Корекція порушень когнітивних функцій у геронтологічних хворих після невідкладних абдомінальних операцій

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Харківський національний медичний університет

Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису

УДК:616.381-089-093.74-06:616.89-008.46/.47-053.88-08

Дисертація

Корекція порушень когнітивних функцій у геронтологічних хворих після невідкладних абдомінальних операцій

14.01.30 - анестезіологія та інтенсивна терапія

Медицина

Подається на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Баусов Євген Олександрович

Дисертація містить результати власних досліджень. Використання ідей, результатів і текстів інших авторів мають посилання на відповідне джерело

Науковий керівник: Хижняк Анатолій Антонович доктор медичних наук, професор

Харків - 2017

Анотація

Баусов Є.О. Корекція порушень когнітивних функцій у геронтологічних хворих після невідкладних абдомінальних операцій. _ Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.30 «Анестезіологія та інтенсивна терапія». - Харківський національний медичний університет, Харків, 2017.

Дослідження присвячене вивченню особливостей порушення когнітивних функцій після операцій під загальною анестезією в хворих похилого та старечого віку з гострою хірургічною патологією органів черевної порожнини та розробці методів їх покращення. В теперішній час, коли має місце чітка тенденція до поста рішення населення, проблеми надання ефективної медичної допомоги хворим похилого та старечого віку прогресивно набувають актуальності. Одною з таких проблем є суттєве та тривале погіршення когнітивних функцій після хірургічних втручань, особливо при застосуванні загальної анестезії. Зниження когнітивних функцій асоційоване із віком та захворюваннями, кількість яких зростає разом із збільшенням віку. Погіршенню когнітивних функцій сприяють церебральний атеросклероз, гіпертонічна хвороба, цукровий діабет, хронічна недостатність кровообігу, дихальна недостатність, печінкова та ниркова дисфункція, тяжкий стрес, гіпоксія, застосування певних заходів для загальної анестезії, артеріальна гіпотензія та інші численні фактори.

Метою дослідження була оцінка стану когнітивних функцій і розробка методу їх корекції в геронтологічних пацієнтів з гострою хірургічною патологією шляхом удосконалення методів інтенсивної терапії.

До дослідження включено 96 пацієнтів похилого та старечого віку з гострою хірургічною патологією органів черевної порожнини, яких було прооперовано під загальною анестезією. Всім пацієнтам забезпечено проведення наркозу барбітуратами з аналгезією фентанілом та штучною вентиляцією легенів (ШВЛ). Дози анестетиків та анальгетиків не розрізнялися. Середня тривалість хірургічних втручань в групах також достовірно не розрізнялася. Сформовано три групи дослідження в залежності від застосування методів відновлення когнітивних функцій після операції. Набір хворих до груп був рандомізованим. Нерівномірність в кількості пацієнтів в групах зумовлена виключенням частки з них з дослідження.

До першої групи увійшло 26 хворих у віці (74,4±8,1) років. Серед них 9 чоловіків та 17 жінок. Після операції пацієнти не отримували ніякої терапії, яка б була спеціально спрямована на покращення когнітивних функцій.

До другої групи увійшло 34 хворих у віці (74,0±7,6) років. Серед них 14 чоловіків та 20 жінок. Після операції з метою відновлення когнітивних функцій пацієнти отримували ноотропним препарат з антиокислювальними властивостями.Ноотроп з антиоксидантом(НА) призначався за такою схемою. Доза насичення одразу після надходження хворих з операційної до відділення інтенсивної терапії становила 25 мл. Підтримуючу дозу в 25 мл на добу інфузійно застосовували протягом 7 днів. Потім хворі приймали препарат по 2 таблетки на день до кінця місяця після операції.

До третьої групи увійшло 36 хворих у віці (72,0±7,4) років. Серед них 13 чоловіків та 23 жінки. Після операції з метою відновлення когнітивних функцій пацієнти отримували вітамінно-антиоксидантний комплекс (ВАК), що містить бурштинову кислоту, інозин, нікотинамід та рибофлавін. ВАК після операції призначали по 10 мл двічі на добу інфузійно в 5% розчині декстрози протягом 7 днів. Потім хворі приймали препарат по 2 таблетки на день до кінця місяця після операції.

Нейропсихологічні тести проводили до операції, а потім на першу, другу, п'яту, дванадцяту та тридцяту добу після неї. Нейропсихологічні тести включали: Mini-Mental State Examination (MMSE), батарею тестів на лобну дисфункцію (БТЛД), тест 5 слів, тест малювання годинника та пробу Schulte (Шульте). Хворим проводився гемодинамічний моніторинг з визначенням показників центральної гемодинаміки за допомогою інтегральної тетраполярної реографії, моніторинг дихання та пульсоксиметрія, термометрія, визначення в крові концентрації глюкози, креатиніну, сечовини, загального білірубіну та його фракцій, активності амінотрансфераз. Застосовані уніфіковані методи лабораторного дослідження. Результати дослідження оброблені з застосуванням критеріїв множинних порівнянь та розрахунку коефіцієнту лінійної кореляції Pearson (Пірсона).

В результаті дослідження, що проведене, визначено:

У геронтологічних хворих з гострою хірургічною патологією черевної порожнини в передопераційному періоді спостерігається зниження рівня когнітивних функцій, що виражається в погіршенні якості виконання нейропсихологічних тестів: результат тестування за шкалою MMSE становить (25,4±1,5) бали, за БТЛД - (14,8±1,5) бали, за тестом малювання годинника - (9,1±0,8) бали, за тестом 5 слів - (9,2±0,7) бали, час виконання проби Шульте - 46,1±7,2 сек. Сумарний когнітивний дефіцит, розрахований за запропонованим нами способом, становив 0,67±0,28 (норма - від 0 до 0,25).

Після ургентних операцій на черевній порожнині, виконаних під загальною анестезією з ШВЛ на основі тіопентал-натрію в геронтологічних хворих розвивається виражена післяопераційна когнітивна дисфункція, що досягає максимуму на першу добу після операції, коли сумарний когнітивний дефіцит посилюється до рівня важкого 1,54±0,35. Відновлення доопераційного рівня когнітивних функцій відбувається тільки на 30-ту добу після операції.

Головним фактором, що визначає когнітивну недостатність у передопераційному періоді, є вік пацієнтів. Коефіцієнт кореляції Пірсона між віком і загальним когнітивним дефіцитом дорівнює 0,89±0,02. У післяопераційному періоді провідним чинником, що спричиняє післяопераційну когнітивну дисфункцію, є тривалість операції. Її вплив максимальний на першу добу (r = 0,91±0,03) і зберігається, поступово слабшаючи, до 30 доби післяопераційного періоду (на 2-гу добу r = 0,90±0,04, на 5-ту добу r = 0,77±0,038, на 12-ту добу r = 0,63±0,12, на 30-ту добу r = 0,46±0,15). Другим за значимістю фактором, що впливає на тяжкість когнітивної дисфункції, є напруженість стресорних реакцій, яка оцінюється за рівнем глікемії. Максимуму зв'язок між глікемією та сумарним когнітивним дефіцитом досягає на 2-гу добу (r = 0,65±0,11), на 5-ту добу він стає слабким (r = 0,34±0,17) і потім зникає. Залежність від віку в післяопераційному періоді стає слабкою і зворотною щодо передопераційного періоду, тобто в старших пацієнтів наростання когнітивного дефіциту виражено менше, ніж у молодших геронтологічних хворих (коефіцієнт кореляції між віком і загальним когнітивним дефіцитом у 1-шу добу становить 0,25±0,18, у 2-гу добу - 0,31±0,18, потім він утрачає значущість). Це свідчить про більшу уразливість когнітивних функцій молодших пацієнтів і про меншу їх пластичність у старших.

Комбінація ноотропа з антиоксидантом, і ВАК як поєднання метаболотропів з коферментами, значно прискорюють відновлення когнітивних функцій і покращують їхній стан порівняно з вихідним у геронтологічних хворих з гострою хірургічною патологією черевної порожнини. Відновлення вихідного рівня когнітивних функцій при застосуванні цих препаратів відбувається вже на 5-ту добу після операції, а до 30 діб це рівень значно перевищує вихідний, причому ВАК забезпечує достовірно більш низький когнітивний дефіцит. При використанні НА сумарний когнітивний дефіцит до 30 діб становить 0,40±0,20, а при призначенні ВАКу 0,31±0,11 (p < 0,05). Відбувається це насамперед за рахунок зменшення впливу тривалості операції на рівень когнітивних функцій, причому при введенні НА цей вплив зникає на 12-ту добу, а при введенні ВАКу - вже на 2-гу добу. І НА, і ВАК також нівелюють вплив напруженості стресорних реакцій на стан когнітивних функцій вже з 1 -ї доби, причому ВАК більшою мірою. Під дією обох препаратів зникає також вплив віку на когнітивний дефіцит, тобто вони знижують схильність когнітивних функцій молодших геронтологічних пацієнтів до ушкоджуючих впливів і збільшують пластичність когнітивних функцій старших хворих.

Отримані результати дають змогу стверджувати, що НА і ВАК ефективно корегують післяопераційну когнітивну дисфункцію, причому ВАК перевершує тіоцетам у цьому відношенні. Крім того, ВАК позбавлений недоліку, властивого тіоцетаму, що полягає в здатності викликати в ряді випадків збудження центральної нервової системи. Усе це дає змогу рекомендувати ВАК для корекції післяопераційної когнітивної дисфункції в геронтологічних хворих з гострою хірургічною патологією черевної порожнини.

Ключові слова: післяопераційна когнітивна дисфункція, похилий та старечий вік, геронтологія, гостра хірургічна патологія, загальна анестезія, нейропсихологічні тести, ноотропні та антиокислювальні препарати, вітамінно-антиоксидантний комплекс.

Annotation

Bausov Ye.O. Correction of Disorders of Cognitive Functions in Gerontological Patients after Urgent Abdominal Surgery. _ Qualification scientific work on the rights of manuscripts.

Thesis for the degree of a candidate of medical sciences in specialty 14.01.30 «Anesthesiology and intensive care». - Kharkiv National Medical University, Kharkiv, 2017.

The research is devoted to the study of the features of the disorders of cognitive functions after operations under general anesthesia in elderly and senile patients with acute surgical pathology of the abdominal cavity organs and the development of methods for their improvement. At the present time, when there is a clear tendency towards the post of the population, the problems of provision of effective medical care to the elderly are progressively becoming urgent. One of these problems is a significant and prolonged deterioration of cognitive function after surgical interventions, especially in the use of general anesthesia. Reduced cognitive function is associated with age and diseases, which increase with increasing age. Cerebral arteriosclerosis, hypertension, diabetes mellitus, chronic circulatory failure, respiratory failure, hepatic and renal dysfunction, severe stress, hypoxia, the use of certain measures for general anesthesia, arterial hypotension, and other numerous factors contribute to deterioration of cognitive function.

The aim of the study was to evaluate the state of cognitive functions and to develop a method for their correction in gerontological patients with acute surgical pathology by improving the methods of intensive care.

The study included 96 patients of the elderly with acute surgical abdominal pathology, which was operated under general anesthesia. All patients are provided with anesthesia with barbiturates with analgesia fentanyl and artificial ventilation of lungs (mechanical ventilation). Doses of anesthetics and analgesics did not differ. The average duration of surgical interventions in groups also did not differ significantly. Three groups of research were formed depending on application of methods of restoration of cognitive functions after surgery. The group of patients in groups was randomized. The unevenness in the number of patients in the groups is due to the exclusion of a fraction of them from the study.

The first group included 26 patients aged (74.4 ± 8.1) years. Among them are 9 men and 17 women. After surgery, patients did not receive any therapy, which would be specifically aimed at improving cognitive function.

The second group included 34 patients at the age (74.0 ± 7.6) years. Among them are 14 men and 20 women. After surgery to restore cognitive function, patients received a nootropic drug with antioxidant properties (NA). NA was intended for this scheme. The saturation dose immediately after receiving the patients from the operating room to the intensive care unit was 25 ml. A maintenance dose of 25 ml per day was infused over a period of 7 days. Then the patients took the preparation for 2 tablets a day until the end of the month after the operation.

The third group included 36 patients at the age (72.0 ± 7.4) years. Among them are 13 men and 23 women. After surgery to restore cognitive function, patients received a vitamin-antioxidant complex (VAC) containing amber acid, inosine, niacinamide and riboflavin. VAC after surgery was prescribed 10 ml twice daily infusion in 5% dextrose solution for 7 days. Then the patients took the preparation for 2 tablets a day until the end of the month after the operation.

Neuropsychological tests were performed prior to surgery, and then on the first, second, fifth, twelfth and thirtieth day after it. Neuropsychological tests included: Mini-Mental State Examination (MMSE), battery of test for frontal dysfunction (BTFD), 5-word Test, Clock Test, and Schulte Test.

Patients performed hemodynamic monitoring with the definition of indicators of central hemodynamics using integral tetrapolar rheography, respiration monitoring and pulse oxymetry, thermometry, blood glucose concentration, creatinine, urea, total bilirubin and its fractions, aminotransferase activity. Uniform methods of laboratory research were applied. The results of the study were processed using multiple scoring criteria and the Pearson linear correlation coefficient.

As a result of the research, it was determined:

In gerontological patients with acute surgical abdominal pathology in the preoperative period there is a decrease in the level of cognitive functions, which is expressed in the deterioration of the quality of performance of neuropsychological tests: the result of testing on the scale MMSE is (25,4 ± 1,5) points, for BTFD - (14, 8 ± 1,5) points, according to the clock drawing test - (9,1 ± 0,8) points, according to the test of 5 words - (9,2 ± 0,7) points, the execution time of the Schulte test - 46,1 ± 7 , 2 sec. The total cognitive deficit, calculated on the basis of our proposed method, was 0.67 ± 0.28 (norm - from 0 to 0.25).

After the urgent operations on the abdominal cavity performed under general anesthesia with VIB on the basis of thiopental-sodium in gerontological patients develop a marked postoperative cognitive dysfunction, reaching the maximum on the first day after the operation, when the total cognitive deficiency increases to the level of severe 1.54 ± 0.35 Restoration of the preoperative level of cognitive function occurs only on the 30th day after surgery.

The main factor determining cognitive deficiency in the preoperative period is the age of the patients. Pearson correlation coefficient between age and total cognitive deficits is 0.89 ± 0.02. In the postoperative period, the leading factor that causes post-operative cognitive dysfunction is the duration of the operation. Its influence is maximal on the first day (r = 0.91 ± 0.03) and is maintained, gradually weakening, to 30 days postoperative period (on the 2nd day r = 0.90 ± 0.04, on the 5th day r = 0.77 ± 0.038, on the 12th day r = 0.63 ± 0.12, on the 30th day r = 0.46 ± 0.15). The second most significant factor affecting the severity of cognitive dysfunction is the intensity of stress responses, which is evaluated by the level of glycemia.

The maximum relationship between glycemia and total cognitive deficiency reaches the 2nd day (r = 0.65 ± 0.11), it becomes weak at day 5 (r = 0.34 ± 0.17) and then disappears. Dependence on age in the postoperative period becomes weak and reversible in relation to the preoperative period, that is, in older patients, the increase in cognitive deficit is less pronounced than in younger gerontological patients (the correlation coefficient between age and the total cognitive deficiency in the 1 st day is 0.25 ± 0, 18, in the 2nd day - 0.31 ± 0.18, then it loses significance). This indicates a greater vulnerability of cognitive functions of younger patients and their lower plasticity in the elderly.

Combination of a nootropic antioxidant, and a VAC as a combination of metabolites with coenzymes, greatly accelerate the restoration of cognitive functions and improve their condition compared with the original in gerontological patients with acute surgical abdominal pathology. Restoration of the initial level of cognitive functions in the application of these drugs is already on the 5th day after the operation, and up to 30 days this level significantly exceeds the original, and the VAS provides a significantly lower cognitive deficiency. When using NA, the total cognitive deficit to 30 days is 0.40 ± 0.20, while in the appointment of VAC 0.31 ± 0.11 (p <0.05). This occurs primarily due to the reduction of the duration of the operation on the level of cognitive functions, and when injected NA this effect disappears on the 12th day, and when the introduction of VAC - already on the 2nd day. And NA, and VAC also lowed the effect of the stress of stress reactions on the state of cognitive functions from the first day, with the VAK to a greater extent. Under the influence of both drugs, the influence of age on cognitive deficits disappears, that is, they reduce the tendency of cognitive functions of younger gerontological patients to harmful effects and increase the plasticity of cognitive functions in older patients.

The results obtained suggest that NA and VAC effectively regulate postoperative cognitive dysfunction, with VAC superior to NA in this respect. In addition, the VAC is devoid of the inherent NA negative effects, which is the ability to cause, in some cases, the excitation of the central nervous system. All this makes it possible to recommend VAC for the correction of postoperative cognitive dysfunction in gerontological patients with acute surgical abdominal pathology.

Key words: postoperative cognitive dysfunction, elderly, gerontology, acute surgical pathology, general anesthesia, neuropsychological tests, nootropic and antioxidant preparations, vitamin and antioxidant complex.



Зміст

Перелік умовних скорочень

Вступ

1. Післяопераційна когнітивна дисфункція в геріатричних пацієнтів (літературний огляд)

1.1 Визначення когнітивних функцій

1.2 Стан когнітивних функцій у літніх і людей похилого віку

1.3 Методи вивчення стану когнітивних функцій

1.4 Стан когнітивних функцій у хірургічних геронтологічних хворих

1.5 Вплив оперативного втручання та анестезії на стан когнітивних функцій у геронтологічних хворих

1.6 Профілактика післяопераційної когнітивної дисфункції

1.7 Методи корекції післяопераційної когнітивної дисфункції

1.8 Висновок

2. Характеристика хворих та методів дослідження

2.1 Клінічна характеристика хворих

2.2 Методи дослідження

2.2.1 Методи визначення основних функціональних показників гемодинаміки

2.2.2 Оцінка функції системи зовнішнього дихання

2.2.3 Оцінка функції шлунково-кишкового тракту

2.2.4 Оцінка функції печінки

2.2.5 Оцінка функції нирок

2.2.6 Оцінка функціонування ендокринної системи

2.2.7 Методи дослідження системи гемостазу

2.2.8 Нейропсихологічні тести

2.2.9 Статистичні методи

2.3 Рандомізація

3. Стан когнітивних функцій у геронтологічних хворих з гострою хірургічною патологією черевної порожнини перед оперативним втручанням

3.1 Результати тесту за шкалою ММSЕ

3.2 Результати тесту батареї тестів на лобну дисфункцію

3.3 Результати тесту малювання годинника

3.4 Результати тесту 5 слів

3.5 Результати проби Шульте

3.6 Загальна картина стану когнітивних функцій у геронтологічних хворих з гострою хірургічною патологією черевної порожнини перед оперативним втручанням

4. Вплив оперативного втручання та загальної анестезії на стан когнітивних функцій

4.1 Динаміка результатів тесту ММSЕ на етапах дослідження

4.2 Динаміка результатів батареї тестів на лобну дисфункцію на етапах дослідження

4.3 Динаміка результатів тесту малювання годинника на етапах дослідження

4.4 Динаміка результатів тесту 5 слів на етапах дослідження

4.5 Динаміка результатів проби Шульте на етапах дослідження

4.6 Комплексна оцінка впливу операції та анестезії тіопентал-натрієм на когнітивні функції геронтологічних хворих

5. Результати корекції післяопераційної когнітивної дисфункції комбінацією ноотропа з антиоксидантом

5.1 Динаміка результатів тесту ММSЕ на тлі терапії комбінацією ноотропа з антиоксидантом

5.2 Динаміка результатів батареї тестів на лобну дисфункцію на тлі терапії комбінацією ноотропа з антиоксидантом

5.3 Динаміка результатів тесту малювання годинника на тлі терапії комбінацією ноотропа з антиоксидантом

5.4 Динаміка результатів тесту 5 слів на тлі терапії комбінацією ноотропа з антиоксидантом

5.5 Динаміка результатів проби Шульте на тлі терапії комбінацією ноотропа з антиоксидантом

5.6 Комплексна оцінка корекції післяопераційної когнітивної дисфункції комбінацією ноотропа з антиоксидантом після операції та анестезії тіопентал-натрієм у геронтологічних хворих

6. Результати корекції післяопераційної когнітивної дисфункції вітамінно-антиоксидантним комплексом

6.1 Динаміка результатів тесту ММSЕ на тлі терапії вітамінно-антиоксидантним комплексом

6.2 Динаміка результатів батареї тестів на лобну дисфункцію на тлі терапії вітамінно-антиоксидантним комплексом

6.3 Динаміка результатів тесту малювання годинника на тлі терапії вітамінно-антиоксидантним комплексом

6.4 Динаміка результатів тесту 5 слів на тлі терапії вітамінно-антиоксидантним комплексом

6.5 Динаміка результатів проби Шульте на тлі терапії вітамінно-антиоксидантним комплексом

6.6 Комплексна оцінка корекції післяопераційної когнітивної дисфункції вітамінно-антиоксидантним комплексом після операції та анестезії тіопентал-натрієм у геронтологічних хворих

7. Порівняльний аналіз результатів корекції післяопераційної когнітивної дисфункції комбінацією ноотропа з антиоксидантом і вітамінно-антиоксидантним комплексом у геронтологічних хворих після невідкладних абдомінальних операцій

7.1 Вплив терапії з комбінацією ноотропа з антиоксидантом та вітамінно-антиоксидантного комплексу на результати ММSЕ в післяопераційному періоді

7.2 Вплив терапії з комбінацією ноотропа з антиоксидантом та вітамінно-антиоксидантного комплексу на результати батареї тестів на лобну дисфункцію у післяопераційному періоді

7.3 Вплив терапії з комбінацією ноотропа з антиоксидантом та вітамінно-антиоксидантного комплексу на результати тесту малювання годинника в післяопераційному періоді

7.4 Вплив терапії з комбінацією ноотропа з антиоксидантом та вітамінно-антиоксидантного комплексу на результати тесту 5 слів у післяопераційному періоді

7.5 Вплив терапії з комбінацією ноотропа з антиоксидантом та вітамінно-антиоксидантного комплексу на результати проби Шульте в післяопераційному періоді

7.6 Комплексна порівняльна оцінка корекції післяопераційної когнітивної дисфункції терапії з комбінацією ноотропа з антиоксидантом та вітамінно-антиоксидантногокомплексу

8. Оцінка стану компенсації систем організму на етапах дослідження

8.1 Зміни показників центральної гемодинаміки в групах дослідження

8.2 Оцінка стану функції зовнішнього дихання після операції

8.3 Аналіз наявності ознак ушкодження печінки після операції

8.4 Результати спостереження за функцією нирок

Висновки

Перелік посилань

Додаток



Перелік умовних скорочень

АТ - артеріальний тиск

БТЛД - батарея тестів на лобну дисфункцію, її результати

БТЛД/n0 - БТЛД стосовно вихідного рівня

ВАК - вітамінно-антиоксидантний комплекс

ПКР - помірні когнітивні розлади

ПОКД - післяопераційна когнітивна дисфункція

ПШ - проба Шульте, результати цього тесту

ПШ/n0 - ПШ стосовно вихідного рівня

САТ середній артеріальний тиск

СІ серцевий індекс

Т5С - тест 5 слів, результати цього тесту

Т5С/n0 - Т5С стосовно вихідного рівня

ТМГ - тест малювання годинника, результати цього тесту

ТМГ/n0 - ТМГ стосовно вихідного рівня

УІ - ударний індекс

ЦНС - центральна нервова система

ЧСС частота серцевих скорочень

ШВЛ - штучна вентиляція легень

MMSE - (Mini-Mental State Examination, коротка шкала оцінки психічного статусу, результати цього тесту

MMSE/n0 - MMSE стосовно вихідного рівня

SpO2% відсоткове насичення капілярної крові киснем

УКД - сумарний когнітивний дефіцит

НА - ноотроп (2-Оксо-1-пирролидинацетамид) з антиоксидантом (морфоліній-З-метил-1,2,4-триазолін-5-тіоацетат)



Вступ

Актуальність теми

Порушення когнітивних функцій є одним з найпоширеніших ускладнень серед хворих похилого та старечого віку в післяопераційному періоді. Післяопераційна когнітивна дисфункція сприяє зростанню кількості ускладнень після хірургічних втручань, пролонгації часу знаходження у відділенні інтенсивної терапії та цілком в стаціонарі, а також збільшенню летальності [1-3]. Останнє Diagnostic and statistical manual of mental disorders (Керівництво з діагностики та статичного обліку ментальних розладів) Американської психіатричної асоціації не визначає післяопераційну когнітивну дисфункцію в якості самостійного захворювання в зв'язку з тим, що провідний механізм її патогенезу ще й досі чітко не констатований [4-6].

Міжнародне товариство післяопераційної когнітивної дисфункції вважає, що вона має місце, коли у пацієнта спостерігається пост-оперативний дефіцит в одній або декількох дискретних областях психічного стану, таких як увага, концентрація, виконавча функція, пам'ять, здатність до взаємозв'язку та психомоторна швидкість. Цей стан зазвичай розвивається протягом більш ніж тижня або місяця і триває довгий час. Для діагностики необхідні чутливі доопераційні та післяопераційні нейропсихіатричні тести Результатом цього ускладнення є те, що пацієнти ризикують втратити роботу або свою незалежність, а також значне зниження їхньої якості життя. В міжнародному багатоцентровому дослідженні ISPOCD висвітлено, що більш ніж в чверті пацієнтів (старіше за 60 років), які пройшли несерцеву хірургію, спостерігається зниження функції пам'яті через тиждень після операції, а в 10% цих хворих ці розлади знаходили після трьох місяців [2, 3, 6].

Показано, що когнітивні розлади виникають навіть через рік після операції. Через те, що кількість операцій, які вимагають проведення загальної анестезії, сягає понад 230 мільйонів у всьому світі щорічно, а також через збільшення кількості операцій у пацієнтів у віці старше 65 років, ця вікова група буде складати більшість пацієнтів хірургічних клінік після 2020 року. Якщо ці показники та цифри залишаться стабільними, можна очікувати, що через кілька років мільйони людей похилого віку ризикують піддаватися розвитку післяопераційної когнітивної дисфункції. Цей факт свідчить про важливість проблеми, що є не тільки індивідуальною, але присутня й на соціальному рівні, та вимагає інтенсивних зусиль для вирішення [7-9].

Найбільш розповсюдженими факторами, що асоційовані з формуванням післяопераційної когнітивної дисфункції називають такі. Розвитку зазначеного ускладнення, безумовно, сприяє вік пацієнтів. Адже разом із зростанням віку збільшується ризик та тяжкість церебрального атеросклерозу та хронічної недостатності мозкового кровообігу. Пришвидшення прогресування церебрального атеросклерозу обумовлюють гіпертонічна хвороба, хронічна серцева недостатність, зменшення кількості капілярів, що функціонують, кількості загальної та внутрішньосудинної рідини в організмі. Через віковий розвиток отосклерозу обмежується надходження інформації до ЦНС та погіршуються процеси ефективного інтегративного мислення [10, 11]. Нестабільність гемодинаміки є особливо небезпечним фактором для порушення когнітивних функцій. Причому їх зниження спостерігається як в умовах артеріальної гіпертензії, так і в умовах артеріальної гіпотензії, що небезпечна в плані церебральної гіпоперфузії [12-14]. Обмеження дії численних факторів періопераційного стресу, що існують та реалізують свої ефекти на тлі напруження гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникових механізмів, відповідних до них змін центральної гемодинаміки та мікроциркуляції, транспорту та споживання кисню, органної енергопродукції та інших процесів, навіть в умовах первинного пошкодження головного мозку, веде до зменшення тяжкості проявів когнітивної дисфункції [15].

При застосуванні методик загальної анестезії розвиток післяопераційної когнітивної дисфункції може бути викликаним використанням певних загальних анестетиків, а при проведенні реґіонарної анестезії - несприятливими зсувами, що спостерігаються при токсичній дії місцевих анестетиків [16-18]. Розвиток післяопераційної когнітивної дисфункції провокується проведенням ШВЛ в режимі гіпервентиляції. Адже швидка втрата вуглекислого газу з організму асоційована із зростанням тонусу церебральних судин, обмеженням мозкового кровоплину та утрудненням дисоціації оксигемоглобіну [19, 20]. Важливим механізмом вважається емболія мозкових судин, що має місце при маніфестації фібриляції передсердь в умовах стресу, травматичної хірургічної техніки та післяопераційної активації системи згортання крові [21, 22]. Наприкінці вагома роль належить розвитку в організмі реакції системної запальної відповіді. На тлі значної продукції медіаторів запалення та активного їх надходження до системного кровообігу страждають функції ЦНС. Посилення їх негативної дії на головний мозок може реалізовуватися через зростання проникності гематоенцефалічного бар'єра. Таке ускладнення в інтенсивній терапії часто визначають як «інтоксикаційну енцефалопатію» [23-25].

В хірургії знаний відсоток ургентних втручань відбувається при розвитку гострої патології органів черевної порожнини та позачеревного простору. На гострий абдомінальний біль скаржиться 10% пацієнтів, які надходять до хірургічних клінік в терміновому порядку. Гостра патологія органів черевної порожнини часто супроводжується порушеннями водно-електролітного обміну, гіпопротеїнемію, розладами системної гемодинаміки, тяжким та тривалим синдромом інтоксикації, вторинною ренальною дисфункцією, що безсумнівно негативно впливає на стан ЦНС, особливо у хворих похилого та старечого віку [26, 27].

Способи профілактики та лікування її продовжують розроблятися, і відбувається це в трьох напрямках: захист мозку під час дії пошкоджуючих факторів (церебропротекція), відновлення функцій мозку в ранній період після впливу пошкоджуючого фактора (цереброресусцитація) і тривале відновлення функцій мозку (цереброреконвалесценція). Стосовно ПОКД церебропротекція означає підтримання кисневого забезпечення мозку протягом анестезії та використання когнітив-зберігаючих загальних анестетиків кількість і доступність яких на сьогодні невеликі. Із цієї причини основне навантаження при відновленні когнітивних функцій після операції та анестезії припадає на цереброресусцитацію, тобто на відновлення функцій мозку в ранній післяопераційний період. У цій галузі ще залишається ряд не до кінця вирішених питань, і цим обумовлена актуальність теми цього дослідження [28-30].

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до планів науково-дослідних робіт кафедри медицини невідкладних станів, анестезіології та інтенсивної терапії Харківського національного медичного університету « Профілактика стрес-індукованих уражень органів» (№ держреєстрації 0113U002284), «Вибір методів знеболення та інтенсивної терапії у пацієнтів з синдромом системної запальної відповіді» (№ держреєстрації 0116U005232).

Мета дослідження. Покращення результатів лікування геронтологічних пацієнтів з гострою хірургічною патологією завдяки оцінки стану когнітивних функцій і розробки методу їх корекції шляхом удосконалення методів інтенсивної терапії.

Для досягнення поставленої мети було визначено такі завдання.

1. Проаналізувати стан когнітивних функцій у геронтологічних хворих з гострою хірургічною патологією черевної порожнини в передопераційному періоді. геронтологічний післяопераційний анестезія когнітивний

2. Вивчити стан когнітивних функцій у геронтологічних хворих з гострою хірургічною патологією черевної порожнини в ранньому післяопераційному періоді.

3. Визначити фактори, що впливають на стан когнітивних функцій у геронтологічних хворих з гострою хірургічною патологією черевної порожнини в передопераційному періоді.

4. Порівняти ефективність методів інтенсивної терапії для корекції післяопераційної когнітивної дисфункції у геронтологічних хворих з гострою хірургічною патологією черевної порожнини комбінацією ноотропа з антиоксидантом (НА) і комбінацією метаболотропів з коферментами (ВАК).

5. Запропонувати оптимальну схему інтенсивної терапії для корекції післяопераційної когнітивної дисфункції в геронтологічних хворих з гострою хірургічною патологією черевної порожнини.

Об'єкт дослідження ? когнітивні функції в пацієнтів похилого та старечого віку з гострою хірургічною патологією черевної порожнини в післяопераційному періоді.

Предмет дослідження - гемодинамічні параметри, нейропсихологічний статус пацієнтів похилого та старечого віку з гострою хірургічною патологією черевної порожнини до та після лікування запропонованою схемою інтенсивної терапії.

Методи дослідження: загальноклінічні, біохімічні, нейропсихологічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. На підставі вивчення клінічного матеріалу та статистичної обробки даних комплексного клініко-лабораторного та нейропсихологічного дослідження в геронтологічних хворих з гострою хірургічною патологією черевної порожнини визначено особливості перебігу периопераційного періоду з урахуванням вікових функціональних змін в організмі.

Отримані нові відомості щодо факторів, що визначають ступінь післяопераційної когнітивної дисфункції і характер їх впливу на стан когнітивних функцій.

Вперше доведено необхідність оцінювання та корегування післяопераційної когнітивної дисфункції у геронтологічних хворих з гострою хірургічною патологією черевної порожнини як фактора, що впливає на термін перебування у відділенні інтенсивної терапії, в стаціонарі в цілому та на рівень післяопераційних ускладнень.

Уточнені механізми впливу різних патогенетичних лікувальних комплексів на когнітивний дефіцит у геронтологічних хворих з гострою хірургічною патологією черевної порожнини в післяопераційному періоді з урахуванням досліджуваних факторів ризику.

Вперше обгрунтовано та достовірно доведено значущість запропонованого інтегрального показника глибини когнітивного дефіциту.

Розроблено тактику ведення інтенсивної терапії геронтологічних хворих з гострою хірургічною патологією черевної порожнини в післяопераційному періоді.

Практична значимість отриманих результатів. У результаті проведеного дослідження запропоновано раціональну тактику інтенсивної терапії для корекції післяопераційної когнітивної дисфункції в геронтологічних пацієнтів після невідкладних хірургічних операцій на черевній порожнині, що дозволило підвищити якість їх життя після перенесеного оперативного втручання.

Упровадження в практику. Отримані результати використовуються в роботі відділень КЗОЗ «Харківська міська клінічна лікарня швидкої та невідкладної медичної допомоги ім. проф. О. І. Мещанінова», КЗОЗ «Дергачівська ЦРЛ» відділення анестезіології та інтенсивної терапії, КЗОЗ «Харківська міська клінічна багатопрофильна лікарня №25» відділення анестезіології та інтенсивної терапії, КЗОЗ «Золочівська ЦРЛ» відділення анестезіології та інтенсивної терапії, ХНІІЗНХ АМНУ відділення анестезіології.

Особистий внесок здобувача. Автор особисто розробив метод для корекції когнітивних дисфункцій в геронтологічних пацієнтів з гострою хірургічною патологією. Автором самостійно здійснено аналіз літератури з обраної теми, проведено інформаційний пошук. Разом з науковим керівником визначено напрямки дослідження, сформульовано мету й завдання, вибрано методики дослідження, обговорено практичні рекомендації. Автор самостійно здійснював залучення хворих у клінічне дослідження, контроль за виконанням протоколу-дизайну дослідження, роботу з архівним матеріалом, статистичну обробку й аналіз отриманих результатів, публікував статі, доповідав за темою дослідження на науково-практичних конференціях і з'їздах, оформляв дисертацію й автореферат.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи представлено й обговорено на VI Національному конгресі анестезіологів України (м. Львів, 2013 р.); симпозіумі з міжнародною участю «Нові горизонти анестезіології, інтенсивної терапії, невідкладних станів та лікування болю» (м. Дніпропетровськ, 2013 р.); обласній науково-практичній конференції анестезіологів «Сучасні напрямки розвитку в анестезіології та інтенсивній терапії» (м. Полтава, 2014р.), Міжнародному конгресі з гемостазіології, анестезіології та інтенсивної терапії «Black Sea Pearl» (м. Одеса, 2014 р.), обласній науково-практичній конференції анестезіологів «Нове в анестезіології та інтенсивній терапії» (м. Харків, 2014р.), засіданні Асоціації анестезіологів м. Харкова і Харківської області (2014 р.), обласній науково-практичній конференції анестезіологів «Сучасні тенденції в анестезіології та інтенсивній терапії» (м. Полтава, 2017р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 8 наукових праць, з них 6 - у фахових наукових виданнях, 1 деклараційний України на корисну модель, 1 тези доповідей у матеріалах конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 167 сторінках машинописного тексту і містить: анотацію, вступ, огляд літератури за проблемою, 7 розділів власних досліджень, висновки, практичні рекомендації, перелік посилань та обов'язковий додаток. В дисертації представлено 33 таблиці та 15 малюнків. 2 таблиці та 6 малюнків займають сторінку цілком. Список використаних літературних джерел включає 160 посилань, серед яких 70 кирилицею та 90 латиною.



1. Післяопераційна когнітивна дисфункція в геріатричних пацієнтів (літературний огляд)

1.1 Визначення когнітивних функцій

Когнітивні або пізнавальні функції - найвищі функції головного мозку. Завдяки цим функціям особистість пізнає світ і раціонально з ним взаємодіє. Ці два процеси є результатом спільної роботи чотирьох складових: сприйняття інформації, обробки та аналізу інформації, запам'ятовування і зберігання інформації, обміну інформацією і побудовою, здійсненням програми дій. З кожною з цих складових пов'язана певна когнітивна функція. Сприйняття інформації здійснюється завдяки функції гнозису, за обробку та аналіз інформації відповідальні виконавчі функції (довільна увагу, узагальнення, виявлення подібностей і відмінностей, формально-логічні операції, установлення асоціативних зв'язків, винесення міркувань), за запам'ятовування та зберігання інформації - пам'ять, а за обмін інформацією, побудовою та здійсненням програми дій - експресивні функції праксису та інтелекту (мова і навички цілеспрямованої рухової активності) [31, 32]. Інтелект забезпечує здатність зіставляти інформацію, знаходити спільне та відмінне, виносити судження й робити висновки [31, 33, 34].

Морфо-функціональною основою когнітивних функцій є так звані лобово-підкіркові кола. До теперішнього часу описано п'ять лобово-підкіркових кіл, три з яких тісно пов'язані із забезпеченням когнітивної діяльності: дорсолатеральне (передфронтальне), латеральне (орбітофронтальне) і фронтальне (лімбічне) кола [32].

Дорсолатеральне (передфронтальне) коло починається в конвекситальному відділі лобової кори і пов'язане з дорсолатеральною головкою хвостатого ядра, яке, у свою чергу, пов'язане із внутрішньою частиною блідої кулі і з ростральним відділом чорної субстанції (прямий шлях). Через зовнішню частину блідої кулі дорсолатеральна голівка хвостатого ядра пов'язана із субталамічним ядром, а потім знову із внутрішньою частиною блідої кулі і чорної субстанції (непрямий шлях). Нейрони блідої кулі і чорної субстанції через вентральні передні й медіальні дорсальні ядра таламуса пов'язані з дорсолатеральною (передфронтальною) ділянкою. Описане коло відповідальне за увагу та послідовний перехід від одного етапу діяльності до іншого. При порушенні роботи цього кола може виникати ініціація пізнавальної діяльності [32-34].

Латеральне (орбітофронтальне) коло починається в базальних відділах лобової частки і пов'язане з вентромедіальним хвостатим ядром, яке прямим шляхом пов'язано з дорсомедіальною блідою кулею і ростромедіальною частиною чорної субстанції. Непрямий шлях складається із зв'язків між зовнішньою частиною блідої кулі й субталамічного ядра із хвостатим ядром і внутрішньою частиною блідої кулі з чорною субстанцією. Бліда куля і чорна субстанція через медіальну частину вентропереднього і медіальнодорсального ядер таламуса пов'язані з орбітофронтальною корою. Це коло забезпечує соціальну адаптацію, зокрема, гальмування неадекватних у конкретній ситуації поведінкових реакцій. При порушенні його роботи виникають імпульсивність, розгальмування, зниження почуття дистанції, некритичність [32-34].

Переднє фронтальне (лімбічне) коло починається в передній поясній звивині і пов'язує її з вентральної частиною смугастих тіл. З ними пов'язані й нейрони інших лімбічних структур (гіпокамп, мигдалина тощо). Еферентні шляхи йдуть у вентральну і дорсолатеральну частину блідої кулі і ростродорсальну частину чорної субстанції, потім у медіальні дорсальні ядра таламуса, вентральної частини покришки, гіпоталамус і мигдалину. Медіально-дорсальний гіпокамп таламуса замикають коло на передній поясній корі. Це коло забезпечує емоційну та мотиваційну регуляцію поведінки. При його ураженні виникають аспонтанність, емоційна байдужість, апатико-абулічний синдром і, у крайніх випадках, акінетичний мутизм [32].

Як і будь-які процеси в нервовій системі, когнітивна діяльність реалізується за допомогою церебральних нейротрансмітерних систем. Одним з найважливіших для когнітивних процесів медіатором є ацетилхолін. При недостатності ацетилхолінергічної передачі відзначаються різні когнітивні порушення. Ацетилхолін забезпечує стійкість уваги, яка є головною умовою запам'ятовування нової інформації. Ацетилхолінергічна недостатність призводить до підвищеного відволікання та швидкої втрати отриманої інформації [32, 35, 36].

Дофамін також відіграє важливу роль у забезпеченні когнітивної діяльності. Показано, що активація дофамінергічної передачі необхідна в процесі перемикання уваги людини з одного етапу когнітивної діяльності на наступний етап. Таким чином, недостатність дофамінергічної медіації призводить до підвищеної інертності хворого, що буде клінічно проявлятися сповільненістю когнітивних процесів (брадифренія) і персевераціями [32, 35, 36].

Ще одним нейромедіатором, досить важливим для когнітивної діяльності, є норадреналін. Роль норадреналіну в забезпеченні когнітивних функцій, імовірна, полягає в підтримці стану активного неспання. Як відомо, активність норадренергічної медіації посилюється під час емоційної напруги. Вірогідно, що зі збільшенням активності норадренергічної системи пов'язане краще запам'ятовування емоційно забарвлених подій порівняно з емоційно нейтральними подіями. Недостатність норадренергічної «іннервації» кори головного мозку закономірно розвивається при ураженні блакитної плями, яка має широкі зв'язки з різними відділами кори головного мозку [32, 35, 36].

Менш виразно пов'язана з когнітивною діяльністю серотонінонергічна система. Недостатність серотонінонергічної медіації більшою мірою проявляється емоційними розладами у вигляді депресії. Так добре відомо, що при вираженій депресії можуть розвиватися вторинні когнітивні порушення. За своїм характером когнітивні розлади, пов'язані з депресією, нагадують симптоми патології підкорково-лобних структур головного мозку [32].

1.2 Стан когнітивних функцій у літніх і людей похилого віку

Понад 15% населення Землі становлять особи похилого та старечого віку, що в абсолютних цифрах перевищує 400 млн. осіб [8]. Очікується, що до 2030 року в Європі частка осіб похилого віку перевищить 30% [30]. Увесь досвід медицини свідчить про те, що в процесі старіння розвиваються закономірні обмінні, структурні і функціональні зміни психіки та поведінки людини [30]. Порушення в обміні ліпідів, що виникають у процесі старіння, сприяють розвитку атеросклерозу, зниження величини основного обміну, підвищення чутливості і зниження стійкості до недостатності кисню обмежує функціональні можливості клітин, що закінчується їх деструкцією і, врешті-решт, загибеллю з наступною недостатністю органів. Усе це стосується і ЦНС [37].

В окремих ділянках кори головного мозку до старості на 30-40% зменшується кількість нейронів і рецепторів, через це порушуються міжклітинні взаємовідносини. Наростає кількість гліальних клітин у сірій речовині мозку і знижується в білій, порушується структура мітохондрій. Це зумовлює зниження надійності механізмів саморегуляції та обмежує пристосувальні можливості старіючого організму, що обумовлює, зокрема, і розвиток когнітивних розладів [38-40].

Порушення когнітивних функцій є одним з найбільш поширених неврологічних розладів. Велика кількість різних за етіологією та патогенезом захворювань головного мозку викликають когнітивні порушення: агнозію - порушення гнозису, афазію - порушення мови, амнезію - порушення пам'яті та апраксію - порушення праксису [31, 33, 34].

Особливо велика поширеність неврологічних захворювань із клінікою когнітивних порушень серед осіб літнього віку: у 10-30% літніх людей відзначаються ті чи інші зміни когнітивних функцій центральної нервової системи. Прийнято вважати, що в здорових людей послаблення когнітивних функцій починається після 50 років. У 40% осіб старше 65 років погіршується пам'ять, причому в 1% з них порушення когнітивних функцій досягає ступеня деменції протягом 1 року, ще у 12-42% - протягом 1-5 років. Така фізіологічна дисфункція може посилюватися віковими змінами атеросклерозом, гіпертонічною хворобою та ішемічною хворобою серця, цереброваскулярною недостатністю [41]. Є дані про те, що поширеність помірних когнітивних розладів (ПКР) коливається в межах від 40 до 80% залежно від віку [42].

У результаті двох великих епідеміологічних досліджень (The Study of Health and Aging, 1997, і Italian Longitudinal Study of Aging, 2000) було виявлено, що в 11-17% літніх і старих людей когнітивні порушення виходять за межі вікової норми, хоча і не досягають вираженої деменції. У 65-річних людей ризик розвитку ПКР протягом року складає 5%, протягом 4 років - 19%, причому в більшості випадків розлади прогресують, так що в 55-70% випадків ПКР трансформується в деменцію [43].

Когнітивні розлади пов'язують з тим, що незалежно від будь-якої хвороби периферична та центральна нервова система страждають з віком [44]. У середньому віці відбувається втрата сірої коркової речовини, що призводить до церебральної атрофії (хоча питання наскільки ці зміни пов'язані зі старінням або дегенеративними захворюваннями, продовжує вивчатися), зменшується складність нейронних зв'язків, знижується синтез нейромедіаторів і збільшується активність ферментів, що постсинаптично їх руйнують [44-46]. Це обмежує здатність мозку інтегрувати численні нервові імпульси (до того ж можливі нейронні втрати і демієлінізація в спинному мозку) [47]. Слабшають найбільш складні властивості психічної діяльності - здатність до абстрагування та інтегрування, посилюється психічна ригідність [48-50].

Механізми старіння безпосередньо пов'язані зі змінами синтезу білка: зменшується кількість метаболічно активних білків і збільшується кількість метаболічно інертних білків, що порушує ряд метаболічних циклів [30].

Порушення пам'яті в літньому віці має неоднозначний характер. Якщо короткочасна пам'ять погіршується незначно, то порушення довготривалої досить виражено, що пов'язано з погіршенням обробки інформації. Це проявляється зазвичай при оперуванні великими обсягами інформації або при одночасній роботі з декількома джерелами інформації, що ускладнює навчання літніх людей новим навичкам [51]. Здатність до запам'ятовування в осіб старше 50 років залежить від віку парадоксальним чином: значне погіршення пам'яті спостерігається на початковому етапі старіння (50 - 65 років), надалі ж (у віці від 65 до 75 років) літні люди демонструють більш високу мнестичну здатність, що наближається до рівня середнього віку [37].

Таким чином, порушення когнітивних функцій у літньому віці є однією з актуальних медичних і соціальних проблем, що вимагають активного вивчення та пошуку ефективних засобів їх профілактики й лікування [38-40].

1.3 Методи вивчення стану когнітивних функцій

Для оцінки когнітивних функцій використовуються нейропсихологічні методи дослідження, що являють собою різні тести і проби на запам'ятовування, відтворення слів і малюнків, упізнавання образів, розв'язування інтелектуальних завдань, дослідження рухів тощо [30].

У клінічній практиці при обстеженні геронтологічних хворих найбільш уживані методики, що дозволяють швидко визначити стан різних психічних процесів [30]. У більшості випадків для первинної діагностики когнітивних порушень достатньо застосування таких скринінгових нейропсихологічних шкал, як [32]:

– коротка шкала оцінки психічного статусу (Mini-Mental State Examination, MMSE);

– батарея тестів на лобну дисфункцію (БТЛД);

– тест малювання годинника (ТМГ);

– тест 5 слів (Т5С).

Коротка шкала оцінки психічного статусу (Mini-Mental State Examination, MMSE) використовується вже понад 40 років неврологами і психіатрами більшості країн світу. MMSE включає в себе 30 пунктів, які дозволяють виявити здатність орієнтуватися в часі і просторі, на сприйняття, концентрацію уваги, слухо-мовну пам'ять, логічне мислення. При використанні цієї шкали слід пам'ятати, що на результат її застосування впливає ступінь освіченості і що дана шкала недостатньо чутлива, тому її доповнюють БТЛД.

БТЛД (В. Dubois et al., 1999.) виявляє здатність до концептуалізації, швидкість мислення, динамічний праксис, оцінює реакції вибору.

ТМГ (S. Lovenstone et S. Gauthier, 2001). останнім часом застосовується все частіше, будучи простим і в той же час високо чутливим. Нездатність намалювати стрілочний годинник, що показують заданий час, свідчить про наявність клінічно значущих когнітивних розладів.

...