Оптимізація діагностики та лікування хворих на силікоз в поєднанні з ішемічною хворобою серця на підставі оцінки процесів нейрогуморальної регуляції

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

УДК: [616.24-003.662-057+616.12-005.4]-08-078:577.17(043.3)

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

оптимізація діагностики та лікування хворих на силікоз в поєднанні з ішемічною хворобою серця на підставі оцінки процесів нейрогуморальної регуляції

14.01.02 - внутрішні хвороби

Братусь Валентина Миколаївна

Науковий керівник:

Капустник Валерій Андрійович

доктор медичних наук, професор

Харків - 2016

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ВСТУП

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

1.1 Сучасні уявлення про етіологію та патогенез хронічної бронхолегеневої патології

1.2 Загальні сучасні погляди на фактори ризику, етіологію та патогенетичні ланки ішемічної хвороби серця

1.3 Основні напрями лікування силікозу та ішемічної хвороби серця

РОЗДІЛ 2. ОБ'ЄМ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Обґрунтування вибору об'єктів і напряму дослідження

2.2 Методи дослідження, що використовувалися в роботі

РОЗДІЛ 3. КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ХВОРИХ

РОЗДІЛ 4. ДИНАМІКА ПРОЦЕСІВ НЕЙРОГУМОРАЛЬНОЇ РЕГУЛЯЦІЇ НА РІЗНИХ СТАДІЯХ КЛІНІЧНОГО ПЕРЕБІГУ СИЛІКОЗУ, ПОЄДНАНОГО З ІШЕМІЧНОЮ ХВОРОБОЮ СЕРЦЯ

4.1 Активність катехол- і серотонінергічної систем

4.2 Особливості функціонування гіпофізарно-наднирникової та гіпофізарно-тиреоїдної систем

4.3 Інформативна значущість показників стану процесів нейрогуморальної регуляції у хворих на силікоз з ішемічною хворобою серця

РОЗДІЛ 5. СТАН СИСТЕМИ ОКСИДУ АЗОТУ НА РІЗНИХ СТАДІЯХ КЛІНІЧНОГО ПЕРЕБІГУ СИЛІКОЗУ З ІШЕМІЧНОЮ ХВОРОБОЮ СЕРЦЯ

5.1 Динаміка змін показників обміну оксиду азоту

5.2 Стан прооксидантно-антиоксидантної рівноваги

5.3 Інформативна значущість показників системи оксиду азоту у хворих на силікоз з ішемічною хворобою серця

РОЗДІЛ 6. КОМПЛЕКСНА ПАТОГЕНЕТИЧНА ТЕРАПІЯ ХВОРИХ НА СИЛІКОЗ З ІШЕМІЧНОЮ ХВОРОБОЮ СЕРЦЯ

РОЗДІЛ 7. АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

ВИСНОВКИ

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АПІ - антиоксидантно-прооксидантний індекс

АФК - активні форми кисню

ГПО - глутатіонпероксидаза

ДОФА - діоксифенілаланін

ЖЄЛ - життєва ємність легень

ІЛ - інтерлейкін

ІХС - ішемічна хвороба серця

N-МНА - N-метилнікотинамід

МАО - моноаміноксидаза

5-ОІОК - 5-оксиіндолоцтова кислота

ОФВ - об'єм форсованого видиху

ПОЛ - перекисне окислення ліпідів

ПОШ - пікова об'ємна швидкість

СОД - супероксиддисмутаза

ТБК - тіобарбітурова кислота

ФЖЄЛ - форсована життєва ємність легень

ФНП - фактор некрозу пухлини

ХОЗЛ - хронічне обструктивне захворювання легень

ХОШ - хвилинна об'ємна швидкість

ВСТУП

Актуальність теми. У спектрі професійних захворювань бронхолегеневої системи пилової етіології за своєю медичною та соціальною значущістю одне з провідних місць займає силікоз. Серед даного контингенту хворих особливо відзначається високий відсоток втрати працездатності, інвалідизації, скорочення тривалості життя [92, 282, 288, 293]. Незважаючи на певні успіхи у розкритті патогенезу силікозу, ще залишається ціла низка нез'ясованих питань, зокрема стосовно поєднання з іншими захворюваннями, що значно ускладнює лікування цієї категорії хворих. Однією з найменш вивчених є проблема поєднання силікозу з ішемічною хворобою серця (ІХС). Частота виявлення ІХС у осіб, які страждають на силікоз, варіює у досить широкому діапазоні - від 44,7 до 73,5 %, в середньому складаючи 59,1 % [1, 4, 24, 64, 68, 120].

На сьогодні доведена роль екзо- та ендогенних факторів, що сприяють розвитку силікозу та ІХС, але все більше робиться акцент на участь факторів техногенного характеру. Вивчення загальної поширеності цих захворювань у різних регіонах України особливо виявило її серед робітників машинобудівних підприємств [18, 49, 62]. Зростання частоти хронічних хвороб та їх поєднання викликають певні труднощі у своєчасній діагностиці та підборі адекватного комплексного лікування.

Слід відзначити, що характерним для силікозу є незначна виразність клінічних проявів, недіагностування ранніх метаболічних змін у крові як патологічних. У багатьох випадках результати обстежень хворих дозволяють лише підтвердити наявність органічних змін внаслідок вдихання кварцевмісного пилу та визначити, як правило, вже розгорнуту клінічну картину пилової патології [87, 115]. Тому на сьогодні вивчення патогенетичних механізмів пошкодження легеневої тканини з метою розроблення нових підходів до лікування силікозу, особливо у разі його поєднання із захворюваннями серцево-судинної системи, має наукову і практичну актуальність. Дані наукової літератури свідчать про вагому роль легень у підтримці сталості внутрішнього середовища організму та регуляції обмінних процесів, яка за умов патологічних змін у легеневій тканині може суттєво порушуватися [37, 43]. У патогенезі силікозу, особливо у разі його поєднання з ІХС, нез'ясованими залишаються питання щодо стану таких функціональних систем організму як симпатоадреналової, серотонінергічної, гіпофізарно-наднирникової, гіпофізарно-тиреоїдної, а також метаболізму оксиду азоту. Їх вирішення є необхідним для пошуку нових терапевтичних підходів і корекції головних патогенетичних ланок силікозу, особливо при сполученні з ІХС, з мінімальною кількістю побічних ефектів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційну роботу виконано в рамках НДР Харківського національного медичного університету «Вдосконалення діагностики та профілактики прогресування професійних захворювань у ливарників на підставі вивчення системного запалення та кардіогемодинаміки» (номер держреєстрації 0113U002538). Здобувач є співвиконавцем даної НДР.

Тему дисертації та наукового керівника затверджено на засіданні Вченої ради ХНМУ від 23 лютого 2012 р., протокол № 3.

Мета дослідження: оптимізація діагностики та лікування хворих на силікоз з ішемічною хворобою серця шляхом оцінки змін процесів нейрогуморальної регуляції та системи оксиду азоту і патогенетичного обґрунтування застосування засобів метаболічної терапії.

Для реалізації поставленої мети було сформульовано такі завдання:

1. Встановити стан процесів нейрогуморальної регуляції за активністю симпатоадреналової, гіпофізарно-наднирникової, гіпофізарно-тиреоїдної, серотонінергічної систем у хворих на силікоз та ішемічну хворобу серця.

2. Проаналізувати зміни у прооксидантно-антиоксидантній системі та метаболізмі оксиду азоту у хворих на силікоз з ішемічною хворобою серця.

3. На основі аналізу стану процесів нейрогуморальної регуляції та системи оксиду азоту виявити механізми розвитку та прогресування силікозу, поєднаного з ішемічною хворобою серця, та обґрунтувати комплекс інформативно значущих показників для оцінки ступеня тяжкості перебігу патологічного процесу.

4. Розробити та апробувати комплекс медикаментозних заходів для корекції порушень, виявлених за наявності коморбідної патології -- силікозу та ішемічної хвороби серця, з використанням морфолінію тіазотату та кверцетину.

Об'єкт дослідження: силікоз у поєднанні з ішемічною хворобою серця.

Предмет дослідження: показники симпатоадреналової, серотонінергічної, гіпофізарно-наднирникової та гіпофізарно-тиреоїдної систем, інтенсивності вільнорадикальних процесів, активності антиоксидантної системи, метаболізму оксиду азоту.

Методи дослідження: загальноклінічні, інструментальні, біохімічні, спектрофотометричні, імуноферментні, аналітико-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше доведено, що прогресування силікозу на тлі ІХС супроводжується активацією симпатоадреналової та гіпофізарно-наднирникової систем з пригніченням серотонінергічної та гіпофізарно-тиреоїдної систем.

Визначено більш виражену активацію гормональної та медіаторної ланок симпатоадреналової системи при поєднанні силікозу та ІХС, що виражається підвищеною добовою екскрецією з сечею катехоламінів (адреналіну, норадреналіну) та їх попередника діоксифенілаланіну.

Активація гіпофізарно-наднирникової системи супроводжується пригніченням гіпофізарно-тиреоїдної системи при силікозі з ІХС, що підтверджується підвищенням в сироватці крові рівня кортикотропіну та кортизолу на тлі зниження тиреотропіну та тироксину.

Отримано нові дані щодо зниження активності тромбоцитарної моноамінооксидази за наявності кардіореспіраторної патології, яке є фактором підвищення функціонального значення моноамінів внаслідок зменшення їх окислювального дезамінування у хворих при легеневому фіброзі та ІХС.

Доведено, що у хворих на силікоз та ІХС відбувається прогресуюча активація кінуренінового шляху обміну триптофану на тлі зниження серотонінового. При цьому, зменшується вміст у крові триптофану та серотоніну з підвищенням екскреції з сечею 5-оксиіндолоцтової кислоти та N-метилнікотинаміду.

Встановлено активацію вільнорадикальних процесів за поєднаної патології з підвищенням сироваткового рівня ТБК-активних продуктів та зниженням вмісту сульфгідрильних груп, активності глутатіонпероксидази та каталази. Виявлено різноспрямовану динаміку змін активності супероксиддисмутази сироватки крові: зниження в разі коморбідного перебігу та підвищення при наявності тільки респіраторних порушень.

Знайшли подальший розвиток дані про зниження біодоступності оксиду азоту у хворих на силікоз та ІХС, про що свідчить зменшення в сироватці крові вмісту аргініну, цитруліну, нітрит- та нітрат-аніонів з підвищенням рівня нітрозотіолу.

Розроблено математичну модель прогресування кардіореспіраторних порушень на підставі оцінки виявлених найбільш прогностично значущих показників нейрогуморальної регуляції - вмісту дофаміну та діоксифенілаланіну з розрахунком їх співвідношення.

Результати дослідження дозволили визначити механізм розвитку та прогресування силікозу у поєднанні з ІХС на підставі оцінки змін нейрогуморальної регуляції та системи оксиду азоту. Це стало засобом оптимізації діагностики та лікування пацієнтів з коморбідною патологією та патогенетичним обґрунтуванням включення морфолінію тіазотату та кверцетину в стандартну схему лікування.

За результатами дослідження отримано патент на корисну модель.

Практичне значення одержаних результатів. Встановлені інформативно значущі показники стану процесів нейрогуморальної регуляції у хворих на силікоз у поєднанні з ІХС, а саме: вміст в крові S-нітрозотіолу, ТБК-активних продуктів, активність в крові супероксиддисмутази та каталази, рівень екскреції з сечею адреналіну, динаміка вмісту в крові серотоніну та тироксину дозволяють лікарям практичного напрямку удосконалити рівень діагностики, оцінити ефективність лікування та своєчасно розпочати профілактику прогресування та ускладнень цієї поєднаної патології.

Використання засобів метаболічної терапії (морфолінію тіазотату та кверцетину) у комплексі з базовою терапією хворих на силікоз та ІХС сприяє корекції виявлених порушень процесів нейрогуморальної регуляції та системи оксиду азоту у цих пацієнтів, що підвищує ефективність лікування та зменшує ризик розвитку побічних ефектів і медикаментозних ускладнень.

Теоретичні положення дослідження та практичні рекомендації впроваджено в роботу 5-ої міської клінічної лікарні м. Полтави, КЗОЗ «Дніпропетровська міська багатопрофільна клінічна лікарня № 4 ДОР», КЗОЗ «Дніпропетровська обласна клінічна лікарня ім. І. І. Мечникова», клініки НДІ гігієни праці та професійних захворювань ХНМУ, медико-санітарних частин ДП завод «Електроважмаш», ПАТ «Харківський тракторний завод», ПАТ «Харківський плитковий завод», кафедри внутрішніх та професійних хвороб ХНМУ.

Особистий внесок здобувача. Здобувач самостійно проводив клінічне та інструментальне обстеження тематичних хворих і осіб контрольної групи, розробив і вів первинну документацію, здійснював статистичну обробку й аналіз отриманих даних, апробовував і впроваджував отримані результати, оформлював їх до публікації, представляв на наукових форумах, сформулював основні положення дисертації, висновки і практичні рекомендації. Здобувач брав участь у проведенні імуноферментних та біохімічних методів дослідження.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації оприлюднено на науково-практичній конференції «Актуальні питання професійної патології» (Одеса, 1-2 грудня 2011 р.); міжвузівській конференції молодих вчених «Медицина третього тисячоліття» (Харків, 17-18 січня 2012 р.); XXII національному конгресі з хвороб органів дихання (Москва, 23-26 жовтня 2012 р.); науково-практичній конференції з міжнародною участю «Сучасні проблеми атеросклерозу» (Одеса, 11 квітня 2012 р.); VIII міжнародній науково-практичній конференції «Перспективні питання світової науки» (Софія, 17-25 грудня 2013 р.); науково-практичній конференції з міжнародною участю «Наукові та практичні аспекти хронізації неінфекційних захворювань внутрішніх органів» (Харків, 6 листопада 2014 р.); Українській науково-практичній конференції з сімейної медицини «Від науки до практики» (Дніпропетровськ, 29-30 травня 2014 р.); Всеукраїнській науково-практичній конференції «Безпека праці: освіта, наука, практика» (Харків, 20 листопада 2014 р.).

Публікації. Результати дисертаційної роботи відображено у 15 наукових фахових працях, із них 7 статей в наукових фахових виданнях, рекомендованих МОН України (з них 2 статті в іноземних журналах), 1 патент України на корисну модель, 7 тез у матеріалах наукових форумів.

Структура й обсяг дисертації. Дисертація викладена на 188 сторінках машинописного тексту, складається зі вступу, 6 розділів, аналізу й узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Роботу ілюстровано 24 таблицями, 40 рисунками. Список використаних джерел включає 305 найменувань, з яких 181 кирилицею та 124 латиницею, який викладено на 32 сторінках.

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

1.1 Сучасні уявлення про етіологію та патогенез хронічної бронхолегеневої патології

Класичним представником хронічної бронхолегеневої патології, що характеризується інтенсивним фіброзним процесом у легенях та має широке різноманіття екстрапульмональних проявів, є силікоз. На даний час силікоз розглядають як одну з найбільш поширених форм пневмоконіозу, що характеризується прогресуючим перебігом, гранульоматозними та фіброзними змінами в легенях внаслідок впливу пилу з вільним двоокисом кремнію [55, 80, 222, 226, 244]. Незважаючи на те, що причина цих порушень відома, вплив пилу на респіраторну систему є серйозним та потенційно небезпечним професійним захворюванням легень, широко поширеним у всьому світі [183, 184, 199, 204, 207]. Слід зазначити, що двоокис кремнію відомий як кремнезем у кристалічній формі, звичайно у вигляді кварцу або інших кристалічних форм - кристобаліту та тридиміту [243, 248, 254, 265, 270]. Кремнієвий пил зустрічається на підприємствах гірничорудної, металургійної, машинобудівної промисловості, а також у виробництві вогнетривких і керамічних матеріалів тощо [272, 290, 293, 298, 299]. Але однією з основних галузей промисловості, у робітників якої найчастіше розвивається хронічна бронхолегенева патологія, є ливарне виробництво машинобудування [78, 148, 268, 269, 288].

Характер перебігу захворювання на даному етапі має свої особливості, що пов'язано зі зменшенням пилового навантаження внаслідок економічного спаду, масового закриття підприємств та інших причин соціально-економічного характеру [280, 281, 304]. За даними клінічних та епідеміологічних досліджень, все рідше розвиваються тяжкі та швидко прогресуючі форми кварц-асоційованої бронхолегеневої патології, які характеризуються коротким періодом пилової експозиції (2-3 роки), відсутністю виразних вузликових форм. Найбільш розповсюдженими є форми захворювання, які повільно прогресують та розвиваються через 15-20 років після початку роботи в умовах підвищеної концентрації пилу. Прогресування захворювання нерідко відбувається за рахунок патології бронхів і пневмосклерозу. Коніотичні вузлики у тканині легень при цьому можуть й не визначатися, але вони обов'язково утворюються у регіональних лімфовузлах. У той же час перебіг бронхолегеневої патології, обумовленої впливом двоокису кремнію, залишається необоротним, прогресуючим, що призводить до стійкої втрати працездатності, значної кількості ускладнень [84, 93, 97, 292].

Згідно з сучасними даними виділяють три клініко-рентгенологічні стадії хвороби. Для I стадії характерні скарги на задишку при значному фізичному навантаженні, періодичні болі в грудній клітці, сухий кашель; при об'єктивному дослідженні виявляються ознаки емфіземи - коробковий відтінок перкуторного звуку в нижньобокових відділах грудної клітки; аускультативно визначається жорстке, місцями кілька послаблене везикулярне дихання; на рентгенограмах грудної клітки, переважно в середніх і нижніх відділах, виявляються посилення та деформація легеневого рисунка, невелика кількість вузликових тіней розміром близько 1 мм в діаметрі. У II стадії при незначному фізичному навантаженні виникає задишка, постійні болі в грудній клітці, посилений кашель; спостерігається більш виразний характер емфіземи; зменшується рухливість нижніх легеневих країв, знижується дихальна екскурсія грудної клітки; вислуховуються послаблене жорстке дихання та розсіяні сухі хрипи; змінюються показники функції зовнішнього дихання; на рентгенограмах грудної клітки визначається більш виразне посилення й деформація легеневого рисунка, велика кількість вузликових тіней; часто зустрічаються зміни міждолевої плеври, тінь якої стає підкресленою; прикореневі лімфатичні вузли ущільнюються; корені легень мають «обрубаний» вигляд. Для III стадії постійною є задишка, болісний кашель з мокротою, напади задухи; перкуторно визначається притуплення легеневого звуку над ділянками ущільнення легеневої тканини та коробковий звук над ділянками емфіземи; при аускультації відзначаються рясні сухі хрипи, осередки вологих дрібнопухірцевих хрипів; рентгенологічно виявляється чергування гомогенного затемнення з просвітленнями та комірчастим рисунком на іншому протязі легень, злиття вузликових тіней у великі конгломерати, масивні плевральні спайки, потовщення міжчасткової плеври. Згідно клініко-рентгенологічних особливостей розглядають три форми - інтерстиціальну, вузликову та пухлинну [18, 36, 51, 124, 128].

У науковій літературі широко обговорюється хронічна, прогресуюча та гостра форми [131, 132, 138, 201]. Хронічна або класична форма зазвичай виникає після десяти чи більше років впливу кремнієвого пилу, в результаті чого може розвинутися прогресуючий фіброз. Прогресуюча форма з'являється після менш тривалого та більш інтенсивного впливу пилу й розвивається швидше. Гостра форма виникає після короткочасного інтенсивного впливу високих рівнів кремнієвого пилу та проявляється по закінченні періодів, вимірюваних швидше місяцями, аніж роками [192, 219].

Вважається, що початковим етапом у патогенезі респіраторної патології, обумовленої промисловим пилом, є проникнення та затримка останнього в дихальних шляхах. Найбільшою здатністю до проникнення мають часточки діаметром (0,5-5) мкм, які досягають найбільш глибоких відділів бронхіального дерева. У той же час, частинки розміром менше 0,5 мкм швидше виводяться через лімфатичні шляхи й краще розчинюються у тканинному середовищі. Тому зі зменшенням діаметра частинок пилу їх фіброгенність не збільшується [38].

Автори в численних спостереженнях розглядають етіопатогенез силіціум-асоційованої хронічної респіраторної патології як надзвичайно складний процес, в якому виокремлюють дві складові: 1) безпосередню інгаляцію частинок пилу та подальше пошкодження легень - залежність типу «вплив-доза-реакція»; 2) біохімічні та клітинні реакції, що викликають пошкодження, прогресування захворювання та виникнення ускладнень [17, 114, 178, 205].

Узагальнення наявної наукової інформації щодо патогенезу бронхолегеневої патології, обумовленої впливом промислового пилу, що містить двоокис кремнію, дозволяє виділити чотири основні ланки [30, 125, 225, 256, 291]. Перша ланка пов'язана з прямою цитотоксичністю пилу, пошкодженням легеневих клітин через дію ліпаз та протеїназ, а також з можливим легеневим рубцюванням. Друга ланка ґрунтується на активізації окислювальних процесів легеневими фагоцитами внаслідок пригнічення антиоксидантного захисту та підвищення вільнорадикальних реакцій з наступним клітинним пошкодженням, рубцюванням легеневої тканини. Третя ланка характеризується активізацією медіаторів альвеолярними макрофагами та епітеліальними клітинами з утворенням прозапальних цитокінів й реактивних агентів з наступним легеневим пошкодженням. Четверта ланка пов'язана з секрецією фактора росту альвеолярними макрофагами та епітеліальними клітинами; коніотичним лімфангітом з початком формування макрофагальних або епітеліоїдноклітинних гранулем, завершальною стадією - коніотичним пневмосклерозом з персистенцією гранулем та переходом їх у гіаліноз.

На підставі біохімічних, цитохімічних, патоморфологічних та електронно-мікроскопічних досліджень у загальному випадку патогенез коніотичних змін звичайно розглядається як поетапний процес [18, 31, 80, 82, 289]. Слід зазначити, що у більшості випадків у літературних джерелах розглядаються окремі патогенетичні ланцюги захворювання [83]. Одну зі схем послідовності змін у легенях, що розвиваються при надходженні двоокису кремнію, наведено на рисунку 1.1. Згідно з літературними даними [70, 223, 299], силікати, на відміну від вугільного пилу [249], більш токсичні по відношенню до макрофагів, викликають їх загибель з вивільненням протеолітичних ферментів, дія яких спричиняє місцеве пошкодження тканин з наступним розвитком фіброзу. Але при цьому частинки силікатів знов можуть поглинатися макрофагами внаслідок цього відбувається повторювання циклу.

Деякі автори наводять імунологічну теорію патогенезу кремнезем-асоційованої бронхолегеневої патології, згідно якій за умов дії двоокису кремнію на тканини та клітини з'являються аутоантигени, що призводить до аутоімунізації [81]. Виникаючий при взаємодії антигену та антитіл імунний комплекс чинить патогенний вплив на сполучну тканину легень, в результаті чого утворюється силікотичний вузлик.

Установлено, що аспіровані частинки пилу звичайно елімінуються із легень завдяки активній роботі мукоциліарного апарату бронхів, змішуються зі слизом і виділяються у вигляді мокротиння. У разі впливу пилу, що містить двоокис кремнію, мокрота в'язка, важко відділяється внаслідок високої гідрофільності його частинок. Тривалий вплив пилу на органи дихання викликає на перших етапах гіперсекрецію слизу та гіпертрофію епітелію слизуватої оболонки бронхів. Поступово внаслідок постійної стимуляції відбувається виснаження ресурсів бокаловидних клітин, що секретують слиз, та розвиваються субатрофічні, а потім й атрофічні зміни у тканинах верхніх і нижніх дихальних шляхів, порушується їх бар'єрна функція, виникають осередки склерозування. Таким чином у слизуватій оболонці дихальних шляхів формується хронічний ендобронхіт [146].

Важливим аспектом патогенезу обговорюваної патології, як свідчать дані наукової літератури [97, 209], є не тільки проникнення пилу до легень, а також його затримка в них. Кількість пилу, що надходить до легень, як правило, переважає над процесами його виведення. Внаслідок цього формується «пилове депо», що визначає начальний етап формування коніотичного процесу. У цьому зв'язку суттєву роль відіграють шляхи та механізми самоочищення легень від кремнієвого пилу. Науковими дослідженнями встановлено, що значна його частина видаляється бронхогенним шляхом, незначна - через лімфатичну систему, накопи-чуючись у трахеобронхіальних лімфовузлах. У разі надходження до альвеол частинки пилу фагоцитуються альвеолярними макрофагами. Доведено, що від активності альвеолярного фагоцитозу залежить швидкість виведення пилу з організму. Альвеолярний фагоцитоз, у свою чергу, залежить від ступеня цитотоксичності пилу [154]. Макрофаг, який поглинув пилові частинки, становиться коніофагом. У цій ситуації фагоцитоз є еволюційним проявом відповіді організму на надходження чужорідного агента.

Рис. 1.1. Схема послідовності змін у легенях, що розвиваються при надходженні двоокису кремнію

У деяких літературних джерелах послідовно описується механізм проникнення пилу до інтерстиціальної тканини легень, а також шлях макрофагів від моменту контакту з пилом у порожнині альвеол до винесення його в зону «мукоциліарного ескалатора» [28, 30, 31, 38, 168]. Електронно-мікроскопічні дослідження дозволили встановити, що коніофаги здатні долати тканинний бар'єр, проникаючи у міжальвеолярні перетинки [259]. Ця властивість зумовлює переважання внутрішньотканинного маршруту пилових частинок. Однак таку здатність мають тільки ті клітини, які зберігають нормальну функціональну активність. У легеневий інтерстицій пил може надходити як шляхом пенетрацї, так й всередині коніофагів. Ті коніофаги, які проникли у міжальвеолярні перетинки, активно переміщуються до лімфоїдних фолікулів у гирлах термінальних бронхіол по міжклітинним щілинам. Вони знов проходять тканинний бар'єр та попадають в зону активності війчастого епітелію дихальних шляхів. Частина коніофагів проникає й в лімфатичні судини.

У ході морфологічних досліджень встановлено послідовну появу спочатку окремих коніофагів у лімфатичних шляхах, а потім їх крупні скупчення, що призводить до обтурації лімфатичних судин. Згодом відбувається міграція коніофагів до пухкої сполучної тканини, що оточує судини [31]. Слід відзначити також, що вільний, нефагоцитований пил також переміщується по лімфатичній системі у прикорневі лімфовузли. Наведений вище шлях макрофагів від альвеол до мукоциліарного апарату слизуватої може бути здійснений тільки клітинами, які поглинають пил без виразного цитотоксичного ефекту або фагоцитують його у незначній кількості. Як правило, при надходженні до органів дихання пилу, що має високу цитотоксичність (зокрема, пил двоокису кремнію), фагоцитоз є неефективним [196]. Коніофаг, який перенаповнений пилом, гине та руйнується. Частинки пилу вивільнюються у тканину легень та повторно поглинаються іншими макрофагами. Багаторазово повторюваний процес фагоцитування пилу та загибелі коніофагу вважається ключовим ланцюгом, що запускає процеси склерозування. З цим процесом пов'язано формування нових гранульом та прогресування склерозу навіть у пізні строки, вже після припинення контакту з промисловим пилом [30].

Результати ряду експериментальних робіт свідчать, що формування силікотичних вузликів залежить від концентрації пилу та ступеня його фіброгенності [28, 31, 194, 290]. Доведено, що чим вище концентрація пилу, тим раніше на своєму шляху руйнуються макрофаги. Так, при високому рівні запилення повітря силікотичні вузлики формуються переважно в альвеолах, а при зниженні концентрації кварцового пилу місце їх формування зміщується у бік перибронхіальних і периваскулярних лімфатичних фолікулів легеневої паренхіми. У разі незначних концентрацій кварцового пилу вузлики утворюються в основному у регіональних лімфовузлах, а у тканині легень визначаються дифузно-склеротичні зміни - формується так звана інтерстиціальна форма захворювання.

Як свідчать дані наукової літератури, макрофаги легень (в першу чергу альвеолярні) є першим клітинним елементом імунологічного гомеостазу, що здійснює захист організму при інгаляції кварцевмісними аерозолями [5, 73, 301]. Контактуючи з кварцовим пилом та здійснюючи фагоцитоз, макрофаг активується та секретує до зовнішнього середовища цілий ряд біологічно активних речовин: інтерферони, лізоцим, компоненти комплементу, фібронектин, монокіни, хемотаксичний фактор тощо. За допомогою цих речовин в організмі відбувається імунна відповідь. Альвеолярні макрофаги мають потужний фагоцитарний потенціал та поглинають таку кількість пилових частинок, що при електронній мікроскопії виглядають буквально «нафаршированими» пилом.

М. Мaeda et al. [211] підтверджують, що кварцовий пил є цитотоксичним, процес фагоцитозу не завжди закінчується дезінтеграцією пилових частинок. На підставі своїх спостережень автори доводять, що пил повторно надходить до просвіту альвеол, однак його частинки вже опсонізовані та легше фагоцитуються. При цьому продукти руйнування макрофагів діють як хемотаксичні агенти та активуючі речовини як для самих макрофагів, так й для нейтрофілів, залучаючи їх до фагоцитозу. За умов впливу хемоатрактантів нейтрофіли мігрують до об'єкта фагоцитозу й активно беруть участь в очищенні організму від чужорідних речовин. У поодиноких дослідженнях [231] вважається, що за умов контактування нейтрофілу з об'ємним чужорідним об'єктом відбувається значна активація дихання. Це, на думку дослідників, призводить до «респіраторного вибуху» - стрімкого утворення великої кількості активних форм кисню (АФК) та виходу їх у зовнішнє середовище.

Доведено, що патологічні зміни, викликані кварцевмісним пилом, зумовлені його прооксидантною дією [30, 250]. Патогенний вплив пилових частинок на організм відбувається безпосередньо у твердій фазі за рахунок процесів на їх поверхні. При контакті поверхні пилової частинки з мембраною макрофагу виникають слабкі фізико-хімічні взаємодії, за рахунок яких клітина «активується» та починає продукувати АФК. Частинки фіброгенного пилу взаємодіють з фагоцитуючими їх мононуклеарними та поліморфнонуклеарними лейкоцитами, нейтрофілами, викликають тривале надлишкове утворення у тканині легень цих хімічних продуктів. За фізіологічних умов АФК є основою неспецифічного, еволюційно створеного захисту від «вторгнення» чужорідних бактеріальних, грибкових або вірусних агентів. У випадку впливу аерозолю кварцевмісного пилу організм також відповідає мобілізацією кисень-залежної бактерицидної системи фагоцитів [231, 277].

У науковій літературі обговорюються три механізми генерації АФК за умов дії двоокису кремнію [5, 28, 29, 121, 253]. Перший механізм розглядається як «респіраторний вибух» у результаті контакту пилової частинки з мембраною фагоцита, клітина активується й різко збільшує кількість споживаного кисню [38, 73]. У експерименті доведено чотириразове збільшення споживання кисню макрофагами за умов впливу частинок кварцу. При цьому додатково поглинений кисень перетворюється на супероксид-аніон кисню, який є дуже активним й бере участь у багатьох окислювально-відновлювальних процесах клітини. Другий механізм пов'язаний з трансформацією АФК на каталітичних центрах пограничного шару частинок. Доведено взаємозв'язок між рівнем супероксиддисмутази та порушеннями функції ендотелію в умовах поєднаної кардіореспіраторної патології [32]. Вплив пилових частинок кварцу призводить до утворення супероксид-аніону кисню та перекису водню. Це підтверджується експериментальними даними щодо значного накопичення перекису водню при інкубації нейтрофілів людини з кварцом протягом 15 хвилин. Третій механізм реалізується через розвиток у коніофагах енергодефіцитного стану та внутрішньоклітинної гіпоксії. За умов впливу кварцового пилу на фагоцит основна кількість споживаного кисню, а також енергетичні ресурси клітини, спрямовуються на забезпечення двох основних процесів - виробництво бактерицидних АФК та роботу іонних насосів з метою забезпечення внутрішньоклітинної рівноваги. Каскад процесів, запущений в клітині, прогресує й в результаті цього розвивається внутрішньоклітинна гіпоксія та енергодефіцитний стан. При цьому відбувається пошкодження мітохондрій з наступним роз'єднанням окисного фосфорилювання. Пошкоджені мітохондрії починають продукувати АФК. Паралельно у цитоплазмі клітини відбувається ксантиноксидазна реакція, в результаті якої також утворюються вільні радикали кисню. Останні у значній концентрації збільшують активність фібробластів, впливаючи на розвиток фіброзних процесів у легенях [28, 185, 271].

У останні роки підтверджується виникнення у місці загибелі коніофагів асептичного запалення [30, 228, 238]. У формуванні цього процесу, за результатами експериментальних досліджень, безпосередньо беруть участь продукти активації та розпаду макрофагів. При цьому різко посилюється викид прозапальних медіаторів, що ініціюють цілий ряд незворотних процесів, результатом яких є склерозування легеневої тканини з утворенням вузликової або інтерстиціальної форми.

У літературі є відомості про те, що морфологічні особливості коніотичного фіброзу визначаються, перш за все, імунологічними механізмами [23, 235, 275]. Як відзначається в експериментальних дослідженнях, відбувається вільнорадикальне окиснення ендогенних макромолекул, у результаті чого утворюються аутоантигени. На ранніх етапах розвитку цього захворювання, ще до формування фіброзу, виникають аутоантигени, загальні для різних форм пневмоконіозу [92]. Пізніше у тканині легень визначаються специфічні аутоантигени. Важливим є той факт, що АФК відіграють значну роль у формуванні реакції імунної системи, специфічної саме для цього захворювання [74]. Як було зазначено вище, за умов дії пилу, що містить двоокис кремнію, в легеневій тканині утворюється та накопичується надлишок перекису водню, який досить активно та легко проникає всередину клітин, викликаючи окисну модифікацію білкових макромолекул [29]. Окислені макромолекули становляться, на думку Б.Т. Величковського, аутоантигенами та ініціюють аутоімунну відповідь [30]. Це зумовлює утворення специфічних антитіл та виникнення гіперчутливості повільного типу, розвиток клітинних гранулем й вузликового фіброзу з гіалінозом. Вважається, що до складу силікотичної гранульоми, поряд з лімфоцитами, входять макрофаги та епітеліоїдні клітини.

Про те, що аутоімунні механізми беруть участь у патогенезі кварц-асоційованої хронічної респіраторної патології, відомо давно [74]. Раніше у літературі активно обговорювалося питання про подібність силікозу з колагенозами, оскільки він перебігає з безперервно прогресуючою дезорганізацією сполучної тканини, що призводить до імунної перебудови організму з виробленням аутоантитіл. Схожість з хворобами сполучної тканини визначали також за наявністю системного залучення до процесу кровоносних судин. У останні роки відмічається можливість перебігу його в сполученні з аутоімунним захворюванням -- ревматоїдним артритом [252]. При морфологічному дослідженні силікотичного вузлика виявляються риси, характерні для ревматоїдного вузлика. Поряд з концентричним розташуванням волокон із зоною клітинної проліферації й васкулітів по периферії спостерігається палісадоподібне розташування фіброцитів, типове для ревматоїдних вузликів. При цьому в округлих затемненнях поряд з пиловими частинками двоокису кремнію визначається ревматоїдний фактор. Крім того, у клініці описано нерідкі випадки сполучення силікозу із захворюваннями, імуногенез яких не викликає сумнівів - системною склеродермією, системним червоним вовчаком та дерматоміозитом [55].

Результати сучасних експериментальних робіт свідчать, що надлишкова продукція АФК та імунне запалення є вагомими факторами виникнення змін у стінці бронхів та легеневій паренхімі, порушення вентиляційної функції легень, розвитку гіпоксії та артеріальної гіпоксемії [218, 227, 283]. Останні вважаються основною причиною дисфункції ендотелію та легеневої гіпертензії [88]. У результаті гіпоксії відбувається гіпертрофія та гіперплазія ендотелію, порушується функціональна активність структурно змінених ендотеліальних клітин. У нормі ендотелій легень, як відомо, бере участь у метаболізмі вазоактивних субстанцій: ендотеліну-1, ангіотензину-1, простагландинів Е та F, аденіннуклеотидів, біогенних амінів, брадикініну, арахідонової кислоти. За умов гіпоксії ендотелій легень може посилювати вироблення речовин з вазоспастичною дією та знижувати синтез вазодилятаторів. При цьому відбувається стимуляція експресії гена ендотеліну-1 та зменшення ендотелій-залежної вазодилятації. Встановлено, що при гіпоксії погіршується антитромбогенна активність ендотелію; виникає дисбаланс між його прокоагулянтною та антикоагулянтною активністю; посилюється синтез факторів росту, що сприяє звуженню просвіту судин [67, 300].

Останнім часом патогенез силікозу розглядається у нерозривному зв'язку з системою прозапальних цитокінів, зокрема з інтерлейкіном-1 (ІЛ-1) та фактором некрозу пухлини альфа (ФНП-б) [44, 200, 206, 229, 232]. У цьому аспекті представляє інтерес встановлений в експерименті факт: внесення інгібіторів АФК (каталази та супероксиддисмутази) до культури макрофагів, стимульованих частинками кварцу й активно утворюючих ІЛ_1, припиняє вироблення цього медіатора [29]. Таким чином, кварцові частинки можуть стимулювати імунну систему й без формування імунних комплексів, а вироблення макрофагами ІЛ-1 залежить від наявності АФК [242]. У літературі значна кількість досліджень присвячена визначенню суттєвої ролі ФНП-б у формуванні легеневого фіброзу [29, 45, 198, 262, 267].

Установлено, що активовані альвеолярні макрофаги та нейтрофіли ви-робляють цілий ряд протеолітичних ферментів (еластазу, колагеназу, катепсини, металопротеїнази), які викликають деградацію структур позаклітинного матриксу паренхіми легень. Це, у свою чергу, призводить до руйнування еластичного каркасу тканин, порушення легеневої архітектоніки, в результаті чого розвивається емфізима легень [27, 83, 217].

Участь та взаємодія вільних радикалів кисню й цитокінів у патогенезі пневмоконіозу підтверджується також науковими роботами П. Н. Любченко [95], S. S. Tripathi et al. [233]. При дослідженні промивних вод бронхів та альвеол у шахтарів, хворих на пневмоконіоз, авторами встановлено значне підвищення активності антиоксидантних ферментів (каталази, глутатіонпероксидази, супероксиддисмутази) та підвищений вміст цитокінів, що, у свою чергу, корелює з тяжкістю перебігу пневмоконіозу.

Установлено, що імунне запалення при бронхолегеневій патології супроводжується порушенням функції ендотелію судин [46]. Відбувається адгезія лейкоцитів, тромбоцитів до ендотелію, що порушує його функціональну активність. Лімфоцитами у кров виділяються різні цитокіни та фактори росту, які викликають зміни структури та функції судинної стінки [137, 212]. Підвищення рівня С-реактивного білка - маркера запалення, також пов'язують з порушенням ендотелій-залежної релаксації судин. На даний час передбачається, що запалення при захворюваннях легень не обмежується тільки місцевими процесами, до них втягується весь організм, що носить системний характер [186]. Існує взаємозв'язок між зміною структури судин легень та ступенем виразності запального процесу у дихальних шляхах. Циркулюючі в крові клітини запалення та прозапальні медіатори, гіпоксія й артеріальна гіпоксемія при бронхолегеневій патології викликають пошкодження та дисфункцію ендотелію [68].

За хронічної бронхолегеневої патології, зокрема, силікозу, у тісному взаємозв'язку з описаними вище процесами імунного запалення, оксидативного стресу, фіброзування, ендотеліальної дисфункції, а також гемодинамічними та іншими порушеннями знаходяться зміни у механізмах нейрогуморальної регуляції гомеостазу.

Перші та основні дослідження, присвячені питанням ролі окремих факторів нейрогуморальної регуляції у розвитку силікозу, датуються серединою-кінцем минулого сторіччя: серотоніну (Karhunen P. et al., 1968; Гриднева Н. В. и др., 1982), тироксину (Shiller E., 1964), тиреотропіну (Luhr H. G., 1963), кортизолу (Talley R. C. et al., 1963; Гурьева И. Г. и др., 1971; Шнайдман И. М. и др., 1973; Parodi M. P. et al., 1975; Абушахманова А. Х., 2002) тощо. Зокрема, з'ясовано наступне. Іще на преморбідному етапі, окрім активації перекисного окиснення ліпідів, у осіб з високим ризиком розвитку хронічної бронхолегеневої патології, обумовленої впливом кварцевого пилу, виявлено високі рівні нейромедіаторів (ацетилхоліну, катехоламінів), тканинних гормонів (гістаміну, серотоніну) за зниження вмісту гормонів адаптації -- кортизолу, трийодтироніну, тироксину (Джангозина Д. М. и др., 1999). У іншому дослідженні встановлено збільшення кортизолу, тироїдних гормонів та інсуліну, яке автори інтерпретували як активацію адаптивно-компенсаторних процесів (Кулкыбаев Г. А. и др., 1998). Одним із потенційних механізмів протифіброзувальної дії мелатоніну є пригнічення продукції інтерлейкіну-8 у легеневих фібробластах [258]. Проте, здебільшого згадані вище дослідження проведено або in vitro, або у експерименті на тваринах, вони подекуди демонструють протирічливі результати; крім того, наявна обмаль відомостей щодо клінічних аспектів цієї проблеми.

У цілому аналіз наукової літератури свідчить, що більшість проведених досліджень стосується лише окремих ланок прояву дії на організм пилу, що містить двоокис кремнію. Це вимагає подальшого дослідження з метою всебічного розкриття патогенезу хронічної бронхолегеневої патології, розроблення комплексу лікувально-оздоровчих заходів, спрямованих на оптимізацію терапії та підтримку гомеостазу хворих. У питанні вивчення патогенезу захворювання вважали за необхідне використовувати описані вище теоретичні узагальнення та наукові підходи.

1.2 Загальні сучасні погляди на фактори ризику, етіологію та патогенетичні ланки ішемічної хвороби серця

хронічний бронхолегеневий силікоз ішемічний

Ішемічну хворобу серця розглядають як гостре або хронічне ураження серцевого м'яза внаслідок зменшення або припинення надходження крові до міокарда на тлі патологічного процесу у системі коронарних артерій або порушення їх функціонального стану. ІХС характеризується, як правило, розвитком в міокарді ділянок ішемії, ішемічного пошкодження, некрозів, рубців, а також супроводжується порушенням систолічної та/або діастолічної функції серця [60, 62, 63, 72, 111]. За клінічною класифікацією ІХС виділяються її форми, які можуть діагностуватися як окремо, так й разом: стенокардія напруження або спокою; інфаркт міокарда гострий або «давній»; серцева недостатність; порушення ритму; раптова коронарна смерть [166].

Згідно концепції факторів ризику ІХС, сформульованій на основі даних численних епідеміологічних досліджень, провідну роль відіграють: гіперліпідемія, гіподинамія, надлишкова маса тіла, паління, споживання алкоголю, цукровий діабет, гіпертензія, атеросклероз коронарних артерій, інактивація антизгортальної системи крові, гістотоксична дія катехоламінів, недостатність коллатерального кровообігу, а також стать (чоловіки захворюють на ІХС раніше й частіше, ніж жінки), вік (ризик захворіти на ІХС збільшується з віком, особливо після 40 років), спадкова схильність (наявність у батьків ІХС, артеріальної гіпертензії та їх ускладнень) [108, 110, 158]. Але до трійки факторів ризику ІХС відносять артеріальну гіпертензію, гіперхолестеринемію та паління [124]. У свою чергу, провідними етіологічними факторами ІХС називають атеросклероз коронарних артерій (переважно проксимальних відділів), спазм коронарної артерії, тромбоз вінцевих артерій (як правило, за наявності їх атеросклеротичного пошкодження). Крім того, спостерігаються випадки виникнення ішемії міокарда внаслідок уроджених аномалій вінцевих артерій та їх емболії. До провокуючих факторів розвитку клінічних проявів ІХС відносять також фізичне навантаження, стресові емоційні та психосоціальні ситуації [2, 34].

ІХС характеризується складним, до кінця не вивченим, патогенезом. Провідною ланкою в останньому, за даними літератури, є невідповідність між потребами міокарда в кисні та можливостями коронарного кровотоку їх задовольнити (рис. 1.2) [122]. Це спричиняється, як правило, зменшенням коронарного кровотоку внаслідок ураження коронарних артерій, посиленням роботи серця зі зростанням його метаболічних потреб, поєднанням судинного та метаболічного факторів [105]. Розповсюдженою причиною зменшення коронарного кровотоку, за даними літератури, є атеросклероз коронарних судин [71].

Коронарний атеросклероз, коронароспазм, порушення мікроциркуляції та коронаротромбоз при ІХС нерозривно пов'язані між собою. Їх участь у патогенезі ІХС неоднакова не тільки у різних хворих, але навіть у одного й того ж хворого на різних етапах еволюції захворювання [94]. Коронароспазм у науковій літературі розглядається як багатоланцюговий процес, що відображає порочне коло: тромб - спазм - ішемія - агрегація тромбоцитів - спазм. Ішемія, як центральна ланка у цьому порочному колі, викликає порушення скорочення міокарда та погіршує мікроциркуляцію, а з іншого боку, як ініціатор больового стресу, запускає каскад нейрогуморальних реакцій, поглиблюючи коронарну недостатність. До можливих механізмів спазму звичайно відносять підвищену реактивність ураженої ділянки вінцевої артерії на судинозвужувальний вплив; звільнення з тромбоцитарних агрегатів на поверхні пошкодженого ендотелію вазоконстриктора тромбоксану, серотоніну; зміну властивостей мембран непосмугованих м'язових клітин у середовищі з високим вмістом холестерину; місцеве зниження виділення гуморальних речовин пошкодженим внаслідок атеросклерозу ендотелієм із судинорозширювальними та антиагрегатними властивостями (NO-ендотеліального фактора релаксації, простацикліну).

Рис. 1.2. Основні патогенетичні ланки ішемічної хвороби серця

У регуляції коронарного кровотоку важлива роль належить місцевим метаболічним факторам. При його зменшенні метаболізм міокарда переми-кається на анаеробний шлях з накопиченням метаболітів, здатних розширювати коронарні артерії (лактат, інозит, гіпоксантин). Змінені атеросклеротичним процесом коронарні артерії не можуть адекватно розширюватися відповідно до підвищених потреб міокарда в кисні, що призводить до розвитку ішемії. Ангіокардіографічними дослідженнями переконливо доведена роль спазму в патогенезі всіх форм ІХС - різних варіантів стенокардії спокою та напруження, інфаркту міокарда із внутрішньокоронарним тромбозом й без нього, раптової смерті [14].

Особливе місце в розвитку ІХС займає зниження фосфоліпідів, зміни рівня ендотеліальних факторів, підвищення агрегації тромбоцитів та протромбінової активності тощо [94]. Погіршення реологічних властивостей крові, на думку багатьох авторів, є не тільки маркером ризику загострення перебігу ІХС, але й важливою складовою у патогенезі даного захворювання, що визначає його довгостроковий прогноз [7].

У патогенезі ІХС відзначається вагома роль гіпоксії, яка найчастіше є наслідком порушення функції зовнішнього дихання. У науковій літературі є дані щодо зміни при ІХС легеневих об'ємів, вентиляції, бронхіальної прохідності, газообміну тощо [62]. Автори вказують на погіршення показників зовнішнього дихання по мірі розвитку ІХС. Доведена зворотність змін функцій зовнішнього дихання, а однією з головних причин їх виникнення вважають розлади нервової регуляції дихання. Крім того розглядається також й холінергічний механізм порушень бронхіальної прохідності, передбачаючи, що це компенсаторна реакція на симпатикотонію, яка характерна для хронічних форм ІХС. У той же час, у хворих на ІХС з первинною парасимпатикотонією також виявлено зміни функцій зовнішнього дихання.

На даний час у патогенезі ІХС доведена роль імунного запалення, ендотеліальної дисфункції [57, 136, 245]. Виявлено, що при ІХС активовані ендотеліальні клітини експресують різні прозапальні цитокіни, які відіграють ключову роль у надходженні лейкоцитів до ендотелію, збільшують зв'язування останнього з ліпопротеїнами низької щільності, сприяють формуванню протромботичного статусу, розвитку систолічної та діастолічної дисфункції лівого шлуночка [189].

У пацієнтів з ІХС у більшості випадків спостерігається підвищення процесів вільнорадикального окислення, продукти яких здатні посилювати агрегацію тромбоцитів, ішемію міокарда. При розвитку інфаркту міокарда ці процеси найбільш виражені в зоні ішемії та некрозу [144]. Однією із патогенетичних ланок ІХС розглядаються порушення, пов'язані із системою оксиду азоту [89]. Наприклад, у хворих на ІХС виявлено прямий кореляційний зв'язок між рівнем кінцевих продуктів перетворень оксиду азоту та фракцією викиду лівого шлуночка, а також зворотний - між рівнем кінцевих продуктів і ліпопротеїнами низької щільності у хворих на ІХС.

Досить часто супутніми захворюваннями є ІХС та хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) [22, 119, 169, 202]. За даними різних авторів, приблизно у 62 % хворих на ХОЗЛ, особливо у старших вікових групах, виявляються серцево-судинні захворювання, в тому числі й ІХС [6, 21, 170, 173, 177]. Це має певні генетичні та метаболічні пістави [20], гендерні особливості [53]. ХОЗЛ -- це екологічно опосередковане хронічне запальне захворювання з переважним ураженням дистальних відділів дихальних шляхів, паренхіми легень, яке характеризується розвитком частково оборотної, а при прогресуванні запалення - незворотної бронхіальної обструкції [172]. Доведено, що асоціація ІХС і ХОЗЛ обтяжує перебіг, ускладнює клінічну картину й діагностику захворювань, що обумовлено загальними ланками їх патогенезу [66, 175, 181, 197]. Описано, що підвищений симпатикотонічний статус асоціюється із захворюваністю та смертністю за ХОЗЛ [237]. Встановлено особливості коронарного атеросклерозу у пацієнтів із поєднанням стабільної стенокардії напруження та хронічної обструктивної хвороби легенів [112], особливості прояву безбольової ішемії міокарду та її прогностичне значення за поєднаної кардіопульмональної патології [118], а також специфіку електрокардіографічних даних [240]. Найбільш значущими факторами ризику прогресування клінічних проявів поєднання ІХС і ХОЗЛ є тютюнопаління та запальні захворювання [221]. У більшості випадків у пацієнтів з ІХС виявляється латентна форма бронхообструкції, що сприяє розвитку дихальної та циркуляторної гіпоксемії [52, 120, 140]. ІХС серед робітників машинобудівної промисловості нерідко поєднується з професійними захворюваннями бронхолегеневої системи, корелює зі стажем роботи й віком [49]. Наявність супутньої ішемічної хвороби серця впливає на короткотермінові виходи у пацієнтів, госпіталізованих з приводу загострень ХОЗЛ [236].

Умови праці у ливарних цехах сприяють розвитку ІХС [210]. Поєднана дія таких виробничих шкідливих факторів, як запиленість, загазованість, тяжка фізична праця, статичні навантаження, вплив високих та низьких температур, шум, вібрація призводять до виснаження функціональних систем організму, розвитку професійних та загальних захворювань [56, 135, 213, 215]. У літературі є дані щодо порушення ендотеліальної функції та виникнення атерогенезу завдяки впливу вібрації [91, 133], ролі оксидативного стресу та ліпідемії за стабільного ХОЗЛ [195], порушення середнього абсолютного значення та варіабельності системного артеріального тиску за пневмоконіозів [220], ролі кардіальних біомаркерів у визначенні подальшого ризику за ХОЗЛ [241]. Відомо, що розвиток пневмоконіозу підвищує ризик ураження периферійних артерій [276]. Окремим питанням є клініко-патогенетична оцінка стану за ХОЗЛ після крізьшкірних оперативних втручанням на серці та крупних судинах [302].

...