Лекарственно-индуцированные поражения печени у больных туберкулезом легких: оптимизация лечения и профилактики

Размещено на http://www.allbest.ru/

ГБОУ ВПО «ВОЛГОГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ

ЛЕКАРСТВЕННо-индуцированные ПОРАЖЕНИя ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ: оптимизация лечения и ПРОФИЛАКТИКи

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МЕРКУЛОВ Сергей Алексеевич

Научный руководитель: Академик РАН,

доктор медицинских наук, профессор В.И. Петров

Волгоград, 2014

Оглавление

• Перечень используемых сокращений
• Введение
• 1. Лекарственно-индуцированные поражения печени на фоне химиотерапии туберкулеза. Их этиопатогенез и пути фармакологической коррекции
• 2. Современные представления о биологической роли и механизме действия таурина
• 3. Клиническая картина больных
• 3.1 Дизайн исследования
• 3.1.1 Клиническая характеристика больных ретроспективного этапа исследования
• 3.1.2 Контрольная группа
• 3.2.1 Клиническая характеристика групп профилактики лекарственного поражения печени
• 3.2.2 Контрольная группа1
• 3.3.1 Клиническая характеристика больных с лекарственно-индуцированным поражением печени
• 3.3.2 Контрольная группа
• 4. Материалы и методы исследования
• 4.1 Определение концентрации цитокинов ФНО-б и ИЛ-4, ИЛ-10 в сыворотках крови
• 4.1.1 Методика определения концентрации ФНО-б
• 4.1.2 Методика определения концентрации ИЛ-4
• 4.1.3 Методика определения ИЛ-6
• 4.2 Иммунофенотипирование лимфоцитов
• 4.3 Фармакоэкономическое исследование. Анализ «затраты-эффективность» (СЕА - cost-effectiveness analysis)
• 4.4 Статистическая обработка результатов
• 5. Лекарственно-индуцированные поражения печени у больных туберкулезом легких. Их профилактика и лечение (собственные данные)
• 5.1 Клинико-лабораторная характеристика лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулезом (ретроспективный анализ)
• 5.2 Применение Дибикора как средства профилактики лекарственного поражения печени при лечении туберкулеза
• 5.3 Применение Дибикора для лечения лекарственно-индуцированного поражения печени, развившегося на фоне специфической противотуберкулезной химиотерапии
• 6. Сравнительная оценка эффективности применения препаратов Дикобор и Урсодезоксихолиевая кислота для профилактики и лечения лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулезом
• 7. Фармакоэкономический анализ эффективности применения Дикобора и Урсодезоксихолиевой кислоты у больных туберкулезом
• 8. Обсуждение результатов
• Выводы
• Практические рекомендации
• Список литературы

Перечень используемых сокращений

туберкулез дибикор поражение печень

АМК - активированные метаболиты кислорода

АОС - антиоксидантная система

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ГИНК - гидразиды изоникотиновой кислоты

ЛИПП - лекарственно-индуцированные поражения печени

ЛПП - лекарственные поражения печени

ЛУ МВТ - лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза

МБТ - микобактерии туберкулеза

МКБ - международная классификация болезней

МФК - митохондриальный ферментный комплекс

НАД - никотинамедадениндинуклеотид

ОВГ - острый вирусный гепатит

ОГ - основная группа больных

ПАСК - парааминосалициловая кислота

ПОЛ - перикисное окисление липидов

СОД - супероксиддисмутаза

ТДК - тиолдисульфидный коэффициент

ХГ - хронический гепатит

XT - химиотерапия

Введение

Туберкулез (от лат. Tuberculum - бугорок) - инфекционное заболевание, вызываемое микобактериями, характеризующееся образованием специфических гранулем в различных органах и тканях (чаще в легких), с полиморфной клинической картиной и занимающее одно из ведущих мест среди социально-значимых заболеваний. Численность больных туберкулёзом в мире составляет более двадцати миллионов человек, ежегодно заболевает восемь - девять миллионов и умирает три миллиона человек (Корецкая Н.М., 2012). Высокие уровни заболеваемости туберкулёзом связаны с социально-экономическим кризисом, недостатками систем здравоохранения, ростом распространенности иммунно-дефицитных состояний и туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью, а также низкой эффективностью мер борьбы с туберкулёзом среди уязвимых групп населения (Мишин В.Ю., 2012, Межебовский В.Р., 2012).

В Российской Федерации приоритетом государственной политики в области здравоохранения стали социально-значимые заболевания, в т.ч. туберкулез, на что указывает Федеральная целевая программа «Предупреждение и борьба с социальнозначимыми заболеваниями (2007-2011 гг.)», утвержденная распоряжением Правительства Российской Федерации. Благодаря реализации этой программы в России наметился перелом в эпидемической ситуации по туберкулезу (Махмудова А.А., 2011). В 2013 году на «закупку противотуберкулезных лекарственных препаратов и диагностических средств для выявления, определения чувствительности микобактерий туберкулеза и мониторинга лечения больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя» в России выделено 3,4 млрд рублей. В 2012 году в России выявлено более 240 тысяч больных туберкулезом, 33,7 тысячи из них - с множественной лекарственной устойчивостью. В 2013 году: 226 тысяч и 34,8 тысячи больных соответственно. В соответствии с указом президента РФ «О совершенствовании государственной политики в сфере здравоохранения», смертность от туберкулеза в России к 2018 году планируется снизить до уровня, не превышающего 11,8 случая на 100 тысяч населения. После пика роста заболеваемости туберкулезом в 2008 году (85,1 на 100 тысяч населения), этот показатель сократился до 73 в 2011 году, число рецидивов уменьшилось с 12,0 до 11,1, распространенность туберкулеза с 190,6 до 168,1, инвалидизация с 59,9 до 47,8. Главным результатом стало снижение смертности от туберкулеза с 22,5 в 2005 году до 13,9 на 100 тысяч населения в 2011 году. В 2012 году данный показатель составил 12,4 случая на 100 тысяч населения (Межебовский В.Р., 2012).

В Волгоградской области эпидемиологическая обстановка по туберкулезу остается напряженной, однако наблюдается тенденция по ее улучшению. Так с 2007 года отмечается понижение уровня заболеваемости населения с 87,6 до 64,4 в 2013 году, распространенности активными формами с 256,8 до 209,2, смертности с 19,5 до 13,9 на 100 тысяч населения (Джура П.И., 2014).

Для улучшения эпидемической обстановки и уменьшения резервуара туберкулёзной инфекции необходимо обеспечить высокую эффективность лечения больных туберкулёзом. Однако, не смотря на несомненные успехи применения противотуберкулёзных препаратов, часто развивающиеся побочные эффекты ограничивают проведение полноценной химиотерапии и являются одной из важнейших причин недостаточной ее эффективности (Покровский В.И., 2011). Это вызвано тем, что зачастую вынужденно приходится не только изменять режим лечения, но и во многих случаях отказываться от применения наиболее эффективных по отношению к микобактерии туберкулёза препаратов. Особенно часто осложнения терапии развиваются при наличии сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта и, в частности, печени (Полунина Т.Е., 2013). Взаимно отягчающее воздействие туберкулёза и патологии печени различной этиологии, необходимость длительного использования противотуберкулёзных препаратов, создают условия для развития в процессе лечения лекарственных осложнений (Pfaffenbach K.T., 2010). Однако данные о распространенности лекарственно-индуцированных поражений печени противоречивы, и по данным разных авторов составляют от 5,4% до 85,7% (Warskulat U., 2007).

В связи с этим проблема профилактики и лечения лекарственных поражений печени является чрезвычайно важным компонентом терапии туберкулёза. Используемые в настоящее время гепатопротекторы часто оказываются недостаточно эффективными, могут способствовать нарастанию холестаза и ферментативной гиперактивности клеток печени (Мишин В.Ю., 2012). Всё это диктует необходимость целенаправленного выявления поражений печени при туберкулёзе, а также дополнительных мер по ее защите и эффективному лечению.

Противотуберкулёзная терапия приводит к изменениям в функциональном состоянии печени, увеличению эндогенной интоксикации организма и понижению антиоксидантных резервов. Особенности проявления поражений печени, развившихся на фоне противотуберкулёзной терапии, их клинико-лабораторная характеристика изучены недостаточно. Учитывая, что, на решающих этапах патогенеза повреждения печени возникают неспецифические изменения, обусловленные общностью механизмов развития клеточных повреждений (Рейзис А.Р., 2009, Yamada H., 2012), можно предположить, что применение антиоксидантов в качестве коррегирующих гепатопротективных средств окажется достаточно эффективным и безопасным.

Одним из антиоксидантов является таурин (2-аминоэтансульфоновая кислота). В последнее время установлено, что таурин способствует улучшению энергетических и обменных процессов, нормализации функции клеточных мембран, стимулирует репаративные процессы при различных заболеваниях (Абдулмаджид А.К., 2009, Аметов А.С., 2011, Анциферов М.Б., 2012, Крючкова И.В., 2010, Chesney R.W., 2010, Yamori Y., 2010). Отмечено, например, что таурин обладает профилактическим и терапевтическим потенциалом в отношении острого ацетаминофен-индуцированного поражения печени (Pacheco G.S., 2009). В работах зарубежных авторов нет данных об использовании таурина в качестве гепатопротектора при лечении туберкулеза, однако при изучении побочных эффектов противотуберкулезной терапии нередко указывается на снижение уровня таурина в организме больных (Liao Y., 2007, Nagayama N., 2007). Российскими учеными таурин применялся на фоне противотуберкулезной терапии в эксперименте на морских свинках. При его назначении, показано увеличение концентрации таурина в плазме крови и лейкоцитах, повышение уровня глутаминовой кислоты и восстановленного глютатиона, концентрация аргинина в плазме крови снижается, а в лейкоцитах - увеличивается. Авторы считают, что использование таурина при туберкулезе способствует существенному повышению антиоксидантного потенциала, повышает резистентность организма и эффективность химиотерапии (Сабадаш Е. В., 2006).

Таким образом, дефицит таурина наблюдается при многих заболеваниях, и, в частности, всегда при туберкулезе. В настоящее время можно говорить о важной роли его как модулятора многих патофизиологических процессов в организме человека. Есть основания считать, что достаточное потребление таурина и устранение его дефицита в организме позволят более эффективно бороться со многими острыми и хроническими заболеваниями и состояниями, связанными с нарушением обменных процессов. Применение таурина для лечения и профилактики лекарственно-индуцированного поражения печени как осложнения противотуберкулезной химиотерапии в клинической практике не изучено, что и определило актуальность представленного исследования.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Целью настоящего исследования являлась разработка способа профилактики лекарственно-индуцированных поражений печени и оптимизация их фармакологической коррекции у больных туберкулёзом лёгких, получающих специфическую терапию, с помощью оригинального отечественного препарата таурина - Дибикор.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить распространенность лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулезом легких, получающих стандартную специфическую химиотерапию.

2. Исследовать клинико-лабораторные особенности лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулезом легких, получающих стандартную специфическую химиотерапию.

3. Оценить влияние развития лекарственного поражения печени на частоту отмены специфической химиотерапии, скорость регрессии рентгенологических признаков туберкулёза и абациллирования мокроты и длительность стационарного лечения.

4. Исследовать влияние препарата Дибикор на клинико-лабораторные показатели при его назначении в качестве постоянного сопровождения противотуберкулезной терапии для профилактиктики лекарственного поражения печени.

5. Изучить эффективность препарата Дибикор и его комбинации с урсодезоксихолиевой кислотой при лечении лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулезом легких, получающих стандартную специфическую химиотерапию.

6. Провести фармакоэкономический анализ и дать экономическую оценку применения препарата Дибикордля лечения и профилактики лекарственного поражения печени у больных туберкулезом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в Волгоградской области в условиях реальной клинической практики изучена частота лекарственно-индуцированных поражений печени на фоне специфической противотуберкулезной химиотерапии. Исследованы особенности их клинического течения, определен характер взаимоотношений между состоянием печени и эффективностью лечения больных туберкулезом легких.

В работе впервые разработан и научно обоснован эффективный метод профилактики лекарственно-индуцированного поражения у больных туберкулезом легких, получающих стандартную специфическую химиотерапию, с помощью оригинального отечественного препарата таурина Дибикор.

Впервые доказано, что Дибикор может являться эффективным средством лечения лекарственных поражений печени у больных туберкулезом легких. Показано, что на фоне применения Дибикора у больных туберкулезом с поражением печени наблюдается клиническое улучшение, уменьшение проявлений поражения печени, снижается интоксикация, нормализуется неспецифическая резистентность организма.

Впервые научно обосновано с позиций фармакоэкономического анализа наиболее эффективные режимы профилактики и лечения лекарственно-индуцированного поражения у больных туберкулезом легких.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Проведенное исследование в условиях реальной клинической практики позволило определить распространенность и клинико-лабораторные особенности лекарственно-индуцированных поражений печени на фоне специфической противотуберкулезной химиотерапии в Волгоградской области, что дает возможность планировать оптимальную тактику ведения больных, находящихся на лечении.

По результатам диссертационного исследования разработаны научно обоснованые практические рекомендации по применению отечественного препарата таурина - Дибикор для профилактики лекарственного поражения печени в качестве постоянного сопровождения специфической противотуберкулезной химиотерапии.

Разработан и обоснован эффективный режим лечения лекарственно-индуцированных поражений печени у больных туберкулёзом органов дыхания с помощью монотерапии препаратом Дибикор и в его комбинации с урсодезоксихолиевой кислотой.

С помощью предложенных методов профилактики и лечения лекарственно-индуцированных поражений печени можно будет повысить эффективность лечения и получить экономический эффект за счет сохранения режимов противотуберкулезной терапии, повышения эффективности лечения больных туберкулезом, сокращения сроков стационарного лечения.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

На фоне лечения туберкулёза органов дыхания в современных эпидемиологических условиях отмечается плохая переносимость полихимиотерапии и высокая распространённость лекарственно-индуцированного поражения печени.

Манифестация лекарственного поражения печени у больных туберкулезом чаще всего происходит в первые две-три недели от начала специфииической химиотерапии преимущественно по цитолитическому механизмому.

Развитие поражения печени вынуждает изменять схему лечения или отменять противотуберкулезные препараты, что снижает эффективность специфической химиотерапии, удлиняя сроки достижения абацилирования, закрытия полостей распада и стационарного лечения.

Антиоксидантный препарат Дибикор обладает гепатопротекторным действием и поэтому может быть рекомендован к практическому применению.

Назначение таурина больным туберкулёзом органов дыхания для профилактики и лечения лекарственно-индуцированного поражения печени оказывает антицитолитический эффект, улучшает энергетические и обменные процессы, тем самым способствует хорошей переносимости специфической полихимиотерапии и более быстрому достижению клинического эффекта.

ПУБЛИКАЦИИ

Основные положения диссертации изложены в 12 печатных работах, из которых 5 в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Материалы диссертационного исследования были представлены и доложены на ежегодных открытых научно-практических конференциях молодых ученых и студентов Волгоградского государственного медицинского университета с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (2010 - 2011 гг.); XX юбилейном Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», г. Москва, 2013 г.; научно-практической конференции «Казанская школа терапевтов», посвященной 140-летию проф. С.С.Зимницкого, г. Казань, 2013 г.; XVII научной конференции Research Journal of International Studies, 2013 г.; XVIII Конгрессе «Гепатология сегодня», г. Москва, 2013 г.

Первичная экспертиза диссертации была проведена на заседании кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Методы оптимизации профилактики и лечения лекарственно-индуцированного поражения печени с помощью препарата таурина - Дибикор внедрены в практику работы противотуберкулезной службы Волгоградской области, в работу ГКУЗ «Волгоградский областной противотуберкулёзный диспансер №1».

Результаты исследования, включающие, теоретические положения и практические рекомендации используются в педагогической, научной и клинической деятельности на кафедрах клинической фармакологии и интенсивной терапии, фтизиопульмонологии, госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 195 страницах машинописного текста, состоит из введения, части I - обзора литературы, представленного 2 главами, в которых изложены современные сведения о распространенности, патогенезе и методах лечения лекарственно-индуцированных поражений печени и биологической роли и механизме действия таурина, характеристики клинических наблюдений и методов исследования, 3 глав собственных исследований и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 43 таблицами, 20 рисунками. Библиографический указатель содержит 314 источников, в том числе 161 работа отечественных авторов и 153 зарубежных.

1. Лекарственно-индуцированные поражения печени на фоне химиотерапии туберкулеза. Их этиопатогенез и пути фармакологической коррекции

Поражения печени, вызванные прямым или опосредованным воздействием лекарственных средств или их метаболитов, считаются лекарственно-индуцированными (231). К ним относят разнородную группу клинико-морфологических вариантов повреждения печени лекарственными средствами, применяемых по медицинским показаниям в терапевтических дозах и вводимых в организм предусмотренными инструкцией путями (24).

В последние годы с этой проблемой сталкиваются врачи всех специальностей, и лекарственные поражения печени представляют собой важную проблему внутренней медицины. Возможно, это объясняется увеличением количества фармакологических препаратов, отпускаемых без рецепта; нарушением способов и режимов их приема; а также высоким распространением сопутствующих хронических диффузных заболеваний печени. В настоящее время насчитывается более тысячи лекарственных средств, способных вызывать поражения печени, а четверть фульминантных гепатитов связывают с ее острым токсическим лекарственным поражением (24,279). Достоверные сведения о частоте поражений печени, вызванных медикаментозной терапией, отсутствуют. Считается, что они составляют около 10% от всех побочных реакций макроорганизма, связанных с применением лекарственных препаратов. Как показали исследования американских авторов, 2-5% всех случаев желтухи и 50% всех случаев острой печеночной недостаточности обусловлены действием лекарств. 30-40% пациентов с острым гепатитом страдают одновременно вирусным и/или алкогольным заболеваниями печени. Медикаментозные поражения печени чаще встречаются у пожилых людей и у женщин (72).

Заболевания печени являются одним из ведущих видов патологии, не только в России, но и в мире. При этом разные категории больных имеют различную частоту и причины поражения печени. Распространенность лекарственных поражений печени неодинакова в разных странах. В Западной Европе на острый лекарственный гепатит приходится 15-20% молниеносных гепатитов (291), в Японии -- 10% (257), в России -- 5% (48). В Англии первое место в этиологии фульминантной печеночной недостаточности занимает передозировка парацетамолом, оттесняя на второй план острые вирусные гепатиты (173). В США ежегодно острые отравления парацетамолом, требующие госпитализации, регистрируются с частотой примерно 29 на 100 000 населения (234), в Израиле -- 57, в Великобритании -- 200 (24).

В России острые медикаментозные поражения печени выявляются у 3-5% госпитализированных больных (136). В качестве провоцирующего повреждение печени фактора на первом месте находятся противотуберкулезные и антибактериальные средства, затем нестероидные противовоспалительные препараты, лекарства, регулирующие деятельность нервной системы, гормональные, цитостатические, гипотензивные, антиаритмические препараты (156). Значительное большинство лекарственно-ассоциированных заболеваний печени изначально протекают нетяжело и не требуют госпитализации. Однако нельзя исключить, что немалая доля гепатитов и циррозов, которые расцениваются как криптогенные, на самом деле связаны с лекарственным поражением печени. Общая смертность при медикаментозном поражении печени составляет около 5-11,9% (24).

Больные туберкулезом легких являются одной из категорий пациентов, для которых лекарственные поражения печени являются весьма актуальными. Высокая частота патологии печени при туберкулезе всегда отмечалась исследователями (211,31). Ученые объясняли это воздействием туберкулезной интоксикации (7); длительным приемом гепатотоксичных туберкулостатических препаратов (32,70), хроническим алкоголизмом (38,27), употреблением наркотиков (71), наличием сопутствующих заболеваний, в том числе и вирусных гепатитов (60,265,291).

В России частота лекарственных поражений печени при туберкулезе по данным некоторых исследователей составляет от 15 до 20% и обусловлена необходимостью применения полихимиотерапии в лечении туберкулеза, создающей высокую медикаментозную нагрузку на гепатоциты, осуществляющие метаболизм лекарственных препаратов (134).

Для оценки вероятности связи заболевания печени с приемом лекарственного препарата рекомендуется использовать критерии Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM). Согласно этим критериям учитывается время начала нежелательной реакции (0-2 балла) и ее длительность (-2-3 балла), факторы риска (0-2 балла), ответ на повторное назначение лекарственного средства (-2-3 балла), исключение несвязанного с лекарством поражения печени (-3-2 балла), вероятность связи поражения печени с лекарственным средством (0-2 балла), применение других препаратов (0-3 балла). Диапазон результирующий суммы от -8 до 14. Окончательный результат распределяется на пять категорий: I. связь высоковероятна (>8 баллов); II. связь вероятна (6-8); III. связь возможна (3-5); IV. связь маловероятна (1-2); V. связь исключена (0) (20).

За последнее десятилетие выделены многие факторы риска лекарственного поражения печени, Бабак О.Я. рекомендует разделять их на две основные группы: генетические и факторы окружающей среды (14):

- Генетическая предрасположенность, которая определяется дефектами структуры или количеством ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств, что приводит к особой биотрансформации лекарств у лиц с индивидуальной чувствительностью. Имеются данные о стойкой связи некоторых форм лекарственного поражения печени с определенными классами человеческого лейкоцитарного антигена (HLA). Генетические дефекты, которые предрасполагают к развитию острого лекарственно-индуцированного поражения печени при приеме препаратов: дефицит цитохрома Р-450 D6 (СYР2 D6) - пергексиленовый гепатит; дефицит цитохрома Р-450 2С19 (СYР2 С19) - натрияфенобарбитал, фебарбамат, дифебарбамат; дефицит сульфоксидации - фенотиазины; - дефицит глутатионсинтетазы (1: 10 000) - парацетамол (оксипролинурия и гемолитическая анемия); дефицит глутатион-S-трансферазы - такрин (134).

- Диффузные заболевания печени. Наличие любого острого или хронического заболевания печени является фактором риска развития и лекарственного поражения печени. Зачастую присоединение лекарственного поражения остается нераспознанным и трактуется как обострение или декомпенсация основного заболевания, что связано с объективными трудностями в диагностике данного состояния (138).

- Пол. Считается, что три четверти пациентов с лекарственно-индуцированной болезнью печени - женщины. Пол пациента может влиять как на выраженность прямого повреждающего действия лекарственного препарата на печень, так и на чувствительность к гепатотоксичным факторам. Женщины в большей степени предрасположены к развитию лекарственно-индуцированного поражения печени. Одинаковое половое распределение наблюдается при медикаментозных холестатических реакциях (114).

- Возраст. Лекарственные поражения печени наиболее часто развиваются у детей младше трех лет и у взрослых старше 40 лет. С возрастом увеличивается не только частота встречаемости, но и тяжесть поражения печени. У пожилых людей выведение лекарственного средства из организма замедляется из-за уменьшения объема печеночной паренхимы и снижения в ней интенсивности кровотока. У детей реакции на лекарства встречаются преимущественно в случае передозировки (114).

- Хроническое злоупотребление алкоголем приводит к тому, что гепатотоксические реакции возникают при более низких дозах, а также увеличивают степень тяжести лекарственного поражения печени, вызванного, например, парацетамолом, изониазидом или никотинамидом (153).

- Взаимодействие одновременно применяемых лекарств. Известно, что вероятность побочных реакций возрастает с увеличением количества одновременно принимаемых лекарств. Уставлено, что если больной принимает одновременно шесть или более препаратов, вероятность побочного действия у него достигает 80 % (103).

- Доза и длительность приема препарата. Поражение печени с большей вероятностью следует ожидать у пациентов, принимающих фармакологические препараты в больших дозах и длительное время (32).

- Предшествующий лекарственный анамнез. Риск развития лекарственного поражения печени повышен у лиц, имеющих указания в анамнезе на побочные реакции от применения данного препарата или его аналога (22).

- Трофологический статус. У пациентов, страдающих ожирением, повышен риск развития лекарственно-индуцированного поражения печени при применении галотана, а употребление метотрексата или тамоксифена является независимым фактором риска развития неалкогольного стеатогепатита и фиброза печени. В то же время голодание предрасполагает к развитию гепатотоксичности при приеме парацетамола и изониазида (41).

- Фоновое системное заболевание. Среди прочих заболеваний, при которых повышен риск развития лекарственного поражения печени, выделяют ревматоидный артрит, диабет, ожирение, хроническую почечную недостаточность, ВИЧ-инфекцию и СПИД, трансплантированную почку и ряд других (234).

- Беременность, стресс, бедное белками питание также увеличивают риск токсичности медикаментов. Медикаменты, которые являются энзиматическими индукторами, могут потенциировать действие другого препарата. Предрасполагающие метаболические и иммунологические факторы риска могут объяснять редкие реакции идиосинкразической гепатотоксичности (14).

До настоящего времени отсутствуют четкие критерии клинико-лабораторной и морфологической диагностики лекарственно-индуцированного поражения печени, недостаточно выяснены вопросы патогенеза, отсутствуют единая классификация и подходы к лечению. Кроме того, до сих пор не разработаны специфические диагностические тесты медикаментозного поражения печени. Клинические проявления лекарственного поражения печени вариабельны. Часто оно протекает бессимптомно. В некоторых случаях заболевание манифестирует с появления тошноты, снижения аппетита, анорексии, недомогания, усталости и дискомфорта в правом квадранте живота при незначительных отклонениях в клинико-биохимических параметрах (23,138).

В случае обструкции синусоидов возможно острое начало, проявляющееся асцитом, желтухой, болью в животе и клиникой печеночной недостаточности или даже печеночной комой на фоне полиорганных изменений (82). Грозным симптомом, является желтуха, свидетельствующая о серьезном и потенциально фатальном поражении печени (87).

Лихорадка, сыпь, лимфаденопатия и эозинофилия являются более типичными проявлениями системных иммуноопосредованных реакций гиперчувствительности (135).

Знание латентного периода - времени между началом клинических проявлений, а также началом и прекращением приема подозреваемого лекарственного средства - имеет большое значение, так как для каждого из них существует свой латентный период. Например, развитие гепатотоксического действия от начала приема ацетаминофена или ядовитых грибов соответствует 48 часам, а время формирования иммунологически-опосредованных реакций может затянуться до нескольких недель и месяцев. Холестаз, обусловленный приемом амоксициллина/клавуланата, обычно развивается через 1-2 недели после применения препарата, поэтому чаще выявляется после завершения лечения препаратом (20).

Деление лекарственно-индуцированного поражения печени на формы основывается на характере морфологических изменений, выявляемых в печени при ее биопсии, и отличается значительным разнообразием. Ивашкин В.Т. выделяет следующие формы лекарственных гепатопатий (48):

- некроз гепатоцитов III зоны ацинуса;

- некроз гепатоцитов I зоны ацинуса;

- митохондриальные цитопатии;

- лекарственно-индуцированный фиброз печени;

- поражение сосудов печени;

- острый лекарственный гепатит;

- хронический лекарственный гепатит;

- поражение по типу реакции гиперчувствительности;

- лекарственный канальцевый холестаз;

- паренхиматозно-канальцевый холестаз;

- внутрипротоковый холестаз;

- лекарственно-индуцированный билиарный сладж;

- лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит;

- лекарственно-индуцированные опухоли печени.

Специфических диагностических тестов для лекарственно-индуцированного поражения печени не разработано. Однако Американской ассоциацией по изучению заболеваний печени совместно с Фармакологическим исследовательским центром Америки (DA Center for Drug Evaluation and Research, the Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, and the American Association for the Study of Liver Diseases) предложены критерии оценки лекарственного поражения печени, которые могут быть использованы в повседневной практике (20) (Guidelines in the Recognition and Prevention of Hepatotoxicity in Clinical Practic, 2001):

1. Временной интервал между приемом препарата и развитием гепатотоксичной реакции:

- возможный - от 5 до 90 дней;

- сомнительный - 90 дней и более.

2. Исключение альтернативной причины поражения печени путем тщательного обследования, включая биопсию печени.

3. Течение реакции после отмены препарата:

- возможное лекарственное поражение печени (снижение уровня печеночных ферментов на 50% от исходного в течение 8 дней);

- определенное лекарственное поражения печени (снижение уровня печеночных ферментов на 50% в течение 30 дней - для гепатоцеллюлярного и 180 дней - для холестатического поражения).

4. Положительный ответ на повторное введение препарата - повышение уровня ферментов в 2 и более раза.

Предполагая гепатотоксичность препарата, необходимо прежде всего провести исследование функциональных проб печени и правильно их интерпретировать. Наиболее часто в диагностике лекарственного поражения печени приходиться обращать внимание на изменение таких показателей, как трансаминаза и билирубин, поскольку доказано, что если уровень трансминазы повышен на 2-3%, то билирубин превышает 1,5 N (“Hy's Law”). Такие наблюдения были проведены при использовании изониазида, дантролена, троглитазона, бромфенака, дилевалола (234).

Подтверждением печеночно-клеточной недостаточности также будет повышение уровней трансаминаз, нарушения экскреторной функции печени - уровня билирубина, билиарной обструкции - уровня щелочной фосфатазы. Повышение уровня трансаминаз (3N или выше), билирубина и щелочной фосфатазы служит основанием, при совокупности анамнестических данных, предположить лекарственное поражение печени. Следует отметить, что у некоторых пациентов данные о поражении печени могут включать только повышение уровня билирубина без признаков билиарной обструкции (повышения уровня щелочной фосфатазы). Оптимальным считается проводить мониторинг функциональных проб печени на протяжении 2-4 недель. Существенное повышение уровней трансаминаз (в 8-10 раз и выше) требует контроля всех параметров гемостаза (304).

В настоящее время принято пользоваться классификацией поражений печени, основанной на критериях Совета международных научно-медицинских организаций (CIOMS) (108), которая рекомендует оценивать тип и длительность поражения.

Тип лекарственного поражения печени:

- гепатоцеллюлярный (АЛТ>2 N, ЩФ=N, АЛТ/ЩФ>5 N);

- холестатический (АЛТ=N, ЩФ>2N, АЛТ/ЩФ<2 N);

- смешанный (АЛТ>2 N, ЩФ>2 N, АЛТ/ЩФ - 2-5 N).

По длительности лекарственного поражения печени:

- острые поражения (изменения АлАТ и щелочной фосфатазы, представленные выше, в течение < 3 месяцев);

- хронические поражения (изменения АлАТ и щелочной фосфатазы, представленные выше, в течение > 3 месяцев);

- хроническое заболевание печени (подтверждается гистологическим исследованием).

При изучении патогенеза лекарственно-индуцированного поражения печени необходимо помнить, что печень представляет собой центральную лабораторию химического гомеостаза организма, где создается единый обменный и энергетический комплекс для метаболизма белков, жиров и углеводов. Особенно важна детоксикационная и клиренсная функции печени, так как 80% токсических веществ выводится ею (114).

Метаболизм лекарственных препаратов, включая средства противотуберкулезной специфической терапии, осуществляется в три фазы (110). I-ая фаза - несинтетическая, с катаболической направленностью. Основные реакции I фазы - реакции окисления, а из реакций окисления, наиболее распространенной является реакция гидроксилирования -присоединение гидроксильного радикала (-Н). При этом возможно и образование высоко реакционноспособных веществ (эпоксиды и азотсодержащие оксиды), способных повреждать структурные и ферментные белки клеток. Реже наблюдаются реакции восстановления и гидролиза. II-ая фаза - синтетическая, когда исходное вещество или метаболиты первой (неспецифической) фазы участвуют в реакциях коньюгации (глюкуронидация и ацетилирование) с образованием неактивных полярных соединений. Более редкими путями метаболизма лекарственных препаратов являются метилирование, конъюгация с глицином и водная конъюгация. III фаза заключается в активном транспорте и экскреции биотрансформированных продуктов с желчью и мочой (65).

По типам конъюгации реакции делятся на глюкуронидацию, эндогенной субстанцией для которой является уридилдифосфоглюкуроновая кислота, а специфическим ферментом УДФ-трансфераза. И ацетилирование, где ведущая роль во второй фазе детоксикации ксенобиотиков принадлежит ариламин-N-ацетилтрансферазе, генетически-детерминированная активность которого определяет развитие побочных эффектов лекарственной терапии. Полиморфизм гена обеспечивает биологическую основу способа ацетилирования. Известно две изоформы фермента, гены которых картированы на 8 хромосоме (область 8р21-р23), однако ацетилирование обеспечивается в основном NAT2. Описаны семь вариантов точечных мутаций, проявляющиеся медленным ацетилированием и два - быстрым. «Медленные» ацетиляторы являются гомозиготами по сочетанию любых из «медленных» аллелей NAT2, а «быстрые»- гомо- и/или гетерозиготами по аллелям NAT1 (178).

Индивидуальная активность метаболических процессов имеет важное биологическое значение вообще, а патогенетическое в частности. Известны заболевания, клинические особенности которых связаны с фенотипом ацетилирования. Петербургскими учеными выявлено, что цитолитические лекарственно-индуцированные поражения печени на фоне туберкулеза у «медленных» ацетиляторов встречаются чаще, и частота их развития зависит от генетического полиморфизма NAT2 (16,48). Кроме того, период полувыведения изониазида у «медленных» ацетиляторов составляет 3 часа, у «быстрых» всего 1,5. В то же время, ацетилконьюгаты изониазида сами являются гепатотоксичными и могут обусловливать повышенную частоту лекарственно-индуцированных поражений печени у «быстрых» ацетиляторов» (124).

Различная чувствительность к лекарственным препаратам приводит к низкой эффективности терапии у «быстрых ацетиляторов»; и идиосинкразии и развитию побочных эффектов у «медленных». Например, показано более раннее развитие ототоксических осложнений на фоне терапии туберкулеза аминогликозидными антибиотиками у лиц с «медленным» фенотипом ацетилирования (40). В тоже время установлено, что у «медленных» ацетиляторов закрытие полостей в легких развивается быстрее (134,159). В работах Петербургских исследователей изучена зависимость частоты и выраженности гепатотоксических реакций от генотипа NAT2 и фенотипа N-ацетилирования. Охарактеризованы гепатопротекторные свойства сукцинатсодержащих препаратов на модели экспериментального лекарственного поражения печени и изучена их эффективность в обеспечении гепатопротекции на фоне химиотерапии, доказано их положительное влияние на систему антиоксидантной защиты у больных впервые выявленным туберкулезом легких. Показано, что сукцинатсодержащие препараты, восстанавливая антиоксидантный потенциал организма, являются средствами коррекции лекарственных поражений печени на фоне основного курса терапии туберкулеза легких (133).

Основой клеточной резистентности перед факторами повреждения сложных молекул, в том числе ДНК, является глутатион-опосредованная детоксикация. Ее ключевым энзимом является глутатион-S-трансфераза, экспрессирующаяся в ткани печени, а ген GSTM1 картирован в длинном плече 22 хромосомы (22q 11.23). Для этого гена известен «нулевой» гомозиготный генотип GSTM10/0 с полным отсутствием активности фермента. Подобный генетический полиморфизм является молекулярным базисом, например, для возникновения ототоксической тугоухости (267).

Метаболизация лекарственных средств может осуществляться за счет реакций I фазы, либо за счет реакций II фазы. Иногда часть лекарственного препарата метаболизируется путем реакций I фазы, а часть - путем реакций II фазы, описано и последовательное участие реакций I и II фазы. В частности метаболизм изониазида является примером нарушения последовательности указанных фаз, когда его гидразидный радикал образует N-ацетилконьюгат, являющийся субстратом для I фазы (64).

Лекарственно-индуцированные поражения печени принято подразделять на гепатоцеллюлярные, холестатические и смешанные. Однако механизм неблагоприятного воздействия на печень, как правило, сложный и в большинстве случаев изучен не до конца. Выделяют токсические и идиосинкразические поражения, которые, в свою очередь, подразделяют на иммуноаллергические и метаболические. Прямое токсическое действие, например, характерно для четыреххлористого углерода, препаратов фосфора, высоких доз тетрациклинов. Они являются дозозависимыми и их, как правило, можно предсказать. Напротив, идиосинкразические гепатопатии развиваются только у «восприимчивых» пациентов, при этом выраженность токсического эффекта не зависит от дозы и предусмотреть развитие неблагоприятной реакции невозможно. Хотя «восприимчивость» обычно рассматривают как эквивалент гиперчувствительности, доказательства истинной аллергической реакции в большинстве случаев отсутствуют (110).

Необходимо отметить, что восприимчивость к гепатотоксическому действию противотуберкулезных препаратов продолжает увеличиваться. Так, в последние десятилетия частота развития лекарственно-индуцированного поражения печени (при комбинированном применении изониазида и рифампицина) колебалась от 9,0% до 27,4%, что, связано с повышением частоты гепатотоксических реакций и неблагоприятным воздействием на печень факторов окружающей среды (257).

Важную роль в этом играет генетический полиморфизм ферментов детоксикации ксенобиотиков (CYP450, NAT2). При лечении противотуберкулезными препаратами риск развития гепатита в значительней степени предопределяется генным полиморфизмом изофермента СУР2Е1. Доказано, что у пациентов с гомозиготным диким генотипом CYP2E1 cl/cl риск гепатотоксичности более высок (20%), чем у лиц с мутантным аллелем с2 (CYP2E1 cl/c2 или с2/с2; (9,0%). Кроме того, определенную роль в возникновении гепатотоксичности играют лекарственные взаимодействия, оказывающие влияние на изоферменты CYP450. Так, рифампицин вызывает индукцию изоформ CYP1A1, ЗА4, 2В6, соединяясь со специфическим рецептором регуляторов транскрипции и образуя комплекс, проникающий в клеточное ядро. Где он воздействует на регуляторную область гена, что приводит к индукции I фазы метаболизма лекарств. Индуцирующее действие рифампицина может быть обнаружено уже через 2-4 дня, а своего максимума достигает к 6-10 дню, от момента введения препарата (223).

Противотуберкулезные средства - рифампицины (13,129), изониазид и его производные, ПАСК, пиразинамид обладают выраженной гепатотоксичностью. Изониазид вызывает острый гепатоцеллюлярный некроз у 20% больных в течение 3 первых месяцев лечения (48). При этом клинические признаки гепатита отмечаются в 0,1% случаев и чаще у пациентов старше 35 лет. Выздоровление наступает спонтанно, спустя 3-4 недели после отмены препарата. Гепатотоксичность изониазида связана с его метаболитом - N-ацетилгидразином, скорость образования которого определяется фенотипом ацетилирования с повышенным риском гепатотоксичности у «быстрых» ацетиляторов, и иногда у «медленных» ацетиляторов (217). У последних чаще встречаются полиневриты, что связано с замедлением перехода пиридоксина в его активную форму дипиридоксинфосфат под действием изониазида (64). Степень выраженности поражения печени возрастает при комбинированном применении изониазида и рифампицина, поскольку последний, является ферментиндуцирующим препаратом (81).

Лекарственные поражения при применении пиразинамида развиваются по тому же типу, что и при использовании изониазида (265). Осложнения обычно развиваются при дозе выше 30 мг/кг, т.к. препарат тормозит окислительное фосфорилирование, перекисное окисление липидов, истощая антиоксидантные резервы, повреждая клеточные структуры, потенцируя гепатотоксическое действие рифампицина (72,217).

Диагностика лекарственных поражений печени основывается на данных анамнеза, учитывая прием гепатотоксических препаратов или явления лекарственной непереносимости в прошлом, исключая другую этиологию. Международные критерии их диагностики включают наличие временных интервалов от приема препарата до развития гепатотоксической реакции (предположительный - от 5 до 90 дней; совместимый - 90 дней); продолжение реакции после отмены препарата (очень предположительное - снижение уровня печеночных ферментов на 50% от избыточного выше нормы в течение 8 дней; предположительное - в течение 30 дней для гепатоцеллюлярного и 180 дней - для холестатического поражения); исключение другой причины путем тщательного обследования, включая биопсию печени; положительный ответ на повторное введение препарата (повышение уровня ферментов в два раза выше нормы). Реакцию расценивают как «связанную с препаратом» в случае, если она удовлетворяет трем первым критериям или двум из первых трех и четвертому критерию (171).

К примеру, при лечении туберкулеза парааминосалициловой кислотой у 5-10% больных наблюдается реакция гиперсенсибилизации (265). Клинические признаки напоминают проявления инфекционного мононуклеоза, а функциональные печеночные пробы изменяются через 3-5 недель от начала терапии у 40% пациентов. При продолжении терапии очень скоро развивается печеночная недостаточность (13).

Применение аминогликозидов может привести к субклиническим неспецифическим реактивным гепатитам с умеренным повышением аминотрансфераз. В тяжелых случаях развивается острый цитолитический гепатит с гепатоцеллюлярным некрозом (265).

Под действием изониазида, рифампицина, аминогликозидов может развиться распространенный массивный диффузный некроз, который трудно дифференцировать от некроза при тяжелых формах острых вирусных гепатитов (111).

Непереносимость антибактериальных препаратов наблюдаются от 7,9% до 32% случаев терапии туберкулеза (48). Частота, выраженность и характер реакций в значительной мере обусловлены давностью и формой процесса, а так же наличием сопутствующих заболеваний, в частности вирусных гепатитов. Токсическое действие, связанное с поражением печени, в 19,7% случаев наступает в течение 2-х месяцев от начала терапии, при этом у половины пациентов с биохимическими изменениями функции печени отсутствуют клинические признаки (32). Чаще всего лекарственно-индуцированные поражения печени встречаются среди больных хроническим гепатитом (110), при этом наблюдается скудная клиническая картина, гиперглобулинемия и наличие специфических печеночных аутоантител, перипортальные и ацинарные некрозы с воспалительной инфильтрацией, что затрудняет дифференциацию от аутоиммунного гепатита (110). Следует отметить, что длительное применение противотуберкулезных препаратов, вызывающих острый или хронический гепатит, может привести к развитию цирроза печени. Есть мнение, что цирроз может являться конечной стадией хронического поражения печени, представляя собой диффузный процесс, характеризующийся фиброзом и трансформацией нормальной структуры с образованием узлов. При этом его тяжесть и прогноз зависят от объема сохранившейся функциональной паренхимы печени, выраженности портальной гипертензии и активности основного заболевания, приведшего к нарушению ее функций (48).

Фиброз печени, развивающийся под влиянием лекарственных средств, захватывает в первую очередь портальные или центральную зоны, иногда обе зоны (129). Нарушение архитектоники печени даже при отсутствии цирроза ведет к развитию портальной гипертензии. Состояние печени может стабилизироваться или улучшиться при прекращении приема противотуберкулезных препаратов, но эволюция гистологических изменений происходит значительно медленнее. Продолжение приема лекарств приводит к прогрессированию хронического гепатита с исходом в цирроз, формируя печеночную недостаточность. Исходом в цирроз наиболее часто заканчиваются, например, повреждения печени, вызванные изониазидом (72).

Роль перекисного окисления липидов в патогенезе многих тяжелых заболеваний широко исследуется в последние годы. Известно, что усиление перекисного окисления липидов запускает каскад взаимно усиливающих деструктивных процессов в клетке, которые приводят к их апоптозу (114). Развитию деструктивных окислительных процессов в организме противостоит система антиоксидантной защиты, предохраняющая его от накопления токсичных продуктов. Существует физиологическое равновесие между выраженностью свободно-радикального окисления и активностью системы антиоксидантной защиты, поддерживающей на стабильном уровне процессы ПОЛ в условиях значительных колебаний синтеза свободных радикалов. При чрезмерно сильном или длительном негативном воздействии буферные резервы системы антиоксидантной защиты исчерпываются, и на фоне усиления свободно-радикального окисления могут развиться процессы необратимого повреждения клеток. При этом наблюдается дисбаланс прооксидантного/оксидантного равновесия и развивается окислительный стресс (41,174,262,267).

Активные метаболиты кислорода, инициирующие эти процессы, химически исключительно активны и вызывают повреждение структуры липидов биомембран, нуклеиновых кислот, белков (203,242). Однако, с другой стороны, образование свободных радикалов является естественным физиологическим процессом обмена энергии и веществ, метаболических процессов в клетке, участвующем в ее пролиферации (69). Кроме того, активные метаболиты кислорода могут выступать в качестве биорегуляторных молекул активности генома, активируя или обратимо ингибируя его, а также принимают участие в синтезе простагландинов и микробиоцидном действии фагоцитов (278).

Описана взаимосвязь между окислительным стрессом и цитокин-индуцированным повреждением печени (213). Провоспалительные цитокины (TNF-б, ИЛ1в, ИЛ6) вырабатываются нейтрофилами и клетками Купфера. В ответ на цитокин-индуцированый стресс-сигнал мобилизуются защитные клеточные механизмы в паренхимных клетках печени, при истощении которых клетки погибают в результате некроза, что стимулирует воспалительный ответ и инфильтрацию нейтрофилами. Длительный прием противотуберкулезных препаратов усиливает повреждающие эффекты данной последовательности за счет нескольких механизмов:

- синтез цитокинов в печени стимулируется повышенным уровнем токсинов и усилением чувствительности клеток Купфера к ним;

- противотуберкулезные препараты усиливают окислительный стресс через образование свободных радикалов и истощение антиоксидантной защиты;

- клетки печени, затронутые окислительным стрессом, становятся более чувствительными к цитотоксическому действию TNF-б и других цитокинов;

- функциональные изменения митохондрий приводят к усилению гибели клеток путем апоптоза и некроза (204,126,262,94).

...