Оптимізація діагностики та лікування хворих на силікоз в поєднанні з ішемічною хворобою серця на підставі оцінки процесів нейрогуморальної регуляції

Важливе значення у патогенезі кардіальної та легеневої патології, у тому числі у розвитку системного запалення, має гіпоксія. Коморбідний перебіг ІХС з хронічним легеневим захворюванням характеризується взаємним обтяженням. Виникаюча при хронічній легеневій патології гіпоксія та її компенсаторні механізми (еритроцитоз, тахікардія) призводять до росту потреби міокарда в кисні за умов недостатньої оксигенації крові та погіршенню мікроциркуляції, що сприяє прогресуванню ІХС.

Оцінюючи внесок кожного з досліджуваних коморбідних станів у напрямку короткострокових і віддалених клінічних прогнозів встановлено, що дисфункція міокарда, як наслідок зміщення прооксидантно-антиоксидантної рівноваги у бік активації вільнорадикальних процесів, є як важливим фактором підвищеного ризику летальності у пацієнтів з хронічною легеневою патологією, так і значним фактором ризику виникнення серцево-судинних ускладнень.

Дана робота присвячена вирішенню двох наукових напрямів, покладених в основу мети і задач: вивчення на різних етапах клінічного перебігу силікозу в поєднанні з ІХС патогенетичних механізмів порушень стану процесів нейрогуморальної регуляції, системи оксиду азоту та обґрунтування на основі цього критеріїв оптимізації патогенетичної терапії. Для їх реалізації проводили оцінку активності симпатоадреналової, серотонінергічної, гіпофізарно-наднирникової, гіпофізарно-тиреоїдної та прооксидантно-антиоксидантної систем, а також вмісту метаболітів оксиду азоту. Результати цих досліджень піддавали математичному аналізу з метою виявлення найбільш інформативно значущих показників, за допомогою яких оцінювали ефективність обґрунтованого комплексу терапевтичних заходів. Згідно з метою та задачами роботи створено методично визначену програму досліджень із застосуванням адекватних високоінформативних методів.

Вирішення поставленої мети і задач дослідження, реалізацію його програми проводили на: 1) основній групі - 64 хворих на силікоз з ІХС, в якій виділено підгрупи залежно від стадії клінічного перебігу силікозу - 42 пацієнти з силікозом I стадії, 22 - з силікозом II стадії; 2) групі порівняння - 64 хворих на силікоз у відсутності ІХС, в якій також виділено підгрупи залежно від стадії клінічного перебігу силікозу - 42 пацієнти з I стадією, 22 пацієнти з II стадією; 3) групі контролю - 30 практично здорових осіб, які ніколи не мали контакту з промисловими факторами виробництва, зокрема з вдиханням кварцевмісного пилу.

Аналіз розподілу хворих на силікоз виявляє перевагу осіб віком 50-60 років (46,1 %) та 40-50 років (33,3 %), що демонструє поширеність захворювання серед осіб найбільш працездатного віку. Особливості характеру (тривалість щоденної експозиції) та умов праці (питома вага вільного двоокису кремнію) знаходять відображення в більш короткочасному середньому стажі роботи формувальників (17,2±3,3 років) і більш тривалому середньому стажі роботи електрогазозварювальників (27,4±6,6 років), порівняно з особами інших професійних груп. Характеристика суб'єктивних клінічних проявів у обстеженого контингенту свідчить, що як при сполученні силікозу та ІХС, так й у випадку його відсутності переважають скарги з боку бронхолегеневої системи: на задишку, кашель непродуктивного характеру, біль в грудній клітці, пов'язаний з актом дихання та кашлем. Наростання суб'єктивної клінічної симптоматики асоціюється з прогресуванням силікозу від I до II стадії, причому в групі хворих на силікоз з ІХС воно є більш виразним, особливо при стенокардії напруги II функціонального класу та постінфарктному кардіосклерозі. Перевага в основній групі пацієнтів з обтяженим сімейним анамнезом з приводу ІХС (35,1 % проти 19,6 %) свідчить про роль спадковості у розвитку супутнього перебігу ІХС при силікозі. Аналіз об'єктивних клінічних даних в обох досліджуваних групах проводився за наявністю та ступенем виразності таких симптомів, як акроціаноз, загальний гіпергідроз, розширення грудної клітки, коробковий відтінок перкуторного тону над легенями, послаблення везикулярного дихання при аускультації легень, зниження рухливості нижніх легеневих країв, симптом «годинникового скла» та симптом «барабанних паличок». Такі симптоми виявляються в обох групах, що обумовлено, в першу чергу, наявністю бронхолегеневої патології. Наростання патологічної об'єктивної клінічної симптоматики простежується при прогресуванні силікозу, причому приєднання ІХС підвищує частоту патологічних симптомів при обох стадіях. Найбільші зміни виявляються при оцінці виразності акроціанозу: його прояви максимальні у хворих на силікоз II стадії з ІХС - 81,8 % (проти 73,8 % при силікозі I стадії з ІХС, і відповідно 71,4 та 76,2 % при I та II стадії без ІХС). Параклінічні показники, в тому числі результати клінічного аналізу крові та сечі, рівень глікемії, в переважній більшості випадків знаходяться у межах норми та не мають суттєвих відмінностей в обох групах хворих. Закономірно виділяється більша частота гіперхолестеринемії та в-ліпопротеїнемії в основній групі (45,7 % проти 25,8 %). Аналіз рентгенологічних змін в обстежених пацієнтів виявляє залежність форми силікотичного процесу (інтерстиціальна, вузликова) від ступеня агресивності кварцевмісного пилу, часу його експозиції протягом робочої зміни та тривалості пилового стажу. При збільшенні останнього до 20-25 років та більше зростає поширеність вузликової форми силікозу до 78,1 % порівняно з інтерстиціальною формою (33,4 %). Значущих відмінностей при порівнянні рентгенологічних змін при силікозі у відсутності ІХС та при силікозі з ІХС не відмічається, тобто помітного впливу наявної ІХС на характер рентгенологічних змін не виявляється. Аналіз змін вентиляційної функції легень свідчить, що в групі хворих на силікоз з ІХС мають місце мінімальні рівні спірографічних показників порівняно з іншими групами; при цьому найменшими вони є у пацієнтів з силікозом II стадії з ІХС. Таким чином, наявність ІХС погіршує зниження як рестриктивних, так й обструктивних змін.

За даними електрокардіографії в більшості випадків відзначаються неспецифічні дифузні зміни у вигляді ознак ранньої реполяризації та зміни трофіки, що характеризують порушення коронарного кровообігу. При цьому у даних хворих найбільш постійними електрокардіографічними ознаками є зниження сегмента ST з одночасним подовженням сегмента Q-ST. У ряді випадків (12 хворих) відзначається зниження вольтажу ЕКГ. У групі хворих на силікоз в поєднанні зі стенокардією напруги II функціонального класу (12 осіб) зміни трофіки міокарда зустрічаються частіше (9 осіб; 14,1 %). У аспекті основної респіраторної маніфестації силікозу відмінності між коморбідним перебігом та ізольованим силікотичним процесом, незважаючи на виразну фізикальну диференціацію, статистично значущого рівня не досягають (р>0,05). Це можна пояснити, з одного боку, скудною симптоматикою захворювання, його схильністю до безсимптомного перебігу, а за наявності проявів - тісним зв'язком їх генезу в першу чергу з коніотичними процесами. З іншого боку, ІХС низьких функціональних класів суттєвої лепти в клінічну симптоматику не вносить, або ж вона не виявляється завдяки відносній обмеженості спостережень (недостатньою статистичною потужністю дослідження).

Однією із задач роботи була оцінка стану симпатоадреналової системи в підгрупах хворих, якій відводиться важлива роль у нейрогуморальному комплексі гомеостазу організму та участь в адаптаційних процесах [107, 116, 149, 164]. Дослідження катехоламінів у сечі є одним з адекватних методів оцінки тонусу та реактивності симпатоадреналової системи. Слід відзначити переважно надниркове походження адреналіну сечі, тоді як норадреналін сечі переважно пов'язаний із виділенням закінченнями симпатичних нервів. Що стосується дофаміну, то він виявляється не тільки у місцях, де відбувається синтез адреналіну та норадреналіну, але й незалежно від них знаходиться у різних органах - печінці, легенях, кишечнику. Це вказує на те, що дофамін має самостійне значення як біологічно активна речовина [90].

При силікозі незалежно від стадії клінічного перебігу та наявності патології серцево-судинної системи відбувається активація гормонального та медіаторного ланцюгів симпатоадреналової системи. Це підтверджується підвищенням екскреції із сечею катехоламінів (дофаміну, норадреналіну, адреналіну) та їх попередника ДОФА. Вміст ДОФА, дофаміну, норадреналіну у випадку силікозу I стадії практично знаходиться у межах фізіологічної норми. Найбільш суттєве підвищення вмісту ДОФА, майже у 8 разів, відбувається при силікозі II стадії в поєднанні з ІХС, залишаючись при цьому збільшеним й в порівнянні з силікозом II стадії (у 2,6 раза) та I стадії в поєднанні з ІХС (майже в 4 рази). При силікозі II стадії без ІХС спостерігається підвищена екскреція з сечею дофаміну майже в 2 рази, по відношенню до контролю, залишаючись підвищеною на 62 % й по відношенню до I стадії. При силікозі II стадії з ІХС відмічається суттєве збільшення екскреції дофаміну, порівняно з контролем (у 8 разів) та силікозом I стадії у відсутності ІХС (у 3,8 раза). Так як рівень дофаміну є показником резервних можливостей симпатоадреналової системи, можна передбачати, що збільшення його синтезу є вагомим фактором активізації синтезу катехоламінів.

При II стадії силікозу у відсутності ІХС екскреція норадреналіну дещо збільшується при порівнянні з контролем та I стадією. У разі наявності ІХС тенденція до зростання його рівня в сечі зберігається, але вона більш виразна. При силікозі I стадії у сполученні з ІХС спостерігається збільшення норадреналіну на 125 % по відношенню до контролю та лише на 20 % по відношенню до силікозу цієї ж стадії клінічного перебігу, але у відсутності ІХС. У випадку силікозу II стадії з ІХС екскреція норадреналіну зростає порівняно з контролем майже в 4,5 раза, а з силікозом II стадії у відсутності ІХС й I стадії при наявності ІХС - майже в 2 рази. На цьому тлі рівень адреналіну в сечі при силікозі I і II стадії у відсутності ІХС підвищується в середньому в 4 рази, а при наявності ІХС - в 7 разів. Але при I стадії силікозу у сполученні з ІХС вміст адреналіну збільшується в середньому на 66 % при порівнянні з силікозом цієї стадії клінічного перебігу у відсутності сполученої патології. Концентрація адреналіну в сечі у значній мірі характеризує стан мозкової речовини наднирникових залоз. Можливо з суттєвим підвищенням секреції адреналіну при силікозі I стадії з ІХС пов'язано зменшення виведення з сечею його попередника дофаміну.

При I стадії силікозу у відсутності ІХС спостерігається, по відношенню до контролю, збільшення НА/ДА та А/НА в середньому на 86 %. При цьому ДА/ДОФА характеризується деяким зниженням на 21 %. У разі наявності при цій стадії силікозу ІХС динаміка змін співвідношень аналогічна, але більш виразна: підвищення НА/ДА становить 330 % в порівнянні з контролем та 130 % в порівнянні з силікозом I стадії; підвищення А/НА - відповідно 198 і 61 %; зниження ДА/ДОФА - відповідно 65 і 56 %. Останнє свідчить про інтенсифікацію обміну ДОФА і стимуляцію біосинтезу катехоламінів. При II стадії силікозу у відсутності ІХС теж відзначається, порівняно з контролем, підвищення активності симпатоадреналової системи, але, по відношенню до I стадії, воно менш виразне. При цьому збільшення НА/ДА становить 43 % порівняно з контролем, зменшення порівняно з I стадією силікозу - 24 %; для А/НА спостерігається така ж динаміка змін, що становить відповідно 18,0 і 36,5 %. На цьому тлі ДА/ДОФА знижується на 29 % при порівнянні з контролем та лише на 11 % при порівняні з I стадією силікозу. Такі результати свідчать про деяке зменшення функціональної активності симпатоадреналової системи по мірі прогресування силікозу. Але при сполученні II стадії силікозу з ІХС відбувається збільшення НА/ДА на 117 % порівняно з контролем та 52 % порівняно з II стадією силікозу у відсутності ІХС. Що стосується А/НА, то його зміни незначні: збільшення по відношенню до контролю на 36 % та по відношенню до силікозу II стадії без ІХС на 16 %. На цьому тлі ДА/ДОФА суттєво знижується на 72 % порівняно з контролем та на 61 % порівняно з силікозом II стадії у відсутності ІХС.

На тлі вище наведених змін визначається різноспрямована динаміка порушення активності тромбоцитарної МАО-Б, а саме зниження при силікозі з ІХС та підвищення при силікозі без ІХС. Зниження активності МАО при силікозі з ІХС можна розглядати як необхідний фактор підвищення функціонального значення моноамінів при поєднаній патології бронхолегеневої та серцево-судинної систем внаслідок зменшення їх окислювального дезамінування. Підвищення активності МАО-Б при силікозі у відсутності ІХС можна розглядати як захисно-компенсаторну реакцію, спрямовану на стабілізацію гомеостазу організму хворих та забезпечення умов для покращення відновлення порушених функцій. Але підвищення активності МАО, пов'язане з інактивацією надлишкової кількості біологічно активних моноамінів, з одного боку, є позитивним фактом, а з іншого - викликає ряд негативних наслідків у зв'язку з накопиченням токсичних продуктів (альдегідів, перекису водню, аміаку).

Зміну активації симпатоадреналової системи у бік її деякого зниження залежно від стадії клінічного перебігу силікозу та наявності ІХС можна представити наступною послідовністю: силікоз I стадії з ІХС > силікоз I стадії без ІХС > силікоз II стадії з ІХС > силікоз II стадії без ІХС. Ураховуючи той факт, що виявлені зміни з великою долею ймовірності відбуваються не тільки на периферії, але й в ЦНС, можна говорити про підвищення тонусу симпатоадреналової системи при силікозі. У силу своєї важливої ролі у системі нейрогуморальної регуляції функцій організму біогенні аміни привертають значну увагу дослідників як показники можливості прогнозування не тільки виникнення захворювання, але й ефективності лікування [90].

Патогенетичні механізми силікозу не можуть бути з'ясованими порушенням лише однієї функціональної системи. Тому на наступному етапі даного дослідження вивчалась активність серотонінового та кінуренінового шляхів перетворення триптофану. При силікозі I стадії з ІХС спостерігається незначне, при порівнянні з контролем, зниження вмісту триптофану в плазмі крові на тлі підвищення при цій стадії перебігу силікозу у відсутності ІХС. У всіх інших підгрупах хворих рівень триптофану практично не змінюється. При цьому аналіз вмісту його метаболіту серотоніну в сироватці крові хворих свідчить про різноспрямовану динаміку змін. При силікозі з ІХС рівень серотоніну має тенденцію до зниження на 38 і 59 % відповідно при I і II стадії. Крім того, при II стадії силікозу з ІХС вміст серотоніну зменшується на 34 % по відношенню до I стадії силікозу з ІХС та на 77 % по відношенню до II стадії без ІХС. У випадку I стадії силікозу з ІХС також визначається зменшення рівня серотоніну майже на 58 % порівняно з цією ж стадією клінічного перебігу, але у відсутності ІХС. Силікоз без поєднання з ІХС, навпаки, характеризується, в порівнянні з контролем, підвищенням на 81 % вмісту серотоніну, особливо при II стадії. Виявлені зміни відбуваються на тлі збільшення у середньому в 3,5 раза екскреції з сечею кінцевого продукту перетворень серотоніну 5-ОІОК для всіх підгруп хворих. Що стосується N_МНА, то його екскреція при силікозі, по відношенню до контролю, має різноспрямований характер. У випадку поєднання силікозу з ІХС визначається збільшення екскреції N_МНА в середньому в 2,4 раза. У разі I і II стадії без ІХС, навпаки, спостерігається суттєве зниження рівня кінцевого продукту кінуренінового шляху перетворень триптофану в середньому в 4,7 раза. Слід відзначити зменшення цього показника на 25 % при силікозі II стадії при порівнянні з I стадією. Отримані результати опосередковано свідчать про інтенсифікацію серотонінового шляху перетворень триптофану на тлі зниження кінуренінового у випадку I та II стадії силікозу у відсутності ІХС, що підтверджується підвищенням в крові триптофану та серотоніну, в сечі - 5-ОІОК на тлі суттєвого зменшення N-МНА та співвідношення N-МНА/5-ОІОК. При поєднанні силікозу з ІХС спостерігається деяке підвищення кінуренінового шляху перетворень триптофану на тлі зниження серотонінового, що підтверджується зменшенням у крові вмісту триптофану та серотоніну на тлі незначного збільшення екскреції із сечею 5-ОІОК та суттєвого зменшення N-МНА.

Окремо слід відзначити чітку тенденцію до зменшення майже в 2 рази вмісту в сироватці крові мелатоніну незалежно від стадії клінічного перебігу силікозу та наявності ІХС, що, можливо, відображує його загальний дефіцит при поєднаній патології бронхолегеневої та серцево-судинної систем. Доведено, що рівень даного метаболіту обміну серотоніну у біологічних рідинах змінюється при різних захворюваннях та патологічних станах [99, 274]. Мелатонін відіграє ключову роль у координації нейроендокринних сигналів, здійснюючих контроль біологічних ритмів; стабілізує діяльність різних ланцюгів ендокринної системи, дезорганізованих стресом, у тому числі ліквідуючи надлишковий стресовий адреналовий гіперкортицизм; впливає на пігментний обмін, регулює добові та сезонні ритми, має антипроліферативні, протективні протипухлинні властивості [8]. Результати багатьох досліджень свідчать про антиоксидантну активність мелатоніну, що пояснюється індольною структурою його молекули; здатність нормалізувати ритм серця, знижувати агрегацію тромбоцитів і процес окислення ліпідів, попереджуючи розвиток атеросклерозу. Також мелатонін регулює тонус судин головного мозку, знижуючи ризик розвитку ішемічного інсульту, бере участь у гормональній регуляції артеріального тиску, інгібуючи викид кортикотропіну та продукцію норадреналіну, вазопресину, реніну [8]. Таким чином, виявлений дефіцит мелатоніну також може відігравати свою роль у патогенезі силікозу.

Доведено, що пилові захворювання бронхолегеневої системи та ІХС мають загальні патогенетичні ланки, зокрема гіпоксію, що сприяє їх взаємному обтяженню при поєднаному перебігу [190]. Результатом погіршення вентиляції легень внаслідок бронхоспазму, підвищення їх залишкового об'єму, розтягування або стиснення альвеол, зниження кровотоку в легеневих судинах є порушення газового складу крові [76]. Зменшення напруження кисню при загальній гіпоксії стимулює хеморецептори аортально-каротидної зони; посилення аферентних збуджуючих впливів на центральні вегетативні нейрони призводить до активації еферентної симпатичної імпульсації та периферичної вазоконстрикції. Одним з основних механізмів, що сприяють розвитку артеріальної гіпертензії у хворих з хронічним ураженням бронхіального дерева, розглядають активацію симпатоадреналової системи [76]. При гіперкатехоламінемії, як правило, виникає дисбаланс адренергічної рецепції в області судинної стінки у вигляді зниження чутливості в2-адренорецепторів при підвищенні чутливості б1- й б2-адренорецепторів [103]. З іншого боку до гіпоксії, що розвивається при пилових захворюваннях легень, досить чутлива нейроендокринна система [38]. Внаслідок цього можуть відбуватися нейроендокринні зсуви, зокрема у гіпофізарно-наднирниковій та гіпофізарно-тиреоїдній системах. Крім того, тривалий вплив кварцевмісного пилу на організм обстежуваних хворих можна порівняти зі станом хронічного стресу або стадією резистентності загального адаптаційного синдрому.

При силікозі I і II стадії з ІХС, I стадії без ІХС, відбувається, по відношенню до контролю, зростання в сироватці крові рівня кортикотропіну майже в 2 рази. У хворих на силікоз II стадії без сполучення з ІХС, навпаки, визначається його незначне зниження, яке спостерігається й порівняно з I стадією. На тлі таких змін реєструється підвищення, в порівнянні з контролем, вмісту кортизолу в середньому в 2 рази як при силікозі в поєднанні з ІХС, так й при силікозі у відсутності ІХС. Рівень цього гормону при силікозі II стадії без ІХС залишається підвищеним на 17 % по відношенню до силікозу I стадії без ІХС, а при силікозі II стадії з ІХС на 20 % по відношенню до цієї стадії клінічного перебігу, але у відсутності ІХС. Зміни у системі кортикотропін-кортизол можна трактувати як неспецифічну реакцію організму хворих на силікоз або як загальний адаптаційний синдром. Крім того доведено, що глюкокортикоїди можуть сприяти розвитку фіброзу на початкових стадіях пневмоконіозу через гальмування секреції макрофагами колагенази, еластази та інших гідролаз, здатних розщеплювати матрикс сполучної тканини [26, 203]. Тому активація гіпофізарно-наднирникової системи при силікозі може бути одним із факторів, пов'язаних з розвитком фіброзу в легенях. Гіперкортизолемія також може спрогресувати ІХС та збільшити ускладнення з боку серцево-судинної системи [113].

Іншою нейроендокринною системою, що відіграє важливу роль у формуванні адаптаційних реакцій, є гіпофізарно-тиреоїдна [162]. При силікозі I стадії при наявності та відсутності ІХС визначається, по відношенню до контролю, зниження в сироватці крові вмісту тироксину майже в 2 рази, при силікозі II стадії без ІХС та у разі її наявності відповідно в 3 та 4 рази. Крім того, спостерігається зниження на 41 % його рівня при силікозі II стадії без ІХС при порівнянні з I стадією та на 47 % у випадку наявності ІХС. Поєднання силікозу I стадії з ІХС супроводжується, у свою чергу, зменшенням лише на 17 % вмісту тироксину при порівнянні з силікозом без ІХС. Такі ж зміни реєструються й по відношенню до силікозу II стадії при наявності та відсутності ІХС між собою, але при цьому зниження рівня гормону становить 26 %. Що стосується тиреотропіну, то при силікозі I і II стадії без ІХС визначається, порівняно з контролем, збільшення його вмісту в середньому 1,8 раза, а при силікозі з ІХС, навпаки, зниження в 1,5 раза у випадку I стадії, в 3 рази - II стадії. Обтяження силікозу ІХС супроводжується зменшенням рівня тиреотропіну порівняно з її відсутністю, яке для I стадії становить 59 %, а II стадії - 81 %. Виявлені зміни свідчать про формування дисфункції щитоподібної залози, десинхронізацію ритмів гіпофізарно-тиреоїдного ланцюга за умов розвитку силікозу, особливо при його поєднанні з ІХС. Крім того, недостатність гормонів гіпофізарно-тиреоїдної системи може призвести до розвитку алергічних реакцій, зменшення вмісту циклічних нуклеотидів та чутливості тканин до катехоламінів [58, 159]. Виникнення таких змін в організмі може підсилювати фіброзний процес в легенях.

За даними багатьох авторів, тиреоїдні гормони можуть чинити безпосередній або опосереднений (через гіперкатехоламінемію) вплив й на серцево-судинну систему [50, 150, 163, 224, 284, 295, 296]. Окремо слід зазначити, що недостатність тиреоїдних гормонів сприяє порушенню енергетичного обміну й стану вегетативної нервової системи, активації вільнорадикальних процесів, а також виникненню гіперхолестеринемії та гіперліпідемії на тлі ІХС [151]. За умов останніх, як правило, погіршується плинність клітинних мембран, функціонування трансмембранних каналів, ферментів й рецепторів, що призводить, зокрема, до порушення транспорту серотоніну та його захвату різними клітинами. У зв'язку з цим висунуто гіпотезу щодо зв'язку гіперхолестеринемії та її наслідків з тривожно-депресивними розладами у хворих на ІХС. Але взагалі виокремлюють патофізіологічний та поведінковий механізми розвитку тривожно-депресивних розладів при захворюваннях серцево-судинної системи. Патофізіологічний механізм реалізується через активацію гіпоталамо-гіпофізарної й симпатоадреналової систем, пригнічення активності серотонінергічної системи, а поведінковий механізм визначається соціальною ізоляцією, гіподинамією, палінням, алкоголізацією та іншим. З огляду на це, у хворих на силікоз в поєднанні з ІХС можна припустити наявність двох складових у психосоматичних співвідношеннях. По-перше, це вплив хронічного психічного стресу на виникнення, перебіг та прогноз захворювань; по-друге - це вплив особливостей клінічних проявів, перебігу захворювань на суб'єктивне сприйняття пацієнтом та особливості психічних розладів, прояв яких пов'язаний із соматичним стражданням. Можна припустити, що психічний статус хворих на силікоз з ІХС пов'язаний з підвищенням активності симпатоадреналової системи, що викликає каскад фізіологічних реакцій (підвищення артеріального тиску, збільшення частоти серцевих скорочень, зниження варіабельності серцевого ритму, спазм коронарних артерій, підвищення згортання крові), а також гіперсекрецію ряду гормонів (зокрема, кортизолу).

До медіаторів бронхолегеневої системи відноситься оксид азоту, синтез якого відбувається переважно у верхніх дихальних шляхах [145]. Розрізняють конститутивну форму ферменту синтезу оксиду азоту в ендотелії легеневих судин та індуцибельну - в епітелії дихальних шляхів. Оксид азоту, що утворюється за дії індуцибельної NO-синтази, бере участь у розгортанні запальних процесів у дихальних шляхах [303]. Оксид азоту, синтезований судинним ендотелієм, є фактором регулювання тиску крові [263]. Рівень оксиду азоту у сироватці крові залежить від багатьох факторів, зокрема, активності NO-синтази, структурного та функціонального стану ендотелію, концентрації вільних радикалів, екзо- й ендотоксинів, медіаторів запалення.

При силікозі з наявністю та відсутністю ІХС, порівняно з контролем, виникає відносний дефіцит субстрату NО-синтази - амінокислоти аргініну [193]. При I і II стадії силікозу в поєднанні з ІХС він становить відповідно 58 і 61 %, а у відсутності ІХС - 45 і 56 %. На тлі зниження аргініну спостерігаються зміни з боку продукту NO-синтазної реакції - цитруліну. При I стадії силікозу без ІХС його рівень дещо підвищується, по відношенню до контролю, тоді як у всіх інших випадках, навпаки, знижується в середньому в 1,8 раза. Слід відзначити, що при II стадії силікозу у відсутності ІХС вміст цитруліну знижується в 2,5 раза при порівнянні з I стадією без ІХС, та практично не змінюється при порівнянні з II стадією з ІХС. Такі результати опосередковано свідчать про можливе підвищення перетворення аргініну на цитрулін при силікозі I стадії при відсутності ІХС та деяке зниження у всіх інших випадках.

Циркулюючий пул оксиду азоту, як відомо, утворює S-нітрозотіоли, які розглядають як буферну систему, що відіграє важливу роль у його зберіганні та транспортуванні. У сироватці крові хворих на силікоз відзначається, порівняно з контролем, тенденція до підвищення рівня S-нітрозотіолу: відповідно на 54 і 100 % при силікозі I і II стадії з ІХС, на 27 і 45 % у відсутності ІХС. При II стадії силікозу без ІХС вміст цього метаболіту є підвищеним при порівнянні з I стадією без ІХС та зниженим при порівнянні з II стадією силікозу з ІХС. При цьому відмічається також зниження рівня S-нітрозотіолу при силікозі I стадії з ІХС по відношенню до II стадії.

Серед продуктів системи оксиду азоту найбільший відсоток виходу мають нітрит- і нітрат-аніони. При силікозі з ІХС відбувається, в порівнянні з контролем, зменшення рівня нітрит-аніонів у сироватці крові на 30 і 41 %, а у відсутності ІХС, навпаки, збільшення на 74 і 54 % відповідно для I і II стадії. Така ж динаміка змін відзначається й для вмісту нітрат-аніонів: зменшення в середньому на 37,5 % для обох стадій силікозу при поєднанні з ІХС; збільшення на 74 і 49 % у відсутності ІХС. Поєднання силікозу з ІХС характеризується падінням рівня нітрат-аніонів при порівнянні з її відсутністю в середньому на 60,5 %. Зменшення приросту нітритів/нітратів на тлі накопичення токсичних метаболітів оксиду азоту при силікозі з ІХС свідчить про зменшення його синтезу або порушення перетворень при цій поєднаній патології. Зростання при силікозі без ІХС рівня нітритів/нітратів свідчить скоріше про збільшення його синтезу внаслідок надлишкової експресії індуцібельної NО-синтази в макрофагах.

Для пояснення вище наведених змін у системі оксиду азоту при силікозі з наявністю та відсутністю ІХС додатково проводилася оцінка стану прооксидантно-антиоксидантної рівноваги. По відношенню до контролю визначається суттєве підвищення в сироватці крові (у середньому в 1,5 раза) індикаторів процесу пероксидації ліпідів - ТБК-активних продуктів. При I стадії силікозу без ІХС їх рівень зменшується на 79 % при порівнянні з силікозом цієї ж стадії, але при наявності ІХС. При II стадії силікозу без ІХС рівень ТБК-активних продуктів збільшується на 22 % при порівнянні з I стадією. На тлі збільшення рівня ТБК-активних продуктів відбувається зниження в сироватці крові хворих рівня сульфгідрильних груп майже в 2 рази при силікозі без ІХС та 2,6 раза при силікозі у поєднанні з ІХС. При цьому у хворих на силікоз I стадії з ІХС їх вміст зменшується на 34 % порівняно з цією ж стадією, але у відсутності ІХС. Отримані результати щодо зниження сульфгідрильних груп при силікозі свідчать про розбалансування перетворень між дисульфідними та сульфгідрильними групами, яке супроводжується затримкою нейтралізації ТБК-активних продуктів. Останні розглядають як показники ендогенної інтоксикації, а сульфгідрильні групи - як важливі знешкоджуючі фактори [100].

Різноспрямована динаміка змін визначається для активності антирадикального ферменту сироватки крові СОД порівняно з контролем: зменшення майже в 2 рази при силікозі з ІХС; збільшення майже в 2 рази при силікозі у відсутності ІХС. Слід відзначити, що при I стадії силікозу з ІХС активність СОД зменшується в 2,9 раза при порівнянні з цією ж стадією клінічного перебігу, але у відсутності ІХС. Для II стадії силікозу з ІХС динаміка змін активності СОД є більш виразною, а саме зниження в 5,6 раза порівняно з цією ж стадію, але без поєднання з ІХС. Суттєве зниження активності СОД при силікозі у поєднанні з ІХС може призвести до підвищення реакційноздатного О2-. Підвищення активності СОД при силікозі без ІХС слід розглядати як адаптивну реакцію.

При силікозі з ІХС та силікозі у відсутності ІХС спостерігається зниження, по відношенню до контролю, активності іншого антиоксидантного ферменту - ГПО еритроцитів у середньому в 2 рази. При силікозі I стадії з ІХС активність ГПО знижується на 33 % порівняно з цією ж стадією, але у відсутності ІХС. При II стадії силікозу без ІХС реєструється незначне зниження активності ГПО порівняно з I стадією. ГПО розглядають як один з активних ферментів антирадикального захисту у судинній стінці; пригнічення експресії ГПО, за даними літератури, може стати причиною розвитку ендотеліальної дисфункції та порушення регуляції судинного тонусу [208]. У сироватці крові обстежених хворих виявляється також суттєве зменшення, порівняно з контролем, активності каталази: при силікозі з ІХС в 1,9 і 2,3 раза відповідно при I і II стадії, у відсутності з ІХС в середньому в 1,6 раза. При I стадії силікозу без ІХС активність каталази збільшується на 22 % при порівнянні з II стадією без ІХС та 42 % при порівнянні з I стадією з ІХС. У випадку силікозу II стадії з ІХС активність каталази є зниженою на 26 % по відношенню до II стадії без ІХС та 14 % - до I стадії силікозу, поєднаного з ІХС.

У цілому силікоз при наявності та відсутності ІХС характеризується зсувом прооксидантно-антиоксидантної рівноваги у бік прооксидантів. Це переконливо підтверджується зниженням значення АПІ, особливо у випадку поєднання силікозу з ІХС (майже в 3 рази). Ці зміни при силікозі дозволяють пояснити порушення у системі оксиду азоту наступним чином. Збільшення вмісту S-нітрозотіолу в сироватці крові при силікозі з ІХС та силікозі без ІХС відбувається, перш за все, за рахунок порушення антиоксидантного захисту, зокрема активності ГПО - ферменту, який бере участь у розщепленні нітрозотіолів та виділенні оксиду азоту. З іншого боку, збільшення плазмових концентрацій S-нітрозотіолу підтверджує наявність у циркулюючій крові метаболітів оксиду азоту, які мають потенційну біологічну активність.

Силікоз, поєднаний з ІХС, характеризується падінням приросту нітритів/нітратів на тлі накопичення токсичних метаболітів оксиду азоту, що може свідчити про зменшення його синтезу або порушення метаболізму при цій поєднаній патології. У даному випадку зниження нітритів/нітратів скоріше пояснюється суттєвим розвитком при силікозі з ІХС оксидативного стресу, на тлі якого відбувається зниження активності СОД й, як наслідок цього, збільшення генерації О2-. У цих умовах більша частина оксиду азоту використовується у реакції взаємодії з О2-, з утворенням токсичного ООNO-. У свою чергу, зменшення при силікозі з ІХС акцепторів ООNO- - сульфгідрильних груп також є причиною збільшення його модифікуючого впливу на білкові молекули та зменшення регенерації оксиду азоту. Внаслідок цих змін знижується біодоступність оксиду азоту та утворення його кінцевих продуктів - нітритів/нітратів. Зниження рівнів нітритів/нітратів при силікозі, поєднаному з ІХС, може бути пов'язано також з пригніченням експресії гена ендотеліальної NO-синтази, зниженням її активності, зменшенням кількості L-аргініну та основного кофактора NO-синтази - тетрагідроптеріну, окисленням ліпопротеїнів дуже низької щільності, підвищенням локальної концентрації ООNO- в судинній стінці та ендогенних інгібіторів оксиду азоту. Дефіцит оксиду азоту, як відомо, супроводжується порушенням NO_залежного розслаблення артерій, тому його розглядають як ключову ланку ендотеліальної дисфункції. Доведено також, що у хворих на ІХС однією з головних причин зменшення ендотелій-залежної вазодилятації є гіперхолестеринемія, яка прискорює апоптоз ендотеліоцитів та знижує синтез оксиду азоту в ендотелії [98].

Зростання рівня кінцевих продуктів оксиду азоту - нітритів/нітратів в сироватці при силікозі без ІХС відбувається, ймовірно, внаслідок підвищення його синтезу індуцібельною NО-синтазою в макрофагах у результаті активації цитокінами, які відіграють значну роль у патогенезі силікозу. Активація індуцибельної NO-синтази і зростання при цьому синтезу оксиду азоту має адаптаційне значення, але разом з цим його надлишок є більш небезпечнішим, ніж недостатність. При високих концентраціях оксид азоту утворює цитотоксичний ООNO- з активацією апоптичних механізмів, деструктивних процесів. У результаті цього може пригнічуватися активність ендотеліальної NО-синтази, пошкоджуватися ендотеліальні клітини з наступним інгібуванням мітохондріального дихання й синтезу ДНК. Крім того, при силікозі без ІХС спостерігається збільшення активності СОД та дисмутації внаслідок цього О2-, що призводить до зменшення утворення ООNO-. Отже, за рахунок підвищеної активності СОД знижується використання оксиду азоту у реакції взаємодії з О2-, що збільшує його біодоступність та утворення кінцевих продуктів нітритів/нітратів.

Наведений вище аналіз порушень стану процесів нейрогуморальної регуляції та системи оксиду азоту при силікозі залежно від стадії клінічного перебігу при наявності та відсутності ІХС відображує патогенетичні механізми, узагальнення яких наведено на рисунку 7.1.

Рис. 7.1. Патогенетичні механізми розвитку силікозу при наявності та відсутності ішемічної хвороби серця

Недостатня кількість інформації про стан процесів нейрогуморальної регуляції та системи оксиду азоту, що передувають прояву клінічних симптомів при силікозі з ІХС, спонукає провести визначення комплексу їх інформативно значущих показників. Для цього у вибірках значень показників крові та сечі контрольної групи виокремлювали діапазон їх змін, з фіксуванням мінімального та максимального значень. У вибірках даних усіх підгруп хворих знаходили кількість значень, які не входили до визначеного діапазону контролю та кількість значень, що перебували у його межах, з наступним розрахунком інформативної значущості показників у відсотках.

При I стадії силікозу з ІХС розрахунок інформативної значущості показників свідчить, що найбільш значно реагує гіпофізарно-наднирникова система (підвищення кортизолу), катехоламінергічна система (підвищення вмісту ДОФА, адреналіну та зниження активності МАО-Б), кінуреніновий шлях перетворень триптофану (збільшення N-МНА). При II стадії силікозу з ІХС спостерігається більш суттєве реагування гіпофізарно-наднирникової системи (підвищення кортизолу), катехоламінергічної системи (підвищення вмісту ДОФА, дофаміну, норадреналіну, адреналіну на тлі зниження активності МАО-Б), серотонінергічної системи (зниження вмісту серотоніну), гіпофізарно-тиреоїдної системи (зниження рівня тироксину). Слід відзначити, що для обох стадій силікозу з ІХС відбувається односпрямоване порушення метаболізму оксиду азоту (зниження аргініну та підвищення S-нітрозотіолу), стану прооксидантно-антиоксидантної рівноваги (підвищення ТБК-активних продуктів на тлі зниження вмісту НS-груп, активності СОД, ГПО, каталази).

При сполученому перебігу силікозу та ІХС виникає ряд клініко-функціональних особливостей, пов'язаних із взаємним обтяженням та прогресуванням цих захворювань. Лікування хворих з поєднаною патологією завжди представляє певні труднощі. У загальному плані лікувальні заходи спрямовані, як правило, на різні ланки патологічного процесу, збереження та покращення функцій дихальної й серцево-судинної систем, підвищення стійкості організму хворих, а також на попередження розвитку різних ускладнень. Лікування проводиться з урахуванням виду силікозу, агресивності пилу, що викликала його розвиток, а також супутніх захворювань та ускладнень. Обов'язковою умовою для більшості хворих на силікоз є припинення контакту з пилом та іншими шкідливими виробничими факторами. Терапія таких хворих також включає до себе лікувальні заходи, що підвищують загальну реактивність організму, стійкість до інфекцій, покращують стан слизових оболонок дихальних шляхів, вентиляційну функцію легень, а також стимулюють лімфо- та кровообіг.

Виявлені інформативно значущі показники стану процесів нейрогуморальної регуляції та системи оксиду азоту на різних стадіях клінічного перебігу силікозу та при сполученні з ІХС використовували при апробуванні комплексної програми корекції виявлених порушень за допомогою різних класів фармакологічних препаратів, які рекомендувалися хворим комплексно та курсом, середньотерапевтичними дозами та стандартними схемами. Сенс цієї програми полягав, перш за все, у підвищенні адаптаційних ресурсів організму, його стійкості до зовнішніх чинників, провокуючих ситуаційне погіршення симптоматики силікозу та ІХС. Оцінку порівняльної ефективності традиційної та комплексної (традиційна схема+запропоновані препарати - тіотриазолін, кверцетин) терапевтичних схем проводили на двох групах хворих - з I і II стадією силікозу, поєднаного з ІХС. Отримані результати порівнювали з показниками контролю та показниками до проведення терапії. Слід зазначити, що програма комплексної терапії включала до себе два основних напрями. Перший напрям є етіотропною терапією, спрямованою на пригнічення дії кварцевмісного пилу, елімінацію та санацію організму. Другий напрям - це патогенетична терапія, спрямована на адекватну фармакологічну корекцію різних ланок патогенезу силікозу з ІХС.

Отримані результати свідчать про тенденцію до нормалізації виявлених інформативно значущих показників у хворих на силікоз I стадії з ІХС, особливо у випадку застосування на тлі традиційної терапевтичної схеми тіотриазоліну та кверцетину. Можна передбачати, що своєчасне виявлення силікотичного процесу з ІХС та ранній початок терапевтичних заходів може сприяти нормалізації стану функціональних систем організму та визначати більш прийнятний варіант перебігу поєднаної патології. У хворих на силікоз II стадії, поєднаний з ІХС, напруження балансу функціональних систем є більш виразним. Використання традиційної схеми лікування у цих пацієнтів зумовлює його покращення, однак при запропонованій комплексній терапевтичній схемі має місце більш повне відновлення інформативно значущих показників. Можна передбачати, що подібна комплексна терапія (а саме використання на тлі традиційної схеми тіотриазоліну та кверцетину) дозволяє збільшити відповідь організму на основну терапію. Тіотриазолін і кверцетин, за результатами досліджень, виявляють добрий профіль безпеки та переносимості, що вказує на доцільність їх використання у комплексному лікуванні хворих на силікоз, поєднаний з ІХС.

Аналіз отриманих результатів свідчить, що запропонована схема лікування силікозу з ІХС з додаванням тіотриазоліну та кверцетину до базової традиційної терапії викликає позитивні зсуви як в суб'єктивному, так й об'єктивному статусі хворих. У пацієнтів обох підгруп лікування відмічається зменшення задишки, кашлю та відчуття болю в грудній клітці в порівнянні з пацієнтами до лікування, причому позитивні зміни частіше реєструються у підгрупі із запропонованою схемою лікування. Об'єктивні характеристики результатів запропонованої комплексної схеми лікування демонструють також більш значні зміни щодо зменшення виразності акроціанозу, поліпшення аускультативної картини в легенях та вентиляційної функції легень, що знайшло прояви у зростанні об'ємних та швидкісних показників спірограм, по відношенню до підгрупи з традиційною схемою лікування, а особливо до підгрупи, пацієнти якої не отримували лікувальних заходів. У обстежуваних хворих запропоновані схеми лікування сприяють позитивній динаміці електрокардіографічних змін у бік зменшення гіпоксії та поліпшення метаболізму в серці, причому у підгрупі із запропонованою комплексною схемою лікування такі зміни мають більш виразний характер та зустрічаються частіше. При тому, що в обох схемах лікування не виявляється позитивних змін у рентгенологічних проявах силікотичного процесу у вигляді його зворотного розвитку, результати аналізу суб'єктивних та об'єктивних змін у статусі хворих на силікоз в поєднанні з ІХС свідчать про більш краще поліпшення якості життя та функціонального стану організму при запропонованій схемі лікування з використанням тіотриазоліну та кверцетину.

Таким чином, адекватна оцінка стану та взаємодії процесів нейрогуморальної регуляції, системи оксиду азоту, прооксидантно-антиоксидантної рівноваги дозволяє ідентифікувати їх порушення та визначити стратегію терапії. Проведений аналіз та узагальнення отриманих результатів свідчить про досягнення поставленої мети та вирішення задач дослідження:

- проаналізовано клінічні критерії ступеня тяжкості перебігу силікозу при наявності та відсутності ІХС;

- визначено на різних стадіях перебігу силікозу з ІХС стан процесів нейрогуморальної регуляції за активністю симпатоадреналової, серотонінер-гічної, гіпофізарно-наднирникової та гіпофізарно-тиреоїдної систем;

- з'ясовано у динаміці прогресування силікозу, поєднаного з ІХС, зміни у прооксидантно-антиоксидантній системі та метаболізмі оксиду азоту;

- обґрунтувано комплекс інформативно значущих показників для оцінки тяжкості перебігу силікозу та ефективності корегуючої терапії;

- розроблено та апробовано комплекс заходів для корекції порушень, виявлених у хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ІХС; обґрунтовано доцільність їх використання;

- на основі аналізу порушень стану процесів нейрогуморальної регуляції та системи оксиду азоту удосконалено концепцію патогенетичних механізмів розвитку силікозу, поєднаного з ІХС, та засобів їх корекції.

ВИСНОВКИ

1. У дисертаційній роботі проведено вирішення актуального завдання сучасної внутрішньої медицини, а саме -- оптимізація діагностики та лікування хворих на силікоз в поєднанні з ішемічною хворобою серця на підставі оцінки встановлених змін процесів нейрогуморальної регуляції.

2. У хворих на силікоз із супутньою ІХС порівняно з хворими на ізольований пневмофіброз спостерігається активація стресреалізуючих систем -- симпато-адреналової та гіпофізарно-надниркової на тлі пригнічення стреслімітуючих систем - серотонінергічної та гіпофізарно-тиреоїдної, що підтверджується підвищеними рівнями екскреції з сечею дофаміну, норадреналіну, адреналіну та їх попередника, диоксифенілаланіну (p>0,001), збільшенням рівню сироваткового кортикотропіну та кортизолу (р<0,001), зменшення вмісту в крові тиреотропіну (р<0,001), тироксину (р<0,05), мелатоніну, серотоніну (р<0,001) на тлі пригнічення активності тромбоцитарної моноамінооксидази-Б (р<0,001). Виразність цих показників збільшується з прогресуванням легеневого фіброзу від І до ІІ стадії.

3. При поєднаному перебігу силікозу та ІХС відбувається більш виразне, порівняно з пневмоконіозом без ІХС, зміщення прооксидантно-антиоксидантної рівноваги в бік активації вільнорадикальних процесів, що асоціюється із зростанням в сироватці крові вмісту ТБК - активних продуктів (р<0,001) на тлі пригнічення антиоксидантного захисту, що, в свою чергу асоціюється із зменшенням рівня сульфгідрильних груп (р<0,05), як ферментної ланки АОЗ, та зниженням активності супероксиддисмутази (р<0,05), глутатіонпероксидази (р<0,05), каталази (р<0,05) як ферментної ланки АОЗ, зниженням індексу антиоксидантного захисту (співвідношення каталаза (ТБК-активні продукти). Виявлене збільшення показників прооксидантних процесів на тлі зниження факторів антиоксидантного захисту наростає по мірі прогресування пневмофіброзу.

4. Порушення ендотеліальної функції за коморбідності перебігу силікозу та ІХС характеризується змінами в системі оксиду азоту у вигляді зниження в плазмі крові вмісту аргініну (р<0,01), цитруліну (р<0,001), нітрит- та нітрат-аніонів (р<0,05) на тлі підвищення S-нітрозотіолів (р<0,05). Наростання порушень в системі оксиду азоту відбувається із збільшенням пневмоконіотичних змін, особливо при наявності ІХС.

5. Діагностичними критеріями, які мають найбільшу достовірність при оцінці тяжкості коморбідної патології за умов прогресування легеневого фіброзу визначено: ТБК-активні продукти в сироватці крові (р<0,01) як показники перекисного окиснення ліпідів, активність в сироватці крові супероксиддисмутази (р<0,01) та каталази (р<0,01) як факторів АОЗ, співвідношення каталаза/ТБК-активні продукти (р<0,01) у якості індексу антиоксидантного захисту, рівень екскреції адреналіну з сечею (р<0,01) як регуляторного фактору симпато-адреналової системи. За умов вираженого пневмофіброзу зростає діагностичне значення зниження вмісту в крові серотоніну та тироксину як маркерів пригнічення стреслімітуючих систем.

6. Застосування морфолінію тіазотату (тіотриазоліну) та кверцетину на тлі стандартної схеми лікування силікозу та ІХС сприяє більш повному відновленню балансу показників стану процесів нейрогуморальної регуляції та системи оксиду азоту, ніж при їх відсутності. Це сприяє нормалізації стану функціональних систем організму та визначає більш прийнятний варіант перебігу коморбідної патології.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для оцінки тяжкості коморбідної патології, прогнозування подальшого прогресування легеневого фіброзу на тлі ІХС та визначення ефективності терапії в якості найбільш інформативних діагностичних критеріїв рекомендовано до стандартних схем діагностики додатково досліджувати: в крові -- вміст S-нітрозотіолу, ТБК-активних продуктів, активність супероксиддисмутази та каталази; в сечі -- рівень екскреції адреналіну. За вираженого пневмоконіотичного процесу та ІХС додатково визначати в крові вміст серотоніну та тироксину.

2. З метою оцінки вірогідності прогресування силікозу у пацієнтів з супутньою ІХС рекомендовано визначати в сечі вміст дофаміну, діоксифенілаланіну: за поступового зниження співвідношення цих показників встановлюється підвищений ризик прогресування силікозу з І до ІІ стадії у хворих з цією коморбідною патологією.

3. Пацієнтам із силікозом у поєднанні з ІХС рекомендовано додавати до стандартної схеми терапії лікування морфолінію тіазотат (тіотриазолін) 2,5 % розчин 2,0 мл внутрішньом'язово протягом 10 днів, далі -- по 0,1 г 3 рази на добу протягом 20 днів та кверцетин по 2 г на Ѕ склянки води 2 рази на добу протягом 30 днів з метою нівелювання порушень у системах нейрогуморальної регуляції та метаболізму оксиду азоту.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Авдеев С. Н. ХОБЛ и сердечно-сосудистые заболевания : механизмы ассоциации / С. Н. Авдеев, Г. Е. Байманакова // Пульмонология. - 2008. - № 1. - С. 5-13.

2. Авдеева Е. В. Факторы риска ИБС и показатели липидного обмена при кардиореспираторных заболеваниях : клиническая медицина / Е. В. Авдеева, Е. А. Ковальская, О. Г. Вострикова. - М. : [б. и.], 2000. - 156 с.

3. Акрамова Э. Г. Клинико-экономический анализ стационарного лечения хронической обструктивной болезни легких / Э. Г. Акрамова, Р. Я. Хамитова, Р. С. Бакиров // Здравоохранение Российской Федерации. -- 2014. -- Т. 58, № 4. -- С. 41-46.

4. Акрамова Э. Г. Сопутствующая кардиальная патология у больных хронической обструктивной болезнью легких : диагностика и экономика / Э. Г. Акрамова, Р. Я. Хамитова // Терапевтический архив. - 2014. - № 3. - С. 24-27.

5. Алексеева О. Г. Иммунология профессиональных хронических бронхолегочных заболеваний / О. Г. Алексеева. - М. : Медицина, 1987. - 224 с.

6. Андрущенко Е. В. Функциональные заболевания сердечно-сосудис-той системы и органов дыхания / Е. В. Андрущенко, Е. А. Красовская. - К. : Здоровье, 1990.- 152 с.

7. Аникеева Т. В. Изменение реологических свойств крови при ишемической болезни сердца / Т. В. Аникеева // Международный медицинский журнал. - 2010. - № 2. - С. 35-37.

8. Анисимов В. Н. Мелатонин и его место в современной медицине / В. Н. Анисимов // РМЖ. - 2006. - Т. 14, № 4. - С. 269-273.

9. Антипролиферативная и антиоксидантная активность новых производных дигидрокверцетина / В. С. Роговский, А. И. Матюшин, Н. Л. Шимановский [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - Т. 73, № 9. - С. 39-42.

10. Артамонова В. Г. Силикатозы : особенности медицины труда, этиопатогенез, клиника, диагностика, терапия, профилактика / В. Г. Артамо-нова, Б. Б. Фишман. - СПб : МЕДпресс, 2003. - 328 с.

11. Артериальная гипертония у больных хроническими обструктивными болезнями легких : функциональные особенности, выбор терапии / В. С. Задионченко, Т. В. Адашева, И. В. Погонченкова [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - № 4. - С. 33-42.

12. Аpтepиaльпaя гипepтoпия и XOБЛ - paциoнaльный выбop тepaпии / Т. В. Адашева, В. С. Задионченко, В. В. Ли [и др.] // Русский медицинский журнал. - 2006. - № 10. - С.23-26.

13. Архипов В. В. Клиническая фармакология ингаляционных глюкокортикостероидов / В. В. Архипов // Практическая пульмонология. -- 2014. -- № 1. -- С. 57-64.