Лекарственно-индуцированные поражения печени у больных туберкулезом легких: оптимизация лечения и профилактики

Таурин (2-аминоэтансульфоновая кислота) является конечным продуктом обмена аминокислот, содержащих серу (метионина, цистеина, гомоцистеина, цистина). Название происходит от лат. taurus (бык), так как впервые был получен из бычьей желчи немецкими учёными Фридрихом Тидеманом и Леопольдом Гмелином в 1827 году (292). Открытый в начале XIX в., таурин привлек к себе внимание исследователей лишь в середине XX столетия. В большинстве случаев таурин описывается как основной осморегулятор клетки, мембранный протектор, регулятор внутриклеточного кальция, обладающий свойствами антиоксиданта, детоксикатора, который участвует в обмене жиров и жирорастворимых витаминов, влияет на воспалительные процессы.

Таурин образуется в организме при ферментативном окислении сульфгидрильной группы SH цистеина с участием цистеиндеоксигеназы до цистеинсульфиновой кислоты (190):

HSCH₂CH(NH₂)COOH HO₂SCH₂CH(NH₂)COOH

последующим декарбоксилированием этой кислоты в гипотаурин:

HO₂SCH₂CH(NH₂)COOH HO₂SCH₂CH₂NH₂

и окислением гипотаурина в таурин:

HO₂SCH₂CH₂NH₂ HO₃SCH₂CH₂NH₂

Кроме того, следует отметить еще одну потенциально важную реакцию: взаимодействие таурина и уридина с образованием 5-тауринометилуридина, в результате чего происходит модификация тРНК митохондрий (238,288), что влияет на митохондриальный синтез белка (237,274).

Ключевую роль в синтезе таурина играет фермент цистеинсульфинат декарбоксилаза, активность которой у человека ограничена. Поэтому источником таурина для человека в основном является животная пища, т. к. в растениях таурин не встречается. Аналогично человеку некоторые виды животных также могут получать таурин только с едой. Из пищевых продуктов рекордсменами по содержанию таурина являются морепродукты. В небольших количествах таурин присутствует в тканях и желчи животных, в том числе человека (206).

Плазменная концентрация таурина у животных менее 30 мкмоль/л расценивается как его дефицит. Дефицит таурина вызывает дилатационную кардиопатию у кошек. Кроме того, при дефиците таурина у кошек изменяются параметры антикоагулянтной и фибринолитической активности крови, развивается ретинальная дегенерация, кардиопатия, изменяется функция белых клеток крови, наблюдается нарушение роста и развития. Устранение дефицита таурина значительно улучшает эти показатели, а также прогноз выживания животных и миокардиальную функцию (269,301,214).

Дефицит таурина может стать причиной дилатационной кардиомиопатии и у собак. Например, у кокер-спаниелей наблюдалось существенное улучшение функции миокарда после добавления таурина в рацион (273). Нормальная концентрация таурина в плазме крови собак составляет 50-180 нмоль/мл. Добавление таурина и карнитина собакам значительно улучшает прогноз при дилатационной кардиомиопатии (239).

Одной из моделей для изучения роли таурина являются животные, у которых выключен ген, ответственный за синтез транспортной тауриновой системы. Известно, что таурин проникает в клетки животных против концентрационного градиента по высокоспецифичной транспортной системе. У мышей, лишенных такой транспортной системы, наблюдается увеличение экспрессии мРНК натрий-уретического гормона в мозге и тяжелых цепей в-миозина. Способность таких мышей выполнять физическую нагрузку (в данном исследовании - плавать) падает в 10 раз. У животных развивается кардиопатия (289,298), наблюдается дисфункция органов зрения, слуха, почек, печени (222,297,295). Все это свидетельствует о важной роли таурина в работе многих органов и систем млекопитающих.

Представляет интерес изучение изменений уровня таурина в зависимости от возраста. Jeevanandam и соавт. показали, что концентрация таурина в плазме крови лиц пожилого возраста составляет 46 ± 3 мкмоль/л, а молодых - 81± 7мкмоль/л. После травмы уровень таурина у пожилых пациентов падает еще больше - до 30 ± 5 мкмоль/л, а у молодых - до 33 ± 5 мкмоль/л (229). Таким образом, можно говорить о целесообразности дополнительного потребления таурина в пожилом возрасте, а также в молодом возрасте - после получения травмы или хирургического вмешательства.

Сообщается о терапевтических эффектах таурина при лечении эпилепсии (170), нейроэндокринно-обменного синдрома (78), тканевой ишемии (272,262,286,275,312), метаболического синдрома (76,4), сахарного диабета 1-го типа (10,9,91,35) и 2-го типа (122,92,30), гестационного диабета (277), неалкогольной жировой болезни печени (86,45,240,246). Препарат зарекомендовал себя с наилучшей стороны при сердечно-сосудистых заболеваниях: артериальной гипертензии (68,43,61), застойной сердечной недостаточности (168,5) инфаркте миокарда (281), при гинекологических заболеваниях (77,47,123), заболеваниях желудочно-кишечного тракта (100,99,15), сепсисе (193). Таурин оказывал благоприятное действие при алкоголизме (236) и на сосуды курильщиков (194). Содержание таурина исследовали при нейродегенеративных процессах в пожилом возрасте (296), при лучевой болезни (161). Отмечено положительное влияние на состояние больных, получавших метотрексат (201).

Однако некоторые авторы считают, что благоприятное действие таурина при столь различных заболеваниях обнаруживается лишь в том случае, если в организме существует его дефицит. Если же в организме нет дефицита этого субстрата, его употребление не оказывает никакого воздействия - ни положительного, ни отрицательного (11).

Поскольку физиологические функции таурина разнообразны, многообразны и эффекты от его применения. Максимальная доза препарата, которая была испытана в клинике и не вызывала никаких токсических проявлений, составила 15 г/сут. При остром и хроническом введении таурина в очень высоких дозах (1 г/кг) не отмечено гибели экспериментальных животных (190).

В Японии в Институте мирового развития здравоохранения Университета Мукогавы в 1982-2005 гг. Y. Yamori провел многоцентровое масштабное эпидемиологическое исследование CARDIAC (Cardiovascular Diseases and Alimentary Comparison - сравнение сердечно-сосудистой заболеваемости и особенностей питания), выполненное при участии ВОЗ, в котором участвовали мужчины и женщины из 61 популяции. Исследование выявило обратную корреляцию между потреблением таурина и смертностью населения от ишемических заболеваний сердца. Анализ данных с помощью метода ступенчатой линейной регрессии показал, что смертность от ИБС на 59 % обусловлена дефицитом таурина и отношением ?3 полиненасыщенных к насыщенным жирным кислотам в пище. Средние показатели потребления таурина (об этом судят по его выделению с мочой) в нашей стране очень низкие. Так, у женщин, живущих в Москве, среднее количество выделяемого с мочой таурина составляет 127 мкмоль/сут, а у жителей Беппу (Япония) - 1590 мкмоль/сут. В соответствии с результатами этих исследований можно предположить, что смертность в России выше, чем в Японии, что соответствует действительности (309). Было проведено сравнение популяций, потребляющих большие количества таурина с едой (> 639,4 ммоль/сут), и популяций с потреблением таурина < 639,4 ммоль/сут. Оказалось, что регионы с большим потреблением таурина имеют меньшие сердечно-сосудистые риски (значительно меньшие показатели уровня общего холестерина, артериального давления, индекса массы тела и индекса атерогенности) (308).

В последнее время установлено, что в мозге таурин играет роль нейромедиаторной аминокислоты, тормозящей синаптическую передачу, обладает противосудорожной активностью. Достаточно интересно исследование, в котором недоношенным младенцам, рожденным в 1982-1985 гг., назначали стандартную схему кормления, разработанную для детей, рожденных в срок. Впоследствии при проведении тестов на ментальное развитие (Bayley mental development index) в возрасте 18 месяцев и математические способности (WISC-Rarithmetic subtest) в 7-летнем возрасте было выявлено, что эти дети имели более низкие показатели развития, чем те, которые получали искусственное вскармливание, соответствующее стандартам питания для недоношенных детей, т. е. обогащенное различными нутриентами (302). Была выдвинута гипотеза, согласно которой таурин необходим для нормального ментального развития. Сравнительный анализ ингредиентов, содержащихся в детском питании, показал, что таурин является тем питательным веществом, наличие которого может объяснить это явление. Кроме того, обсуждается роль таурина в нормальном развитии мозга и его роли как антиоксиданта (266). Имеются сообщения о терапевтических эффектах таурина при лечении эпилепсии (170), нейроэндокринно-обменного синдрома (78).

В научной литературе имеются данные о многочисленных исследованиях уровня таурина и его влияния на больных сахарным диабетом, которые показывают, что содержание таурина в их тканях значительно снижено (254). Это может быть связано с накоплением сорбитола в тканях при активации полиолового пути окисления глюкозы в условиях гипергликемии. С одной стороны, это приводит к снижению синтеза таурина в клетках, а с другой стороны - к снижению активности глутатионредуктазы и, следовательно, к уменьшению восстановления окисленного глутатиона, что приводит к окислительному стрессу клетки. Показано, что таурин снижает содержание сорбитола в условиях гипергликемии, проявляя свойства антиоксиданта. Как известно, основная причина смерти больных сахарным диабетом - коронарная болезнь сердца. Ключевую роль в ее развитии играют эндотелиальная дисфункция, дислипидемия и повышенная агрегация тромбоцитов (242). Обнаружено, что таурин способен связывать липидные гидроперекиси, нарушающие целостность эндотелиального эпителия, и таким образом предотвращать апоптоз клеток, а также развитие эндотелиальной дисфункции (270,197).

Снижение содержания таурина в тромбоцитах больных сахарным диабетом приводит к повышению внутриклеточного Ca2+ в них, т. к. данное вещество является важнейшим регулятором внутриклеточного кальция (252,282,311). Это сопровождается повышением агрегационной способности тромбоцитов и возрастанием риска тромбообразования. Применение таурина больными сахарным диабетом сопровождается снижением гиперреактивности тромбоцитов (215).

При заболеваниях и процессах дистрофического характера, сопровождающихся значительным нарушением метаболизма тканей глаза, таурин способствует нормализации обменных процессов, способствует улучшению энергетических процессов, стимулирует репаративные процессы (11,10). В виде глазных капель таурин применяется при дистрофических поражениях сетчатки глаза, в том числе при наследственной тапеторетинальной дегенерации, при дистрофии роговицы, при старческой, диабетической, травматической и лучевой катаракте, при травмах роговицы. Таурин оказывает при субконънктивальном введении ретинопротекторное, противокатарактное, а также метаболическое действие при местном введении. Хорошо известно значение активации полиолового пути окисления глюкозы в генезе диабетической ретинопатии, катаракты, нейро- и нефропатии. Внутриклеточное накопление сорбитола ведет к т. н. осмотическому и окислительному стрессу. Таким образом, вполне логичным представляется применение таурина как осморегулятора и антиоксиданта в целях профилактики прогрессирования диабетических осложнений (10,92,30).

Течение сахарного диабета 2 типа характеризуется прогрессирующей инсулиновой недостаточностью, в конечном итоге приводящей к необходимости перевода пациентов на заместительную инсулинотерапию. Развитие инсулиновой недостаточности в этом случае связывают с эффектом глюкозотоксичности за счет индукции окислительного стресса и апоптоза в-клеток поджелудочной железы (270). Протективная роль таурина показана в эксперименте на изолированных островках Лангерганса в условиях окислительного стресса, индуцированного высокими концентрациями глюкозы (209) или жирных кислот (261). Таурин является необходимой аминокислотой для формирования нормальной инсулинсекретирующей функции островков при внутриутробном развитии. При исследовании секреции инсулина у новорожденных крысят было показано, что секреторные возможности в-клеток крысят, матери которых получали низкопротеиновую диету во время беременности, были значительно снижены по сравнению с контролем. В тоже время у крысят, матери которых во время гестации получали таурин вместе с низкопротеиновой диетой, секреция инсулина не отличалась от контроля (182).

Эти данные позволяют предполагать связь между снижением уровня таурина во время беременности и возможностью развития сахарного диабета 2 типа у потомства в будущем (208). Одним из основных патогенетических факторов развития этого заболевания является инсулинорезистентность, которая прогрессирует по мере развития нарушений углеводного обмена, связанных с окислительным стрессом. При самоокислении глюкозы в условиях гипергликемии происходит избыточное образование диацилглицерола - основного стимулятора активности протеинкиназы С. Активация протеинкиназы С ведет к нарушению проведения сигнала через инсулиновые рецепторы клеток. Таурин подавляет активность протеинкиназы С за счет снижения продукции диацилглицерола. Изучая чувствительность к инсулину у крыс с ожирением и спонтанным сахарным диабетом 2 типа, Y. Nakaya и соавт. обнаружили повышение чувствительности к инсулину, связанное с улучшением липидного обмена, снижением окисляемости липопротеидов и уровня пероксинитрита (косвенные маркеры окислительного стресса), что позволяет предполагать непрямое антиоксидантное действие таурина (76).

Необходимо отметить работы по изучению таурина у беременных женщин с гестационным сахарным диабетом в анамнезе, с нарушенной толерантностью к глюкозе и с нормальной толерантностью к глюкозе (277). Глюкозотолерантный тест проведен на 24-28-й неделе беременности. Было выявлено, что таурин в плазме значительно ниже у женщин, имевших в анамнезе гестационный сахарный диабет, в отличие от групп сравнения. Кроме того, уровень таурина в плазме был обратно пропорционален площади под кривой глюкозы до беременности и отношению С-пептид/глюкоза во время и после беременности. Относительный риск нарушений обмена глюкозы в течение предыдущих беременностей достоверно возрастал с понижением уровня таурина и учетом поправки на возраст, индекс массы тела, наличие диабета в анамнезе. Таким образом, содержание таурина в плазме может служить маркером нарушений обмена глюкозы при гестационном сахарном диабете.

Таурин в составе таурохолевых желчных кислот принимает активное участие в выведении холестерина. Он образует в печени конъюгаты с желчными кислотами (ацилируясь ими по аминогруппе), образовавшиеся конъюгаты (например, таурохолевая и тауродезоксихолевая кислоты) входят в состав желчи, и, будучи поверхностно-активными веществами, способствуют эмульгированию жиров в кишечнике. Таурин принимает участие в обмене липидов, улучшает энергетические и обменные процессы (34). Показано, что прием таурина снижает уровень холестерина у крыс, получающих атерогенную диету (256).

Многие трансплантологи отмечают положительное влияние таурина на приживаемость печени в посттрансплантационном периоде при ишемическом/реперфузионном ее повреждении (286,165,275,206). Удовлетворительные результаты терапии таурином получены даже при сочетании поражения печени с тяжелым острым панкреатитом (300). В экспериментах на крысах была изучена возможность снижения фиброзирования печени при алкогольном циррозе (313). Результаты показали, что комбинированная терапия, включающая таурин, может существенно улучшить функции печени, ослабить ее повреждение и фиброз. На фоне терапии таурином отмечено снижение уровня аланинтрансаминазы, аспартаттрансаминазы, щелочной фосфатазы, г-глютамилтрансферазы, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-б. Кроме того, комбинированная терапия эффективно подавляла сывороточные уровни маркеров фиброза печени и содержание оксипролина, препятствовала отложению коллагена и ослабляла патологическое повреждение тканей. Удалось заметно снизить перекисное окисление липидов, повысить антиоксидантную защиту, ингибировать б-актин гладких мышц, трансформирующий фактор роста в.

При заболеваниях печени таурин оказывает не только метаболическое действие, но и обладает гепатопротекторным действием (86,45,95). Таурин непосредственно участвует во всасывании жиров и жирорастворимых витаминов, а также способствует деградации холестерина. Благодаря этому, он может применяться с целью коррекции и профилактики метаболических нарушений. Например, при неалкогольной жировой болезни печени проведено двойное слепое плацебоконтролируемое сравнительное клиническое исследование (95), в котором оценивалась клиническая эффективность таурина у больных с неалкогольной жировой болезнью печени и сахарным диабетом 2 типа в сравнении с плацебо. Результаты показали, что применение препарата Дибикор оказывает гиполипидемический и гепатопротективный эффект, улучшает показатели углеводного и жирового обмена, способствует снижению массы тела, улучшению самочувствия больных и может быть рекомендовано для коррекции и профилактики метаболических нарушений. Было отмечено положительное влияние препаратов на основе таурина на липидный спектр крови (169). Таурин нетоксичен, не связывается с белками, обладает антиоксидантным, детоксикационным и осморегулирущим эффектом, способствует снижению синтеза оксида азота в макрофагах (281). Таурин - вещество, которое не метаболизируется печенью, непосредственно включается в обмен веществ. Отмечено положительное влияние на состояние печени при обогащении диеты таурином у больных хроническим гепатитом (221).

Зарубежными учеными уделяется большое внимание изучению роли таурина при терапии поражений печени, индуцированных токсическими веществами. Например, был исследован патогенез гибели печеночных клеток, индуцированный мышьяком в течение 6 месяцев на экспериментальной модели крыс. Выяснено, что гепатотоксические эффекты при отравлениях мышьяком развиваются в основном из-за истощения глутатиона в печени. Таурин повышает внутриклеточный синтез глютатиона. Пероральное введение таурина (50 мг/кг массы тела в течение 2 недель) как до, так и после отравления или инкубация гепатоцитов с таурином (25 мМ), были признаны эффективными в противодействии окислительному стрессу и апоптозу. Результаты показали, что лечение таурином уменьшает повреждение печени путем ингибирования PKCdelta-JNK сигнальных путей (188). В другом экспериментальном исследовании при лечении отравлений мышьяком применение высоких доз таурина улучшало антиоксидантный статус печени и почек у крыс (195). На мышах было исследовано влияние таурина на метаболизм серосодержащих аминокислот при остром повреждении печени, индуцированном четыреххлористым углеродом. Показывано, что расширение доступности цистеина для синтеза глутатиона и/или таурин может составлять гепатопротекторный эффекты бета-аланина (184). Tasci I. изучили ультраструктурные изменения в гепатоцитах при CCl₄-индуцированном повреждении печени. После лечения таурином существенно уменьшался фиброз печени и повреждение органелл: митохондрий, эндоплазматической сети и ядер гепатоцитов (290).

Нередко токсическими свойствами обладают лекарственные препараты и вещества, назначаемые с терапевтическими целями, при этом их применение вызывает лекарственно-индуцированные повреждения печени и влияет на уровень таурина в организме. Например, в традиционной китайской медицине используется как седативное средство киноварь. Однако это вещество токсично и вызывает поражение печени с увеличением уровня креатинина, ацетата, эфир ацетоуксусной кислоты, таурина, гиппурата и фенилацетилглицина и уменьшением уровней триметил-N-оксид, диметилглицин и промежуточных соединений цикла Кребса (цитрата, 2-оксоглутарат и сукцинат). Были выявлены повышенные концентрации кетоновых тел (3 г. гидроксибутирата и ацетоуксусной кислоты), аминокислот с разветвленной цепью (валин, лейцин и изолейцин), холина и креатина, а также снижение глюкозы, липидов и липопротеинов. Доказано, что киноварь вызывает нарушение энергетического обмена, метаболизма аминокислот и микрофлоры кишечника, развитие окислительного стресса, а также небольшое повреждение печени и почек (299).

В последние годы много исследований посвящено изучению побочных эффектов лекарственных средств. По литературным данным более 1000 лекарственных средств обладают потенциальной гепатотоксичностью (199). При лекарственном поражении печени активируется перекисное окисление липидов, нарушаются целостность мембран и функции дыхательной цепи митохондрий гепатоцитов. В большинстве случаев острых лекарственных поражений печени достаточно отмены препарата для обратного развития патологических изменений. В ситуациях, когда требуется длительный курс лечения, высокоэффективные лекарственные средства, имеющие гепатотоксические эффекты, необходимо комбинировать с корректорами метаболических нарушений. В частности, одни из наиболее часто назначаемых препаратов противотуберкулезное средство I ряда изониазид и ненаркотический анальгетик парацетамол без дополнительного назначения гепатопротекторов могут приводить к развитию гепатита и даже фульминантной печеночной недостаточности, при которой возникают экстренные показания к трансплантации печени (52,114,202,218). Эти препараты являются активными прооксидантами, в гепатоцитах ковалентно связываются с белками и ферментами, истощают ресурсы восстановленного глутатиона, тормозят дыхательную функцию митохондрий и энергопродукцию. В результате этих метаболических нарушений изониазид и парацетамол активируют апоптоз и вызывают некроз гепатоцитов (186,227).

Было проведено эксперементальное сравнение гепатопротективного действия N-ацетилцистеина, гипотаурина и таурина на фоне ацетаминофен-индуцированного поражения печени у крыс Sprague-Dawley (162). В настоящее время N-ацетилцистеин является препаратом выбора при передозировке ацетаминофена, его назначение может предотвратить вредное действие на печень. Ацетаминофен увеличивал уровнь малонового диальдегида, значительно снижал уровень глутатиона и окисленного глутатиона, их соотношения, глутатионредуктазы, глутатион-S-трансферазы и гамма-глютамилцистенил синтетазы как в плазме, так и в гомогенатах печени. Все серосодержащие соединения без исключения, назначенные профилактически, привели к значительному ослаблению повреждения печени. Представленные результаты показывают, что, независимо от структурных особенностей эти соединения демонстрируют эквивалентную модель защиты и, в определенной степени, обладают равносильным гепатопротекторным действием при испытании в эквимолярных дозах и одинаковых условиях на животной модели.

В другом исследовании (187) изучено влияние таурина при ацетаминофен-индуцированном остром поражении печени. Выявлено увеличение плазменных уровней АлАТ, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, фактора некроза опухолей-альфа. Более того, наблюдалось снижение уровня глутатиона и деятельности антиоксидантных ферментов, повышение перекисного окисления липидов и вызвало фрагментацию ДНК печеночных клеток, что, в конечном счете, приводило к апоптозу клеток. Кроме того, инкубация гепатоцитов с ацетаминофеном снижала жизнеспособность клеток и увеличила активность CYP2E1 и JNK. Лечение таурином было эффективным, уменьшались показатели окислительного стресса и некроз клеток. Результаты исследования показали, что повреждения печени, вызванные передозировкой ацетаминофена, опосредованы нарушениями метаболизма N-ацетил-пара-бензохинонимина, как правило, катализируемого CYP2E1, а также через прямую активацию JNK-зависимого пути гибели клеток. Таурин обладал профилактическим и терапевтическим потенциалом в отношении острого ацетаминофен-индуцированного поражения печени.

Описано защитное влияние таурина против генотоксических повреждений у швейцарских мышей-альбиносов, получавших хорошо известные противоопухолевые препараты: метотрексат и тамоксифен. Генотоксические действия противоопухолевых препаратов может привести к развитию вторичных опухолей у пациентов в ремиссии. Один из новых подходов к профилактике таких осложнений предполагает использование природных антиоксидантов для защиты тканей от токсичных повреждений. Защитный эффект таурина контролировали путем анализа апоптоза и контроля уровня восстановленного глутатиона, ключевых антиоксидантов, хромосомных аберраций в соматических и половых клеток, а также количество сперматозоидов, их подвижность и морфологию. Результаты показали, что предварительное применение таурина дает значительный прирост уровня восстановленного глутатиона, приводит к снижению фрагментации ДНК, что свидетельствует о антиоксидантной активности таурина, которая может уменьшить токсические эффекты метотрексата и тамоксифена. Лечение таурином показали также значительное снижение частоты хромосомных аберраций в соматических и половых клетках, увеличение количества и подвижности сперматозоидов и снижает частоту аномалий спермы. Таким образом, таурин защищает от индуцированной противоопухолевыми препаратами генотоксичности в соматических и половых тканях и может иметь терапевтический потенциал в профилактике риска развития вторичных опухолей при химиотерапии (163).

Для разработки оптимальной гепатопротекторной комбинации на фоне лечения противоопухолевым препаратом цисплатином были протестированы цинк, селен, фосфомицин, тиосульфат натрия, N-ацетил-цистеин, метионин и таурин. Эксперимент проводили на восеми группах мышей, получающих разработанные комбинации гепатопротекторов один раз в день в течение девяти дней, начиная за два дня до введения цисплатина (3.5mg/kg массы тела внутрибрюшинно один раз в день в течение пяти дней). После прекращения введения цисплатина продолжали гепатопротекцию в течение еще двух дней. Анализ результатов после прекращения лечения показал: цинк, фосфомицина и метионина были эффективными факторами для защиты от потери веса; фосфомицина и метионина были эффективными факторами для предотвращения поражения печени, селен, фосфомицина и тиосульфат натрия были эффективными факторами для предотвращения повышения AлАT в сыворотке крови. С другой стороны, метионин был единственным эффективным фактором для предотвращения снижения уровня глютатиона в печени, цинк, селен и фосфомицина были эффективными факторами для профилактики повышенного уровня малонового диальдегида в печени. На основании данных, полученных в данном исследовании, оптимальную гепатопротекторную комбинацию при терапии цисплатином составляют селен, фосфомицин, метионин и таурин и цинк, селен, тиосульфат натрия и метионин. В заключение авторы отмечают, что каждый агент, используемый в данном исследовании, может играть положительную роль для предотвращения цисплатин-гепатотоксичности, однако, ни один из них не может играть решающую роль. Потенцированние действия для предотвращения цисплатин-гепатотоксичности может быть достигнуто посредством комбинированного использования этих агентов (247).

В работах зарубежных авторов нет данных об использовании таурина в качестве гепатопротектора при лечении туберкулеза. Однако при изучении побочных эффектов противотуберкулезной терапии нередко указывается на снижение уровня таурина в организме больных. Например, китайскими учеными методом ядерного магнитного резонанса оценивался метабономический профиль мочи самцов крыс Вистар и его корреляция с традиционной оценкой токсичности препарата. Крысам перорально вводили изониазид по 0, 50, 100, 200 и 400 мг/кг массы животного на 3, 7 и 14 дней, соответственно. Как и ожидалось, гепатотоксичность была более выражена у крыс, получавших более высокие дозы и более длительное лечение изониазидом. Метабономические изменения коррелировали с результатами традиционной оценки токсичности и указывали на высокую токсичность препарата. Отмечено увеличение выведения таурина с мочой. Авторы считают, что гепатотоксичность, индуцированная изониазидом связана с нарушением функций митохондрий, снижением энергетического метаболизма в цикле трикарбоновых кислот и нарушением в метаболизма глюкозы и липидов (246).

Считается, что лекарственно-индуцированные повреждения печени ассоциированы с генерацией реактивных метаболитов, в первую очередь глутатиона. Было высказано предположение, что концентрация веществ, участвующих в синтезе глутатиона, при поражении печени уменьшена через сопряженные реакции. Для оценки уровня метаболитов, связанных с транссульфурационным путем исследовали уровень S-аденозилметионин, который является основным источником серы для глутатиона, в образцах крыс линии Sprague-Dawley. Таурин в моче был увеличен только в 3-х из 8 проб и в 4-х из 5 проб печени. Некоторые вещества, участвующие в транссульфурации, в том числе гуанидиоацетат N-метилтрансфераза, глицин, N-метилтрансфераза, бетаин-гомоцистеин-метилтрансфераза и цистеин деоксигеназа были значительно снижены, в то время как метионин аденозил трансфераза II повысилась на 24 часа и коррелировала с уровнем креатина. Исследование показало, что введение гепатотоксинов вызывает метаболические и транскриптомные нарушения, влияющие на транссульфурационный путь и обмен глутатиона (276).

Российскими учеными проведено экспериментальное исследование целесообразности применения таурина во фтизиатрической практике в качестве компонента патогенетической терапии, повышающего резистентность организма и эффективность химиотерапии. В эксперименте на морских свинках показано, что при назначении таурина наблюдается увеличение его концентрации в плазме крови (с 5,3+2,3 мкМоль/л до 83,1±5,4 мкМоль/л) и в лейкоцитах (с 94,1+1,4 мкМоль/л до 189,5±26,1 мкМоль/л). Кроме того, отмечается повышение концентрации глутаминовой кислоты в плазме крови (с 63,0±12,6 мкМоль/л до 414,5±5б,8 мкМоль/л) и в лейкоцитах (с 25,8±0,5 мкМоль/л до74,6±12,9 мкМоль/л), восстановленного глютатиона в плазме крови возрастало с 17,5±1,5 мкМоль/л до 56,3±17,83 мкМоль/л, в лейкоцитах - с 16,7+2,0 мкМоль/л до 35,9±13,5 мкМоль/л. В тоже время концентрация аргинина в плазме крови снижалась с 34,1±9,04 мкМоль/л до 16,0±0,22 мкМоль/л, в лейкоцитах - увеличивалась с нулевых значений до 5,9±2,6 мкМоль/л. Авторы предполагают, что таурин может быть перспективен для клинического применения с целью профилактики заболевания у лиц с высоким риском развития туберкулеза, в том числе, возможно, для профилактики осложнений вакцинации БЦЖ у детей. Показано, что использование таурина при туберкулезе способствует существенному повышению антиоксидантного потенциала суммарной антиоксидантной активности плазмы крови, который вырос с 0,209±0,011 мкМ/л,ч в контрольной группе до 2,679±0,312 мкМ/л,ч) (120).

Итак, дефицит таурина в большей или меньшей степени наблюдается при многих заболеваниях, и, в частности, всегда при туберкулезе. В настоящее время можно говорить о важной роли его как модулятора многих патофизиологических процессов в организме человека. Есть основания считать, что достаточное потребление таурина и устранение его дефицита в организме позволят более эффективно бороться со многими острыми и хроническими заболеваниями и состояниями, связанными с нарушением обменных процессов. Применение таурина для лечения и профилактики осложнений противотуберкулезной химиотерапии в клинической практике не изучено, что и определило актуальность представленного исследования.

3. Клиническая характеристика больных

Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета (ректор и заведующий кафедрой - академик РАН, профессор, д.м.н. В.И.Петров). Клинические исследование проводилось на базе ГКУЗ «Волгоградский областной клинический противотуберкулезный диспансер», ГКУЗ «Волгоградский областной противотуберкулезный диспансер №1» и гастроэнтерологического отделения МУЗ ГКБ №25 г. Волгограда. Результаты исследования направлены на профилактику и повышение эффективности лечения лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулезом на основании оптимизации выбора терапевтических схем с учетом фармако-экономических показателей.

Исследование проводили в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Международной медицинской ассоциации, принятой в 1996 году, и рекомендациями по этике биомедицинских исследований. Соблюдение требований биоэтики подтверждено результатами экспертизы Регионального этического комитета. Все протоколы исследования проходили экспертизу и были утверждены в этическом комитете.