	-0,27**
Індекс Caro	-0,13*	-0,27*	-0,22**

Примітка: * ? р?0,05? ** ? р?0,05.

Наявність кореляційних зв'язків між рівнями інсуліну крові, глікозильованого гемоглобіну, індексом інсулінорезистентності НОМА, індексом QUICKI та рівнем sCD40-ліганду, sVE-кадгерину та vWf у хворих на ГІМ в поєднанні з ЦД 2-го типу на відміну від хворих на ГІМ без порушень вуглеводного обміну, свідчить про негативний вплив гіперінсулінемії та інсулінорезистентності на підвищення тромбогенного потенціалу, активацію імунозапальної реакції та розвиток дезінтегративних змін в ендотеліальному моношарі вінцевої артерії.

Вищезазначене свідчить про важливість ретельного контролю рівня глюкози крові та інсуліну крові у хворих на ГІМ з елевацією сегмента ST задля зменшення проявів дисфункції ендотелію, враховуючи несприятливий вплив їх підвищених значень на ендотелій, медіаторами пошкодження якого є sCD40L, sVE-кадгерин та vWf.

3.3 Взаємозв'язки рівнів маркерів пошкодження ендотелію та показників ліпідного обміну у хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST та супутнім цукровим діабетом 2-го типу

За результатами оцінки показників ліпідного профілю крові хворих на гострий інфаркт міокарда (табл.3.10) не виявлено достовірної різниці між рівнями загального холестерину - 5,31±0,15 ммоль/л та 5,12±0,13ммоль/л, ЛПНЩ - 2,68±0,17 ммоль/л та 2,84±0,14 ммоль/л, ЛПВЩ - 1,18±0,02 ммоль/л та 1,27±0,08 ммоль/л (р>0,05) в залежності від наявності або відсутності порушень вуглеводного обміну.

В той же час, встановлено достовірне підвищення рівнів ЛПДНЩ - 0,88±0,06 ммоль/л та 0,75±0,05 ммоль/л (р<0,05) та рівнів тригліцеридів - 2,06±0,11 ммоль/л та 1,66±0,08 ммоль/л (р<0,05) саме у хворих на гострий інфаркт міокарда в поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу.

Отримані відмінності можна пояснити наявною низькою чутливістю вісцеральної жирової тканини до антиліполітичної дії інсуліну, що призводить до підвищеного лі полізу з наступних надходженням великої кількості вільних жирних кислот в портальний кровотік та, в умовах гіперінсулінемії, до підвищення синтезу тригліцеридів та ЛПДНЩ печінкою. Окрім цього, наявна гіперглікемія знижує активність ендотеліальної ліпопротеїнліпази, відповідальної за катаболізм тригліцеридів та ЛПДНЩ, що лише поглиблює данні порушення.

У групі практично здорових осіб мали місце достовірно нижчі рівні загального холестерину, тригліцеридів, ЛПНЩ, та достовірно вищі рівні ЛПВЩ в порівнянні з пацієнтами інших груп, що свідчить про відсутність порушень ліпідного обміну.

Таблиця 3.10 Значення показників ліпідного профілю у хворих на гострий інфаркт міокарда (М±m)

Показник	Хворі на гострий інфаркт міокарда із ЦД 2-го типу, n=70	Хворі на гострий інфаркт міокарда, n=55	Стабільна стенокардія, n=12	Контрольна група, n=12	P
	1	2	3	4
Загальний холестерин, ммоль/л	5,31 ± 0,15	5,12 ± 0,13	5,85 ± 0,40	4,48 ± 0,15	Р 1-2>0,05 Р 1-3>0,05 Р 2-3>0,05 Р 1-4?0,05 Р 2-4?0,05 Р 3-4?0,05
ЛПНЩ, ммоль/л	2,68 ± 0,17	2,84 ± 0,14	3,45 ± 0,51	2,08 ± 0,09	Р 1-2>0,05 Р 1-3>0,05 Р 2-3>0,05 Р 1-4?0,05 Р 2-4?0,05 Р 3-4?0,05
ЛПДНЩ, ммоль/л	0,88 ± 0,06	0,75 ± 0,05	0,73 ± 0,13	1,03 ± 0,07	Р 1-2<0,05 Р 1-3<0,05 Р 2-3>0,05 Р 1-4?0,05 Р 2-4?0,05 Р 3-4?0,05
ЛПВЩ, ммоль/л	1,18 ± 0,02	1,27 ± 0,08	1,25 ± 0,13	1,38 ± 0,03	Р 1-2>0,05 Р 1-3>0,05 Р 2-3>0,05 Р 1-4?0,05 Р 2-4?0,05 Р 3-4?0,05
Тригліцериди, ммоль/л	2,06 ± 0,11	1,66 ± 0,08	1,74 ± 0,29	1,29 ± 0,05	Р 1-2<0,05 Р 1-3<0,05 Р 2-3>0,05 Р 1-4?0,05 Р 2-4?0,05 Р 3-4?0,05

Примітка: р ? достовірність відмінностей (р?0,05)

Задля оцінки міжсистемних зв'язків показників ліпідного профілю та маркерів пошкодження ендотелію (табл.3.11) нами було проведено кореляційний аналіз за результатами якого виявлено прямий зв'язок рівня маркеру ендотеліальної дисфункції sCD40L з рівнем загального холестерину (r=0,53, р<0,05), холестерину липопротеідів низької (r=0,41, р<0,05) та дуже низької щільності (r=0,43, р<0,05), а також з рівнем тригліцеридів (r=0,50, р<0,05), що свідчить про проатерогенні властивості sCD40-ліганду, участь якого в розвитку та прогресуванні атеросклерозу доведено численними дослідженнями [16,81,140].

Встановлено наявність слабкого зв'язку рівня sVЕ-кадгерину з проатерогенними субпопуляціями холестерину крові, а саме: з рівнем загального холестерину (r=0,37, р<0,05) та холестерину липопротеідів та дуже низької щільності (r=0,31...