Оптимізація методів діагностики і лікування невиношування вагітності при аутоімунних захворюваннях щитоподібної залози

Усі зазначені ускладнення можуть розвинутися як у випадку виражених, так і субклінічних форм патології ЩЗ. Вважають, що компенсація функції ЩЗ під час вагітності знаходиться в нестійкій рівновазі та залежить як від ступеня ДНЗ, так і від системи ФПК. Під впливом екзо- або ендогенних чинників ця рівновага може порушитися, що призведе до ускладнення вагітності та пологів [86].

Донині залишаються неопрацьованими методи прогнозування акушерської та перинатальної патології, не вивчені особливості формування плацентарної недостатності.

Природна йодна недостатність особливо часто починає виявляти себе в такі періоди індивідуального розвитку, коли організм відчуває необхідність у підвищеній функції ЩЗ, а саме в пубертатному віці, під час вагітності, адаптації до екстремальних умов. Недостатність йоду в навколишньому середовищі супроводжується зменшенням секреції тиреоїдних гормонів, а це в свою чергу призводить до гіпертрофії і гіперплазії тироцитів зі збільшенням продукції йодтиронінів, тобто до збереження гомеостазу [87].

Дифузний еутиреоїдний зоб (ДЕЗ) є найбільш поширеним захворюванням у регіонах із недостатнім вмістом йоду в навколишньому середовищі. ДЕЗ у вагітних жінок зустрічається з частотою від 20 % до 65 % залежно від ступеня тяжкості дефіциту йоду [88]. Незважаючи на те, що ДЕЗ не супроводжується порушенням функції ЩЗ, деякі автори пов'язують цю екстрагенітальну патологію з такими ускладнення вагітності: звичне невиношуванням, вагітність, що не розвивається, плацентарна недостатність, із наявністю змін, які відбуваються в організмі жінки під час вагітності [18, 89].

В організмі матері створюються умови для стану дефіциту йоду у зв'язку з тим, що частина йоду переходить через плаценту й витрачається на синтез тиреоїдних гормонів плода, а також у зв'язку з тим, що зростає нирковий кліренс йоду під час вагітності. Це призводить до гіперплазії ЩЗ матері, хоча приватні механізми цього процесу повністю не розкриті.

Передбачається, що ступінь зміни йодного обміну та функціональної активності ЩЗ матері залежать від терміну вагітності та біогеохімічної місцевості проживання, наявності або відсутності екзогенного й ендогенного дефіциту йоду [90].

При вагітності значно частіше спостерігається збільшення секреції трийодтироніну (Т3). Забезпечення йодом плода відбувається виключно за рахунок материнського організму. Дефіцит йоду викликає гіпертрофію клітин ЩЗ матері та плода, що вважається компенсаторною реакцією, спрямованою на підтримку гомеостазу тиреоїдних гормонів в організмі.

Стан системи гіпоталамус-гіпофіз-щитоподібна залоза під час вагітності зазнає глибоких змін, зумовлених складними взаємозв'язками з кількістю гормонів ФПК.

Статеві гормони та гормони, що виробляються під час вагітності ФПК, прямо чи опосередковано впливають на дефіцит ЩЗ. Естрогени та ПЛ сприяють збільшенню синтезу білків печінки, які звґязують fТ4, тому його рівень змінюється залежно від стану ФПК [90, 91].

З вагітністю частіше поєднуються гіпотиреоз, гіпертиреоз і рак ЩЗ, ця патологія може бути до вагітності або вперше виникати під час її прогресування. Гіпотиреоз - зниження функції ЩЗ, зустрічається досить часто в жінок фертильного віку. Без замісної терапії гіпотиреоз призводить до збільшення частоти невиношування вагітності, мертвонародження та вроджених вад розвитку. Гіпотиреоз - це поліетіологічний клінічний синдром, який виникає вперше як захворювання ЩЗ, гіпофіза або гіпоталамуса зі зниженням синтезу ТТГ (вторинний), який практично ніколи не поєднується з вагітністю [29, 57, 92, 93]. Причиною первинного гіпотиреозу у вагітних жінок частіше є хронічний АІТ.

Діагноз гіпотиреозу ставиться на підставі зниження рівня fТ4 та підвищення концентрації ТТГ у сироватці крові.

Гормони ЩЗ матері відіграють важливу роль протягом усього гестаційного періоду. Вони стимулюють функцію жовтого тіла, що важливо для підтримки вагітності в ранніх термінах. ХГ, який виробляється під час вагітності, стимулює ЩЗ. Найточнішими й об'єктивними методами оцінки функції плаценти та стану плода є визначення концентрації фетоплацентарних гормонів у крові вагітних, таких як ПЛ, естрадіол, ХГ [94, 95].

ПЛ або хоріонічний соматотропін є гормоном білкової структури і являє собою пептид із молекулярною масою близько 22 000 Д. ПЛ синтезується в клітинах синцитіотрофобласта, до того ж продукція цього гормону підвищується зі збільшенням терміну вагітності, що є відображенням наростання маси плаценти та збільшення її функції. ПЛ створює лактогенний і лютеотропний ефект, що має важливе значення в I триместрі вагітності, а також чинить імуносупресивну дію, впливає на всі види обміну речовин у матері й плода, сприяючи адаптаційним механізмам у процесі гестації. ПЛ активізує синтез ДНК і підсилює проліферацію клітин у плода [96].

Відзначено пряму залежність між рівнем ПЛ в крові та амніотичній рідині й масою плода й плаценти, що стало підставою для оцінки стану плода й плаценти. Зниження рівня ПЛ відзначено у випадках артеріальної гіпотонії у вагітних, при невиношуванні вагітності та загрозі передчасних пологів, а також у разі затримки внутрішньоутробного розвитку та хронічної гіпоксії плода. Зниження ПЛ, що корелює зі ступенем тяжкості гестозу, відзначено в ряді робіт. У літературі є дані про взаємозв'язок концентрації ПЛ і маси плода. При синдромі затримки розвитку плода (СЗРП) II-III ступеня та плацентарній недостатності концентрація ПЛ знижується. Підвищення концентрації ПЛ при ожирінні та великому плоді відзначається низкою авторів [96, 97].

Прогестерон - стероїдний гормон із молекулярною масою 314,4. Джерела прогестерону різні на різних термінах вагітності. На малих термінах джерелом прогестерону є клітини жовтого тіла вагітності. До кінця I триместру функцію секреції прогестерону практично цілком беруть на себе клітини синцитіотрофобласта. Плацента не містить усіх необхідних ферментів для синтезу прогестерону, тому клітини синцитіотрофобласта здійснюють лише кінцеві етапи синтезу прогестерону з його попередників (холестерину, прегненолону) материнського і/чи плодового походження. Материнські наднирники також можуть виділяти прогестерон, однак за звичайних умов частка прогестерону надниркового походження дуже невелика. На думку деяких авторів не виключається також можливість участі плодової кори наднирників у продукції прогестерону наприкінці II й у III триместрах вагітності, однак кількість його також незначна. Під час вагітності продукція прогестерону збільшується майже до терміну пологів [98].

Матка - основний орган-мішень прогестерону , під його впливом зазнає значних змін тонус і скоротливість. Гладка вісцеральна мускулатура під час вагітності також перебуває під впливом прогестерону.

Концентрація прогестерону в сироватці крові матері протягом усієї вагітності збільшується, досягаючи до доношеного терміну 800 нмоль/л. Зниження рівня прогестерону спостерігається при таких ускладненнях вагітності, як невиношування, тяжкі форми анемії, хронічна плацентарна недостатність і гіпоксія плода.

У людини природними естрогенами найбільшого значення є 17-в-естрадіол, естрон та естріол, до того ж перший уважається основною секреторною формою яєчника, тоді як інші два - катаболітами, також наділеними біологічною активністю [99].

У яєчниках естрогени викликають ріст фолікула та збільшують чутливість останнього до дії ендогенних та екзогенних гонадотропінів, одночасно стимулюючи ріст синтезу гонадотропних рецепторів. Під впливом естрогенів м'язи матки зазнають процесу гіперплазії та гіпертрофії, стають більш активними, росте їхня збудливість на фізіологічні стимули. Естрогени викликають проліферативні зміни в слизовій оболонці матки, стимулюють також ріст спіральних артерій ендометрія, які прогресивно стають більш звивистими [98, 99].

Під час вагітності велика кількість естріолу синтезується плацентою, місцем вироблення естрогенів є синцитіотрофобласт. Рівень естріолу досить інформативний стосовно внутрішньоутробного стану плода, особливо в другій половині вагітності. Зниження концентрації естріолу спостерігається при гіпоксії та гіпотрофії плода, при артеріальній гіпотонії, гіперфункції ЩЗ, гестозах, за тяжкої форми анемії, невиношуванні вагітності [100].

Таким чином, дані літератури свідчать про значущість гормональних досліджень у вагітних із патологією ЩЗ, водночас розвиваються різні ускладнення, залучаючи в патологічний процес ФПК і гіпоталамо-гіпофізарну систему. Однак взаємозв'язки цих систем на сьогодні все ще не розкриті.

Аналіз наукової літератури свідчить про недостатню кількість і суперечливість даних про сучасний стан проблеми вагітності на тлі патології ЩЗ аутоімунного генезу. Практично не вивчені особливості перебігу вагітності (стан ФПК, ЩЗ, морфологія плаценти), пологів, післяпологового періоду в жінок з данною хворобою, стан плода та новонародженого.

Одним із проявів вагітності є унікальна гемореологічна ситуація, коли артеріальна кров матері становить власну судинну систему, яка омиває чужорідну в антигенному відношенні ендотеліальну поверхню ворсин плаценти, з міжворсинчастого простору кров повертається в кровоносну систему матері. Про чинники, які перешкоджають її згортанню в лакунах і міжворсинчастому просторі відомо мало. У міру прогресування вагітності в крові матері посилювався коагуляційний потенціал за рахунок приросту кількості фібриногену (ФГ). Його концентрація в плазмі крові підвищується з 3 міс. вагітності й досягає піку до 4-6 міс. У цілому, в плаценті вагітних постійно виникає стан підвищеного згортання крові. Тенденція до більш вираженої гіперкоагуляції більшою мірою визначається у вагітних із ДТЗ, ніж за іншої тиреоїдної патології.

Тромбоутворення в міжворсинчастому просторі призводить до складного комплексу коагуляційних і протизгортальних чинників, які врівноважують один одного. Материнська кров несе в собі, здебільшого, гемокоагуляційні чинники, які реалізуються в периферичній крові жінки на рівні епітеліального покриву ворсин. Кров матері, яка омиває ворсини, містить чинники адгезивності та агрегації тромбоцитів. Розвиток плацентарної дисфункції (ПД) характеризує наявність дисбалансу гемостазу в системі мати-плацента [96].

Таким чином, стан системи гіпоталамус-гіпофіз-щитоподібна залоза під час вагітності зазнає найбільших змін, що зумовлені складними взаємозв'язками з гормонами ФПК.

Дані літератури про значущість гормональних досліджень ФПК у функціональній оцінці стану плода при ускладненій вагітності, хоча й численні, але досить суперечливі.

1.2 Система гемостазу в акушерській практиці

Розвиток тромбоемболічних ускладнень становить серйозну проблему в акушерсько-гінекологічній практиці. Відома досить велика кількість дефектів у механізмах виникнення, регуляції та розчинення внутрішньосудинних кров'яних згустків, які поєднуються з підвищеною схильністю до формування тромбів [12, 27]. Проте не всі вони мають однакове значення для практичної медицини. Одні з чинників дуже часто поєднуються з тромбоутвореннями, інші виявляються при тромбах рідше [20, 24, 101].

Згідно із сучасним уявленням, виникнення ускладнень у матково-плацентарному басейні при вагітності є частою причиною розвитку первинної плацентарної недостатності, тяжких форм пізнього гестозу, звичного невиношування вагітності [18, 32]. Є очевидним, що дослідження характеру порушень гемостазу при вагітності та розробка методів своєчасної корекції буде профілактикою багатьох акушерських захворювань [10, 16, 30, 102].

У разі кровотечі вступають в дію багато додаткових чинників, що сприяють активації судинної, плазмової та тканинної ланки гемостазу [103].

В акушерстві порушення згортання крові тромбогеморагічного характеру розвивається при багатьох ускладненнях гестаційного процесу, в основі яких лежать процеси патологічної активації внутрішньосудинного згортання крові, типові прояви декомпенсації гемостазіологічної функції крові можуть реалізовуватися в пологах. Тромботичні вияви порушень гемостазіологічної функції, як правило, мають незначні клінічні ознаки, а характер гемореологічних порушень не завжди однорідний у зв'язку з особливостями адаптивних змін у системі гемостазу, що розвиваються на тлі прогресування вагітності та ускладнень гестації, які на них впливають [104, 105].

Преморбітним тлом розвитку патологічної активації тромбогенезу можуть бути порушення гестаційної адаптації системи гемостазу під час вагітності та приховані вроджені тромбофілічні спадкові дефекти [106, 107].

Порушення тонких механізмів регуляції та саморегуляції, зрушення коагуляційних і антикоагуляційних ланок гемостазу чинять істотний вплив на перебіг і результат гестаційного процесу [108, 109, 110].

Наприкінці ІІІ триместру визначаються гемостазіологічні зрушення, зростає обсяг циркулюючої крові, гальмується фібриноліз.

Цікавим є факт, що в групі ризику, до якої входять жінки з оптимальною адаптацією або деякою її напругою, зустрічаються вагітні, які мають різні соматичні захворювання, ускладнений перебіг вагітності, обтяжений акушерсько-гінекологічний анамнез [111, 112].

Досягнення гемостазіології дозволяють вважати, що в акушерстві найчастіше бувають коагуляційні порушення з ознаками формування синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ). Так виникає генетична основа тромбогеморагічних ускладнень у пологах, і вони займають одне з перших місць серед післяпологових ускладнень [113, 114, 115].

Таким чином, незважаючи на те, що з етіопатогенезу й гемостазіологічних ускладнень в акушерстві видано багато робіт, питання цієї проблеми залишаються дискусійними, зокрема питання віддалених післяпологових ускладнень.

У зв'язку з цим розробка патогенетично обґрунтованих методів профілактики та лікування жінок з аутоімунними тиреопатіями дає можливість знизити акушерські та перинатальні ускладнення, що є актуальним.

Упродовж фізіологічної вагітності система збереження агрегатного стану крові змінюється у зв'язку з підготовкою до підтримання на якісно новому рівні гомеостазу в цілому та гемостатичної функції зокрема, набуваючи на тлі ускладненої вагітності вигляду синдрому ДВЗ крові [107].

Гормональні та метаболічні порушення, які розвиваються в організмі жінки під час вагітності, безпосередньо впливають на стан різних органів і систем [104, 107]. Це стосується й гемостазу, як однієї з лабільних функціональних систем організму. Процес згортання крові є складним багатокомпонентним фізіологічним захисним механізмом [114]. Останнім часом проблемі вивчення показників системи гемостазу приділяють велику увагу як важливій ланці у розвитку ускладнень вагітності, пологів і післяпологового періоду [116]. Системою гемостазу називають біологічну систему, яка забезпечує регуляцію агрегатного стану крові та підтримку необхідного для організму гемостатичного потенціалу. Система гемостазу регулюється складними нейрогуморальними механізмами. Виділяють три основні ланки системи гемостазу: судинна ланка, тромбоцитарна та плазмово-коагуляційна ланка.

Судинно-тромбоцитарна ланка гемостазу. Ендотелій виявляє як антикоагуляційні властивості, так і прокоагулянтні в активованому стані, беручи участь у прокоагуляційній відповіді. Антитромботична активність ендотелію забезпечується як секретуючими, так і мембранозв'язаними молекулами. Секретуючими субстанціями з антитромботичною активністю є простациклін, оксид азоту, тканинний активатор плазміногену.

До ендотеліальних мембранозв'язаних молекул належать: аденозинтрифосфатаза, що блокує вивільнення АДФ з активованих тромбоцитів; тромбомодулін, який зв'язує тромбін; гепарин, який посилює інактивацію антитромбіну-ІІІ (АТ-ІІІ) і зв'язується з комплексом, що інгібує фактор Ха [117, 118].

Прокоагулянтна активність ендотелію виявляється при пошкодженні ендотеліального шару механічними або хімічними агентами, а також бактеріальним ендотоксином, тромбіном, TNF-a, IL-1, інфекцією, активацією комплементу та іншими протизапальними стимулами.

Тромбоцити є важливою складовою частиною системи гемостазу й основною її функцією є запобігання крововтрати. Ця функція виконується адгезією тромбоцитів, яка в патологічних умовах може мати багато причин - зміна стінки судини, тканинні ушкодження, руйнування або стимуляція клітин крові. Ушкодження судинної стінки викликає ланцюг протеолітичних процесів, у яких чинники згортання трансформуються у свою активну форму.

Таким чином, будь-які пошкодження цілісності судинної стінки є потужним стимулом для активації системи гемостазу [119].

Під час вагітності, починаючи з II триместру, зміни в системі гемостазу зазнають впливу аналогічному для хронічної форми синдрому ДВЗ у здорових невагітних жінок. Навіть за фізіологічного перебігу вагітності, особливо у III триместрі, настає гіперкоагуляція, що, у першу чергу, пов'язано з активацією ланки прокоагулянтів (збільшення майже на 100 % I, II, VIII, IX, X факторів згортання крові), зниженням фібринолітичної та природної антикоагулянтної активності. Важливе значення при цьому надається формуванню та розгортанню матково-плацентарного басейну кровообігу з притаманними йому морфофункціональними особливостями. Слід зазначити, що в III триместрі вагітності відзначається зниження кровотоку в нижніх кінцівках, пов'язане з механічною обструкцією вагітною маткою і гормональним впливом на гладку мускулатуру, до того ж і на судинну стінку [120].

Підвищення гемостазіологічного потенціалу під час вагітності, вочевидь забезпечує фізіологічний гемостаз при відділенні плаценти. Деякі автори дійшли висновку [101], що розвиток вагітності супроводжується безперервною локальною активацією системи згортання, що призводить до компенсаторного збільшення синтезу фібріногену (ФГ) та інших згортальних чинників [118].

Високий гемокоагулюючий потенціал крові при вагітності певною мірою пов'язаний зі зниженням її фібринолітичної активності (ФА). Протягом вагітності ФА крові поступово знижується, при цьому найнижчі значення відзначаються в III триместрі вагітності та під час пологів, у ранньому післяпологовому періоді відзначається її повернення до норми. Механізм інгібування фібринолізу точно не встановлений. Пригнічення фібринолізу у вагітних деякі автори пов'язують з активністю трофобласта. Зміна ФА при вагітності може бути викликана також впливом плацентарних гормонів (прогестерон, ПЛ) на синтез активаторів фібринолізу в ендотелії судин.

Різноманітні відомості є і про наявність у крові вагітних продуктів деградації фібрину та фібриногену (ПДФФ), рівень яких відображає як коагуляцію, так і фібринолітичну активність крові. ПДФФ поступово підвищується з 16 тижнів вагітності, досягаючи піку в 36-40 тижнів. Хоча фібриноліз під час вагітності значно пригнічений, наявність ПДФФ у вагітних свідчить про вторинний фібриноліз і вважається патологією [114, 120].

Зі збільшенням терміну вагітності, навіть якщо вона має нормальний перебіг, підвищується вміст продуктів деградації фібриногену (ПДФ) у сироватці крові. Найвищу концентрацію ПДФ мають у ІІІ триместрі вагітності. Одним із джерел ПДФ у цей період може бути матка, про що свідчить значне збільшення ПДФ у венозній крові матки порівняно з артеріальною. Крім того, концентрація ПДФ у матковій крові після відділення плаценти вище, ніж у периферичній крові. Продукція ПДФ можлива також за рахунок локального фібринолізу в тканині матки, яка активно росте. У міру розвитку вагітності ріст матки супроводжується збільшенням кількості судин, відкладанням та наступним розщепленням фібрину на внутрішній оболонці, що й зумовлює виникнення ПДФ.

У підвищенні рівня ПДФ безперечну роль відіграє й плацента. Підвищення ПДФ з 16 тижнів і до пологів незначне, а підвищення їх до високих концентрацій свідчить про розвиток ускладнень. Поряд із збільшенням концентрації ПДФ, зростає і вміст факторів II, VII, VIII, IX, X і деяких інших протягом вагітності. Рівень фактора XIII незначно знижується при нормальній кількості тромбоцитів. До 20-25 тижнів вагітності збільшується кількість ФГ [121].

Стійке підвищення концентрації ПДФ у пологах на тлі зниженої фібринолітичної активності можна пояснити лізисом фібрину в обмежених судинних регіонах [120].

Зазначені зміни є адаптаційними, тому що забезпечують оптимальні умови в матково-плацентарному кровообігу. У III період пологів, а також у ранній післяродовий період виявлено більш високий вміст ПДФ порівняно з III триместром вагітності. Мабуть, це пов'язано із звільненням тромбінопластинових субстанцій з плаценти і проникненням тромбопластину в загальний кровотік, що призводить до короткочасного посилення внутрішньосудинної коагуляції з подальшим розщепленням утвореного фібрину. Короткочасне підвищення ПДФ, пов'язане з видаленням фібрину, характерно для нормальних пологів [122].

Серед чинників, які впливають на гемостаз, особливе місце займають тиреоїдні гормони, які здатні впливати не тільки на функціональну активність тромбоцитів, але й регулювати інтенсивність плазмового та тканинного фібринолізу. Пригнічення фібринолітичної активності є одним з патогенетичних чинників розвитку тромбозів [123].

У разі гіпотиреоїдного зоба відмічається гіпокуагуляція на тлі нормального фібринолізу. Потрібно зазначити, що за гіпотиреозу гіпокоагуляція нагадує хворобу Віллербранда, оскільки спостерігається зниження ристоцетин-індукованої агрегації тромбоцитів. За гіпотиреозу спостерігається наявність коагулопатії споживання, а не зниження згортання крові через первинну активацію кровозгортальних систем [124].

Отже, згідно з літературними даними [119, 120, 121] встановлена чітка взаємодія між показниками згортальної, протизгортальної і фібринолітичної систем.

Останнім часом відмічається збільшення частоти тромботичних ускладнень у вагітних і породіль, що, з одного боку, пов'язано з абсолютним збільшенням кількості таких випадків, з іншого, з удосконаленням діагностичних можливостей. З точки зору патогенезу розрізняють імунні та неімунні форми тромбозу. Серед імунних форм найчастіше зустрічаються антифосфоліпідний синдром, гепариніндукована тромбопенія та вроджені вади гемостазу, що спричиняють тромбоз [125].

Відзначено зв'язок невиношування вагітності з дефіцитом у плазмі крові XIII плазмового фактора згортання (фібринстабілізуючий фактор), а також із уродженим дефіцитом XII фактора (фактор Хагемана) [126].

Однією з ключових проблем сучасного акушерства, неонатології та патологічної анатомії, анти- та перинатального періоду є проблема плацентарної недостатності, оскільки функціональна неспроможність плаценти призводить до загрози переривання або невиношування вагітності, уповільнення росту й розвитку плода, або до його загибелі.

Взаємодія між клітинами трофобласта та ендометрія здійснюється різними медіаторами, якими є цитокіни та білки поверхні клітин. Усі чинники, що перешкоджають диференціюванню цитотрофобласта в синцитіотрофобласт, призводять до порушення нормального розвитку вагітності.

Серед численних антигенів плацентарного походження, а також речовин, які беруть участь у алергізації матері за фізіологічної вагітності, слід зазначити гістамін, плацентарні гормони, насамперед прогестерон і ХГ, плацентарний білок у вигляді обривків хоріону в материнській крові, а також групоспецифічні антигени плаценти [50, 127].

Неоднорідність ембріона, як відомо, зумовлена тим, що він наполовину побудований за програмою батьківського геному. Тому передбачається наявність специфічних механізмів, що забезпечують контакт один з одним генетично чужорідних клітин і запобігають «імунній атаці» з боку матері. Слід зазначити, що під час внутрішньоутробного розвитку плода на нього впливають різноманітні чинники, насамперед несприятливі умови навколишнього середовища, особливо стани материнського організму, а також функціональний стан плаценти.

Тому у внутрішньоутробному розвитку виділяють стадії онтогенезу, коли зародок має підвищену чутливість до дії пошкоджувальних чинників. Ці періоди отримали назву «критичних».

Першим критичним періодом розвитку вважається час, що передує імплантації і збігається з нею. При негативному впливі в цей період відбувається загибель плоду й мимовільне переривання вагітності раннього строку. Другим критичним періодом є період утворення органів і систем зародка (органогенез) на 3-7 тижні та процес плацентації на 9-12 тижні вагітності, коли можливе формування вроджених вад внутрішніх органів і каліцтв [128].

Загроза переривання вагітності може бути одночасно причиною плацентарної недостатності та її наслідком. У даного контингенту хворих зустрічається як первинна, так і вторинна плацентарна недостатність. Клінічні прояви первинної плацентарної недостатності розвиваються в кінці II - на початку III триместру вагітності.

Нині велике значення в розвитку синдрому ДВЗ при плацентарній недостатності надається судинно-тромбоцитарній ланці гемостазу. У судинно-тромбоцитарному механізмі згортання крові беруть участь судини, тканини, що оточують, та формені елементи крові, головна роль до того ж належить тромбоцитам [129].

Згідно з даними [130], у вагітних із хронічною плацентарною недостатністю у терміні від 9 до 26 тижнів гестації вияви хронічної форми синдрому ДВЗ крові зустрічаються в 76 % випадків. До того ж у 44 % спостережень установлена патологічна активація тільки тромбоцитарної ланки гемостазу, водночас як у 50 % має місце одночасна активація тромбоцитарної та плазмової ланки.

В основі профілактики та лікування тромбофілічних станів і ДВЗ синдрому лежить безпосереднє усунення причин їх виникнення, а також вплив на основні ланки патогенезу. Основні ускладненнями гемостазу:

- кровотеча за тромбоцитопенії або дисфункції тромбоцитів, хвороба Віллебранда, маніфестація ДВЗ;

- внутрішньосудинне згортання крові, артеріальний, венозний і змішані тромбози зумовлені тромбофілією або без неї, тромбоцитопенічна пурпура.

Критеріями протитромбічної терапії в акушерській практиці є її ефективність і безпека для матері та плода [131].

Наведені дані вказують на те, що незважаючи на наявні в літературі відомості про стан системи гемостазу за вагітності, патогенетичні аспекти цієї проблеми висвітлено недостатньо й потребують подальшого вивчення.

Тромбоцитарний гемостаз. Тромбоцитам належить важливе місце у формуванні адаптації гемостазу до вагітності й майбутніх пологів, що пояснюється поліфункціональністю цих клітин і притаманною їм здатністю реагувати на численні біологічно активні речовини та різноманітні впливи. Однак суперечливість наведених у літературі даних не дозволяє поки скласти однозначного уявлення про характер їх зміни при вагітності. Так, деякі дослідники вважають, що за прогресування вагітності кількість тромбоцитів зменшується [101, 104, 109]. Інші ж не виявляли тромбоцитопенії, а навпаки - тромбоцитоз, пояснюючи те й інше, головним чином, зміною або об'єму циркулюючої крові, або гематокриту. Відзначали і зміну об'єму тромбоцитів із 8-10 тижня гестації, особливо в останні 8 тижнів вагітності, коли об'єм клітин досягає максимуму, а кількість їх падає. Частіше знаходять помірну тромбоцитопенію, розглядаючи її як обов'язковий супутник гестаційного процесу. Приріст рівня в плазмі в-глобуліну - специфічного тромбоцитарного білка - вказує на помірне прискорення процесів руйнування тромбоцитів під час неускладненої вагітності, що пояснює тромбоцитопенію. Зниження кількості тромбоцитів пов'язано і з тим, що з прогресуванням вагітності скорочується напівперіод їх існування [106, 115, 119].

Усе ж основна маса тромбоцитів споживається в матково-плацентарному кровотоці: тромбоцитарні мікротромби виявляються в інтервілезному просторі; агрегати тромбоцитів виявляються в щілині між клітинами ендотелію та трофобласта. Інтенсифікація споживання тромбоцитів у матково-плацентарному кровообігу збільшується при розвитку вагітності у зв'язку з особливостями функціонування матково-плацентарного кровообігу, і зі зростанням агрегаційної активності тромбоцитів, прискореним вивільненням антигепарину, в-глобуліну, фібронектину та тромбоспондину. При фізіологічній вагітності це не супроводжується мікротромбозами, бо пристінкові ефекти простацикліну достатні для обмеження адгезії. Усе ж у багатьох вагітних кількість тромбоцитів зростає за рахунок компенсації їх прискореної деструкції плацентою. Концентрація тромбоцитів залежить від мінливого рівня статевих стероїдів та інших індивідуальних особливостей організму під час вагітності. Агрегабельність тромбоцитів із прогресуванням вагітності збільшується за рахунок зростання їх чутливості до індукторів агрегації та зниження чутливості до простацикліну.

Тромбоцити здатні швидко змінювати гемостатичний потенціал, що пов'язано з їх особливістю активуватися. Морфологічно активація включає перетворення дискоїдної форми в округлу з появою псевдоподій, адгезію, агрегацію, реакцію вивільнення.

Поза активуючих впливів тромбоцити в крові переважно мають характерну дискоїдну форму (дискоцити) та гладку поверхню. Їх здатність до взаємодії відносно обмежена. З появою дискоцитів (дискоехіноцитів), що мають на поверхні відростки, посилюється здатність брати участь і в адгезії, і в агрегації. При появі сфероехіноцитів (округлі клітини з відростками) агрегаційна активність падає і з'являються рефрактерні клітини. Рефрактерність максимально виражена у сфероцитів, клітини не мають відростків. Активація тромбіногенеза і зростання тромбінемії в III триместрі супроводжуються збільшенням кількості активованих тромбоцитів і тромбоцитарних агрегатів.

Характерні для тромбоцитів утворення (гранули) секретують при активації біологічно активні речовини - іони кальцію, серотонін, АДФ, аденозинтрифосфат, пірофосфат, фактор Р4 (антигепарин) / в-глобулін, фібронектин, тромбоспондин й інші, менш специфічні. Із зміною функціональної активності тромбоцитів при вагітності відмічено зростання здатності до накопичення низки біологічно активних речовин [114, 132].

Не можна виключити, що тромбоцитопенія та одночасне зростання агрегабельності тромбоцитів є зміною, що обмежує внутрішньосудинне згортання при гіперкоагуляції. Це забезпечує надійність гемостатичної функції пластинок - чинник, істотний для обмеження крововтрат у пологах і після них.

Медіатори агрегації тромбоцитів і судинного тонусу відіграють важливу роль у регуляції судинно-тромбоцитарного гемостазу - це простагландини, особливо простациклін (Pgy) і тромбоксан. Передбачається, що тромбоцити, контактуючи із судинною стінкою, вивільняють ендоперекиси, що використовуються для синтезу простацикліну в ендотелії.

Простациклін - антиагрегант і вазодилататор, тромбоксан А2 - його антагоніст. Збереження балансу між ними необхідно для нормального стану гемостазу. Під час вагітності простациклін інтенсивно синтезується в стінках судин матки, у міометрії, плаценті, амніоні, у судинах плода й пуповини. При фізіологічній вагітності баланс простациклін/тромбоксан А2 зміщується вбік останнього, підвищуючи агрегабельність тромбоцитів і сприяючи розвитку судинного спазму.

Зростання чутливості тромбоцитів у кінці вагітності до простацикліну - компенсаторна реакція на зміни співвідношення тромбоксан/простациклін убік тромбоксану.

Один із ініціаторів зростання коагуляційного потенціалу в кінці ІІІ триместру - зростання концентрації ФГ, що виникає внаслідок гіперкомпенсації (прискорюється синтез у відповідь на прискорення споживання в судинах плаценти). Уже наприкінці II триместру й на початку III триместру вкорочуються лабораторні тести загального згортання крові: активованого часу рекальцифікації та активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ). Зміна зумовлена підвищенням сумарної активності (або утримання) факторів внутрішнього механізму утворення активної протромбінази факторів XII, XI, IX і VIII, які послідовно беруть участь в активації фактора Х [12, 17, 24, 117].

Укорочення тромбопластинового часу виявляється пізніше - в кінці ІІІ триместру, відображаючи зростання активності прокоагулянта, прискорюючого функціонування зовнішнього механізму утворення протромбінази. Можливо, активація зовнішнього шляху пов'язана зі зниженням активності інгібіторів цього процесу.

З прокоагулянтів, що функціонують по внутрішньому шляху, максимально активуються фактори VIII і X. Менш помітне зростання вмісту й активності факторів XI і XII. Активація фактора VII (компонент зовнішнього шляху) зумовлена як зміною його продукції в тканинах, так і посиленим утворенням у тканинах плаценти.

Активація (або зростання вмісту) прокоагулянтів при фізіологічній вагітності і в пологах не призводить до гиперкоагулемії, що виходить за межі норми в крові, не помітно зростає рівень індикаторів тромбінемії - фібринмономіри та інші ПДФ, фібрінопептид А, в-тромбоглобулін, 5'-нуклеотидаза, D-Димер фібрину. Через підвищену у вагітних швидкість обміну ФГ спостерігається збільшення частки низькомолекулярних фрагментів у складі ПДФ.

Поряд із зростанням фібриногенемії відзначено зниження активності фактора XII, мабуть, із-за споживання, викликаного надмірною фібринацією. Дефіцит фактора не відображається на стабілізації згустка, полегшуючи лізис локальних відкладень фібрину - пристосувальна реакція на прискорення фібринації.

Змінюється в процесі вагітності й плазмінова система. Це не є несподіваним, бо її функціонування пов'язане зі швидкістю коагуляційних перетворень ФГ: чим швидше утворюється фібрин, тим важливіше його усунення. Однак зміни плазмінової системи при вагітності не є однозначними. Так, активатори плазміногену, що забезпечують репаративний фібриноліз при надлишковій фібринації, зазвичай не відрізняються у вагітних великою активністю. Інтегральний результат взаємодії компонентів плазмінової системи фібринолізу при вагітності частіше пригнічений вже з 3 міс. У цей же строк зростає вміст плазміногену та його інгібітора. Приріст рівня плазміногену не пов'язаний, мабуть, із прискоренням його синтезу, а пов'язаний зі пониженням активності та уповільненим вивільненням тканинного активатора ендотеліоцитів [20, 27, 133].

Безпосередньо перед пологами послаблюється реакція судин на короткочасний стан крові. З цим пов'язане зменшення вивільнення в кров тканинного активатора плазміногену, хоча вміст його в судинному ендотелії досить високий. Функціонування судинних компонентів фібринолізу у вагітних обмежений і пристінковими ефектами.

Схожим перетворенням піддаються при вагітності з'єднання з антикоагулянтними властивостями, особливо антизсідальний компонент гемостазу - АТ-III. У вагітних цей антикоагулянт урівноважує активацію згортання, обмежує внутрішньосудинне тромбоутворення.

Як зазначено, із прогресуванням неускладненої вагітності зростає інтенсивність внутрішньосудинного згортання крові - безперервного фізіологічного процесу. Поряд із цим знижується активність АТ-III через його споживання, про що свідчить зростання рівня комплексу тромбін - АТ-III і зниження рівня вільного АТ-III. У фізіологічних умовах активність і концентрація АТ-III корелюють між собою. При збільшенні терміну гестації знижується вміст протеїну S і протеїну C - інгібіторів тромбіногенеза. Ці ж протеїни знижують згортання через гальмування інгібітора активатора плазміногену.

Поряд зі зниженням рівня АТ-III у вагітних зростає рівень гепарину плазми - наслідок компенсаторної реакції на посилене тромбоутворення: комплекс гепарин-АТ-III. Підвищена потреба в гепарині зумовлює, мабуть, зростання рівня цього антикоагулянту за рахунок посилення синтезу й у зв'язку з посиленою секрецією клітинами-продуцентами [101, 107, 115, 134].

У підсумку, при вагітності, яка має фізіологічний перебіг, зміни про- і антикоагулянтного потенціалу збалансовані на новому (більш високому) рівні, що відображає деяке напруження системи. Тривале напруження одного з компонентів гемостазу призводить нерідко до виснаження резервів системи. Так, гіпергепаринемія в III триместрі змінюється зниженням рівня гепарину, мабуть, у зв'язку з виснаженням компенсаторних можливостей системи. Тому, гіпогепаринемія може виявитися причиною мікротромбозів і взагалі причиною підвищення ризику тромботичних ускладнень у III триместрі.

Зазначені зміни гемокоагуляції пов'язані з функціонуванням фето-плацентарного комплексу. Під час вагітності формується особлива система: плацента-щитоподібна залоза, і як регулятор метаболізму тиреоїдних гормонів вона залежить від ФПС і від характеру взаємозв'язку із ЩЗ і ФПК [18, 95, 112, 135].

При вагітності активована тактико-тканинна ланка гемостазу. Це виявляється збільшенням тромбопластичної активності тканин плаценти, міометрія і маткових труб, навколоплідних вод. У плаценті виробляється тромбопластиноподібний прокоагулянт, підвищується рівень інгібіторів фібринолізу і падає активність плацентарного плазміногену, знижується вміст активаторів плазміногену в стінках судин. Кров, що проходить через плаценту, збагачується прокоагулянтами і втрачає частину антикоагулянтів [32, 136].

Ушкодження плаценти і плодових оболонок супроводжуються виходом у кровотік фрагментів клітинних мембран - носіїв тканинного і неповного тромбопластинів. Змінюється активність фібринолізу в крові.

В елементах плодового яйця є з'єднання з властивостями антигепаринів та індукторів агрегації тромбоцитів, з'єднання, подібні до факторів V, VII, X, XII, хоча не відомо, утворюються вони в місцях виявлення, або ж утворюються з крові матері [137].

Характерні зміни гемостазу при вагітності готують зрушення, що виникають у пологах. З початком пологової діяльності прогресує активація згортання крові: продовжує зростати фібриногенемія, вміст у крові розчинних комплексів мономерів фібрину (РКМФ) і ПДФ, підвищується толерантність плазми до гепарину, скорочується АЧТЧ. Посилення тромбоцитопенії поряд зі зниженням активності тромбоцитарних факторів сприяє збереженню нормальних умов кровотоку у породіль.

Крім того, активуються фактори VIII і X, зростає протромбінемія, падає активність фактора XIII і АТ-III. Усе це вказує на перехід фізіологічного внутрішньосудинного згортання, що відбувається на низькому рівні, у перехідну стадію ДВЗ, для якої характерна неузгодженість зрушень показників загальної згортальної активності крові [12, 24, 27].

Гіперкоагуляція супроводжує й другий період фізіологічних пологів: швидкість внутрішньосудинного згортання крові прискорена приблизно на 20 % [20].

З боку плазмінової системи в пологах виявляються різнонаправлені зрушення фібринолізу - від активації до пригнічення. Під час народження плода й відділення плаценти рівень активаторів фібринолізу зростає, рівень інгібітора активації плазміногену не змінюється.

Терміни відновлення системи гемостазу після пологів коливаються. Через 7-8 днів після пологів загальна згортальність крові нормалізується, але окремі показники змінені ще й на 25-й день. В інших спостереженнях уже через добу спостерігається нормалізація частини гемокоагуляційних показників.

Крім того, при формуванні плацентарного кровотоку спіральні артерії утворюють псевдоепітеліальну підстилку, що веде до оголення колагену субендотеліальних структур - агоніста агрегації та адгезії тромбоцитів.

У ранньому післяпологовому періоді і в першу добу пуерперіума, концентрація тромбоцитів у плазмі продовжує знижуватися за рахунок забезпечення гемостазу після відділення плаценти, а через 24 год кількість тромбоцитів нормалізується. Паралельно (до 25 діб пуерперіума) нормалізуються й метаболічні процеси в клітинах [119, 120, 138].

Під час вагітності активуються вільнорадикальні процеси. У крові накопичуються продукти перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ), забезпечуючи необхідну проникність матково-плацентарного бар'єру. Зростання проникності мембран веде до збільшення чутливості до агрегуючих агентів, активації тромбоксансинтетази та вивільнення серотоніну й тромбіногенезу. Підвищення рівня в крові вагітних а-токоферолу, церулоплазміну та взаємовплив церулоплазмін / трансферин призводить до збільшення антиоксидантної активністі крові, утримуючи пероксидацію у фізіологічних межах. Співвідношення активності чинників, що прискорюють ПОЛ і факторів, що їх обмежують, забезпечує підтримання мікров'язкості мембран на фізіологічному рівні [139].

Усі зазначені дані свідчать про те, що при фізіологічній вагітності в системі гемостазу виникають зміни адаптивного характеру, що свідчать про стан напруги в системі реакції агрегатного стану крові. Біологічний сенс зрушень у системі гемостазу при вагітності - це підвищена готовність організму до крововтрати.

1.3 Значення гіпергомоцистеїнемії у розвитку ускладнень у вагітних із захворюваннями щитоподібної залози

Проблемі захворювань ЩЗ у літературі приділяється велика увага багатьма авторами. Це пов'язано з високою значущістю тиреоїдних гормонів у підтриманні гомеостазу організму, лабільності ЩЗ при дії ендо- і екзогенних чинників [140, 141].

Останнім часом з'явилися дані про важливу роль ГГЦ у патогенезі мікроциркуляторних і тромботичних ускладнень при різних захворюваннях, у тому числі й в акушерській практиці [14]. ГГЦ розглядається нині як фактор підвищеного ризику цілого ряду акушерських ускладнень, таких як звичне невиношування вагітності, безпліддя в результаті дефектів імплантації зародка, гестози, передчасне відшарування нормально розташованої плаценти (ПВНРП), антенатальна загибель плода, тромбози і тромбоемболії [13, 14, 15, 28]. Поряд із деякими іншими порушеннями обміну, ГГЦ є незалежним чинником ризику розвитку як атеросклерозу, так і різних ускладнень тромбоасоційованих ускладнень[19, 22, 23, 24, 142].

Гомоцистеїн є сірковмісною амінокислотою, яка синтезується в організмі з незамінної амінокислоти метіоніну шляхом реакції трансметилювання - при цьому метіонін спочатку переходить в «активний» метіонін. Далі метильна група від метіоніну передається з'єднанню, яке піддається метилюванню з утворенням S-аденозилгомоцистеїну. Гомоцистеїн, що утворюється далі, здатний конвертуватися назад в метіонін - шляхом реметилювання, або шляхом транссульфурування у цистеїн.

Гомоцистеїн не є структурним елементом білків, а тому не надходить в організм із їжею. Єдине його джерело - метіонін. Шляхи метаболізму гомоцистеїну вимагають участі вітамінів (фолатів, вітамінів В6 і В12) як кофакторів або субстратів ферментів. Для перетворення надлишку гомоцистеїну в метіонін потрібні високі концентрації активної форми фолієвої кислоти - 5-метилтетрагідрофолату.

Показники гомоцистеїну в групі здорових осіб характеризуються значною варіабельністю і коливаються в межах від 5,1 до 32,2 мкмоль/л. У ряді досліджень, присвячених вивченню біохімічних механізмів токсичності гомоцистеїну, показано, що пошкоджувальні дії гомоцистеїну на компоненти коагуляційного каскаду зростають пропорційно концентрації і тривалості цього впливу [143].

Вимірювання концентрації ГЦ у плазмі крові хворих з венозним тромбозом та здорових осіб в ситуації підвищеного тромбоутворення може виявитися важливим доповненням до діагностичного алгоритму, спрямованому на вдосконалення допомоги даній категорії пацієнтів.

Прогрес у розумінні механізмів тромбофілії та відкриття нових форм, у тому числі ГГЦ, дозволить установити їх роль в патогенезі більшості акушерських ускладнень.

Стан здоров'я новонароджених, які народилися від матерів із ГГЦ, вивчено недостатньо. Також мало даних про вплив часу початку проведення гомоцистокоригуючої терапії на перебіг вагітності, перинатальні наслідки та стан дітей першого року життя в жінок із ГГЦ.

Більшість авторів, розглядаючи цю проблему, відзначають поліетіологічність і мультифакторність причин, які призводять до дисбалансу адаптаційних механізмів в організмі матері [25, 28].

Ряд дослідників дотримується думки, що ГГЦ не є самостійною причиною підвищення ризику тромбоутворення й лише потенціює вплив інших чинників. У нормі в здорових людей концентрація гомоцистеїну в крові залежить від віку, статі, наявності вагітності, особливостей харчування, етнічних ознак. Вивчення рівня гомоцистеїну в плазмі здорових людей дозволяє оцінити поширеність ГГЦ серед населення конкретного регіону [143].

Протягом життя концентрація гомоцистеїну в крові поступово підвищується. До періоду статевого дозрівання рівні гомоцистеїну у хлопчиків і дівчаток приблизно однакові (близько 5 мкмоль/л). У період статевого дозрівання рівень гомоцистеїну підвищується до 6-7 мкмоль/л, у хлопчиків це підвищення більш виражене, ніж у дівчаток. У дорослих рівень гомоцистеїну коливається близько 10-11 мкмоль/л, у чоловіків цей показник зазвичай вище, ніж у жінок. З віком рівень гомоцистеїну поступово зростає, до того ж у жінок швидкість цього зростання вище, ніж у чоловіків. Поступове зростання рівня гомоцистеїну з віком пояснюють зниженням функції нирок, а більш високі рівні гомоцистеїну в чоловіків - більшою м'язовою масою [144, 145].

В останні 10 років у літературі активно обговорюється питання про роль гомоцистеїну в розвитку судинної патології, що виявляється мікроангіопатіями, венозними або артеріальними тромбозами, що призводять у деяких хворих до розвитку інфарктів внутрішніх органів і інсультів головного мозку [36, 146, 147]. Несприятливі впливи ГГЦ на ендотелій судин і тромбоутворення призводять до розвитку ряду ускладнень вагітності. У ранні терміни вагітності ГГЦ може викликати порушення плацентації і фетоплацентарного кровообігу та призводити до невиношування вагітності. У більш пізні терміни ГГЦ може бути причиною хронічної плацентарної недостатності, що призводить до хронічної гіпоксії та гіпотрофії плода, народження дітей з низькою масою тіла [147, 148, 149].

Рівень гомоцистеїну в крові може підвищуватися з багатьох причин. Одним із чинників є підвищене надходження метіоніну з їжею. Тому під час вагітності додаткове призначення метіоніну в таблетках, що й досі практикується деякими лікарями, слід проводити з обережністю й під контролем рівня гомоцистеїну. Найчастішими причинами підвищення рівня гомоцистеїну є вітамінодефіцитний стан. Особливо чутливий організм до нестачі фолієвої кислоти та вітамінів В6, В12 і В1. Підвищену схильність до ГГЦ мають ті, що палять. Споживання великої кількості кави є одним із найпотужніших чинників, що сприяють підвищенню рівня гомоцистеїну в крові. У осіб, що випивають більше 6 чашок кави на день, рівень гомоцистеїну на 2-3 мкмоль/л вище, ніж у тих, хто не п'ють каву. Помірні фізичні навантаження сприяють зниженню рівня гомоцистеїну при ГГЦ [150].

На рівень гомоцистеїну впливає прийом цілого ряду ліків. Механізм їх дії може бути пов'язаний із впливом на дію вітамінів, на продукцію гомоцистеїну, на функцію нирок, і на рівень гормонів. Особливе значення мають метотрексат (антагоніст фолієвої кислоти, часто застосовується для лікування псоріазу), протисудомні препарати, закис азоту (препарат, який використовується при наркозі й при знеболюванні пологів, інактивує вітамін В12), метформін (препарат, що використовується для лікування цукрового діабету і синдрому полікістозних яєчників) і антагоністи Н2-рецепторів (впливають на всмоктування вітаміну В12), еуфілін (пригнічує активність вітаміну В6, часто застосовується в акушерських стаціонарах для лікування гестозів). На рівень гомоцистеїну може несприятливо впливати прийом гормональних контрацептивів, але це буває не завжди. Ще одним чинником, що сприяє підвищенню рівня гомоцистеїну, є деякі супутні захворювання. Найважливішими з них є вітамінодефіцітний стан та ниркова недостатність. Захворювання ЩЗ, цукровий діабет, псоріаз і лейкози можуть сприяти значному зростанню рівня гомоцистеїну в крові. Однією з головних причин вітамінодефіцітних станів, що призводять до ГГЦ, є захворювання шлунково-кишкового тракту (ШКТ), які супроводжуються порушенням усмоктування вітамінів (синдром мальабсорбції). Це пояснює більш високу частоту судинних ускладнень при наявності хронічних захворювань ШКТ, а також те, що при В12-вітамінодефіциті частою причиною смерті є не анемія, а інсульти та інфаркти [151, 152].

Підвищений рівень гомоцистеїну викликає пошкодження судинної тканини, порушуючи коагулянтний баланс. Водночас гомоцистеїн може надавати як безпосередній цитотоксичний вплив на ендотелій, так і пошкоджувати його з допомогою інших молекул. Одночасно посилюється споживання оксиду азоту, який використовується для нейтралізації гомоцистеїну [144].

ГГЦ є відносно молодою і мало вивченою проблемою сучасної медицини. Нині ГГЦ асоціюється з різними ускладненнями вагітності, в основі яких лежать порушення матково-плацентарного та плодово-плацентарного кровотоку, що може стати причиною цілого ряду патологічних станів, таких як мимовільний викидень, внутрішньоутробна затримка розвитку плода, внутрішньоутробна загибель плода, відшарування плаценти, гестоз, плацентарна недостатність, тіреопатії [150, 153].

Нещодавно з'явилися нові дані щодо причетності ГГЦ до розвитку ПД. Високий вміст гомоцистеїну в сироватці крові асоціюється з розвитком ендотеліальної дисфункції, гіперкоагуляцією, активацією системного запалення, вільно радикального окиснення. Однак залишається нез'ясованим ступінь інтегрованості синдрому ГГЦ у розвитку дистресу плодів вагітних з акушерською патологією [154, 155].

Дослідження останніх років показали, що ендотелій відіграє провідну роль у регуляції тромбоцитарно-судинного гемостазу, за допомогою активності взаємодії з тромбоцитами, лейкоцитами та гуморальними компонентами системи згортання крові та фібріногенезу.

За ГГЦ спостерігається активність усіх компонентів гемостазу: судинної стінки, тромбоцитарної ланки, підвищена адгезія і активність тромбоцитів і плазменно-коагуляційної ланки, пригнічується синтез тромбомодуліну, знижується активність АТ-III.

Показано, що підвищений рівень гомоцистеїну чинить пряму токсичну дію на ендотелій судин. Унаслідок цього посилюється тромбоцитарна адгезія, відкладення ліпопротеїдів у стінці артерії, активується коагуляційний каскад [156].

Під час вагітності фізіологічний рівень гомоцистеїну знижується більш ніж на 50 % до другого триместру. У подальшому концентрація гомоцистеїну залишається незмінною протягом усієї вагітності.

Гомоцистеїн сам по собі має прокоагулянтні властивості, викликаючи активацію XII фактора, V і тканинного факторів. Іншими можливими механізмами є зниження активності АТ-III і ендогенного гепарину як у циркуляції, так і на ендотелії, а також зменшення вмісту на поверхні ендотелію судини тромбомодуліну [157].

Ураховуючи особливості фізіологічної адаптації системи гемостазу до вагітності, абсолютна більшість генетичних і набутих форм тромбофілії клінічно виявляються саме протягом гестаційного процесу, і як виявилося, не тільки у формі тромбозів, але й у формі типових акушерських ускладнень. Процес імплантації, інвазії трофобласта та подальше функціонування плаценти є багатоступеневим процесом ендотеліально-гемостазіологічних взаємодій зі складною регуляцією, який об'єктивно порушується при тромботичній тенденції та в разі генетичних дефектів згортання. Ці порушення можуть виявлятися на всіх термінах вагітності, починаючи з моменту зачаття. Мікротромбоутворення і порушення мікроциркуляції за ГГЦ призводять до цілого ряду акушерських ускладнень. Порушення плацентарної функції при цьому виникає в результаті мікротромбозів у міжворсинчастому просторі та судинах плаценти й супутньої тромбофілії дисбалансу між тромбоксаном А2 і простацикліном, що призводить до спазму спіральних артерій і різкого підвищення резистентності судинного русла матки [14, 24, 114, 117].