Оптимізація діагностики та лікування хворих на силікоз в поєднанні з ішемічною хворобою серця на підставі оцінки процесів нейрогуморальної регуляції

Зміни плеври при інтерстиціальній формі силікозу у вигляді плевральних накладень й облітерації косто-діафрагмального синуса зустрічалися рідко (3 особи - 5,6 %). Кілька частіше дані прояви зустрічалися при вузликовому силікозі (9 випадків - 10,3 %).

За даними рентгенологічного обстеження приблизно у половини обстежених хворих на силікоз визначалася емфізема легень. При інтерстиціальній формі пневмофіброзу вона відзначалася у 37,3 % пацієнтів (відповідно 10,5 і 27,2 % при I і II стадії), при вузликовій формі силікозу емфізема легень супроводжувала фіброзний процес частіше та відмічалася у 59,7 % хворих (відповідно 17,3 і 42,4 % при I і II стадії).

Таблиця 3.6

Розподіл обстежених хворих за формою силікозу залежно від пилового стажу

Легенева недостатність при силікозі має свої особливості формування. При розвитку пневмоконіозу в паренхімі порушуються еластичні властивості легеневої структури, що супроводжується формуванням дихальної недостатності за рестриктивним типом. Надмірний розвиток фіброзу призводить до заміщення паренхіми легень осередками склеротично трансформованої тканини, які повністю виключені з процесу газообміну. У процесі прогресування силікозу та розвитку емфіземи легень формуються й обструктивні порушення зі зміною швидкісних показників спірометрії. Їх основна оцінка проводиться за ОФВ1 та похідними показників.

Аналіз об'ємних показників спірометрії (ЖЄЛ і ФЖЄЛ) у 128 обстежених хворих на силікоз показав більш низькі їх рівні в основній групі, порівняно з показниками осіб контрольної групи. При цьому більш низькі показники відзначалися при силікозі II стадії (ЖЄЛ (95,4±6,7) %, ФЖЄЛ (95,7±8,9) %). У групі хворих на силікоз у поєднанні з ІХС відзначалися їх мінімальні рівні порівняно з іншими групами (ЖЄЛ при I стадії становила (95,7±6,5) %, при II стадії - (93,2±6,6) %; ФЖЄЛ при I стадії - (96,4±9,0) %, при II стадії - (95,1±8,8) %). При аналізі швидкісних показників відзначено аналогічні дані: зниження ОФВ1 при прогресуванні силікозу від I стадії (ОФВ1 становив (97,3±10,9) %) до силікозу II стадії (ОФВ1 - (94,9±10,8) %). У групі хворих на силікоз у поєднанні з ІХС ці показники були найнижчими (при I стадії - (95,7±10,9) %, при II стадії - (94,8±10,7) %). Зниження швидкісних показників відображує приєднання обструктивних порушень в легенях. Наявність ІХС погіршує зниження як рестриктивних, так й обструктивних змін. Результати показників спірометрії наведено у таблиці 3.7.

Таблиця 3.7

Показники спірометрії у обстежених хворих на силікоз при наявності та відсутності ішемічної хвороби серця (%, М±s)

Усім обстеженим хворим було проведено електрокардіографічне (ЕКГ) дослідження. Виразних змін з боку ЕКГ виявлено не було. У трьох хворих відзначався постінфарктний кардіосклероз, що виявлялося відповідними змінами зубця Q, підтверджувалося анамнезом та наявною медичною документацією. У більшості випадків відзначалися неспецифічні дифузні зміни у вигляді ознак ранньої реполяризації та змін трофіки, що характеризують порушення коронарного кровообігу. При цьому у даних хворих найбільш постійними електрокардіографічними ознаками були зниження сегмента ST з одночасним збільшенням сегмента Q-ST. У ряді випадків (12 хворих) відзначалося зниження вольтажу ЕКГ. У групі пацієнтів з силікозом у поєднанні зі стенокардією напруги II функціонального класу (12 осіб) зміни трофіки міокарда зустрічалися частіше (9 осіб; 14,1 %).

Проведене дослідження виявило певні зміни клінічної картини у хворих з ІХС в поєднанні з хронічною легеневою патологією. Перш за все, модифікувались характер та частота скарг. У хворих з поєднаною серцево-легеневою патологією достовірно частіше основною скаргою була задишка, а не класичні ангінозні болі. Механізм виникнення задишки, напевно, мав комплексний характер. З одного боку, безумовно, мав місце легеневий компонент, пов'язаний з морфологічними змінами в легенях, розвитком гіпоксії та легеневої недостатності; з іншого боку, був присутній і серцевий компонент, який можна розцінювати як еквівалент стенокардії та серцевої недостатності.

Таким чином, клінічна характеристика обстеженого контингенту свідчить про те, що в умовах поєднаного перебігу силікозу та ішемічної хвороби серця має місце тенденція до більшої виразності як респіраторної, так й загальної симптоматики, посилення кардіореспіраторного фізикального статусу, даних оцінки функції зовнішнього дихання, електричної активності серця. Перспективним є вивчення системних механізмів даних відмінностей.

РОЗДІЛ 4. ДИНАМІКА ПРОЦЕСІВ НЕЙРОГУМОРАЛЬНОЇ РЕГУЛЯЦІЇ НА РІЗНИХ СТАДІЯХ КЛІНІЧНОГО ПЕРЕБІГУ СИЛІКОЗУ, ПОЄДНАНОГО З ІШЕМІЧНОЮ ХВОРОБОЮ СЕРЦЯ

4.1 Активність катехол- і серотонінергічної систем

Результати досліджень свідчили, що у хворих на силікоз з різною стадією клінічного перебігу при наявності та відсутності ІХС спостерігаються порушення добової екскреції з сечею катехоламінів (табл. 4.1). Так, вміст їх попередника ДОФА підвищувався (р<0,001), по відношенню до контролю, у всіх досліджуваних підгрупах пацієнтів, крім з силікозом I стадії у групі порівняння (р=0,057). Слід зазначити, що рівень ДОФА при силікозі I стадії в основній групі та групі порівняння практично знаходився у межах фізіологічної норми. Найбільш виразним підвищення вмісту ДОФА, майже у 8 разів, було характерним для хворих на силікоз II стадії в поєднанні з ІХС, залишаючись при цьому збільшеним (р<0,001) й порівняно з хворими на силікоз II стадії у відсутності ІХС (в 2,6 раза) та хворими на силікоз I стадії в поєднанні з ІХС (майже в 4 рази). Достовірні зміни виявлені також при порівнянні вмісту ДОФА між хворими на силікоз I стадії з хворими на силікоз II стадії як в основній групі, так й в групі порівняння.

У разі поєднання силікозу з ІХС (основна група) в сечі визначалася різноспрямована динаміка змін вмісту дофаміну. У випадку силікозу I стадії з ІХС рівень дофаміну у загальній статистичній картині достовірно значуще знижувався (р<0,001), при порівнянні з контролем, але знаходився у межах фізіологічної норми. При силікозі II стадії з ІХС відмічалося суттєве збільшення екскреції дофаміну, порівняно з контролем (в 2,4 рази) та силікозом I стадії з ІХС (в 3,8 раза). Порівняння вмісту дофаміну у підгрупах пацієнтів з силікозом II стадії при наявності та відсутності ІХС статистично значущих відмінностей не виявило (р=0,072). У пацієнтів з силікозом I стадії в групі порівняння у загальному випадку визначалася, по відношенню до контролю, тенденція до його підвищеної екскреції з сечею, але вміст знаходився у межах фізіологічної норми. При цьому у хворих на силікоз II стадії спостерігалося збільшення (р<0,001) рівня дофаміну в сечі майже в 2 рази, порівняно з контролем, залишаючись підвищеним (р<0,001) на 62 % й порівняно з I стадією.

Таблиця 4.1

Вміст катехоламінів та їх попередника діоксифенілаланіну в добовій сечі хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ішемічної хвороби серця (мкг/добу, Ме [25%; 75%])

Примітка: * - по відношенню до контролю; ** - по відношенню до I стадії силікозу в межах основної групи або групи порівняння; # - по відношенню до I стадії силікозу групи порівняння; ## - по відношенню до II стадії силікозу групи порівняння

У основній групі пацієнтів визначалася виразна тенденція до збільшення добової екскреції з сечею норадреналіну: на 125 % у підгрупі хворих з I стадією силікозу, сполученого з ІХС, по відношенню до контролю (р<0,001) та лише на 20 % по відношенню до силікозу цієї ж стадії клінічного перебігу, але у відсутності ІХС (р=0,021). У випадку силікозу II стадії з ІХС спостерігалося ще більш виразне збільшення рівня норадреналіну в сечі: порівняно з контролем майже в 4,5 раза, а з силікозом II стадії у відсутності ІХС і I стадії при наявності ІХС - майже в 2 рази. У групі порівняння при силікозі I стадії вміст норадреналіну знаходився у межах фізіологічної норми, але у загальній статистичній картині незначно збільшувався (р<0,001) порівняно з контролем. При II стадії силікозу у відсутності ІХС екскреція норадреналіну також дещо збільшувалася порівняно з контролем (р<0,001) та I стадією (р=0,002).

Рівень адреналіну в сечі обстежених хворих усіх підгруп також, порівняно з контролем, підвищувався: при силікозі I і II стадії з ІХС у середньому в 7 разів, а у разі відсутності ІХС - в 4 рази. Порівняння вмісту адреналіну при силікозі I і II стадії при наявності та відсутності ІХС між собою статистично значущих відмінностей не виявило (р=0,184 і р=0,277 відповідно). Але слід відзначити, що у пацієнтів з I стадією силікозу, поєднаного з ІХС, рівень адреналіну збільшувався (р<0,001) в середньому на 66 %, порівняно з силікозом цієї ж стадії, але у відсутності сполученої патології. Аналогічна тенденція простежувалася у хворих на силікоз II стадії у відсутності та наявності ІХС. Рівень адреналіну в сечі відображує, перш за все, стан мозкової речовини надниркових залоз. Його суттєву екскрецію із добовою сечею у підгрупі хворих з силікозом I стадії з ІХС, по відношенню до інших підгруп, можна пов'язати зі зниженням екскреції його попередника дофаміну.

Динаміку вмісту катехоламінів у добовій сечі хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу з наявністю та відсутністю ІХС представлено на рисунках 4.1-4.4.

Рис. 4.1. Вміст діоксифенілаланіну в сечі (мкг/добу) хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ішемічної хвороби серця

Рис. 4.2. Вміст дофаміну в сечі (мкг/добу) хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ішемічної хвороби серця

Рис. 4.3. Вміст норадреналіну в сечі (мкг/добу) хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ішемічної хвороби серця

Рис. 4.4. Вміст адреналіну в сечі (мкг/добу) хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ішемічної хвороби серця

У цілому отримані результати свідчить про хвилеподібні зміни вмісту катехоламінів та їх попередника ДОФА в сечі, але у всіх досліджуваних підгрупах чітко простежується стан активації симпатоадреналової системи. Для виявлення напрямку змін її активності додатково розраховували коефіцієнти співвідношення: норадреналін/дофамін (НА/ДА), адреналін/норадреналін (А/НА), дофамін/ДОФА (ДА/ДОФА) (табл. 4.2).

Таблиця 4.2

Співвідношення між вмістом катехоламінів та їх попередника діоксифенілаланіну в добовій сечі хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ішемічної хвороби серця (ум.од., Ме [25%; 75%])

Примітка: * - по відношенню до контролю; ** - по відношенню до I стадії силікозу в межах основної групи або групи порівняння; # - по відношенню до I стадії силікозу групи порівняння; ## - по відношенню до II стадії силікозу групи порівняння

Для I стадії силікозу у відсутності ІХС характерним було збільшення НА/ДА (р<0,001) і А/НА (р=0,0124) в середньому на 86 %, порівняно з контролем, що свідчить про зростання функціональної активності симпатоадреналової системи. При цьому для ДА/ДОФА відмічалося деяке зниження на 21 %, але воно було статистично недостовірним (р=0,127). При сполученні цієї стадії силікозу з ІХС динаміка змін коефіцієнтів співвідношень була аналогічною, але суттєвішою: підвищення НА/ДА становило 330 % в порівнянні з контролем та 130 % в порівнянні з силікозом I стадії; підвищення А/НА - відповідно 198 і 61 %; зниження ДА/ДОФА - відповідно 65 і 56 %. Останнє свідчить про інтенсифікацію обміну ДОФА та стимуляцію біосинтезу катехоламінів.

Для II стадії силікозу у відсутності ІХС теж відмічалося, порівняно з контролем, підвищення активності симпатоадреналової системи, але, по відношенню до I стадії, воно було менш виразним. Для НА/ДА характерним було збільшення на 43 % порівняно з контролем (р=0,048) та зменшення на 24 % порівняно з I стадією силікозу (р=0,018). Для А/НА спостерігалася така ж динаміка змін, що становило відповідно 18 % (р=0,804) і 36,5 % (р=0,008). На цьому тлі для ДА/ДОФА відзначалося зниження на 29 % в порівнянні з контролем (р=0,038) та лише на 11 % в порівнянні з I стадією силікозу (р=0,073). Такі результати свідчать про деяке зменшення функціональної активності симпатоадреналової системи по мірі прогресування силікозу. При сполученні II стадії силікозу з ІХС спостерігалося підвищення для НА/ДА на 117 % в порівнянні з контролем, на 52 % в порівнянні з II стадією силікозу у відсутності ІХС. Для А/НА зміни були статистично незначущими: збільшення порівняно з контролем на 36 % (р=0,824) та порівняно з силікозом II стадії без ІХС на 16 % (р=0,789). На цьому тлі ДА/ДОФА характеризувалося суттєвим зниженням (р<0,001) на 72 % по відношенню до контролю та на 61 % по відношенню до силікозу II стадії у відсутності ІХС. Поступове зниження ДА/ДОФА при переході від I до II стадії силікозу як у відсутності, так й при наявності ІХС, може бути інформативним показником його прогресування.

У захисті організму від токсичних біогенних амінів, а також у регуляції рівня нейромедіаторів й самих нейромедіаторних процесів беруть участь моноаміноксидази (МАО), які здійснюють реакції окислювального дезамінування. Представляло інтерес оцінити активність тромбоцитарної МАО-Б у хворих на силікоз при наявності та відсутності ІХС. У силу своєї головної функції - утворення агрегатів при порушенні гемодинаміки та кровотечі - тромбоцити є високо реактивними клітинами й тому зручними для тестування стану нейроендокринної системи.

Результати свідчили про різноспрямовану динаміку змін активності тромбоцитарної МАО-Б в підгрупах хворих (табл. 4.3, рис. 4.5).

Таблиця 4.3

Активність моноаміноксидази-Б у тромбоцитах хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ішемічної хвороби серця (нмоль/хв·мг білка, Ме [25%; 75%])

Примітка: * - по відношенню до контролю; ** - по відношенню до I стадії силікозу в межах основної групи або групи порівняння; # - по відношенню до I стадії силікозу групи порівняння; ## - по відношенню до II стадії силікозу групи порівняння

У пацієнтів основної групи спостерігалося, порівняно з контролем, зниження (р<0,001) активності МАО-Б в середньому на 36 %. У хворих групи порівняння активність ферменту, навпаки, збільшувалася (р<0,001) в середньому на 35 %. У пацієнтів з силікозом I стадії без ІХС активність МАО-Б була достовірно значуще (р<0,001) зниженою, порівняно з II стадією силікозу без ІХС, та збільшеною, порівняно з I стадією силікозу у сполученні з ІХС. У хворих на силікоз II стадії з ІХС відзначалося незначне (лише на 10 %), але достовірно значуще (р=0,006) підвищення активності МАО-Б, порівняно з I стадією, та суттєве зниження (на 52 %), порівняно з хворими на силікоз II стадії, але у відсутності ІХС.

Рис. 4.5. Активність моноаміноксидази-Б тромбоцитів (нмоль/хв·мг білка) хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ішемічної хвороби серця

Зниження активності МАО-Б при силікозі з ІХС можна розглядати як необхідний фактор підвищення функціонального значення моноамінів при поєднаній патології бронхолегеневої та серцево-судинної систем внаслідок зменшення їх окислювального дезамінування. Підвищення активності МАО-Б при силікозі у відсутності ІХС можна розглядати як захисно-компенсаторну реакцію, спрямовану на стабілізацію гомеостазу організму хворих та забезпечення умов для покращення відновлення порушених функцій. Але підвищення активності МАО-Б, пов'язане з інактивацією надлишкової кількості біологічно активних моноамінів, з одного боку, є позитивним фактом, а з іншого, викликає ряд негативних наслідків у зв'язку з накопиченням таких токсичних продуктів, як альдегідів, перекису водню, аміаку.

Таким чином, у хворих на силікоз при наявності та відсутності ІХС синтетичні можливості симпатоадреналової системи знаходяться в активованому стані, що можна розглядати як компенсаторно-пристосувальну реакцію нейроендокринної системи. Відзначається деяка залежність від прогресування патологічного процесу. Так як норадреналін та дофамін сечі в основному нервового походження, а адреналін - з мозкової речовини надниркових залоз, можна припустити участь як гормонального, так й медіаторного ланцюгів симпатоадреналової системи у патогенезі силікозу.

У іншій серії оцінювали активність серотонінергічної системи у хворих на силікоз з різною стадією клінічного перебігу при наявності та відсутності ІХС за вмістом у крові триптофану, серотоніну, мелатоніну, а також за рівнем у сечі метаболітів серотоніну - 5-ОІОК та кінуренінового шляху перетворень триптофану - N_МНА.

Виявлено незначне, по відношенню до контролю, зниження (р=0,008) триптофану в плазмі крові хворих на силікоз I стадії з ІХС (основна група) на тлі збільшення (р<0,001) у хворих з цією ж стадією силікозу, але у відсутності ІХС (група порівняння) (табл. 4.4, рис. 4.6). У інших підгрупах хворих рівень триптофану практично не змінювався й дорівнював значенням контролю. При цьому, статистично значущої різниці між вмістом триптофану у хворих на силікоз I і II стадії без сполучення з ІХС не виявлено (р=0,076). Така ж тенденція спостерігалася й при порівнянні груп хворих на силікоз II стадії при наявності та відсутності ІХС (р=0,174). У пацієнтів з II стадією силікозу з ІХС рівень триптофану незначно (лише на 24 %) збільшувався (р=0,003) при порівнянні з пацієнтами з I стадією силікозу, поєднаного з ІХС.

У сироватці крові хворих на силікоз при наявності та відсутності ІХС виявлена різноспрямована динаміка змін вмісту серотоніну (табл. 4.4, рис. 4.7). Для пацієнтів основної групи в порівнянні з контролем спостерігалася тенденція до його зниження. Слід відзначити такий напрямок змін й при II стадії силікозу з ІХС в порівнянні з I стадією силікозу з ІХС та II стадією без ІХС, а саме зниження відповідно на 34 та 77 %. У випадку I стадії силікозу з ІХС визначалося зменшення (р<0,001) рівня серотоніну майже на 58 % порівняно з цією ж стадією захворювання, але у відсутності ІХС.

Таблиця 4.4

Вміст триптофану, серотоніну та мелатоніну в крові хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ішемічної хвороби серця (Ме [25%; 75%])

Примітка: * - по відношенню до контролю; ** - по відношенню до I стадії силікозу в межах основної групи або групи порівняння; # - по відношенню до I стадії силікозу групи порівняння; ## - по відношенню до II стадії силікозу групи порівняння

У групі порівняння, навпаки, реєструвалося підвищення (р<0,001), по відношенню до контролю, вмісту серотоніну, особливо при II стадії силікозу.

При зіставленні рівнів мелатоніну в контролі та підгрупах пацієнтів виявлено статистично значущі (р<0,006) відмінності, а саме зменшення в середньому в 1,7 раза (табл. 4.4, рис. 4.8). У хворих на силікоз I стадії з ІХС вміст мелатоніну в сироватці крові виявився збільшеним (р<0,001) на 52 % при порівнянні з хворими на силікоз цієї ж стадії, але у відсутності ІХС. Також відзначалася статистично значуща різниця (р=0,032) між вмістом мелатоніну у хворих на силікоз I і II стадії у сполученні з ІХС. Зниження синтезу цього метаболіту серотоніну, як правило, супроводжується порушенням його ефектів.

Рис. 4.6. Вміст триптофану в плазмі крові (пг/л) хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ішемічної хвороби серця

Рис. 4.7. Вміст серотоніну в сироватці крові (пг/л) хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ішемічної хвороби серця

Рис. 4.8. Вміст мелатоніну (нг/л) в сироватці крові хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ішемічної хвороби серця

Отримані результати свідчили про суттєве збільшення (в середньому в 3,5 раза), порівняно з контролем, добової екскреції з сечею 5-ОІОК для всіх підгруп хворих (табл. 4.5, рис. 4.9). Статистично значущої різниці зміни вмісту цього показника не виявлено лише при порівнянні підгруп хворих на силікоз II стадії у відсутності та наявності ІХС (р=0,078). Для N_МНА виявлена, порівняно з контролем, різноспрямована динаміка змін (табл. 4.5, рис. 4.10). У основній групі хворих спостерігалося збільшення (р<0,001) його екскреції з сечею в середньому в 2,4 раза. При цьому рівень N_МНА був підвищеним (р<0,001) на 32 % при II стадії силікозу з ІХС при порівнянні з I стадією також при наявності ІХС. При силікозі I і II стадії без ІХС, навпаки, відзначалося суттєве зниження (р<0,001) екскреції N_МНА в середньому в 4,7 раза. Слід відзначити зменшення (р=0,015) рівня цього показника на 25 % у сечі хворих на силікоз II стадії по відношенню до хворих на силікоз I стадії.

Таблиця 4.5

Вміст 5-оксиіндолоцтової кислоти та N_метилнікотинаміду в добовій сечі хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ішемічної хвороби серця (Ме [25%; 75%])

Примітка: * - щодо контролю; ** - по відношенню до I стадії силікозу в межах основної групи або групи порівняння; # - по відношенню до I стадії силікозу групи порівняння; ## - по відношенню до II стадії силікозу групи порівняння

Рис. 4.9. Вміст 5-оксиіндолоцтової кислоти (мг/добу) в сечі хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ішемічної хвороби серця

Рис. 4.10. Вміст N_метилнікотинаміду (мг/г креатиніну) в сечі хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ішемічної хвороби серця

Для з'ясування ступеня активності шляхів перетворення триптофану розраховували коефіцієнт співвідношення вмісту у сечі N-МНА до вмісту 5-ОІОК (табл. 4.6).

Таблиця 4.6

Співвідношення між вмістом N_метилнікотинаміду та 5-оксиіндолоцтової кислоти в добовій сечі хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ішемічної хвороби серця (ум.од., Ме [25%; 75%])

Примітка: * - щодо контролю; ** - щодо I стадії силікозу в межах групи; # - щодо I стадії силікозу групи порівняння; ## - щодо II стадії силікозу групи порівняння

Суттєве зниження N-МНА/5-ОІОК у хворих на силікоз без ІХС в порівнянні з контролем свідчить про збільшення серотонінового шляху перетворень триптофану, що призводить до підвищення серотонінергічної активності. Наближення коефіцієнта співвідношення N-МНА/5-ОІОК до контролю у хворих на силікоз, поєднаний з ІХС, відбувається за рахунок суттєвої екскреції з сечею N-МНА на тлі незначної екскреції 5-ОІОК, що опосередковано може свідчити про деяке збільшення кінуренінового шляху перетворень триптофану при зниженні активності серотонінового.

Отримані результати свідчать про порушення метаболізму триптофану у хворих на силікоз з різною стадією клінічного перебігу при наявності та відсутності ІХС.

4.2 Особливості функціонування гіпофізарно-наднирникової та гіпофізарно-тиреоїдної систем

Міжсистемні та міжгормональні взаємовідносини найбільш виразно виявляються з боку функціонування гіпофізарно-тиреоїдної та гіпофізарно-наднирникової систем.

У сироватці крові підгруп хворих оцінювали вміст гормонів гіпофізарно-наднирникової системи - кортикотропіну та кортизолу (табл. 4.7). Результати свідчили про збільшення (р<0,001), по відношенню до контрольної групи пацієнтів, рівня кортикотропіну, як в основній групі, так й в групі порівняння: при I стадії силікозу в середньому в 1,6 раза, при II стадії - в 1,3 раза (рис. 4.11). У хворих на силікоз, поєднаний з ІХС, рівень кортикотропіну збільшувався й по відношенню до хворих на силікоз у відсутності ІХС: для I стадії це становило 22 % (р=0,006), для II стадії - 29 % (р=0,008). Порівняння між собою підгруп хворих на силікоз обох стадій при наявності ІХС статистично значущих відмінностей не виявило (р=0,23), аналогічна тенденція спостерігалася й при відсутності ІХС (р=0,18).

Таблиця 4.7

Вміст кортикотропіну та кортизолу в сироватці крові хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ішемічної хвороби серця (Ме [25%; 75%])

Примітка: * - щодо контролю; ** - щодо I стадії силікозу в межах групи; # - щодо I ст. силікозу групи порівняння; ## - щодо II ст. силікозу групи порівняння

Рис. 4.11. Вміст кортикотропіну (нг/л) в сироватці крові хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ішемічної хвороби серця

У хворих всіх підгруп визначалося підвищення (р<0,001) в сироватці крові, по відношенню до контролю, вмісту кортизолу в середньому в 2 рази (табл. 4.7, рис. 4.12). У хворих на силікоз II стадії без ІХС рівень цього гормону був статистично значуще (р=0,001) підвищеним лише на 17 % порівняно з хворими на силікоз I стадії без ІХС. У хворих на силікоз II стадії при сполученні з ІХС не спостерігалося, в порівнянні з хворими на силікоз I стадії з ІХС та II стадії без ІХС, статистично значущих відмінностей (р=0,064 та р=0,114). Тоді як у пацієнтів з II стадією силікозу й сполученою ІХС рівень кортизолу збільшувався (р<0,001) на 20 % порівняно з пацієнтами з такою ж стадією клінічного перебігу, але у відсутності ІХС.

Рис. 4.12. Вміст кортизолу (нмоль/л) в сироватці крові хворих на силікоз залежно від стадії перебігу та наявності ішемічної хвороби серця

Спостережувані зміни у системі кортикотропін-кортизол можна розглядати як неспецифічну реакцію організму хворих, перш за все, на тривалу дію кварцевмісного пилу. Крім того, доведено, що використання глюкокортикоїдів на початкових стадіях пневмоконіозу може сприяти розвитку фіброзу через гальмування секреції макрофагами колагенази, еластази та інших гідролаз, здатних до розщеплення матриксу сполучної тканини [179]. Таким чином, активацію гіпофізарно-наднирникової системи у хворих на силікоз можна розглядати як прояв загального адаптаційного синдрому та як фактор розвитку фіброзу в легенях.

Вміст гормонів, що характеризують стан гіпофізарно-тиреоїдної системи, а саме тиреотропіну та тироксину, суттєво змінювався у сироватці крові хворих на силікоз з різною стадією клінічного перебігу та наявністю ІХС (табл. 4.8). Спостерігалося, по відношенню до контрольної групи пацієнтів, зменшення (р<0,001) рівня тироксину майже в 2 рази при силікозі I стадії при наявності та відсутності ІХС, в 3 рази при силікозі II стадії без ІХС, в 4 рази при силікозі II стадії з ІХС (рис. 4.13). Рівень тироксину при силікозі II стадії з ІХС порівняно з I стадією знижувався (р<0,001) на 47 %, у випадку відсутності ІХС - на 41 %. Сполучення силікозу I стадії з ІХС супроводжувалося також незначним (лише на 17 %), але статистично значущим (р=0,002), зменшенням вмісту тироксину по відношенню до силікозу без ІХС. Така ж динаміка визначалася й при порівнянні підгруп хворих з силікозом II стадії при наявності та відсутності ІХС, при цьому зниження (р=0,007) тироксину становило 26 %.

Таблиця 4.8

Вміст тиреотропіну та тироксину в сироватці крові в сироватці крові хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ішемічної хвороби серця (Ме [25%; 75%])

Примітка: * - щодо контролю; ** - щодо I ст. силікозу в межах групи; # - щодо I ст. силікозу групи порівняння; ## - щодо II ст. силікозу групи порівняння

Рис. 4.13. Вміст тироксину (нмоль/л) в сироватці крові хворих на силікоз залежно від стадії перебігу та наявності ішемічної хвороби серця

Залежно від наявності та відсутності ІХС при силікозі реєструвалася протилежна динаміка змін вмісту тиреотропіну в сироватці крові обстежених хворих (табл. 4.8, рис. 4.14). Для силікозу, поєднаного з ІХС, вміст тиреотропіну знижувався (р<0,001): у випадку I стадії в 1,5 раза, а II стадії - майже в 3 рази. У хворих з II стадією рівень гіпофізарного гормону був статистично значуще зниженим (р=0,002) на 44 % порівняно з I стадією. Обтяження силікозу ІХС супроводжувалося також достовірним зниженням (р<0,001) тиреотропіну при порівнянні з її відсутністю: для I стадії воно становило 59 %, а II стадії - 81 %. При силікозі I і II стадії без ІХС, навпаки, визначалося, порівняно з контролем, підвищення (р<0,001) вмісту тиреотропіну в середньому в 1,8 раза. При цьому у пацієнтів з II стадією силікозу рівень гормону збільшувався (р=0,029) лише на 18 % при порівнянні з I стадією.

Отже, у хворих на силікоз з різною стадією клінічного перебігу при наявності та відсутності ІХС відбувається зниження активності гіпофізарно-тиреоїдної системи. Слід підкреслити, що у хворих на силікоз при відсутності ІХС зниження функціонування щитоподібної залози підтверджується не стільки зниженням рівня тироксину, скільки підвищенням вмісту тиреотропіну. Зниження гормонів гіпофізарно-тиреоїдної системи може супроводжуватися, за літературними даними, розвитком алергічних реакцій уповільного типу, зменшенням вмісту цАМФ та чутливості тканин до катехоламінів [179]. Розгортання таких подій в організмі може підсилювати розвиток фіброзу в легенях. З іншого боку, недостатність тиреоїдних гормонів сприяє виникненню гіперхолестеринемії, гіперліпідемії, що супроводжує розвиток ІХС [121].

Рис. 4.14. Вміст тиреотропіну (мкОд/мл) в сироватці крові хворих на силікоз залежно від стадії та наявності ішемічної хвороби серця

4.3 Інформативна значущість показників стану процесів нейрогуморальної регуляції у хворих на силікоз з ішемічною хворобою серця

Виявлений характер змін процесів нейрогуморальної регуляції у хворих на силікоз при наявності та відсутності ІХС дозволяє говорити про порушення гомеостазу. У відповідь на це, як правило, формуються реакції організму, в основі яких лежить активація механізмів адаптації [126]. Останні досить складно взаємопов'язані між собою, мають здатність переходити із захисних у пошкоджуючі та становитися основою або складовою частиною розвитку патологічного процесу. Недостатня кількість інформації про стан процесів нейрогуморальної регуляції, що передувають прояву клінічних симптомів при силікозі, особливо у випадку його поєднання із соматичними хворобами, спонукає провести визначення комплексу інформативно значущих показників функціонального стану організму від стадії первинних реакцій адаптації, компенсації скритого патологічного процесу до зриву адаптації. Останнє є необхідним у виборі способів ефективної корекції порушень гомеостазу.

Визначення інформативної значущості показників, досліджуваних у даному розділі роботи, проводили шляхом аналізу отриманих вибірок. Для цього у вибірках значень показників крові та сечі контрольної групи виокремлювали діапазон їх змін, з фіксуванням мінімального та максимального значень. У вибірках даних усіх підгруп хворих знаходили кількість значень, які не входили до визначеного діапазону контролю (позначили Х), та кількість значень, що перебували у його межах (У). Інформативну значущість розраховували за співвідношенням: Х/(Х+У) · 100 %.

У цілому для показників активності симпатоадреналової системи, як однієї з важливіших гомеостатичних систем, у хворих на силікоз при наявності та відсутності ІХС чітко простежується, що значне відхилення від контролю мають ДОФА, норадреналін, адреналін (рис. 4.15).

Якщо простежити варіабельність показників залежно від стадії клінічного перебігу силікозу в поєднанні з ІХС, то у випадку I стадії найбільш інформативними є, перш за все, адреналін (інформативна значущість становить 100 %) та МАО-Б (90,5 %), у випадку II стадії - ДОФА, адреналін та норадреналін (100 %), МАО-Б (90,9 %). Що стосується варіабельності показників залежно від стадії клінічного перебігу силікозу без ІХС, то у випадку I стадії це стосується МАО-Б (80,4 %) та адреналіну (76,7%), а II стадії - ДОФА (100 %), дофаміну (95,2 %) та МАО-Б (95,2 %). Слід зазначити односпрямовану динаміку змін у сечі ДОФА, дофаміну, норадреналіну, адреналіну та їх співвідношень для всіх підгруп хворих. Але при цьому активність МАО-Б була різноспрямованою: зниження у хворих на силікоз з ІХС, підвищення - у випадку відсутності останньої.

Рис. 4.15. Інформативна значущість (%) показників стану активності симпатоадреналової системи залежно від стадії клінічного перебігу силікозу та наявності ішемічної хвороби серця

Примітка: знак «-» відображує зниження досліджуваних показників порівняно з контролем

Окрема серія досліджень була присвячена вивченню особливостей перетворень триптофану за його метаболітами в крові та сечі хворих на силікоз. Що стосується інформативної значущості його показників, то у цілому найбільш значне відхилення від контролю спостерігається для серотоніну, N-МНА та співвідношення N-МНА/5-ОІОК (рис. 4.16).

Рис. 4.16. Інформативна значущість (%) показників перетворень триптофану залежно від стадії клінічного перебігу силікозу та наявності ішемічної хвороби серця

Примітка: знак «-» відображує зниження досліджуваних показників порівняно з контролем

Залежно від стадії клінічного перебігу силікозу при наявності або відсутності ІХС визначається наступна динаміка. У випадку I стадії силікозу з ІХС найбільш інформативно значущими є N-МНА (інформативна значущість становить 71,4 %) та серотонін (45,2 %); у випадку II стадії - серотонін (100 %) та N-МНА (95,5 %). Для I стадії без ІХС варіабельними є співвідношення N-МНА/5-ОІОК (98,2 %), N-МНА (83,9 %), серотонін (76,8 %); для II стадії - серотонін (100 %), N-МНА (100 %), співвідношення N-МНА/5-ОІОК (100 %). Слід зазначити різноспрямовану динаміку змін концентрацій цих показників у сироватці крові та сечі підгруп хворих порівняно з контролем.

Аналогічно для активності ендокринної системи хворих на силікоз у цілому інформативно значущими в сироватці крові виявляються гормони надниркових залоз кортизол та щитоподібної залози - тироксин (рис. 4.17).

Рис. 4.17. Інформативна значущість (%) показників гіпофізарно-наднирникової та гіпофізарно-тиреоїдної систем залежно від стадії клінічного перебігу силікозу та наявності ішемічної хвороби серця

Примітка: знак «-» відображує зниження досліджуваних показників порівняно з контролем

Для I стадії силікозу без ІХС значне відхилення від контролю мають тиреотропін (51,8 %); для II стадії силікозу без ІХС - тироксин (95,2 %), тиреотропін (66,7 %); для I стадії силікозу з ІХС - кортизол (69 %), кортикотропін (66,7 %); для II стадії силікозу з ІХС - тироксин (100 %), кортизол (90,1 %). Звертає увагу різноспрямована динаміка змін вмісту гормонів залежно від стадії клінічного перебігу силікозу та наявності ІХС при порівнянні з контролем: підвищення в сироватці крові кортизолу для всіх підгруп, аналогічно кортикотропіну (крім хворих на силікоз II стадії без ІХС), тиреотропіну у випадку силікозу без ІХС; зниження в сироватці крові тироксину для всіх підгруп, тиреотропіну для силікозу у сполученні з ІХС.

Представляло інтерес простежити за реагуванням досліджуваних показників в основній групі хворих. При цьому увагу приділяли показникам з інформативною значущістю більш, ніж 70 %. Їх узагальнення наведено на рисунку 4.18.

Рис. 4.18. Комплекс інформативно значущих показників стану процесів нейрогуморальної регуляції при силікозі з ішемічною хворобою серця залежно від стадії клінічного перебігу

Примітка: інформативна значущість показників більша за 70 %

На підставі результатів даного розділу роботи можна зробити наступні висновки.

1. У хворих на силікоз, особливо у випадку I стадії клінічного перебігу при наявності та відсутності ІХС, відбувається активація гормональної та медіаторної ланок симпатоадреналової системи, що підтверджується підвищеною добовою екскрецією із сечею катехоламінів та їх попередника діоксифенілаланіну. Виникаюча реакція надниркових залоз з гіперпродукцією катехоламінів забезпечує підвищення компенсаторно-захисних сил організму за умов розвитку патології бронхолегеневої та серцево-судинної систем.

2. При силікозі, поєднаному з ІХС, визначається зниження активності тромбоцитарної моноаміноксидази-Б, що можна розглядати як необхідний фактор підвищення функціонального значення моноамінів при поєднаній патології бронхолегеневої та серцево-судинної систем внаслідок зменшення їх окислювального дезамінування. При силікозі у відсутності ІХС, навпаки, активність тромбоцитарної моноаміноксидази-Б підвищується, що можна розглядати як захисно-компенсаторну реакцію, спрямовану на стабілізацію гомеостазу організму хворих та забезпечення умов для покращення відновлення порушених функцій.

3. При поєднанні силікозу з ІХС спостерігається деяке підвищення кінуренінового шляху перетворень триптофану на тлі зниження серотонінового, що підтверджується зниженням у крові вмісту триптофану та серотоніну на тлі незначного зростання екскреції з сечею 5-оксиіндолоцтової кислоти та суттєвого зростання екскреції N-метилнікотинаміду. При силікозі у відсутності ІХС, навпаки, відбувається підвищення серотонінового шляху перетворень триптофану на тлі зниження кінуренінового, що підтверджується підвищенням в крові вмісту триптофану та серотоніну, в сечі - 5-оксиіндолоцтової кислоти на тлі суттєвого зменшення в сечі N-метилнікотинаміду та співвідношення N-метилнікотинамід/5-оксиіндолоцто-ва кислота.

4. У хворих на силікоз незалежно від стадії клінічного перебігу та наявності сполучної патології серцево-судинної системи в сироватці крові знижується кількість мелатоніну, що відображує його загальний дефіцит при поєднаній патології бронхолегеневої та серцево-судинної систем.

5. У патогенезі силікозу при наявності та відсутності ІХС суттєвою ланкою є десинхронізація функціонування гіпофізарно-наднирникової та гіпофізарно-тиреоїдної систем. Силікоз у сполученні з ІХС характеризується підвищенням у сироватці крові рівня кортикотропіну та кортизолу на тлі зниження тиреотропіну та тироксину; силікоз без ІХС - підвищенням кортикотропіну (крім II стадії), тиреотропіну, кортизолу на тлі зниження тироксину.

6. Виявлений комплекс інформативно значущих показників стану процесів нейрогуморальної регуляції на різних стадіях клінічного перебігу силікозу з ІХС можна використовувати при оцінці ефективності патогенетичної терапії.

РОЗДІЛ 5. СТАН СИСТЕМИ ОКСИДУ АЗОТУ НА РІЗНИХ СТАДІЯХ КЛІНІЧНОГО ПЕРЕБІГУ СИЛІКОЗУ З ІШЕМІЧНОЮ ХВОРОБОЮ СЕРЦЯ

5.1 Динаміка змін показників обміну оксиду азоту

Оксид азоту виконує функцію неспецифічного захисту організму проти бактерій та вірусів, сприяє самостійно або спільно з іншими високоактивними вільними радикалами реакції фагоцитозу, а також посилює розвиток ряду патологічних процесів за певних умов (наприклад, при високих тканинних концентраціях) [143, 264]. Обираючи цільну кров як біологічний матеріал, враховували, що синтази оксиду азоту присутні в альвеолярних макрофагах, нейтрофілах, ендотелії судин легень, епітелії дихальних шляхів, ендотелії міоцитів. Усі вони продукують оксид азоту, продукти перетворень якого циркулюють в крові.

У підгрупах хворих спостерігався, порівняно з контролем, відносний дефіцит у плазмі крові попередника оксиду азоту - L-аргініну, який становив 58 і 61 % при силікозі I і II стадії з ІХС, 45 і 56 % - у відсутності ІХС (табл. 5.1, рис. 5.1). При зіставленні рівня аргініну у пацієнтів з силікозом I і II стадії, як при наявності, так й відсутності ІХС, статистично значущих відмінностей не визначено (відповідно р=0,299 і р=0,072). При цьому у хворих з I стадією силікозу, поєднаного з ІХС, вміст аргініну знижувався (р<0,001) по відношенню до хворих з тією ж стадією клінічного перебігу, але у відсутності ІХС. У групах хворих на силікоз II стадії при наявності та відсутності ІХС статистично значущих відмінностей також не визначено (р=0,051).

На тлі зниження в плазмі крові пацієнтів аргініну спостерігалися певні зміни вмісту продукту NO-синтазної реакції - цитруліну (табл. 5.1, рис. 5.2). У підгрупі хворих з I стадією силікозу без ІХС визначалося деяке підвищення цитруліну (р<0,001) в порівнянні з контролем. У всіх інших підгрупах реєструвалося його зниження (р<0,001) в середньому в 1,8 раза. У випадку силікозу з II стадією у відсутності ІХС вміст цитруліну знижувався (р<0,001) в 2,5 раза по відношенню до силікозу I стадії без ІХС та практично не змінювався по відношенню до силікозу II стадії, поєднаного з ІХС (р=0,135). При порівнянні груп хворих на силікоз II стадії при наявності та відсутності ІХС виявлено незначне, але статистично значуще (р=0,025) зниження цитруліну.

Таблиця 5.1

Вміст аргініну та цитруліну в плазмі крові хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ішемічної хвороби серця (мкмоль/л, Ме [25%; 75%])

Примітка: * - відносно контролю; ** - по відношенню до I стадії силікозу в межах основної групи або групи порівняння; # - по відношенню до I стадії силікозу групи порівняння; ## - по відношенню до II стадії силікозу групи порівняння

Біологічна активність оксиду азоту визначається не тільки рівнем синтезу, але й рівнем розщеплення і/або взаємодії з іншими компонентами крові, зокрема, що мають сульфгідрильні групи. Циркулюючий пул оксиду азоту утворює S-нітрозотіоли, які розглядають як буферну систему, що відіграє важливу роль у його зберіганні та транспортуванні.

Рис. 5.1. Вміст аргініну (мкмоль/л) в плазмі крові хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ішемічної хвороби серця

Рис. 5.2. Вміст цитруліну (мкмоль/л) в плазмі крові хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ішемічної хвороби серця

У плазмі крові хворих всіх підгруп виявлена, по відношенню до контролю, тенденція до підвищення (р<0,001) вмісту S-нітрозотіолу: при силікозі I та II стадії з ІХС (основна група) відповідно на 54 та 100 %, а у разі відсутності ІХС (група порівняння) - на 27 і 45 % (табл. 5.2, рис. 5.3). При II стадії силікозу без ІХС рівень S-нітрозотіолу збільшувався (р<0,001) в порівнянні з I стадією у відсутності ІХС та зменшувався в порівнянні з II стадією при наявності ІХС. При цьому спостерігалося також зниження (р<0,001) вмісту S-нітрозотіолу у хворих на силікоз I стадії з ІХС по відношенню до хворих на силікоз II стадії з ІХС.

Таблиця 5.2

Вміст нітрозотіолу, нітрит- та нітрат-аніонів у крові хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ішемічної хвороби серця (мкмоль/л, Ме [25%; 75%])

Примітка: * - відносно контролю; ** - по відношенню до I стадії силікозу в межах основної групи або групи порівняння; # - по відношенню до I стадії силі...