Оптимізація діагностики та лікування хворих на силікоз в поєднанні з ішемічною хворобою серця на підставі оцінки процесів нейрогуморальної регуляції

Рис. 5.5. Вміст нітрат-аніонів (мкмоль/л) у сироватці крові хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ішемічної хвороби серця

У нормі оксид азоту перетворюється на нітрити/нітрати, і тільки незначна його частина взаємодіє з супероксид-аніоном кисню (О2-) з утворенням пероксинітриту (ООNO-). За умов значного утворення вільних радикалів, в тому числі й О2-, більша частина оксиду азоту руйнується, що призводить до зниження його біодоступності. Безпосередньою причиною утворення ООNO-, а не інших менш токсичних продуктів вважають дуже високу швидкість неферментативної взаємодії оксиду азоту з О2- [147]. За умов незначної продукції О2- вони, як правило, елімінуються з кровотоку внаслідок дії СОД. Підвищення продукції оксиду азоту та О2- супроводжується посиленням утворення ООNO-. Доведено, що сульфгідрильні групи можуть частково нівелювати модифікуючий вплив ООNO- на білки, зберігаючи можливість регенерації оксиду азоту. Тому сполуки з сульфгідрильними групами розглядаються не тільки як акцептори ООNO-, але й як депо фізіологічно активного оксиду азоту. Ураховуючи те, що стан системи оксиду азоту тісно пов'язаний зі станом прооксидантно-антиоксидантної рівноваги, для з'ясування виявлених змін доцільним вважали оцінити у хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ІХС вміст ТБК-активних продуктів, сульфгідрильних груп та активність ферментів антиоксидантного захисту - ГПО, СОД, каталази.

5.2 Стан прооксидантно-антиоксидантної рівноваги

У сироватці крові обстежених хворих спостерігалося, по відношенню до контролю, підвищення (р<0,001) у середньому в 1,5 раза індикаторів процесу пероксидації ліпідів - ТБК-активних продуктів (табл. 5.3, рис. 5.6). У пацієнтів основної групи з I стадією силікозу рівень ТБК-активних продуктів збільшувався на 26 % по відношенню до пацієнтів групи порівняння. У випадку II стадії силікозу без ІХС вміст ТБК-активних продуктів збільшувався на 22 % по відношенню до I стадії. Зіставлення отриманих результатів у хворих на силікоз I і II стадії з ІХС між собою статистично значущих відмінностей не виявило (р=0,944). Аналогічно достовірних змін не спостерігалося при порівнянні вмісту показника між підгрупами пацієнтів з силікозом II стадії при наявності та відсутності ІХС (р=0,253). Отримані результати свідчать про активацію процесів вільнорадикального окислення.

У основній групі та групі порівняння спостерігалося, по відношенню до контролю, зниження (р<0,001) рівня сироваткових сульфгідрильних груп майже в 2,6 та 2,0 раза відповідно (табл. 5.3, рис. 5.7). Достовірних змін при порівнянні вмісту даного показника між підгрупами хворих на силікоз I і II стадії у відсутності ІХС не виявлено (р=0,094). Аналогічно вміст сульфгідрильних груп практично не змінювався при переході від I стадії силікозу з ІХС до II стадії (р=0,955). Але у хворих на силікоз I стадії з ІХС рівень сульфгідрильних груп статистично значуще (р<0,001) зменшувався на 34 % порівняно з цією ж стадією, але у відсутності ІХС. У випадку II стадії силікозу з ІХС вміст показника практично не змінювався (р=0,106) при порівнянні з цією ж стадією силікозу, але у відсутності ІХС.

Таблиця 5.3

Показники стану прооксидантно-антиоксидантної рівноваги у хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ішемічної хвороби серця (Ме [25%; 75%])

Примітка: * - по відношенню до контролю; ** - по відношенню до I стадії силікозу в межах основної групи або групи порівняння; # - по відношенню до I стадії силікозу групи порівняння; ## - по відношенню до II стадії силікозу групи порівняння

Доведено, що накопичення, нейтралізація та екскреція ТБК-активних продуктів пов'язані з функціонуванням тіолдисульфідної окислювально-відновлювальної системи, компонентами якої є сульфгідрильні групи [100]. Отримані результати щодо зниження останніх у хворих на силікоз свідчать про можливе порушення нейтралізації та екскреції ТБК-активних продуктів, які розглядають як показники ендогенної інтоксикації. З іншого боку, отримані результати відображують зниження компенсаторних можливостей знешкоджуючих систем при силікозі.

Рис. 5.6. Вміст ТБК-активних продуктів (мкмоль/л) у сироватці крові хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ішемічної хвороби серця

Рис. 5.7. Вміст сульфгідрильних груп (ммоль/л) у сироватці крові хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ішемічної хвороби серця

Різноспрямовану динаміку змін виявлено для активності сироваткової СОД по відношенню до контрольної групи (табл. 5.3, рис. 5.8). У хворих основної групи активність СОД зменшувалася (р<0,001) для обох стадій силікозу майже в 2,3 раза, тоді як у хворих групи порівняння, навпаки, збільшувалася (р<0,001) в 1,7 раза при I стадії силікозу та в 2,0 рази при II стадії. Порівняння активності СОД між двома стадіями силікозу у випадку відсутності ІХС достовірних змін не виявило (р=0,221), тоді як при її наявності визначило статистично значуще зменшення на 39 % на тлі II стадії (р=0,002). Слід відзначити, що у хворих на силікоз I стадії з ІХС активність ферменту виявилася зменшеною (р<0,001) в 2,9 раза порівняно з хворими на силікоз цієї ж стадії клінічного перебігу, але у відсутності ІХС. Для II стадії силікозу з ІХС динаміка змін активності СОД була ще більш виразною, а саме зниженою в 5,6 раза порівняно з цією ж стадію, але без поєднання з ІХС.

Рис. 5.8. Активність супероксиддисмутази (Од/мл сироватки·хв) у сироватці крові хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ішемічної хвороби серця

СОД відноситься до провідних ферментів антиоксидантного захисту, що каталізує реакцію дисмутації супероксид-аніону кисню до менш токсичного перекису водню. Суттєве зниження активності СОД при силікозі в поєднанні з ІХС можна розглядати як причину підвищення вмісту реакційноздатного О2-. Підвищення активності СОД у хворих на силікоз без ІХС можна розглядати як компенсаторно-адаптивну реакцію організму.

У еритроцитах хворих на силікоз спостерігалося зниження (р<0,001), по відношенню до контрольної групи, активності ГПО в середньому в 2,1 та 1,7 раза відповідно в основній групі та групі порівняння (табл. 5.3, рис. 5.9). При II стадії силікозу без ІХС реєструвалося незначне, лише на 20 %, але статистично значуще (р=0,02) зниження активності ГПО при порівнянні з I стадією. У випадку II стадії силікозу з ІХС змін активності ГПО еритроцитів не спостерігалося (р=0,496). При наявності ІХС на тлі I стадії силікозу активність ГПО знижувалася (р<0,001) на 33 % порівняно з цією ж стадією, але у відсутності ІХС. Достовірно значущих відмінностей при порівнянні між собою груп хворих з I і II стадією силікозу, поєднаного з ІХС, не виявлено (р=0,164).

Рис. 5.9. Активність глутатіонпероксидази еритроцитів (мкмоль ГSH/хв·г Hb) хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ішемічної хвороби серця

У сироватці крові обстежених хворих виявлено суттєве зниження (р<0,001), по відношенню до контролю, активності головного індикатора стану системи антиоксидантного захисту - каталази: при силікозі з ІХС в 1,9 і 2,3 раза відповідно при I і II стадії, при силікозі у відсутності ІХС в середньому в 1,5 раза (табл. 5.3, рис. 5.10). При I стадії силікозу без ІХС активність каталази збільшувалася на 22 % порівняно з II стадією без ІХС (р=0,02) та 42 % порівняно з I стадією з ІХС (р<0,001). У випадку силікозу II стадії з ІХС активність каталази знижувалася на 26 % (р=0,0013) порівняно з II стадією без ІХС та 14 % (р<0,001) з I стадією силікозу, поєднаного з ІХС.

Рис. 5.10. Активність каталази (мккат/л) у сироватці крові хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ішемічної хвороби серця

Про характер зсувів прооксидантно-антиоксидантної рівноваги у обстежених хворих судили за антиоксидантно-прооксидантним індексом (АПІ) - співвідношенням активності каталази до вмісту ТБК-активних продуктів (табл. 5.4). У основній групі хворих та групі порівняння виявлено зниження (р<0,001), по відношенню до контролю, значення АПІ, особливо у випадку поєднання силікозу з ІХС (майже в 3 рази). Такі результати переконливо свідчать про зсув прооксидантно-антиоксидантної рівноваги у бік інтенсифікації вільнорадикальних процесів на тлі пригнічення системи антиоксидантного захисту.

Отримані результати щодо стану прооксидантно-антиоксидантної рівноваги дозволяють пояснити зміни стану оксиду азоту при силікозі з наявністю та відсутністю ІХС наступним чином. Збільшення вмісту S-нітрозотіолу в сироватці крові всіх підгруп хворих відбувається, перш за все, за рахунок порушення системи антиоксидантного захисту, зокрема активності ГПО - ферменту, який бере участь у його розщепленні та виділенні оксиду азоту. З іншого боку, збільшення плазмових концентрацій S-нітрозотіолу підтверджує наявність у циркулюючій крові метаболітів оксиду азоту з потенційною біологічною активністю.

Таблиця 5.4

Антиоксидантно-прооксидантний індекс у хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ішемічної хвороби серця (ум.од., Ме [25%; 75%])

Примітка: * - відносно контролю; ** - по відношенню до I стадії силікозу в межах основної групи або групи порівняння; # - по відношенню до I стадії силікозу групи порівняння; ## - по відношенню до II стадії силікозу групи порівняння

У хворих на силікоз в поєднанні з ІХС визначається зниження вмісту нітритів/нітратів при накопиченні токсичних продуктів перетворення оксиду азоту, що може свідчити про зменшення його синтезу або порушення метаболізму. У даному випадку зниження вмісту нітритів/нітратів скоріше пояснюється суттєвим розвитком при силікозі з ІХС оксидативного стресу, на тлі якого відбувається зниження активності СОД й, як наслідок, збільшення О2-. За цих умов більша частина оксиду азоту взаємодіє з О2- з утворенням токсичного ООNO-. У свою чергу, зниження при силікозі з ІХС рівня акцепторів ООNO- - сульфгідрильних груп також є причиною підвищення його модифікуючого впливу на білкові молекули та зниження регенерації оксиду азоту. Внаслідок цих змін знижується біодоступність оксиду азоту та утворення його кінцевих продуктів - нітритів/нітратів. Дефіцит оксиду азоту, як відомо, супроводжується порушенням NO_залежного розслаблення артерій, тому його розглядають як ключову ланку ендотеліальної дисфункції. Доведено також, що у хворих на ІХС однією з головних причин зменшення ендотелій-залежної вазодилятації є гіперхолестеринемія, яка прискорює апоптоз ендотеліоцитів та знижує синтез оксиду азоту в ендотелії [2].

Збільшення рівня кінцевих продуктів оксиду азоту - нітритів/нітратів у сироватці крові хворих на силікоз без ІХС може відбуватися внаслідок підвищення його синтезу індуцібельною NО-синтазою в макрофагах у результаті активації цитокінами, які відіграють значну роль у патогенезі силікозу. Активність індуцибельної NО-синтази суттєво зростає й при оксидантному стресі, що викликає утворення значної кількості оксиду азоту. У результаті цього може пригнічуватися активність ендотеліальної NО-синтази, пошкоджуватися ендотеліальні клітини з наступним інгібуванням мітохондріального дихання й синтезу ДНК. Крім того, у хворих на силікоз без ІХС спостерігається збільшення активності СОД та дисмутації внаслідок цього О2-, що призводить до зменшення утворення ООNO-. Отже, за рахунок підвищеної активності СОД знижується використання оксиду азоту у реакції взаємодії з О2- , що збільшує його біодоступність та утворення кінцевих продуктів нітритів/нітратів.

5.3 Інформативна значущість показників системи оксиду азоту у хворих на силікоз з ішемічною хворобою серця

У цілому для показників стану системи оксиду азоту у хворих на силікоз при наявності та відсутності ІХС значне відхилення від контролю мають аргінін, S-нітрозотіол, нітрат-аніони (рис. 5.11). Слід відзначити, що для силікозу, поєднаного з ІХС, для обох досліджуваних стадій найбільш інформативно значущими виявилися аргінін та S-нітрозотіол (100 %). Залежно від стадії клінічного перебігу силікозу без ІХС найбільш інформативно значущими у випадку I стадії визначилися нітрат-аніони (87,5 %), а II стадії - S-нітрозотіол (98 %). Динаміка змін концентрацій цих показників крові мала різноспрямований характер (рис. 5.11).

Рис. 5.11. Інформативна значущість (%) показників стану оксиду азоту залежно від стадії клінічного перебігу силікозу та наявності ішемічної хвороби серця

Примітка: знак «-» відображує зниження досліджуваних показників порівняно з контролем

Окрема серія досліджень присвячена вивченню стану прооксидантно-антиоксидантної рівноваги. Про активність прооксидантної системи судили за вмістом у сироватці крові ТБК-активних продуктів, антиоксидантної системи - за вмістом сульфгідрильних груп та активністю СОД, ГПО, каталази. Що стосується інформативної значущості показників, то у цілому найбільш значне відхилення від контролю спостерігається для ТБК-активних продуктів, СОД, каталази, сульфгідрильних груп, АПІ (рис. 5.12).

Рис. 5.12. Інформативна значущість (%) показників стану прооксидантно-антиоксидантної рівноваги залежно від стадії клінічного перебігу силікозу та наявності ішемічної хвороби серця

Примітка: знак «-» відображує зниження досліджуваних показників порівняно з контролем

Залежно від стадії клінічного перебігу силікозу при наявності або відсутності ІХС визначається наступна динаміка. При поєднанні силікозу з ІХС виявляється, що у випадку I стадії найбільш інформативно значущими є ТБК-активні продукти (100 %), сульфгідрильні групи (100 %), каталаза (100 %), АПІ (100 %); у випадку II стадії - ТБК-активні продукти (100 %), СОД (100 %), сульфгідрильні групи (100 %), каталаза (100 %), АПІ (100 %). Для I стадії силікозу без ІХС варіабельними є сульфгідрильні групи (інформативна значущість становить 92,9 %) та СОД (89,3 %); для II стадії - ТБК-активні продукти (100 %), сульфгідрильні групи (100 %), АПІ (100%). Слід зазначити також різноспрямовану динаміку змін концентрацій цих показників у крові підгруп хворих порівняно з контролем (підвищення ТБК-активних продуктів для всіх підгруп хворих, СОД для хворих на силікоз I і II стадії без ІХС; зниження СОД для хворих на силікоз I і II стадії з ІХС, ГПО, каталази, сульфгідрильних груп, АПІ для всіх підгруп хворих).

Представляло інтерес простежити за реагуванням досліджуваних показників в основній групі хворих. При цьому увагу приділяли показникам з інформативною значущістю більш, ніж 70 %. Їх узагальнення наведено на рисунку 5.13.

Рис. 5.13. Комплекс інформативно значущих показників стану системи оксиду азоту при силікозі з ішемічною хворобою серця залежно від стадії клінічного перебігу

Примітка: інформативна значущість показників перевищує 70 %

На підставі результатів, наведених у даному розділі роботи, можна зробити наступні висновки.

1. У хворих на силікоз незалежно від стадії клінічного перебігу та наявності сполучної патології серцево-судинної системи відбувається зсув прооксидантно-антиоксидантної рівноваги у бік вільнорадикальних процесів, що підтверджується підвищенням у крові вмісту ТБК-активних продуктів на тлі зменшення рівня сульфгідрильних груп, активності глутатіонпероксидази й каталази, значення антиоксидантно-прооксидантного індексу. При цьому визначається різноспрямована динаміка змін активності супероксиддисмутази сироватки крові: зниження при силікозі в поєднанні з ІХС, підвищення - у разі відсутності ІХС. Зниження активності супероксиддисмутази є причиною підвищеної генерації супероксид-аніону кисню, збільшеної швидкості взаємодії з ним оксиду азоту з утворенням цитотоксичного пероксинітриту; підвищення активності супероксиддисмутази слід розглядати як адаптивну реакцію, можливість зниження генерації супероксид-аніону кисню та швидкості взаємодії з ним оксиду азоту з утворенням цитотоксичного пероксинітриту.

2. При силікозі, поєднаному з ІХС, система оксиду азоту характеризується зниженням в крові вмісту аргініну, цитруліну, нітрит- та нітрат-аніонів на тлі підвищення S-нітрозотіолу. Однією із причин зниження біодоступності оксиду азоту та утворення його кінцевих продуктів нітритів/нітратів є падіння активності супероксиддисмутази, використання значної кількості у реакції взаємодії з супероксид-аніоном кисню. При силікозі у відсутності ІХС система оксиду азоту характеризується зниженням в крові вмісту аргініну на тлі зростання цитруліну, S-нітрозотіолу, нітрит- та нітрат-аніонів. Однією із причин збільшення біодоступності оксиду азоту та утворення його кінцевих продуктів нітритів/нітратів є підвищення активності супероксиддисмутази, зниження використання у реакції взаємодії з супероксид-аніоном кисню.

3. У хворих на силікоз, поєднаний з ІХС, розвивається ендотеліальна дисфункція внаслідок дефіциту сильного вазодилятатора - оксиду азоту, оксидативного стресу, наявності гіперхолестеринемії.

4. Виявлений комплекс інформативно значущих показників стану системи оксиду азоту на різних стадіях клінічного перебігу силікозу та при сполученні з ІХС можна використовувати при оцінці ефективності патогенетичної терапії.

РОЗДІЛ 6. КОМПЛЕКСНА ПАТОГЕНЕТИЧНА ТЕРАПІЯ ХВОРИХ НА СИЛІКОЗ З ІШЕМІЧНОЮ ХВОРОБОЮ СЕРЦЯ

Проблема ведення пацієнтів з коморбідним перебігом ІХС та хронічної легеневої патології складна, і чимало питань, пов'язаних з використанням лікарських препаратів та корекцією рекомендованих доз, остаточно не вирішено. Складність такої поєднаної патології вимагає більш уважно ставитись до використання любих фармакологічних підходів, оскільки саме в цій популяції частіше всього спостерігаються серйозні серцево-судинні події.

Однією із задач даного дослідження було обґрунтувати комплекс терапевтичних заходів для корекції порушень, виявлених у хворих на силікоз залежно від стадії клінічного перебігу та наявності ІХС. Його ефективність оцінювали за виявленими інформативно значущими показниками стану процесів нейрогуморальної регуляції та системи оксиду азоту по відношенню до традиційної схеми лікування. Остання, як правило, спрямована на зниження запалення у тканині легень, поліпшення дренажної функції бронхів, елімінацію пилових частинок, попередження порушень функціонального стану серцево-судинної системи (рис. 6.1).

Традиційне рішення основного патогенетичного конфлікту при ІХС досягається призначенням бета-блокаторів, як препаратів першої лінії, або, при їх непереносимості та/або недостатній ефективності, поєднанням з антагоністами кальцію, нітратами, відкривачами калієвих каналів та ін. У цілому всі перелічені групи препаратів вирішують проблему невідповідності доставки кисню та потреби в ньому через гемодинамічні ефекти: бета-блокатори - через негативну хроно- та монотропну дію; антагоністи кальцію - через системну дію на артеріальне русло та зниження загального периферичного опору, нітрати - головним чином через зниження перенавантаження.

Рис. 6.1. Традиційна схема лікування хворих на силікоз з ішемічною хворобою серця згідно з прийнятими стандартами

При цьому ішемічний каскад - це симптомокомплекс, який розвивається задовго до клінічних проявів, з етапу клітинних пошкоджень внаслідок гіпоксії з наступним порушенням процесів біологічного окислення, у тому числі, ланок нейрогуморальної регуляції, які сприяють запасанню енергії для скорочення серця у вигляді макроергічних сполук (АТФ). Тому доцільно використання препаратів, які (в рамках ішемічного каскаду) безпосередньо би працювали на етапі клітинних пошкоджень, а не тільки на етапі клітинної гіпоксії. Це обумовлює актуальність розгляду групи кардіопротекторів, яким не властиві гемодинамічні ефекти, тобто групи метаболічних препаратів.

Результати попередніх досліджень свідчать про доцільність використання заходів, здатних підвищувати адаптаційні ресурси організму, його стійкість до факторів, що викликають погіршення симптоматики легенево-серцевої патології. З цього приводу вважали раціональним запропонувати комплексну схему лікування хворих на силікоз з ІХС, що ґрунтується на доповненні традиційної схеми препаратами, сприяючих підвищенню адаптаційних ресурсів, зокрема, тіотриазоліном та кверцетином.

Тіотриазолін (морфоліній 3-метил-1,2,4-триазолін-5-тіоацетат), за даними наукових досліджень, характеризується, перш за все, антиішемічним, метаболічним та антиоксидантним ефектами [35, 96, 117, 153]. Антиішемічний ефект реалізується через посилення компенсаторної активації анаеробного окислення глюкози, зниження ступеня пригнічення окислювальних процесів в циклі трикарбонових кислот при збереженні внутрішньоклітинного фонду АТФ, стабілізування метаболізму у кардіоміоцитах.

Тіотриазолін є єдиним метаболічним препаратом, який активує перетворення лактату на піруват, необхідний для вступу глюкози в цикл Кребса та утворення АТФ. Тіотриазолін стимулює лактатдегідрогеназу з утворенням пірувату з лактату, що, по-перше, усуває лактат-ацидоз та нормалізує внутрішньоклітинне значення рН, по-друге, стимулює роботу циклу Кребса за рахунок збільшення кількості пірувату. Крім того, тіотриазолін стимулює 6-фосфатдегідрогеназу та ряд інших ключових ферментів гліколізу, що дозволяє віднести його до прямих активаторів цього процесу. Крім того, в структурі препарату міститься тіольна група - акцептор електронів, що має важливе значення при наявності недоокислених продуктів, що намагаються «стабілізувати» свою структуру. Таким чином, знижується негативна дія вільних радикалів, а також інтенсивність процесів вільнорадикального окислення.

З іншого боку, доведено, що тіотриазолін виступає активатором антиоксидантних ферментів - каталази, СОД, ГПО на тлі гальмування процесів перекисного окислення ліпідів. Крім того, цей препарат знижує чутливість міокарда до адренергічних кардіостимулюючих впливів катехоламінів, підвищує стійкість кардіоміоцитів до гіпоксії, покращує реологічні властивості крові за рахунок активації фібринолітичної системи. Клінічні ефекти тіотриазоліну підтверджені значною кількістю досліджень, присвячених вивченню його впливу на функціональний стан серцево-судинної системи, перебіг ІХС, якість життя пацієнтів [106]. Значна кількість робіт присвячена дослідженню механізмів дії тіотриазоліну, пов'язаних з енергетичними процесами міокарда, стабілізуванням мембран кардіоміоцитів завдяки виразним антиоксидантним властивостям, усуненням дисбалансу в системі аденілових нуклеотидів, покращенням систолічної та діастолічної функції лівого шлуночка тощо [123]. У роботах, присвячених застосуванню тіотриазоліну у хворих з ІХС незалежно від функціонального класу стенокардії в поєднанні з гіпертонічною хворобою, доведено сприятливий вплив на перебіг захворювання, відзначено зменшення виразності больового синдрому та відновлення серцевого ритму. У хворих на стенокардію зменшується кількість ангінозних нападів, збільшується толерантність до фізичних навантажень, нормалізується ліпопротеїновий спектр [96]. Але у деяких літературних джерелах [152, 157] виокремлюється ефект тіотриазоліну, пов'язаний з його дією на рівні клітин не тільки міокарда, але й печінки, головного мозку, що чинить множинні позитивні ефекти у пацієнтів з коморбідною патологією, яким потребується тривала терапія сполученням різних фармпрепаратів. Це, у свою чергу, й спонукає використати даний препарат як додатковий до традиційної схеми лікування силікозу, поєднаного з ІХС.

Флавоноїд кверцетин (2-(3,4-дигідроксифеніл)-3,5,7-тригідрокси-4Н-1-бензопіран-4-ондигідрат) є агліконом багатьох рослинних флавоноїдних глікозидів, у тому числі рутину, належить до вітамінних препаратів групи Р. Широкий спектр біологічної дії та відносно низька токсичність препарату обумовлює його широке використання. Терапевтична ефективність кверцетину ґрунтується, перш за все, на капіляростабілізуючих, антиоксидантних, імуностимулюючих, протизапальних властивостях [9, 77, 246]. Доведена здатність кверцетину блокувати активність фосфоліпази А2, 5-ліпооксигенази, що попереджує вивільнення з клітин арахідонової кислоти та знижує синтез лейкотриєнів [247]. Протизапальна дія препарату реалізується також через зниження активності Са-залежної АТФази з наступним припиненням переходу іонів кальцію всередину клітини, що перешкоджає вивільненню гістаміну. При цьому в невеликих концентраціях кверцетин зупиняє виділення гістаміну, індуковане антигеном, перешкоджаючи активації IgE рецепторів іонами кальцію. У великій концентрації кверцетин зупиняє окисне фосфорилювання та запобігає виділенню гістаміну, індукованому іонофором Са2+ А23187 [260]. Поряд з цим, кверцетин здатний дозозалежно підвищувати в ендотеліальних клітинах рівень оксиду азоту, що пояснює його кардіопротекторну дію [278]. Останнім часом у наукових джерелах активно обговорюється антиатеросклеротична дія кверцетину за рахунок інгібування окислення ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) в атеросклеротичних бляшках [134, 188, 255]. Крім прямого інгібування окислення ЛПНЩ, кверцетин також здатний блокувати синтез медіаторів запалення та знижувати активність окислювальних ферментів, зокрема, мієлопероксидази, відповідаючих за утворення вільних радикалів та опосереднюючих окислення ЛПНЩ [214]. Антиатеросклеротична дія кверцетину відкриває широкі перспективи для його використання в терапії серцево-судинних та неврологічних захворювань [134]. Але у літературі є дані щодо здатності кверцетину підвищувати адаптивні процеси в організмі та підтримувати внутрішньоклітинний гомеостаз [273], що є необхідним й у випадку поєднання силікозу з ІХС.

Комплексну схему лікування хворих на силікоз, поєднаний з ІХС, у загальному плані наведено на рисунку 6.2.

Для підтвердження ефективності запропонованої комплексної терапевтичної схеми сформували дві групи. До I групи залучено 45 хворих на силікоз I стадії з ІХС, серед яких 15 осіб не отримували лікування (підгрупа до лікування); 15 осіб протягом місяця отримували традиційну терапевтичну схему (підгрупа традиційного лікування); 15 осіб протягом місяця отримували запропоновану комплексну терапевтичну схему (підгрупа комплексного лікування). Динаміку змін обґрунтованих інформативно значущих показників стану процесів нейрогуморальної регуляції та системи оксиду азоту для хворих I групи залежно від характеру патогенетичної терапії наведено в таблиці 6.1.

У підгрупі до лікування спостерігалося, по відношенню до контролю, підвищення (р<0,001) у біологічних рідинах вмісту кортизолу (на 127 %), адреналіну (майже в 7 раз), N-МНА (на 141 %), S-нітрозотіолу (на 64 %), ТБК-активних продуктів (на 57 %) на тлі зниження активності МАО-Б (на 42 %), СОД (на 68 %), каталази (на 49 %).

У підгрупі з традиційною терапією на 30-ту добу спостереження підвищеним (р<0,09), порівняно з контролем, залишався вміст кортизолу (на 100 %), адреналіну (в 3 рази), N_МНА (на 68 %), ТБК-активних продуктів (на 11 %) на тлі зниженої (р<0,001) активності МАО-Б (на 34 %), СОД (на 35 %), каталази (на 49 %). При цьому відзначалася нормалізація (р=0,087) вмісту S-нітрозотіолу плазми крові.

Рис. 6.2. Рекомендована комплексна схема лікування хворих на силікоз з ішемічною хворобою серця

Таблиця 6.1

Інформативно значущі показники стану процесів нейрогуморальної регуляції та системи оксиду азоту у хворих на силікоз I стадії, поєднаний з ішемічною хворобою серця, до та після лікування (Ме [25%; 75%])

Такі результати свідчать про деяке покращення стану процесів нейрогуморальної регуляції та системи оксиду азоту, ніж у відсутності лікування, та тенденцію наближення до контрольних значень. При порівнянні інформативно значущих показників у хворих на силікоз I стадії з ІХС при традиційному лікуванні з показниками до його використання спостерігався статистично значуще (р<0,0017) зменшений вміст кортизолу (на 12 %), адреналіну (на 54 %), N-МНА (на 31 %), S-нітрозотіолу (на 33 %), ТБК-активних продуктів (на 29 %) при підвищеній активності МАО-Б (на 13 %), СОД (на 100 %). При традиційній схемі лікування активність каталази практично не відрізнялася від значень до проведення терапевтичних заходів (р=0,36).

У підгрупі з комплексним лікуванням спостерігалася виразна тенденція наближення ряду показників до контролю. Не виявлено статистично значущої різниці при порівнянні з контролем вмісту кортизолу (р=0,70), N-МНА (р=0,572), S-нітрозотіолу (р=0,604), ТБК-активних продуктів (р=0,99), а також активності СОД (р=0,83) та каталази (р=0,857). При цьому, по відношенню до контролю, вміст адреналіну залишався достовірно збільшеним на 120 %, а активність МАО-Б, навпаки, зменшеною (на 27 %). Відносно традиційної схеми лікування виявлялося статистично значуще (р<0,024) зменшення рівня кортизолу (на 43%), адреналіну (на 33 %), N-МНА (на 38 %), ТБК-активних продуктів (на 16%) на тлі підвищення активності СОД (на 90 %), каталази (на 82 %). Не виявлено достовірних відмінностей з боку активності МАО-Б (р=0,21) та вмісту S-нітрозотіолу (р=0,135) при порівнянні традиційної та комплексної схем лікування між собою.

Динаміку змін вмісту інформативно значущих показників сироватки крові та сечі хворих на силікоз I стадії, поєднаного з ІХС, у випадку традиційної та комплексної схеми лікування у відсотковому відношенні до контролю представлено на рисунку 6.3.

Отримані результати свідчать про тенденцію в нормалізації інформативно значущих показників, особливо у випадку використання комплексної схеми лікування. Своєчасне виявлення силікотичного процесу з ІХС та ранній початок терапевтичних заходів, які включають до себе використання тіотриазоліну та кверцетину на тлі традиційних лікувальних засобів, може сприяти підвищенню адаптаційних ресурсів організму та визначити більш прийнятний варіант перебігу коморбідної патології.

Рис. 6.3. Динаміка змін інформативно значущих показників стану процесів нейрогуморальної регуляції та системи оксиду азоту до та після проведення терапевтичних заходів у хворих на силікоз I стадії з ішемічною хворобою серця

Примітка: вміст у контрольній групі прийнятий за 100%; А - адреналін, ТБК-АП - ТБК-активні продукти, КТ - каталаза

Аналогічно до II групи залучено 45 хворих на силікоз II стадії з ІХС, в якій виділено підгрупи: до лікування, з традиційної схемою лікування протягом місяця та з комплексною схемою лікування протягом місяця. Динаміку змін обґрунтованих раніше інформативно значущих показників стану процесів нейрогуморальної регуляції та системи оксиду азоту для хворих II групи залежно від характеру патогенетичної терапії наведено в таблиці 6.2.

Таблиця 6.2

Інформативно значущі показники процесів нейрогуморальної регуляції та системи оксиду азоту у хворих на силікоз II стадії, поєднаний з ішемічною хворобою серця, до та після лікування (Ме [25%; 75%])

У підгрупі до лікування спостерігалося, порівняно з контролем, статис-тично значуще (р<0,001) підвищення у біологічних рідинах вмісту ДОФА (майже в 7,5 раза), адреналіну (майже в 6,5 раза), N-МНА (на 214 %), S-нітрозотіолу (на 95 %), ТБК-активних продуктів (на 71 %) на тлі зниження вмісту тироксину (на 71 %) та серотоніну (на 58 %), активності МАО-Б (на 34 %), СОД (на 68%), каталази (на 54 %).

У підгрупі з традиційною терапією на 30-ту добу спостереження підвищеним (р<0,001), по відношенню до контролю, залишався вміст ДОФА (в 4 раза), адреналіну (в 3 рази), N_МНА (на 102 %), S-нітрозотіолу (на 73 %), ТБК-активних продуктів (на 36 %) на тлі зниженого (р<0,001) вмісту тироксину (на 50 %) і серотоніну (на 36 %), активності МАО-Б (на 33 %), СОД (на 29 %), каталази (на 42 %). При зіставленні рівня S-нітрозотіолу, активності МАО-Б і каталази у підгрупі до лікування з підгрупою, де використовувалася традиційна схема терапії, статистично значущих відмінностей не виявлено (р=0,062, р=0,74 і р=1,0 відповідно). Збільшеним (р<0,001), порівняно з показниками до лікування, виявився вміст тироксину (на 70 %), серотоніну (на 52 %), СОД (на 120 %) при зниженні (р<0,008) ДОФА (на 42 %), адреналіну (на 49 %), N-МНА (на 36 %), ТБК-активних продуктів (на 20 %).

У підгрупі з комплексним лікуванням спостерігалася більш виразна тенденція наближення ряду показників до контролю. Не виявлено статистично значущої різниці при порівнянні з контролем вмісту N-МНА (р=0,25), S-нітрозотіолу (р=0,42), ТБК-активних продуктів (р=0,596), а також активності СОД (р=0,413) та каталази (р=0,478). При цьому, порівняно з контролем, достовірно збільшеним (р<0,001) залишався вміст ДОФА (на 115 %) та адреналіну (на 145 %) на тлі зниженого рівня тироксину (на 28 %, р=0,029), серотоніну (на 25 %, р<0,001), активності МАО-Б (на 24 %, р<0,001). Відносно показників до лікування виявлялося статистично значуще (р<0,015) збільшення рівня тироксину (на 146%), серотоніну (на 76 %), активності МАО-Б (на 16%), СОД (на 220 %), каталази (на 86 %); але при цьому статистично значуще зменшеним (р<0,001) був рівень ДОФА (на 71 %), адреналіну (на 62 %), N-МНА (на 61 %), S-нітрозотіолу (на 45 %), ТБК-активних продуктів (на 42 %). Не виявлено достовірних відмінностей з боку активності серотоніну (р=0,14) при порівнянні традиційної та комплексної схем лікування між собою.

Динаміку змін вмісту інформативно значущих показників сироватки крові та сечі хворих на силікоз II стадії, поєднаного з ІХС, у випадку традиційної та комплексної схеми лікування у відсотковому відношенні до контролю представлено на рисунку 6.4.

Отже, на розвинених стадіях силікозу з ІХС напруження адаптаційних ресурсів організму є більш виразним. Використання традиційної схеми лікування у пацієнтів II групи призводить до їх підвищення, однак при запропонованій комплексній терапевтичній схемі має місце більш повне покращення балансу інформативно значущих показників.

По закінченню призначеного курсу лікування був проведений аналіз суб'єктивного стану хворих: оцінювались ступінь виразності та частота основних скарг - задишки, кашлю, болів в грудній клітці. Виявлено, що загалом самопочуття хворих на силікоз I стадії в поєднанні з ІХС залишалось задовільним, активних скарг було мало, більше даних виявлялось при опитуванні пацієнтів. Основною скаргою була задишка, яка виникала в основному при значному фізичному навантаженні. У підгрупі з комплексним лікуванням вона турбувала 10 хворих (66,7 %), у підгрупі з традиційним лікуванням - 12 хворих (80,0 %), а у підгрупі до лікування - 3 хворих (86,7 %). Другою скаргою був кашель: слабкий, непродуктивний, переважно вранці, на протязі дня - рідкий. Хворі підгрупи з комплексним лікуванням найменше скаржились на кашель - 8 чоловік (53,3 %); з традиційним лікуванням скарги на кашель пред'являли 10 чоловік (66,7 %), а до лікування - 13 чоловік (86,7 %).

Рис. 6.4. Динаміка змін інформативно значущих показників стану процесів нейрогуморальної регуляції та системи оксиду азоту до та після проведення терапевтичних заходів у хворих на силікоз II стадії з ішемічною хворобою серця

Примітка: вміст у контрольній групі прийнятий за 100%; А - адреналін, S-НТ - S-нітрозотіол; ТБК-АП - ТБК-активні продукти, КТ - каталаза

Третьою скаргою був біль в грудній клітці, що мала невиражений колючий характер, локалізувалась переважно у базальних відділах грудної клітки, пов'язана з кашлем, рідше - з актом дихання. Відповідно така скарга у підгрупі з комплексним лікуванням виявлена у 4 осіб (26,7 %); у підгрупі з традиційним лікуванням - у 6 осіб (40,0 %), а у підгрупі до лікування - у 9 осіб (60,0 %).

У хворих на силікоз II стадії з ІХС, за результатами проведених курсів лікування, також основними скаргами залишались задишка, кашель та болі в грудній клітці, але вони були більш виразними та проявлялися частіше, ніж при силікозі I стадії з ІХС. Так, задишка турбувала хворих при меншому фізичному зусиллі, спокійній ходьбі. Найменшу виразність задишки продемонстрували 11 хворих (73,7 %), яким було проведено комплексне лікування. У підгрупі з традиційним лікуванням скарг на задишку було більше, а саме у 12 пацієнтів (80,0 %). Максимальна частота задишки виявлена у підгрупі до лікування - 14 пацієнтів (93,3 %). У хворих на силікоз II стадії з ІХС кашель був більш постійним, періодично турбував вночі та супроводжувався утрудненням дихання, мав переважно непродуктивний характер. На тлі лікування хворі не відмічали значних змін кашлю, проте у підгрупі з комплексним лікуванням кашель турбував найменше, покращився сон через рідшу частоту кашлю вночі - 9 пацієнтів (60,0 %); у підгрупі з традиційним лікуванням таких пацієнтів було 11 (73,3 %) і найбільше у підгрупі до лікування - 13 пацієнтів (86,7 %).

Усі хворі, яким проводилося лікування, відмічали зменшення болю в грудній клітці, але найбільш такі зміни було виявлено у підгрупі з комплексним лікуванням, де на біль в грудній клітці скаржилися 6 пацієнтів (40,0 %); у підгрупі з традиційним лікуванням такі скарги були у 8 пацієнтів (53,3 %) та найбільше аналогічних скарг було у підгрупі до лікування - 10 пацієнтів (66,7 %).

Узагальнені дані щодо скарг хворих на силікоз з ІХС після проведеного лікування - традиційного та комплексного - відображено в таблиці 6.3.

Таким чином, найбільш позитивні зміни суб'єктивного почуття хворих відмічаються у підгрупі з комплексним лікуванням, як при силікозі I стадії з ІХС, так й при силікозі II стадії з ІХС, причому значніші зміни відбувалися із задишкою та болями в грудній клітці, а кашель мав більш постійний характер.

Таблиця 6.3

Виразність патологічних симптомів у хворих на силікоз, поєднаний з ішемічною хворобою серця, після проведеного лікування

Об'єктивний стан всіх хворих у форматі даної роботи оцінювався за наступними критеріями: виразність акроціанозу; виразність загального гіпергідрозу; наявність розширення грудної клітки; наявність коробкового відтінку перкуторного тону; послаблення везикулярного дихання; зниження рухливості нижніх легеневих країв; симптоми «годинникового скла»; симптом «барабанних паличок». Ряд наведених симптомів з часом приймає постійний характер і практично не підлягає зворотному розвитку, а саме: розширення грудної клітки, коробковий відтінок перкуторного тону, симптоми «годинникового скла» та «барабанних паличок», рухливість нижніх легеневих країв. З огляду на це, ефективність проведеного лікування оцінювалась за такими критеріями, які могли б мати певні зміни, тобто: виразність акроціанозу, загального гіпергідрозу, характер аускультативного звуку в легенях.

При аналізі результатів лікування певні позитивні зміни відмічалися у підгрупі пацієнтів з комплексним лікуванням, причому більш явні вони були при силікозі I стадії з ІХС. У цій підгрупі акроціаноз відзначався у 9 пацієнтів (60,0 %), загальний гіпергідроз - у 3 пацієнтів (20,0 %), послаблене везикулярне дихання - у 9 пацієнтів (60,0 %). У підгрупі з традиційним лікуванням акроціаноз відзначався у 10 пацієнтів (66,7 %), загальний гіпергідроз - у 5 пацієнтів (33,3 %), послаблене везикулярне дихання - у 10 пацієнтів (66,7 %). У підгрупі до лікування акроціаноз спостерігався у 11 пацієнтів (73,3 %), загальний гіпергідроз - у 7 пацієнтів (46,7 %), послаблене везикулярне дихання - у 12 пацієнтів (80,0 %).

У хворих на силікоз II стадії в поєднанні з ІХС динаміка об'єктивних симптомів була менш виразною й становила відповідно у підгрупі з комплексним лікуванням - акроціаноз у 12 пацієнтів (80,0 %), загальний гіпергідроз у 6 пацієнтів (40,0 %), послаблення везикулярного дихання у 11 пацієнтів (73,3 %); у підгрупі з традиційним лікуванням - акроціаноз у 12 пацієнтів (80,0 %), загальний гіпергідроз у 7 пацієнтів (46,7 %), послаблення везикулярного дихання у 12 пацієнтів (80,0 %); у підгрупі до лікування - акроціаноз у 14 пацієнтів (93,3 %), загальний гіпергідроз у 10 пацієнтів (66,7 %), послаблення везикулярного дихання у 13 пацієнтів (86,7 %), табл. 6.4.

Таблиця 6.4

Об'єктивний статус хворих на силікоз, поєднаний з ішемічною хворобою серця, після проведеного лікування

У порядку оцінки об'єктивних змін хворим, що пройшли курс комплексного та традиційного лікування, була проведена рентгенографія органів грудної клітки. Слід відмітити, що зменшення пневмофіброзу або інших змін, порівняно зі станом до лікування, виявлено не було. Виразність пневмофіброзу, кількість та розмір вузликових тіней, форма силікозу залишились тими самими у всіх виділених підгрупах.

Аналіз функціонального стану легень був проведений за результатами оцінки спірограм. Хворим виділених підгруп були виконані спірограми до та після лікування. Результати проведених обстежень наведено в таблиці 6.5. Аналіз об'ємних показників (ЖЄЛ) після проведеного лікування показав їх кращі рівні, порівняно з показниками у підгрупі до лікування. При цьому більш позитивні зміни відмічено у підгрупі з комплексним лікуванням, ніж у підгрупі з традиційним лікуванням, як при силікозі I стадії, так й при силікозі II стадії. При аналізі швидкісних показників (ОФВ1) відзначено аналогічні тенденції: при обох стадіях силікозу, поєднаного з ІХС, найбільш позитивні зміни виявлено у підгрупі з комплексним лікуванням.

Таблиця 6.5

Показники спірометрії у хворих на силікоз, поєднаний з ішемічною хворобою серця, після проведеного лікування (М±s)

Усім хворим після курсу лікування було проведено повторне електрокардіографічне обстеження (ЕКГ). При обох схемах лікування відзначено покращення електрокардіографічних показників у напрямку зменшення неспецифічних дифузних змін у вигляді ознак ранньої реполяризації та змін трофіки, що характеризували порушення коронарного кровообігу. Це проявилось підйомом зниженого сегмента ST до ізолінії, наближенням довжини сегменту Q-ST до норми, покращенням вольтажу ЕКГ. Слід відмітити, що у підгрупі з комплексним лікуванням позитивні зміни ЕКГ носили більш виразний характер, зустрічалися частіше (I стадія з ІХС - 14 пацієнтів (93,3 %); II стадія з ІХС - 13 пацієнтів (86,7 %), ніж у підгрупі з традиційним лікуванням (I стадія з ІХС - 11 пацієнтів (73,3 %) та II стадія з ІХС - 9 пацієнтів (60,0 %)).

Таким чином, додавання до традиційної терапевтичної схеми тіотриазоліну та кверцетину спричинило позитивні зміни як у суб'єктивному стані хворих на силікоз з ІХС, так й в об'єктивному статусі, що знайшло своє відображення у зменшенні виразності акроціанозу, поліпшенні аускультативної картини в легенях, покращенні об'ємних (ЖЄЛ) та швидкісних (ОФВ1) показників спірограм, позитивних змінах ЕКГ.

У цілому результати цього розділу досліджень дозволяють зробити наступні висновки.

1. Доповнення традиційної терапії силікозу I та II стадії в поєднанні з ІХС тіотриазоліном та кверцетином покращує як суб'єктивний статус цієї групи хворих, їх якість життя, так й сприяє позитивній динаміці об'...