Оптимізація діагностики та лікування хворих на гострий інфаркт міокарда із супутнім цукровим діабетом 2-го типу на підставі оцінки маркерів пошкодження ендотелію та інсулінорезистентності

5. Заїкіна Т.С., Єрмак О.С., Кравчун П.Г. Вплив рівня sCD40L на частоту розвитку тромботичних ускладнень гострого інфаркту міокарда у хворих з супутнім цукровим діабетом 2 типу / Т.С. Заїкіна, О.С.Єрмак, П.Г.Кравчун // Міждисциплінарні аспекти цукрового діабету: матеріали науково-практичної конференції, яка присвячена 210-річчю з дня заснування ХНМУ та 75-річчю з дня народження проф.В.М.Хворостинки, Харків, 11 вересня 2014 р./ ХНМУ, Обласна клінічна лікарня м.Харкова. ? Харків, 2014. ? С.57.

6. Заїкіна Т.С. Нові можливості прогнозування несприятливого перебігу гострого інфаркту міокарда у хворих із супутнім цукровим діабетом 2 типу / Т.С. Заїкіна // Український кардіологічний журнал. ? 2014. ? Додаток 4: Матеріали XV Національного конгресу кардіологів України, Київ, 23?25 вересня 2014р. ? С.94.

7. Заїкіна Т.С., Бабаджан В.Д., Кравчун П.Г. Вплив рівня розчинної форми VE-кадгерину на частоту розвитку рецидиву інфаркту міокарда у хворих з супутнім цукровим діабетом 2 типу / Т.С. Заїкіна, В.Д. Бабаджан, П.Г. Кравчун // Досягнення та перспективи експериментальної і клінічної ендокринології (чотирнадцяті Данилевські читання): матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю, 2?3 березня 2015 р. / ДУ “Інститут проблем ендокринної патології імені В.Я.Данилевського НАМН”. ? Харків, 2015. ? С.111.

8. Заїкіна Т.С., Бабаджан В.Д. Маркери несприятливого перебігу гострого інфаркту міокарда у хворих з супутнім цукровим діабетом 2 типу / Т.С. Заїкіна, В.Д. Бабаджан // Щорічні терапевтичні читання: від досліджень до реалій клінічної практики XXI століття: матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю, присвяченої памяті академіка Л.Т.Малої, 23?24 квітня 2015 р. / НАМН України, МОЗ України, ДУ “Національний інститут терапії імені Л.Т.Малої НАМН”. ? Харків, 2015. ? С.111.

9. Заїкіна Т. С. Вплив рівня розчинної форми sCD40-ліганду на розвиток повторного інфаркту міокарда у хворих із післяінфарктним кардіосклерозом та супутнім цукровим діабетом 2-го типу протягом року спостереження / Т. С. Заїкіна, В. Д. Бабаджан, П. Г. Кравчун // Досягнення та перспективи експериментальної і клінічної ендокринології (п'ятнадцяті Данилевські читання): матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю, 10?11 березня 2016 р. / ДУ “Інститут проблем ендокринної патології імені В.Я.Данилевського НАМН”. ? Харків, 2016. ? С.36.

10. Заїкіна Т. С. Вплив рівня розчинної форми VE-кадгерину на розвиток нестійкої стенокардії у хворих із післяінфарктним кардіосклерозом та супутнім цукровим діабетом 2-го типу протягом року спостереження / Т. С. Заїкіна, В. Д. Бабаджан, П. Г. Кравчун // Досягнення та перспективи експериментальної і клінічної ендокринології (п'ятнадцяті Данилевські читання): матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю, 10?11 березня 2016 р. / ДУ “Інститут проблем ендокринної патології імені В.Я.Данилевського НАМН”. ? Харків, 2016. ? С.37.

РОЗДІЛ 6. АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

Гострий інфаркт міокарда, патоморфологічною основою якого є дестабілізація атеросклеротичної бляшки, залишається головною причиною смертності працездатного населення України.

Утім, чітке розуміння складних процесів, виникаючих в стінці інфаркт-залежної артерії, неможливе без врахування таких важливих компонентів атеротромбозу, як дисфункція ендотелію, імунне запалення та гіперкоагуляційний потенціал.

Відомо, що гіперглікемія та гіперінсулінемія ? обов'язкові супутники цукрового діабету 2-го типу ? можуть чинити незалежний негативний вплив на ендотелій, що призводить до розвитку мультифокального атеросклеротичного ураження судин.

Необхідність якнайшвидшої реперфузії ураженої артерії диктує широке використання фібринолітичної терапії, як найбільш швидкого та доступного методу лікування хворих на гострий інфаркт міокарда. Утім, слабким місцем тромболізису є резидуальний тромбоз. За даними К. М. Амосової, через 6-12 годин після тромболітичної терапії він виникає у 5-12% хворих, через 30 днів - у 10-25%, через 3-6 місяців - у 25-35%. На її думку ключовою ланкою патогенезу ретромбозу після фібринолізу є підвищення продукції тромбіну з оголеної тромбогенної поверхні, що призводить до активації тромбоцитів та розвитку тромботичних ускладнень de novo. З огляду на велику увагу науковців щодо ролі ендотелію в патогенезі резидуального тромбозу після проведеної фібринолітичної терапії вивчення рівнів маркерів пошкодження ендотелію - sVE-кадгерину, vWf - та sCD40-ліганду є актуальним.

Задля вирішення поставлених наукових задач, в дослідження було залучено 125 хворих на ГІМ з елевацією сегмента ST та 12 хворих на стабільну стенокардію, які знаходилися на лікуванні в інфарктному відділенні КЗОЗ «Харківська міська клінічна лікарня №27», яка є клінічною базою кафедри внутрішньої медицини №2, клінічної імунології та алергології Харківського національного медичного університету МОЗ України.

Усіх хворих було розподілено на групи в залежності від наявності або відсутності порушень вуглеводного обміну: основна група ? 70 хворих на ГІМ з елевацією сегмента ST та супутнім ЦД 2-го типу; 1 група порівняння ? 55 хворих на ГІМ з елевацією сегмента ST без ЦД 2-го типу, 2 група порівняння ? 12 хворих на стабільну стенокардію без порушень вуглеводного обміну. Контрольну групу склали 12 практично здорових осіб.

Для порівняльної оцінки терапевтичного ефекту фібринолітичної терапії ці групи були додатково розподілені на підгрупи: 1а ? 25 хворих на ГІМ з ЦД 2-го типу, яким було проведено фібринолітичну терапію стрептокіназою; 1б ? 45 хворих на ГІМ з ЦД 2-го типу, яким не було проведено фібринолітичну терапію стрептокіназою; 2а ? 25 хворих на ГІМ без ЦД 2-го типу, яким було проведено фібринолітичну терапію стрептокіназою; 2б ? 30 хворих на ГІМ без ЦД 2-го типу, яким було проведено фібринолітичну терапію стрептокіназою.

Клініко-інструментальне обстеження хворих проводили двічі: при надходженні до стаціонару в 1-й день ГІМ та на 10-14-й день гострого інфаркту міокарда задля оцінки впливу фібринолітичної терапії на показники дисфункції ендотелію.

За результатами нашого дослідження було виявлено достовірне підвищення рівня маркерів пошкодження ендотелію у хворих на ГІМ з елевацією сегмента ST в поєднанні із ЦД 2-го типу у порівнянні з хворими на ГІМ без порушення вуглеводного обміну, хворими на стабільну стенокардію та пацієнтами контрольної групи, а саме: sCD40-ліганду (3,84±0,03 нг/мл; 3,28±0,06 нг/мл, 2,28±0,17 нг/мл та 0,64±0,07 нг/мл відповідно; р?0,05), sVE-кадгерину (1,79±0,03 нг/мл; 1,47±0,03 нг/мл, 0,31±0,01 нг/мл та 0,40±0,03 нг/мл відповідно; р?0,05) та vWf (2,02±0,03 ОД/мл; 1,54±0,03 ОД/мл, 0,89±0,04 ОД/мл та 0,82±0,04 ОД/мл відповідно; р?0,05). Це вказує на наявність у хворих з гострою оклюзією вінцевої артерії значної активації тромбоцитарно-лейкоцитарної взаємодії, імунозапальної судинної реакції, дезінтеграції ендотеліального моношару та формування тромбогенного стану, більш виразних на тлі ЦД 2-го типу.

За результатами проведеного кореляційного аналізу у хворих на ГІМ з елевацією сегмента ST та супутнім ЦД 2-го типу продемонстровано наявність прямих зв'язків між рівнями sVE-кадгерину та sCD40-ліганду (r=0,64; p?0,05), sCD40L та vWf (r=0,34; p?0,05).

Аналізуючи когорти хворих, залучених до дослідження, ми виявили, що серед хворих на ГІМ із ЦД 2-го типу 12 хворих надійшли до стаціонару протягом перших 2 годин від появи симптомів атеротромбозу, 13 хворих ? в діапазон часу від 2 до 6 годин, 45 хворих ? через 6 годин після появи симптомів атеротромбозу, а серед хворих на ГІМ без порушень вуглеводного обміну ? 11 хворих надійшли до стаціонару протягом перших 2 годин від появи симптомів атеротромбозу, 14 хворих ? в діапазон часу від 2 до 6 годин та 30 хворих ? через 6 годин після появи симптомів атеротромбозу.

Задля оцінки наявності та характеру відмінностей в рівнях sCD40-ліганду, sVE-кадгерину та vWf в умовах гострої оклюзії вінцевої артерії в залежності від часу, що минув від появи симптомів атеротромбозу, усіх обстежених хворих на ГІМ з елевацією сегмента ST було розподілено на групи: 1а ? хворі на ГІМ та ЦД 2-го типу, які надійшли до стаціонару протягом перших 2 годин від появи симптомів атеротромбозу; 1б ? хворі на ГІМ та ЦД 2-го типу, які надійшли до стаціонару протягом 2-6 годин від появи симптомів атеротромбозу; 1в ? хворі на ГІМ та ЦД 2-го типу, які надійшли до стаціонару через 6 годин від появи симптомів атеротромбозу; 2а ? хворі на ГІМ, які надійшли до стаціонару протягом перших 2 годин від появи симптомів атеротромбозу; 2б ? хворі на ГІМ, які надійшли до стаціонару протягом 2-6 годин від появи симптомів атеротромбозу; 2в ? хворі на ГІМ, які надійшли до стаціонару через 6 годин від появи симптомів атеротромбозу.

Встановлено, що пік підвищення рівня sCD40-ліганду спостерігався у хворих, які надійшли до стаціонару протягом 2-6 години від появи симптомів атеротромбозу: 3,95±0,01 нг/мл у хворих з супутнім ЦД 2-го типу та 3,47±0,01 нг/мл у хворих без порушень вуглеводного обміну (р?0,05) з наступним зниженням після 6 годин (3,82±0,01 нг/мл та 3,17±0,01 нг/мл відповідно; р?0,05).

Динаміка рівня vWf у хворих на ГІМ з елевацією сегмента ST залежала від наявності супутнього ЦД 2-го типу: у хворих із ЦД 2-го типу концентрація vWf досягала максимальних значень у сироватці крові протягом перших 2 годин після виникнення симптомів атеротромбозу, в той час, як у хворих без ЦД 2-го типу,? лише через 6 годин (2,09±0,01 ОД/мл та 1,57±0,01 ОД/мл відповідно; р?0,05).

При оцінці динаміки рівня sVE-кадгерину виявлено, що він досягає максимальних значень у сироватці крові хворих на ГІМ з ЦД 2-го типу одразу після виникнення гострої оклюзії артерії (1,87±0,01 нг/мл), в той час, як у хворих на ГІМ без порушень вуглеводного обміну, пік рівня sVE-кадгерину у сироватці крові наступає тільки через 2 години після виникнення симптомів атеротромбозу (1,48±0,01 нг/мл; р?0,05).

Таким чином, продемонстрована крива зростання рівня sCD40-ліганду, sVE-кадгерину та vWf свідчить про значну активність тромбоцитарно-лейкоцитарної взаємодії, процесів імунного запалення, дезінтеграції ендотелію та формування протромбогенного статусу протягом перших годин, при чому пік ушкодження ендотелію у хворих на ГІМ із ЦД 2-го типу наступає суттєво раніше, ніж у хворих без порушень вуглеводного обміну. Це пояснює необхідність більш швидкого відновлення кровообігу в інфаркт-залежній артерії у хворих із ЦД 2-го типу для уникнення подальших ускладнень.

При оцінці стану вуглеводного обміну у хворих на ГІМ із ЦД 2-го типу порівняно з хворими на ГІМ без порушень вуглеводного обміну, хворими на стабільну стенокардію та пацієнтами контрольної групи виявлено достовірне підвищення рівня інсуліну крові (37,85±0,91 мкОД/мл; 11,15±0,33 мкОД/мл, 7,71±0,43 мкОД/мл та 7,38±0,25 мкОД/мл відповідно; р?0,05), глюкози натщесерце (9,76±0,56 ммоль/л; 4,58±0,11 ммоль/л, 4,24±0,20 ммоль/л та 4,43±0,19 ммоль/л відповідно; р1-2,1-3?0,05, р2-3?0,05).

Аналізуючи вплив компенсації порушень вуглеводного обміну на стан ендотелію, ми виявили, що хворі на ГІМ із компенсованим ЦД 2-го мали достовірно нижчі рівні sCD40-ліганду порівняно з хворими із некомпенсованим ЦД 2-го типу (3,62±0,01 нг/мл та 4,04±0,06 нг/мл відповідно? р?0,05). Подібну залежність стадії компенсації цукрового діабету 2-го типу продемонстровано і у відношенні рівня sVE-кадгерину (1,61±0,06 нг/мл та 1,89±0,04 нг/мл відповідно? р?0,05) та рівня vWf (1,88±0,05 ОД/мл та 2,11±0,03 ОД/мл відповідно? р?0,05). Отримані дані свідчать, що ступінь компенсації цукрового діабету 2-го типу безпосередньо впливає на функціональний стан ендотелію, який за умов некомпенсованих порушень вуглеводного обміну, піддається дезінтегративним процесам, процесам активної тромбоцитарно-лейкоцитарної взаємодії, що сприяє підвищенню тромбогенного потенціалу та розвитку тромботичних ускладнень de novo.

Об'єктивними показниками наявності та ступеня виразності інсулінорезистентності є індекси інсулінорезистентності, серед яких найчастіше використовуються індекс НОМА, індекс Caro та індекс QUICKI. За результатами проведеного кореляційного аналізу встановлено міжсистемні зв'язки між sCD40-лігандом та інсуліном крові (r=0,50; p?0,05), рівнем HbA1c (r=0,79; p?0,05), індексом НОМА (r=0,34; p?0,05) та зворотній зв'язок з індексом QUICKI (r=-0,38; p?0,05); sVE-кадгерину та vWf з рівнем інсуліну крові (r=0,35 та r=0,49; p?0,05) та рівнем HbA1c (r=0,63 та r=0,50; p?0,05). Аналізуючи наявність та характер кореляційних зв'язків між маркерами пошкодження ендотелію та показниками вуглеводного обміну у хворих на ГІМ без ЦД 2-го типу, не встановлено асоціації sCD40-ліганду, sVE-кадгерину та vWf з рівнем інсуліну крові (r=0,28, r=0,26 та r=0,28 відповідно; p?0,05), глюкози крові (r=0,26, r=0,17 та r=0,18 відповідно; p?0,05), індексом НОМА (r=0,16, r=0,26 та r=0,28 відповідно; p?0,05), індексом QUICKI (r=-0,22, r=-0,24 та r=-0,27 відповідно; p?0,05), індексом Caro (r=-0,13, r=-0,27 та r=-0,22 відповідно; p?0,05). Наявність кореляційних зв'язків між рівнями інсуліну крові, глікозильованого гемоглобіну, індексом інсулінорезистентності НОМА, індексом QUICKI та рівнем sCD40-ліганду, sVE-кадгерину та vWf у хворих на ГІМ в поєднанні з ЦД 2-го типу на відміну від хворих на ГІМ без порушень вуглеводного обміну, свідчить про негативний вплив гіперінсулінемії та інсулінорезистентності на підвищення тромбогенного потенціалу за рахунок активації тромбоцитарно-лейкоцитарної взаємодії, на розвиток імунозапальної реакції та дезінтегративних змін в ендотеліальному моношарі вінцевої артерії.

При оцінці ліпідного профілю крові у хворих на ГІМ з елевацією сегмента ST та ЦД 2-го типу або без нього не було виявлено достовірних відмінностей в рівнях ЗХС (5,31±0,15 ммоль/л та 5,12±0,13 ммоль/л відповідно; р>0,05), ЛПНЩ (2,68±0,17 ммоль/л та 2,84±0,14 ммоль/л відповідно; р>0,05), ЛПВЩ (1,18±0,02 ммоль/л та 1,27±0,08 ммоль/л відповідно; р>0,05). Але продемонстровано достовірне підвищення рівнів ЛПДНЩ (0,88±0,06 ммоль/л та 0,75±0,05 ммоль/л; р<0,05) та рівнів тригліцеридів (2,06±0,11 ммоль/л та 1,66±0,08 ммоль/л; р<0,05) саме у хворих на гострий інфаркт міокарда в поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу. Проведений кореляційний аналіз виявив тісні зв'язки показників ліпідного обміну з маркерами пошкодження ендотелію у хворих на ГІМ з елевацією сегмента ST та ЦД 2-го типу, а саме sCD40-ліганду з рівнем загального холестерину (r=0,53, р<0,05), холестерину ліпопротеїдів низької (r=0,41, р<0,05) та дуже низької щільності (r=0,43, р<0,05), а також з рівнем тригліцеридів (r=0,50, р<0,05), що свідчить про проатерогенні властивості sCD40-ліганду. Окрім цього було встановлено наявність слабкого зв'язку рівня sVЕ-кадгерину з проатерогенними субпопуляціями холестерину крові, а саме: з рівнем загального холестерину (r=0,37, р<0,05) та холестерину ліпопротеїдів дуже низької щільності (r=0,31, р<0,05). Подібні взаємозв'язки між показниками ліпідного обміну та маркерами пошкодження ендотелію було продемонстровано і у когорті хворих на ГІМ без порушень вуглеводного обміну: рівень sCD40-ліганду корелював з рівнем загального холестерину (r=0,54, р<0,05), тригліцеридів (r=0,49, р<0,05), ЛПНЩ (r=0,44, р<0,05), ЛПДНЩ (r=0,52, р<0,05) та зворотньо корелював з рівнем ЛПВЩ (r=-0,42, р<0,05); рівень sVE-кадгерину також корелював з рівнем загального холестерину (r=0,52, р<0,05), тригліцеридів (r=0,48, р<0,05), ЛПНЩ (r=0,48, р<0,05), ЛПДНЩ (r=0,47, р<0,05) та зворотньо корелював з рівнем ЛПВЩ (r=-0,31, р<0,05). Рівень vWf прямо корелював з рівнем загального холестерину (r=0,43, р<0,05), ЛПНЩ (r=0,46, р<0,05) та ЛПДНЩ (r=0,37, р<0,05).

Аналізуючи динаміку зниження рівнів маркерів пошкодження ендотелію на 10-14-й день ГІМ з елевацією сегмента ST на тлі терапії виявлено, що хворі із супутнім ЦД 2-го типу, яким проводилася фібринолітична терапія, порівняно з хворими, яким фібриноліз проведено не було, характеризувалися більш швидким зниженням рівня sCD40-ліганду (-25,8% та -18,1% відповідно; р?0,05) та vWf (-20,6% та -14,5% відповідно; р?0,05). Подібний вплив фібринолізу на функціональний стан ендотелію було продемонстровано і у хворих на ГІМ з елевацією сегмента ST без порушень вуглеводного обміну: sCD40-ліганду (-30,5% та -21,5% відповідно; р?0,05) та vWf (-20,0% та -12,7% відповідно; р?0,05). На противагу цьому, динаміка зниження рівня sVE-кадгерину у хворих на ГІМ з елевацією сегмента ST та ЦД 2-го типу під впливом фібринолізу достовірно не відрізнялася від динаміки зниження рівня sVE-кадгерину у хворих, яким фібриноліз не проводився (-17,5% та -17,0% відповідно; р>0,05). Але в групі хворих на ГІМ з елевацією сегмента ST без порушень вуглеводного обміну позитивний ефект фібринолізу на динаміку sVE-кадгерину зберігся (-32,7% та -23,1% відповідно; р?0,05).

Відповідно до Наказу МОЗ України №455 від 02.07.2014 року оптимальним часом проведення реперфузійної терапії хворим на ГІМ з елевацією сегмента ST є проміжок до 2 годин від початку больового синдрому, який, з високою вірогідністю, призводить до відновлення кровообігу в оклюзованій артерії та до достовірного зменшення частоти розвитку ускладнень. Утім, за відсутності умов проведення первинного коронарного втручання в цей строк, рекомендується проведення фібринолітичної терапії, застосування якої доцільно протягом перших 12 годин. З огляду на продемонстровані вище дані щодо більш значної активності процесів імунного запалення, дезінтеграції ендотелію, адгезії та агрегації тромбоцитів протягом перших 2 годин від початку атеротромбозу у хворих на ГІМ в поєднанні із ЦД 2-го типу, порівняно з хворими на ГІМ без порушень вуглеводного обміну, нами було досліджено, яким чином фактор часу реперфузії впливає на функціональний стан ендотелію та чи впливає взагалі. Обстежених хворих на ГІМ з елевацією сегмента ST та ЦД 2-го типу було додатково розподілено на підгрупи в залежності від терміну проведення фібринолізу: 1а група (12 чоловік) ? хворі на ГІМ із супутнім ЦД 2-го типу, яким було проведено фібриноліз протягом 120 хвилин від появи симптомів атеротромбозу; 1б група (13 чоловік) ? хворі на ГІМ із супутнім ЦД 2-го типу, яким фібриноліз проведено пізніше за 120 хвилин; 1в група (45 чоловік) ? хворі на ГІМ із супутнім ЦД 2-го типу, яким фібриноліз не проводився взагалі. Встановлено, що динаміка зниження рівня sCD40-ліганду у хворих на ГІМ з елевацією сегмента ST та супутнім ЦД 2-го типу достовірно вища у хворих, яким фібриноліз було проведено протягом 120 хвилин від появи симптомів атеротромбозу, ніж тим, кому фібриноліз виконано пізніше (-37,4% та -21,3% відповідно? р?0,05), або не виконано взагалі (-37,4% та -18,0% відповідно? р?0,05). Тим не менш позитивний вплив фібринолітичної терапії на динаміку sCD40-ліганду зберігається навіть за умов його більш пізнього проведення, порівняно з хворими, яким фібриноліз не проводився (-21,3% та -18,0% відповідно? р?0,05). Подібна закономірність простежується і у відношенні рівня sVE-кадгерину на 10-14-й день інфаркту міокарда. Виявлено, що проведення фібринолітичної терапії протягом перших 120 хвилин від появи симптомів атеротромбозу також призводить до більш швидкого зниження цього маркера пошкодження ендотелію, порівняно з хворими, яким фібриноліз було проведено пізніше (-20,6% та -16,3% відповідно? р?0,05). Цікавим є той факт, що динаміка зниження рівня sVЕ-кадгерину у хворих, яким фібриноліз проведено пізніше за 120 хвилин, співставна з тими, кому фібриноліз не проводився взагалі (-16,3% та -17% відповідно? р?0,05). При оцінці впливу фібринолітичної терапії на динаміку рівня vWf виявлено, що більш швидке зниження спостерігається в групі хворих, яким реперфузію проведено протягом 120 хвилин від появи симптомів атеротромбозу, ніж тим, кому фібриноліз проведено пізніше за цей строк (-29,0% та -19,0% відповідно? р?0,05), або не проводився взагалі (-29,0% та -15,0% відповідно? р?0,05). Утім, проведення фібринолізу пізніше за рекомендований строк, також чинить позитивний вплив на зниження рівня vWf, порівняно з тими, кому фібриноліз не проводився (-19,0% та -15,0% відповідно? р?0,05).

Таким чином, проведення фібринолітичної терапії протягом 120 хвилин від початку больового синдрому хворим на ГІМ з елевацією сегмента ST та ЦД 2-го типу сприяє прискоренню відновлення функціонального стану ендотелію, ніж фібриноліз, проведений пізніше. Утім, навіть за умов більш пізнього проведення реперфузії, цей позитивний вплив зберігається.

Відповідно до існуючих рекомендацій, задля уникнення ретромбозів після успішного фібринолізу рекомендовано призначення еноксапарину або фондапаринуксу з огляду на їх доведений вплив на короткостроковий прогноз. Так, за підсумками досліджень ExTRACT-TIMI 25 та ASSENT-3 призначення еноксапарину після проведення тромболітичної терапії призводило до зниження частоти повторних інфарктів міокарда та випадків рефрактерної ішемії, а також смертності протягом 30 днів. Подібний позитивний вплив фондапаринуксу після проведення тромболізису стрептокіназою було встановлено і за підсумками дослідження OASIS-6, який в порівнянні з терапією нефракціонованим гепарином також сприяв зниженню частоти серцево-судинної смерті та повторного інфаркту міокарда протягом 30 днів спостереження без підвищення частоти геморагічних ускладнень.

Задля порівняльної оцінки впливу еноксапарину або фондапаринуксу після проведення фібринолітичної терапії стрептокіназою на функціональний стан ендотелію, активність тромбоцитарно-лейкоцитарної взаємодії та внутрішньосудинного імунного запалення, ми розподілили хворих на гострий інфаркт міокарда із супутнім цукровим діабетом 2-го типу на групи: 1а група ? 13 хворих на ГІМ із супутнім цукровим діабетом 2-го типу, яким проводився фібриноліз стрептокіназою з наступним призначенням еноксапарину; 1б група ? 13 хворих на ГІМ із супутнім цукровим діабетом 2-го типу, яким проводилася терапія еноксапарином без попереднього фібринолізу; 2а група ? 12 хворих на ГІМ із супутнім цукровим діабетом 2-го типу, яким проводився фібриноліз стрептокіназою з наступним призначенням фондапаринуксу; 1б група ? 32 хворих на ГІМ із супутнім цукровим діабетом 2-го типу, яким проводилася терапія фондапаринуксом без попереднього фібринолізу.

З огляду на отримані результати, нами не було встановлено достовірних відмінностей в динаміці зниження рівня sCD40-ліганду та vWf між групами хворих на ГІМ із супутнім цукровим діабетом 2-го типу, яким попередньо проводився фібриноліз стрептокіназою в залежності від того, який препарат було призначено, - еноксапарин або фондапаринукс.

Задля оцінки впливу тактики цукрознижувальної терапії на динаміку маркерів пошкодження ендотелію, ми розподілили хворих на гострий інфаркт міокарда із супутнім цукровим діабетом 2-го типу на групи: 1 група ? 21 хворий, яким було призначено метформін; 2 група ? 23 хворих, яким проводилася терапія інсуліном короткої дії. Групи порівняння були однорідними та не відрізнялися за рівнем глікозильованого гемоглобіну (7,6±0,78% та 8,6±0,6% відповідно; р>0,05), інсуліну крові (37,7±1,7 мклОД/мл та 38,9±1,4 мклОД/мл відповідно; р>0,05) та глюкози крові (10,4±1,1 ммоль/л та 11,1±0,8 ммоль/л відповідно; р>0,05). Ми виявили, що призначення метформіну в якості цукрознижувального препарату порівняно з хворими, які отримували інсулінотерапію, сприяло більш значній динаміці зниження рівня інсуліну крові (-32,6% та -18,8% відповідно; р1-2<0,05), vWf ( -31,5% та -19,5% відповідно; р1-2<0,05) та рівня sCD40L (-39,4% та -24,1% відповідно; р1-2<0,05). В той час як не було виявлено впливу обраної тактики цукрознижувальної терапії на рівні sVE-кадгерину ( -22,4% та -19,2% відповідно; р1-2>0,05). Отримані відмінності демонструють позитивний вплив терапії метформіном, який, на думку I. Nakamura, S. Jadhav, P. Rossignol та Е.Н. Кравчука, реалізується шляхом покращення тканинної чутливості периферійних тканин до інсуліну, зменшення активності імунозапальної судинної реакції, адгезії та агрегації тромбоцитів, інгібування процесів диференціації моноцитів у макрофаги, які здатні активно продукувати проатерогенні фактори, що зрештою сприяло покращенню функціонального стану ендотелію. Ці дані перегукуються з результатами багатоцентрових досліджень Cardiovascular Health Study, Euro Heart Survey та VADT, які продемонстрували переваги призначення метформіну в порівнянні з інсулінотерапією у хворих з хронічними формами ішемічної хвороби серця.

Аналізуючи частоту розвитку ускладнень протягом 1 місяця спостереження виявлено, що у хворих із супутнім ЦД 2-го типу ускладнений перебіг гострого інфаркту міокарда з елевацією сегмента ST реєструвався достовірно частіше, ніж у хворих без порушень вуглеводного обміну (88,5% та 60% відповідно; p?0,05). При детальному аналізі структури ускладнень виявлено переважання частоти формування гострої аневризми лівого шлуночка у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу порівняно з хворими без порушень вуглеводного обміну ? 10,0% та 5,5% відповідно (p?0,05); гострої серцевої недостатності (32,9% та 16,4% відповідно; p?0,05); рецидиву інфаркту міокарда (7,1% та 1,8% відповідно; p?0,05) та смерті (11,4% та 9,1% відповідно; p?0,05). Ці дані співпадають в даними реєстру GRACE та FINMONICA, а також українським реєстром STIMUL, в якому цукровий діабет 2-го типу визнано незалежним предиктором ускладненого перебігу гострого інфаркту міокарда. В той же час не виявлено статистично значущих відмінностей в частоті виникнення інсульту (5,7% та 1,8% відповідно; p?0,05), загрозливих для життя порушень ритму (10,0% та 9,1% відповідно; p>0,05) у хворих на ГІМ в залежності від наявності або відсутності ЦД 2-го типу.

Враховуючи важливу роль стану ендотелію в патогенезі ГІМ, особливо у хворих із супутнім ЦД 2-го типу, нами було проаналізовано яким чином sCD40-ліганд, sVЕ-кадгерин та vWf впливають на його перебіг, коротко- та довготривалий прогноз. За результатами проведеного порівняльного аналізу виявлено, що хворі на ЦД 2-го типу з ускладненим (розвиток гострої серцевої недостатності, рецидиву інфаркту міокарда, серцево-судинної смерті) перебігом гострого періоду ІМ з елевацією сегмента ST мали достовірно вищі рівні vWf, визначеного на 1-й (2,12±0,06 ОД/мл та 1,94±0,03 ОД/мл відповідно; р=0,0038) та на 10-14-й день (1,82±0,07 ОД/мл та 1,59±0,03 ОД/мл відповідно; р=0,0008), ніж хворі з неускладненим перебігом. При цьому встановлено, що більш повільне зниження рівня vWf у хворих на ГІМ з елевацією сегмента ST та ЦД 2-го типу під впливом лікування також асоціюється з розвитком ускладнень (-14,6±1,1% та -18,1±0,8% відповідно; p=0,0098). Тобто, vWf є предиктором ускладненого перебігу гострого інфаркту міокарда незалежно від наявності або відсутності супутніх порушень вуглеводного обміну.

Окрім цього у хворих на ГІМ з елевацією сегмента ST та супутнім ЦД 2-го типу виявлено, що більш повільне зниження sCD40-ліганду також корелює з ускладненим перебігом, порівняно з хворими без ускладнень (-16,3±1,7% та -22,5±1,5% відповідно; p=0,0098).

З огляду на велике медико-соціальне значення високого рівня госпітальної летальності серед хворих на ГІМ з елевацією сегмента ST та супутнім ЦД 2-го типу нами було проаналізовано потенційно несприятливі фактори, які зумовлюють розвиток госпітальної летальності. Такими факторами визнано: низький систолічний артеріальний тиск, підвищену частоту серцевих скорочень, підвищений рівень креатиніну крові, високий рівень ЛПНЩ та інсуліну крові, низький індекс інсулінорезистентності QUICKI, незначну динаміку зниження рівня sCD40-ліганду та sVE-кадгерину на тлі терапії. Доповнення загальновизнаної шкали оцінки ризику розвитку 30-денної смертності GRACE вищезазначеними факторами може розширити предикторні можливості в когорті хворих на гострий інфаркт міокарда із супутнім цукровим діабетом 2-го типу.

Далі за методом покрокової логістичної регресії SPSS було побудовано модель прогнозу розвитку госпітальної летальності, яка складається з найбільш значущих параметрів:

Y= 1/(1+EXP(286,5?16,9ЧA+887,1ЧB+1,25ЧC)), де

Y ? група ризику летального кінця у хворих на ГІМ із ЦД 2-го типу?

А ? рівень ЛПНЩ, ммоль/л;

B ? індекс QUICKI, визначений в 1-й день ГІМ;

C ? співвідношення між рівнем sCD40L, визначеним в 1-й день ГІМ, та рівнем sCD40L, визначеного на 10-14-й день ГІМ, %.

Якщо значення Y?0,5, хворого відносять до групи високого ризику розвитку госпітальної летальності? якщо значення Y?0,5, хворого відносять до групи низького ризику розвитку госпітальної летальності. Діагностична ефективність вищезазначеної моделі (відсоток правильних прогнозів) склала 96,7%.

Для проведення оцінки якості отриманих результатів ми замінили кількісні змінні їх поданням у ранжируваному вигляді. Ранг показника (у нашому випадку 0 або 1) призначався залежно від того більше або менше його значення ніж точка поділу (cut?off value) - величина при якій сума чутливості та специфічності досліджуваного незалежного показника по відношенню до прогнозованого є максимальною. Вибір точки поділу проводили шляхом побудови ROC (Receiver Operator Characteristic) кривих на площині чутливість - специфічність. Площа під такою кривою - є інтегральною характеристикою прогностичних якостей досліджуваного предиктора. У результаті проведеного нами ROC?аналізу встановлено, що при рівні ЛПНЩ ? 1,79 ммоль/л у хворих з чутливістю 87,5% та специфічністю 79,7% (AUC=0,820), при рівні індексу QUICKI ? 0,265 у хворих з чутливістю 87,5% та специфічністю 74,7% (AUC=0,772) та при недостатньому зниженні рівня sCD40-ліганду ? 10,2% на тлі лікування з чутливістю 62,5% та специфічністю 98,8% (AUC=0,810) мав місце летальний кінець протягом 1 місяця спостереження, що в свою чергу підтвердило достовірність отриманих вище результатів.

За результатами річного спостереження за хворими, які перенесли ГІМ з елевацією сегмента ST, після виписки зі стаціонару фіксувався факт настання або ненастання несприятливих серцево-судинних подій: серцево-судинна смерть, розвиток повторного інфаркту міокарда, виникнення нестабільної стенокардії, розвиток гострого порушення мозкового кровообігу та необхідність в госпіталізації з вищезазначених причин. Виявлено переважання випадків серцево-судинної смерті за наявності ЦД 2-го типу порівняно з хворими без порушень вуглеводного обміну (11,4% та 6,7 % відповідно? р?0,05), розвитку повторного інфаркту міокарда (15,7% та 10,9 % відповідно? р?0,05), нестабільної стенокардії (8,6% та 5,5 % відповідно? р<0,05). За час спостереження не зафіксовано випадків гострого порушення мозкового кровообігу в жодній з груп.

Враховуючи вище отримані дані, нами було проаналізовано можливі причини розвитку кожної з несприятливих серцево-судинних подій серед хворих на перенесений інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST та супутнім ЦД 2-го типу в залежності від рівнів маркерів пошкодження ендотелію. Встановлено, що хворі із ЦД 2-го типу, які померли протягом року спостереження, мали достовірно вищий рівень загального холестерину (6,94±0,57 ммоль/л та 5,13±0,14 ммоль/л відповідно; р=0,0002), тригліцеридів (3,14±0,45 ммоль/л та 1,94±0,09 ммоль/л відповідно; р=0,0002), ЛПНЩ (4,18±0,59 ммоль/л та 2,51±0,15 ммоль/л відповідно; р=0,0012), ЛПДНЩ (1,58±0,33 ммоль/л та 0,82±0,04 ммоль/л відповідно; р=0,0001), інсуліну крові (43,76±2,21 мкОД/мл та 37,68±0,89 мкОД/мл відповідно; р=0,0310), sCD40L на 10-14-й день ГІМ (3,60±0,10 нг/мл та 2,98±0,05 нг/мл відповідно; р=0,0001) та рівень sVE-кадгерину на 10-14-й день ГІМ (1,69±0,08 нг/мл та 1,46±0,03 нг/мл відповідно; р=0,0054). За результатами покрокової логістичної регресії найбільш прогностично несприятливими для розвитку серцево-судинної смерті протягом року спостереження було визнано підвищення рівня sCD40-ліганду більше 3,45 нг/мл.

Виявлено, що хворі із ЦД 2-го типу, в яких протягом року спостереження розвинувся повторний інфаркт міокарда, мали достовірно вищий рівень загального холестерину (6,01±0,58 ммоль/л та 5,18±0,14 ммоль/л відповідно; р=0,0489), тригліцеридів (2,81±0,32 ммоль/л та 1,92±0,09 ммоль/л відповідно; р=0,0010), ЛПНЩ (3,48±0,51 ммоль/л та 2,52±0,16 ммоль/л відповідно; р=0,0271), ЛПДНЩ (1,33±0,24 ммоль/л та 0,81±0,04 ммоль/л відповідно; р=0,0003), глюкози (12,3±1,5 ммоль/л та 9,5±0,5 ммоль/л відповідно; р=0,0468), інсуліну крові (43,30±2,05 мклОД/мл та 37,35±0,89 мклОД/мл відповідно; р=0,0100), індексу НОМА (23,19±2,59 та 16,04±0,98 відповідно; р=0,0060), індексу QUICKI (0,254±0,003 та 0,266±0,002 відповідно; р=0,0093), рівня sCD40-ліганду (3,43±0,10 нг/мл та 2,97±0,05 нг/мл відповідно; р=0,0006) та sVE-кадгерину на 10-14-й день ГІМ (1,63±0,07 нг/мл та 1,45±0,03 нг/мл відповідно; р=0,0109). За результатами покрокової логістичної регресії розвиток повторного інфаркту міокарда асоціювався з підвищенням рівня sCD40-ліганду більше 3,13 нг/мл та sVE-кадгерину на 10-14-й день ГІМ більше 1,61 нг/мл.

Встановлено, що хворі із ЦД 2-го типу, в яких протягом року спостереження розвинулася нестабільна стенокардія, мали достовірно вищий рівень sVE-кадгерину на 10-14-й день ГІМ (1,70±0,03 нг/мл та 1,12±0,06 нг/мл відповідно; р=0,004). За результатами покрокової логістичної регресії розвиток нестабільної стенокардії асоціювався з підвищенням рівня sVE-кадгерину на 10-14-й день ГІМ більше 1,59 нг/мл.

Виявлені предиктори розвитку тромботичних ускладнень протягом року спостереження у хворих на післяінфарктний кардіосклероз в поєднанні із цукровим діабетом 2-го типу дозволяють використовувати їх з метою визначення категорії хворих високого ризику, які потребують проведення інвазивних методів лікування (перкутанне коронарне втручання або аорто-коронарне шунтування).

За результатами аналізу частоти розвитку ускладнень у хворих із супутнім цукровим діабетом 2-го типу протягом гострого періоду інфаркту міокарда з елевацією сегмента ST виявлено, що у хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST та супутнім цукровим діабетом 2-го типу, яким було проведено фібринолітичну терапію, втричі рідше, ніж у хворих, які не отримали фібринолітичну терапію, реєстрували загрозливі для життя порушення ритму серця (4,0% та 13,3% відповідно; p<0,05). Окрім цього у хворих на гострий інфаркт міокарда із супутнім цукровим діабетом 2-го типу, яким було проведено фібриноліз, не було зафіксовано випадків рецидиву інфаркту міокарда протягом 1 місяця спостереження, тоді як серед хворих, яким фібриноліз проведено не було, частота розвитку цього ускладнення становила 11,1%. Наші результати співпадають з даними багатоцентрових досліджень AMI-SK, EхTRACT-TIMI 25, а також OASIS-6, які продемонстрували значні переваги якнайшвидшого проведення фібринолітичної терапії із наступним призначенням еноксапарину (AMI-SK, EхTRACT-TIMI 25) або фондапаринуксу (OASIS-6) в зниженні частоти смерті, рецидиву інфаркту міокарда та післяінфарктної стенокардії протягом 30 днів спостереження.

Таким чином в проведеному дослідженні розширено наукові дані щодо значення маркерів пошкодження ендотелію ? sCD40-ліганду, sVE-кадгерину, vWf у хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST та цукровий діабет 2-го типу. Встановлене підвищення рівнів вищезазначених показників свідчить про значну активацію тромбоцитарно-лейкоцитарної взаємодії, імунозапальної судинної реакції, прогресування дезінтегративних процесів та підвищення тромбогенного потенціалу в інфаркт-залежній артерії. З огляду на це, було продемонстровано, що застосування фібринолітичної терапії протягом перших 2 годин від початку больового синдрому призводило до покращення стану ендотелію за рахунок більш швидкого зниження рівнів sCD40-ліганду, sVE-кадгерину та vWf, що зрештою сприяло покращенню прогнозу гострого та віддаленого періодів інфаркту міокарда. Продемонстровані предикторні властивості sCD40-ліганду, sVE-кадгерину та vWf дозволили визначити маркери ускладненого перебігу гострого періоду інфаркту міокарда, розробити модель прогнозування госпітальної летальності, а також сформулювати стратегію прогнозування несприятливих серцево-судинних подій у хворих на післяінфарктний кардіосклероз в поєднанні із цукровим діабетом 2-го типу.

ВИСНОВКИ

1. У дисертаційній роботі наведено вирішення актуального питання медицини, а саме оптимізація діагностики та лікування хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST та супутнім цукровим діабетом 2-го типу на підставі оцінки маркерів пошкодження та запалення ендотелію ? sVE-кадгерину, sCD40-ліганду та vWf ? та інсулінорезистентності з огляду на прогресування дисфункції ендотелію за умов гострої оклюзії вінцевої артерії.

2. Наявність цукрового діабету 2-го типу у хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST асоціюється з достовірно вищими рівнями sCD40-ліганду на 14,6% (до 3,84±0,03 нг/мл), sVE-кадгерину на 17,9% (до 1,79±0,03 нг/мл) та vWf на 23,8% (до 2,02±0,03 ОД/мл), ніж у хворих без цукрового діабету 2-го типу, що свідчить про несприятливий вплив метаболічних порушень, асоційованих з цукровим діабетом, на ініціацію тромбоцитарно-лейкоцитарної взаємодії, імунного запалення та дезінтеграцію ендотеліоцитів.

3. Зростання ступеня виразності інсулінорезистентності у хворих із гострим інфарктом міокарда та супутнім цукровим діабетом 2-го типу асоціюється з підвищенням рівнів sCD40-ліганду, sVE-кадгерину та vWf, що підтверджує негативний вплив гіперінсулінемії, гіперглікемії та порушеної толерантності тканин до глюкози на функціональний стан ендотелію. Призначення метформіну в якості цукрознижувального препарату сприяло покращенню стану ендотелію за рахунок достовірного зниження вищезазначених ендотелій-залежних медіаторів на тлі лікування.

4. У хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST та супутнім цукровим діабетом 2-го типу наявність порушень ліпідного обміну супроводжується підвищенням рівнів маркерів пошкодження ендотелію ? sCD40-ліганду та sVE-кадгерину, що підтверджує її вплив на процеси ініціації тромбоцитарно-лейкоцитарної взаємодії, імунного запалення та дезінтеграції ендотеліоцитів, результатом чого стає прогресування атеротромботичних змін в стінці вінцевої артерії.

5. У хворих з цукровим діабетом 2 типу проведення фібринолізу сприяє більш значному зниженню рівнів маркерів пошкодження ендотелію ?sCD40-ліганду, sVE-кадгерину та vWf ? на 10-14-й день гострого інфаркту міокарда, ніж у хворих, яким фібриноліз не проводився, що свідчить про прискорення процесів відновлення ендотелію після проведеної реперфузії. Проведення фібринолізу протягом перших 2 годин від початку больового синдрому асоціюється з більш значною динамікою зниження вищезазначених показників, що є підтвердженням необхідності реперфузії в ці часові межі.

6. Ускладнений перебіг гострого періоду інфаркту міокарда у хворих із цукровим діабетом 2-го типу асоціюється з підвищенням рівня vWf, визначеним в 1-й та на 10-14-й день інфаркту міокарда, а також з недостатньої динамікою зниження рівня sCD40-ліганду та vWf рівня на тлі лікування, що свідчить про збереження активної тромбоцитарно-лейкоцитарної взаємодії та імунозапальної судинної реакції.

7. Прогностичними маркерами розвитку несприятливих серцево-судинних подій у хворих, які перенесли гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST, в поєднанні із ЦД 2-го типу протягом року спостереження, визнано такі: ризик розвитку серцево-судинної смерті протягом річного періоду після перенесеного інфаркту міокарда асоціюється з рівнем sCD40-ліганду?3,45 нг/мл, визначеним на 10-14-й день ГІМ; виникнення повторного інфаркту міокарда з рівнем sCD40-ліганду?3,13 нг/мл та sVE-кадгерину?1,61 нг/мл, визначеним на 10-14-й день гострого інфаркту міокарда; а розвиток нестабільної стенокардії ? з рівнем sVE-кадгерину?1,59 нг/мл.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою комплексної діагностики стану ендотелію та активності запалення у хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST та супутнім цукровим діабетом 2-го типу та моніторингу процесу його відновлення під впливом терапії рекомендується визначення рівня маркерів ендотеліальної дисфункції - sVE-кадгерину, sCD40-ліганду, vWf.

2. При лікуванні хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST в поєднанні із цукровим діабетом 2-го типу рекомендується призначення метформіну у складі стандартної терапії з огляду на його значний позитивний вплив на зниження рівнів інсуліну, зменшення активності тромбоцитарно-лейкоцитарної взаємодії, імунозапальної судинної реакції та адгезії тромбоцитів.

3. З метою покращення діагностичних стратегій прогнозування розвитку госпітальної летальності протягом гострого періоду інфаркту міокарда з елевацією сегмента ST у хворих із цукровим діабетом 2-го типу рекомендується стратифікація хворих цієї когорти до груп високого або низького ризику шляхом підрахунку за моделлю, яка включає визначення динаміки sCD40-ліганду, індекса інсулінорезистентності QUICKI та рівня ЛПНЩ.

4. З метою попередження розвитку серцево-судинної смерті, повторного інфаркту міокарда та нестабільної стенокардії рекомендується проведення інвазивних методів лікування (черезшкірне коронарне втручання або аорто-коронарне шунтування) хворим на післяінфарктний кардіосклероз в поєднанні із цукровим діабетом 2-го типу високого тромботичного ризику, визначеного шляхом оцінки рівнів sCD40-ліганду та sVE-кадгерину.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Гандзюк В. А. Аналіз захворюваності на ішемічну хворобу серця в Україні / В. А. Гандзюк // Український кардіологічний журнал. ? 2014. ? №3. ? С. 45-52.

2. Коваленко В. М., Корнацький В. М. Проблеми здоровя і медичної допомоги та модель покращення в сучасних умовах (посібник) / В. М. Коваленко, В. М. Корнацький [та ін.] // ДУ «Національний науковий центр «Інститут кардіології імені акад. М. Д. Стражеска». - К., 2016. - 261 с.

3. Кравчук Н. Г. Показники здоров'я населення та використання ресурсів охорони здоров'я в Україні за 2013-2014 роки / Н. Г. Кравчук, І. Є. Стешенко, Н. Г. Руденко [та ін.] // Аналітично-статистичний довідник. ? К., 2015. ? 325 с.

4. All-cause and cardiovascular mortality in middle-aged people with type 2 diabetes compared with people without diabetes in a large U.K. primary care data base / K. S. Taylor, C. J. Heneghan, A. J. Farmer [et al.] // Diabetes Care. ? 2013. ?Vol. 36(8). ? P. 2366-2371.

5. Шумаков В. А. Сахарный диабет у больных острым инфарктом миокарда: клинико-биохимические и функциональные характеристики / В. А. Шумаков, И. Э. Малиновская, Л. П. Терешкевич, О. В. Волошина, Т. А. Крячок, И. А. Готенко, Л. Ф. Кисилевич // Український кардіологічний журнал. ? 2013. ? №6. ? С. 28-32.

6. Endothelial dysfunction ? a major mediator of diabetic vascular disease / Cristina M. Sena, Ana M. Pereira, Raquel Seica // Biochimica et Biophysica Acta (BBA). Molecular Basis of Disease. - 2013. - Vol.1832. - P. 2216-2231.

7. Endothelial dysfunction: the contribution of diabetes mellitus to the risk factor burden in a high risk population / Ketete Muluemebet, Cherqaoui Rabia, R. Maqbool Abid [et al.] // J. Biomedical Science and Engineering. - 2013. - Vol. 6. - P. 593-597.

8. Березин А. Е. Циркулирующие эндотелиальные апоптические микрочастицы как новый маркер кардиоваскулярного риска (обзор литературы) / А. Е. Березин, П. Крузляк // Український медичний часопис. ? 2014. ? №5 (103). ? С. 83-88.

9. The vascular endothelium and human disease / P. Rajendran, T. Rengarajan, J. Thangavel [et al.] // Int. J. Biol. Sci. - 2013. - Vol.9 (10). - P.1057-1069.

10. The signaling role of CD40 ligand in platelet biology and in platelet component transfusion / C. Aloui, A. Priqent, C. Sut // Int.J. Mol.Science. ? 2014. ? V. 15 (12). ? P.22342-22364.

11. Soluble CD40 ligand promotes macrophage foam cell formation in the etiology of atherosclerosis / M. Yuan, H. Fu, L. Ren [et al.] // Cardiology . ? 2015. ? Vol.131 (1). ? P.1-12.

12. Systemic and coronary levels of CRP, MPO, sCD40L and PIGF in patients with coronary artery disease / F. W. Siew, F. L. Ling, T. S. C. Wei [et al.] // BioMedCentral. - 2015. - Vol.8. - P.679-686.

13. Soluble CD40 ligand, interleukin-6 and hemostatic parameters in metabolic syndrome patients with and without overt ischemic heart disease / N. El-Shahhat, M. M. Ramadan, N. El-Malkey [et al.] // The Egyptian Heart Journal. ? 2011. ? Vol.63 (3-4). ? P. 131-135.

14. Association of circulating endothelial microparticles with cardiometabolic risk factors in the Framingham Heart Study/ N. Amabile, S. Cheng, J. M. Renard// European Heart Journal. ? 2014. ? Vol. 35. ? P. 2972-2979.

15. Петрик Г. Г. Сахарный диабет и кардиоваскулярные нарушения: фокус на гемостаз / Г. Г. Петрик, С. А. Павлищук, Е. Д. Космачева // Российский кардиологический журнал. ? 2014. ? № 3. ? С. 114-118.

16. Соколов Е. И. Влияние фактора фон Виллебранда и эндотелина-1 на формирование тромботического статуса при ишемической болезни сердца / Е. И. Соколов, Т. И. Гришина, С. Р. Штин // Кардиология. ? 2013. ? №3. ? С. 25-30.

17. New players in haemostasis and thrombosis / J. E. Geddings, N. Mackman // Thromb. Haemost. - 2014. - Vol.111 (4). - P.570-574.

18. Кисельов С. М. Гендерні та вікові особливості змін вмісту протеїну С, фактора Віллебранда, молекул судинної адгезії sVCAM-1 у хворих на гострий Q-інфаркт міокарда лівого шлуночка / С. М. Кисельов // Оригинальные исследования. ? 2015. ? №2 (89). ? С. 15-20.

19. Сыволап В. Д., Киселев С. М. Состояние системы гемостаза и ремоделирование сердца у больных инфарктом миокарда с острой аневризмой и пристеночным тромбом левого желудочка / В. Д. Сыволап, С. М. Киселев // Запорожский медицинский журнал. ? 2014. ? №1 (82). ? С. 48-51.

20. Comparing coronary artery bypass grafting with drug-eluting stenting in patients with diabetes mellitus and multivessel coronary artery disease: a meta-analysis / X. Li, M. Kong, D. Jiang, A. Dong // Interactive Cardiovasc.Thoracic.Surg. ? 2013. ? Vol.1. ? P.1-8.

21. Effectiveness of percutaneous coronary intervention with drug-eluting stents compared with bypass surgery in diabetics with multivessel coronary disease: comprehensive systematic review and meta-analysis of randomized clinical data / A. Hake, N. Gard, S. Bhatti [et al.] // J. Am.Heart Assoc. ?2014. ? Vol. 2 (4): e000354.doi: 10.1161/JAHA. 113.000354.

22. Теплова Н. В. Актуальность тромболитической терапии при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST / Н. В. Теплова, Е. О. Таратухин // Российский кардиологический журнал. ? 2014. ? № 5. ? С. 109-112.

23. Аверков О. В. Место системного тромболизиса в современной реперфузионной терапии инфаркта миокарда / О. В. Аверков, Е. П. Павликова, Е. Е. Тюлькина // Российский кардиологический журнал. ? 2014. ? № 9. ? С. 77-83.

24. Березовская Г. А. Рестеноз и тромбоз внутри стента: патогенетические механизмы развития и прогностические маркеры (обзор литературы) / Г. А. Березовская, В. И. Ганюков, М. А. Карпенко // Российский кардиологический журнал. ? 2012. ? №6 (98). ? С. 91-95.

25. Акимцева Е. А. Маркеры эндотелиальной дисфункции как предикторы развития ретромбозов коронарных стентов / Е. А. Акимцева // Фундаментальные исследования. ? 2012. ? №8. ? С. 271-273.

26. Early coronary angioplasty after thrombolysis / G. Makavos, A. Dagre, E. Kartsagoulis [et al.] // Hospital chronicles ? 2014. ? Vol. 9 (4). ? P. 251-257.

27. Обрезан А. Г. Структура сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом 2 типа: диабетическая кардиомиопатия как особое состояние миокарда / А. Г. Обрезан, Р. М. Бицадзе // Міжнародний ендокринологічний журнал. - 2010. - №4. - С.18-22.

28. Щорічна доповідь про стан здоров'я населення, санітарно-епідемічну ситуацію та результати діяльності системи охорони здоров'я України. 2013 рік / За ред. О.С. Мусія. - К., 2014. - 438 с.

29. International Diabetes Federation Atlas [Електронний ресурс]. - 2013. - Режим доступу: www.idf.org/diabetesatlas.

30. Бильченко А. В. Как предупредить сердечно-сосудистые катастрофы у больных сахарным диабетом / А. В. Бильченко, Л. Ф. Матюха // Український медичний часопис. ? 2014. ? № 2 (100).

31. Алтуніна Н. В. Патогенетичні аспекти формування та прогресування ішемічної хвороби серця у хворих на цукровий діабет 2 типу (огляд літератури) / Н. В. Алтуніна, О. М. Бондарчук, В. М. Пилипенко, О. О. Артемчук // Ендокринологія . ? 2012. ? Т.17. ? №2. ? С. 74-80.

32. Аметов А. С. Сердечно-сосудистые осложнения при сахарном диабете: патогенез и пути коррекции / А. С. Аметов, О. Л. Соловьева // Российский медицинский журнал. ? 2011. ? № 26. ? С. 1694.

33. Шумаков В. О. Клініко-статистичні та клініко-функціональні показники у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда при супутньому цукровому діабеті / В. О. Шумаков, І. Е. Малиновська, Л. П. Терешкевич, О. В. Волошина, Л. Ф. Кісілєвич // Український кардіологічний журнал. ? 2013. ? №1. ? С. 33-36.

34. Mortality rates in trials of subjects with type 2 diabetes / E. Barkoudah, H. Skali, H. Uno [et al.] // J. Am. Heart Assoc. ? 2012. ? Vol. 1(1). P. 8-15.

35. Петина М. М. Эндотелиальная дисфункция у больных ишемической болезнью сердца с сахарным диабетом 2 типа / М. М. Петина, Г. Н. Гораковская, А. И. Мартынов // Российский кардиологический журнал. ? 2011. ? №2 (88). ? С. 32-36.

36. Бельчина Ю. Б. Дисфункция эндотелия у больных сахарным диабетом 2 типа и диабетической кардиомиопатией / Ю. Б. Бельчина, Л. К. Соколова, Н. Д. Тронько // Ендокринологія. ? 2014. ? №4 (19). ? С.272-273.

37. Касаткина С. Г. Значение дисфункции эндотелия у больных сахарным диабетом 2 типа / С. Г. Касаткина, С. Н. Касаткин // Фундаментальные исследования. - 2011. - №7. - С.248-252.

38. Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequences and medical therapy: part II / J. A. Beckman, F. Paneni, F. Cosentino, M. A. Creager // Eur. Heart J. ? 2013. ? Vol. 34(31). ? P. 2444-2452.