Лекарственно-индуцированные поражения печени у больных туберкулезом легких: оптимизация лечения и профилактики

Лабораторный контроль функции печени на фоне терапии в динамике показал, что статистически значимо из биохимических показателей изменялись только уровни АлАТ и АсАТ. Был проведен сравнительный анализ влияния препаратов Дибикор и Урсосан на эти показатели, данные представлены в таблице 33.

Из таблицы видно, что в группах профилактики, получающих одновременно со специфической терапией Дибикор, лекарственное повреждение печени удалось предупредить: уровень АлАТ и АсАТ оставался в пределах нормы. Применение Урсосана стабилизировало эти показатели у большинства пациентов (80%) (р>0,05), однако у 2 больных (10%) наблюдалось умеренное повышение трансаминаз и еще у 2 больных (10%) значительное. Представленные в таблице 34 данные показывают, что профилактическое применение Дибикора позволило сохранить интенсивность противотуберкулезной терапии у всех больных. Отмена противотуберкулезной терапии в связи с развитием лекарственно-индуцированного поражения печени на фоне применения Урсосана наблюдалась чаще, но отличия были статистически не значимы (р>0,05).

Лечение уже развившегося цитолитического синдрома было менее эффективно, чем его профилактика. Дибикор достоверно снижал уровни трансаминаз (р<0,01), но показатели оставались выше нормы у 65% больных и вынужденная отмена противотуберкулезных препаратов наблюдалась у 3 (15%) больных этой группы (²=3,243, р=0,0717). На фоне терапии лекарственно-индуцированного поражения печени Урсосаном уровень трансаминаз достоверно снижался (р<0,01), но показатели оставались выше нормы у 16 пациентов (80%), у 4 больных (20%) наблюдалось их дальнейшее повышение, что привело к вынужденной отмене противотуберкулезных препаратов (²=3,75, р=0,05). Данные представлены в таблице 34.

Таблица 34

Влияние препаратов Дибикор и Урсосан на частоту отмены противотуберкулезной терапии в связи с развитием ЛИПП

Проведен сравнительный анализ влияния изученных препаратов на скорость купирования клинических синдромов лекарственно-индуцированного поражения печени. Данные представлены в таблице 35.

Таблица 35

Скорость купирования клинических синдромов лекарственно-индуцированного поражения печени

Из таблицы видно, что Дибикор и Урсосан эффективно купировали проявления лекарственного поражения печени: диспептического, астеновегетативного синдромов и гепатомегалии, но отличия групп между собой были статистически не значимы (р>0,05).

Таблица 36

Влияние препаратов Дибикор и Урсосан на липидный обмен

Примечание: * - изменения достоверны (р0,05)

Проведен сравнительный анализ влияния препаратов Дибикор и Урсосан на липидный обмен. Данные предствлены в таблице 36. Анализ выявил снижение сывороточного уровня триглицеридов, холестерина и липопротеинов низкой плотности и повышение липопротеинов высокой плотности, изменения были достоверными (р0,05). На фоне применения Урсосана наблюдалась стабилизация показателей липидного профиля, изменения были не достоверными (р>0,05).

Проведен сравнительный анализ влияния препаратов Дибикор и Урсосан на показатели коагулограммы: протромбиновый индекс, международное нормализованное отношение и активированное частичное тромбопластиновое время. Данные представлены в таблице 37.

Таблица 37

Влияние препаратов Дибикор и Урсосан на показатели коагулограммы

При анализе было установлено, что применение Дибикора и Урсосана на фоне противотуберкулезной терапии (Ia, IIIа, Iб, IIIб группы) помогало стабилизировать показатели и предотвратить нарушения в системе свертывания крови, но их динамика была не достоверной (р>0,05), отличия групп между собой были статистически не значимы (р>0,05).

Проведен сравнительный анализ влияния препаратов Дибикор и Урсосан на показатели иммунного статуса. Данные представлены в таблице 38 и на рисунке 20.

Таблица 38

Влияние препаратов Дибикор и Урсосан на динамику уровня Т-лимфоцитов у больных туберкулезом

Примечание: * - изменения достоверны (р0,05)

Анализ иммунологической эффективности Дибикора показал, что абсолютное и относительное количество лимфоцитов CD3, CD4 и CD16 через три месяца применения препарата в качестве гепатопротективного сопровождения противотуберкулезной терапии статистически значимо повысилось (р0,05), количество CD8 достоверно снизилось (р0,05) по сравнению с исходными данными. При лечении уже развившегося лекарственно-индуцированного поражения печени Дибикором также наблюдалась позитивная динамика этих показателей, но изменения были не достоверными (р>0,05). При применении Урсосана также наблюдалось позитивное иммуномодулирующее влияние, однако изменения уровня Т-лимфоцитов были статистически не значимыми (р>0,05). Таким образом, при назначении в качестве постоянного сопровождения противотуберкулезной терапии Дибикор обладал более выраженными иммуномодулирующими свойствами, чем Урсосан.

Рис. 20 Динамика относительного количества Т-лимфоцитов на фоне лечения Дибикором и Урсосаном (%)

Проведен сравнительный анализ влияния препаратов Дибикор и Урсосан на уровень цитокинов у больных туберкулезом. Данные представлены в таблице 39. Анализ динамики цитокинового профиля показал, что уровень ФНО-а, ИЛ-4, ИЛ-6 через три месяца применения Дибикора в качестве постоянного гепатопротективного сопровождения противотуберкулезной терапии достоверно снизился (р0,05) до концентраций близких к значениям здоровых лиц. При лечении уже развившегося лекарственно-индуцированного поражения печени Дибикором также наблюдалось снижение этих показателей, но изменения были не достоверными (р>0,05). Урсосан также снижал уровень провоспалительных цитокинов, но эти изменения были статистически не значимыми (р>0,05).

Таблица 39

Анализ влияния препаратов Дибикор и Урсосан на уровень цитокинов у больных туберкулезом

Примечание: * - изменения достоверны (р0,05)

Таким образом, Дибикор и Урсосан обладают сопоставимым влиянием на сроки и частоту закрытия полостей распада и абациллирования у больных туберкулезом, частоту отмены противотуберкулезной терапии, скорость купирования клинических синдромов лекарственно-индуцированного поражения печени, на динамику уровня трансаминаз, показателей липидного обмена и свертываемости крови. Однако Дибикор обладает более выраженными иммуномодулирующими свойствами, чем Урсосан при назначении в качестве постоянного сопровождения противотуберкулезной терапии.

7. Фармакоэкономическй анализ эффективности применения Дибикора и Урсосана у больных туберкулезом

В нашем исследовании был проведен фармакоэкономический анализ эффективности методов лечения туберкулеза, применяемых на современном этапе, методом оценки экономической эффективности проводимой терапии служил анализ «затраты-эффективность». Учитывались прямые и непрямые медицинские и прямые немедицинские затраты, а именно стоимость курсовой терапии и койко/дня стационарного лечения больных туберкулезом.

Таблица 40

Фармакоэкономический анализ эффективности терапии туберкулеза легких без поражения печени и с лекарственно-индуцированным поражением печени на современном этапе

Стоимость лекарственной терапии рассчитывали в рублях по официальным тарифам, действующим в России, и ценам на лекарственные препараты по г. Волгограду на декабрь 2010 года (таблица 41) на курс терапии с учетом стоимости стационарного лечения. В качестве критерия эффективности использовали процент больных, у которых противотуберкулезная терапии не отменялась и сохранялась ее интенсивность, с учетом длительности стационарного лечения. Более приемлемой с экономической точки зрения считалась схема терапии, которая характеризовалась меньшими затратами на единицу эффективности. Расчет стоимости схемы лечения проводили за период наблюдения. Данные представлены в таблице 40.

Таблица 41

Применяемые лекарственные средства

Результаты анализа, представленные в таблице, показывают, что проведение длительных курсов терапии потенциально гепатотоксичными препаратами без гепатопротекции, часто приводит к развитию поражения печени. В результате чего противотуберкулезная терапия вынужденно прерывается у 65-75% пациентов, что значительно удлиняет сроки стационарного лечения больных туберкулезом, снижает эффективность терапии, повышает стоимость курсовой терапии и затраты, приходящиеся на единицу эффективности.

В нашем исследовании был проведен фармакоэкономический анализ эффективности применения гепатопротективных препаратов Дибикор и Урсосан в качестве постоянного сопровождения противотуберкулезной терапии у больных без поражения печени и для лечения ЛИПП. Данные представлены в таблицах 42 и 43.

Таблица 42

Фармакоэкономический анализ эффективности применения Дибикора и Урсосана в качестве постоянного сопровождения противотуберкулезной терапии у больных без поражения печени

Результаты расчета показали, что каждый из изученных гепатопротективных методов повышает эффективность терапии и позволяет сохранить ее интенсивность не менее чем у 80% больных и экономически более оправдан. Максимальный процент эффективности терапии наблюдался на фоне приема Дибикора и его комбинации с Урсосаном (от 85% при лечении лекарственно-индуцированного поражения печени, до 100% при профилактическом назначении в качестве постоянного сопровождения противотуберкулезной терапии). Лучшими показателями по критерию «затраты-эффективность» также обладала терапия Дибикором и его комбинацией с Урсосаном.

Таблица 43

Фармакоэкономический анализ эффективности схем терапии туберкулеза у больных с лекарственно-индуцированным поражением печени

Таким образом, фармакоэкономический анализ разных схем лечения доказывает, что с экономической точки зрения назначение Дибикора и его комбинации с Урсосаном для профилактики и лечения лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулезом обеспечивает уменьшение затрат и является экономически наиболее оправданным. Применение препарата в качестве постоянного сопровождения противотуберкулезной терапии позволяет значительно сократить частоту развития поражения печени и существенно расширяет возможности оказания эффективной медицинской помощи больным туберкулезом.

8. Обсуждение результатов

В настоящее время, как в России, так и в других странах мира, отмечается рост заболеваемости туберкулезом и распространение его среди социальноблагополучных слоев общества (98,25,57,303). В Волгоградской области эпидемиологическая обстановка по туберкулезу остается напряженной, хотя имеются тенденции к ее стабилизации и улучшению (21,80). В нашем исследовании и условиях реальной клинической практики на первом этапе исследования выявлено, что среди больных туберкулезом легких преобладают не имеющие семьи (78,8%) работающие (63,2%) мужчины (66%) из числа служащих (24,4%) или рабочих (22,0%), имеющих отдельное жилье (70,4%). Заражение туберкулезом чаще всего происходило через контакт с больным по месту жительства (33,6%). Анализ клинической картины заболевания показал, среди пациентов Волгоградского областного клинического противотуберкулезного диспансера большинство срставляют больные с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом (92,4%) с двусторонним поражением верхнесредних отделов легких, средней степени тяжести заболевания (38,8%), с распадом (70,0%) и бактериовыделением (62,0%), ранее не получавшие противотуберкулезные препараты (92,4%). Пациентов чаще всего беспокоили кашель с выделением мокроты (68,0%), одышка (48,0%), боли в грудной клетке (58,8%), потливость (46,8%), снижение массы тела (26,8%), слабость (72,8%), наблюдалось увеличение лимфоузлов (88,4%).

Было выявлено, что статистически значимо чаще больным туберкулезом назначается лечение по 1-ому (44,8%) стандартному режиму химиотерапии (в соответствии с приказом МЗ РФ № 109 (109)), что согласуется с литературными данными (84,90,137,144,146). Этот режим в фазе интенсивной терапии предусматривает назначение изониазида - 0,6 г/сут; рифампицина - 0,45 г/сут; этамбутола - 1,2 г/сут и пиразинамида - 1,5 г/сут в течение двух-трех месяцев. Учитывая высокую гепатотоксичность этих препаратов, дополнительно возрастающую в связи с одновременным их применением в больших дозах, у больных туберкулезом нередко развивается лекарственно-индуцированное поражение печени (83,175,279). Литературные данные о его распространенности неоднозначны и по сведениям разных авторов составляют от 5,4% до 85,7% (72,79,294).

По нашим данным лекарственно-индуцированное поражение печени, в соответствии с рекомендациями консенсуса Совета международных научно-медицинских организаций «Guidelines in the Recognition and Prevention of Hepatotoxicity in Clinical Practic, 2001» (14) и при оценке вероятности взаимосвязи по критерию Roussel Uclaf Causality Assessment Method (20), диагностирован у 67 пациентов, что составило 26,8% от всех больных туберкулезом, при повышении сывороточной АлАТ в два раза выше нормы при отсутствии альтернативных клинических диагнозов. Однако повышенные уровни трансаминаз к третьему месяцу активной фазы противотуберкулезной химиотерапии были выявлены у 170 пациентов, что составило 68%. Поражение печени статистически значимо чаще наблюдалось у женщин (36,47%) (²=6,14, р=0,0132), лиц старше 50 лет (²=14,902, р=0,0001) и у больных с высокой степенью тяжести туберкулеза (²=66,903, р<0,0001), что согласуется с литературными данными (84,88,135,217).

Анализ скорости развития лекарственно-индуцированного поражения печени выявил достоверные гендерные различия. Так, вне зависимости от схемы противотуберкулезной терапии у женщин наблюдался более выраженный и быстрый подъем изученных показателей за первый месяц терапии: АлАТ на 60%, АсАТ на 28,5%, тимоловой пробы на 22,8%, у мужчин - на 30%, 21% и 12,8%, соответственно.

Для оценки значимости динамики биохимических показателей состояния печени была разработана регрессионная модель, которая показала, что только АлАТ и АсАТ отражают цитолитические изменения гепатоцитов уже в первые недели от начала терапии независимо от применяемого режима. Динамика других показателей статистически не значима и отражает изменения в значительно более поздние сроки.

На основании результатов биохимических исследований, учитывая уровень АлАТ, щелочной фосфатазы и их соотношения (коэффициент R), рекомендуется выделять три типа лекарственных поражений печени (108): гепатоцеллюлярный, холестатический и смешанный. В нашем исследовании у больных туберкулезом первого этапа режимы стандартной противотуберкулезной терапии оказывали непосредственное влияние на тип поражения печени. Выявлено, что при 1-ом, 2а и 3-ем режимах терапии преобладал цитолитический гепатоцеллюлярный тип поражения печени (при значениях АлАТ>2N, ЩФ=N, коэффициента R выше 5). При 2б режиме терапии наблюдался комбинированный (смешанный) тип поражения печени (АлАТ>2N, ЩФ>2N, 2<АлАТ/ЩФ<5). При четвертом режиме - холестатический (АлАТ=N, ЩФ>2N, коэффициент R ниже 2). Поражение печени развивалось преимущественно в первые 2-8 недель противотуберкулёзной терапии и чаще всего характеризовалось бессимптомным течением, наиболее частым являлось развитие цитолитического синдрома (70,15%).

Развитие лекарственно-индуцированного поражения печени часто сопряжено с необходимостью корректировать схему противотуберкулёзной терапии, что приводит к замедленной регрессии рентгенологических признаков туберкулёза, снижению скорости абациллирования мокроты, способствует формированию лекарственно-устойчивых форм микобактерий (21,79,84,217,279). При ретроспективном анализе историй болезни больных туберкулезом на первом этапе нашего исследования выявлено, что лекарственное поражение печени способствовало достоверному увеличению сроков пребывания в стационаре на 58,6±18,8 дней.

Из литературы известно, что лекарственно-индуцированное поражение печени, развивающееся на фоне противотуберкулезной терапии, осложняет лечение основного заболевания и значительно ухудшает его прогноз (14,279), что подтверждают результаты и первого этапа нашего исследования. В связи с этим проблема профилактики и лечения лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулезом чрезвычайно актуальна. В настоящее время гепатопротекция не регламентируется стандартами лечения туберкулеза (109). Имеются лишь отдельные научные разработки, рекомендующие проведение гепатопротективных мероприятий. Например, «Методические рекомендации», обосновывающие применение урсодеоксихолевой кислоты (Урсосан (PRO.MED.CS Praha a.s., Чешская республика) (7) или сукцинатсодержащих препаратов (134). Однако в клинической практике профилактика лекарственно-индуцированного поражения печени обычно не осуществляется, а для его лечения назначается диета, липотропные и мембраностабилизирующие препараты, содержащие расторопшу пятнистую или эссенциальные фосфолипиды (72,113,114). Предлагаемые средства не всегда дают ожидаемый клинический эффект и обеспечивают значимое улучшение состояния печени. Кроме того, у некоторых больных препараты этих групп могут способствовать нарастанию холестаза (97). Поэтому продолжается поиск новых средств фармакологической коррекции лекарственно-индуцированного поражения печени.

В связи с этим в настоящем исследовании были изучены гепатопротективные свойства Дибикора при профилактике и лечении поражения печени на фоне противотуберкулезной терапии. Таурин представляет собой 2-аминоэтансульфоновую аминокислоту, которая в миллимолярных концентрациях содержится во всех тканях млекопитающих, синтезируется из метионина и цистеина в печени, причем ее биосинтез у человека крайне низок, а также таурин поступает в организм с пищей, в основном из морепродуктов (160). При поражении печени снижаются ее синтетические возможности, что способствует развитию дефицита в том числе и таурина. Учитывая, что функции таурина в организме не в состоянии взять на себя другие соединения, симптомы его дефицита носят системный характер, способствуя развитию в печени застойных явлений, образованию камней и нарушению всасывания жиров и витаминов, в клетках крови к нарушению иммунитета, нежелательным изменениям взаимодействия клеток крови с эндотелием и увеличению агрегационных свойств тромбоцитов (312,308). В эксперименте использование таурина при туберкулезе повышало антиоксидантный потенциал, резистентность организма и эффективность химиотерапии (120).

В связи с этим, патогенетически оправданным представляется фармакологическая компенсация недостаточности таурина в организме больных туберкулезом с лекарственно-индуцированным поражением печени. В настоящее время во всех странах применяется синтетический таурин в комплексной терапии хронических заболеваний печени, сахарного диабета, метаболического синдрома и других патологий, связанных с нарушением обмена веществ (45,61,78,86,229,295,297,312). Сотрудниками Волгоградского государственного медицинского университета МЗ РФ, Российского кардиологического научно-производственного комплекса МЗ РФ и Института биофизики МЗ РФ, ООО «ПИК-Фарма» разработан и защищен патентами РФ № 2024256, Р №001698/01-2003 и №2054936 препарат таурина Дибикор в таблетках по 500 мг. На втором и третьем этапах нашего исследования были изучены гепатопротективные свойства этого препарата в профилактике и лечении токсического поражения печеночных структур в монотерапии и в комбинации с УДХК.

Мы наблюдали 80 больных с впервые выявленным туберкулезом легких, ранее не получавших противотуберкулезные препараты, и 80 больных с лекарственным поражением печени, развившемся на фоне противотуберкулезной химиотерапии. В фазе интенсивной терапии все больные получали изониазид, рифампицин, этамбутол, пиразинамид по 1-му стандартному режиму химиотерапии (в соответствии с приказом МЗ РФ № 109). Больные туберкулезом на втором этапе исследования были разделены на четыре группы по 20 человек, которые для профилактики поражения печени получали в течение 3-х месяцев Дибикор 500 мг х 2 раза в день, комбинацию Дибикора 500 мг 2 раза в день и урсодеоксихолевой кислоты 250 мг 2 раза в день, урсодеоксихолевую кислоту 250 мг 2 раза в день, группа сравнения не получала дополнительных гепатопротективных средств. Пациенты третьего этапа исследования, больные туберкулезом с поражением печени, были также разделены на четыре группы по 20 человек, которые для лечения лекарственно-индуцированного поражения печени получали в течение 3-х месяцев Дибикор, комбинацию Дибикор и урсодеоксихолевой кислоты или урсодеоксихолевую кислоту в тех же дозах, IV группа получала экстракт плодов расторопши пятнистой (Карсил) до 420 мг/сут.

Изучение клинической эффективности гепатопротекторов показало, что их профилактическое назначение в качестве постоянного сопровождения противотуберкулезной терапии сокращает сроки и увеличивает частоту закрытия полостей распада и абациллирования. Уже к концу первого месяца наблюдались различия между группами, наиболее эффективной оказалась комбинация Дибикор и УДХК: через три месяца у 90% больных II группы полости деструкции перестали определяться, в то время как в группе сравнения без гепатопротекторов 55% (²=6,144, р=0,0132). Кроме того, на фоне комплексной терапии с использованием Дибикора регистрировалась более ранняя негативация мокроты: к концу первого месяца - у 25% и 30% пациентов I и II групп, соответственно, к концу третьего месяца - у 80,0% и 90,0% больных перестали определяться микобактерии; в группе сравнения - у 15% и 65%, соответственно.

При лекарственно-индуцированном поражении печени только комбинация Дибикора и УДХК обладала достаточной клинической эффективностью, позволяла сохранить интенсивность противотуберкулезной химиотерапии, достоверно снизить частоту ее отмены и в минимальные сроки возобновить ее интенсивность, что сокращало сроки и увеличивало частоту закрытия полостей распада (²=3,75, р=0,05) и абациллирования (²=3,956, р=0,0467). Монотерапия лекарственно-индуцированного поражения печени Дибикором или УДХК менее эфективна, экстракт плодов расторопши пятнистой не дает ожидаемого терапевтического результата.

Биохимический контроль показал, что в группах профилактики с Дибикором или его комбинацией с УДХК, лекарственное повреждение печени удалось предупредить: уровень АлАТ и АсАТ оставался в пределах нормы на протяжении всей интенсивной фазы противотуберкулезной терапии. Применение УДХК стабилизировало его, однако у 4 больных (20%) наблюдалось превышение границ нормы. В группе без гепатопротекции уровень АлАТ и АсАТ достоверно повышался (р<0,001), лекарственно-индуцированное поражение печени диагностировано у 6 пациентов (30%). Лечение уже развившегося цитолитического синдрома комбинацией Дибикора и УДХК способствовало снижению уровня АлАТ и АсАТ до нормальных значений (р<0,001), химиотерапия была сохранена у 95% больных этой группы (²=1,026, р=0,311). Дибикор достоверно снижал уровень трансаминаз (р<0,01), но они оставались выше нормы и отмена противотуберкулезных препаратов была у 15% больных (²=3,243, р=0,0717). УДХК значимо снизила уровень трансаминаз (р<0,01), но показатели оставались выше нормы, у 4 больных (20%) химиотерапия отменена (²=3,75, р=0,05). Расторопша привела к незначительному снижению АлАТ и АсАТ (р>0,05), химиотерапия отменена у 75% пациентов (²=24,0, р=0,0001).

Изученные препараты эффективно купировали диспептический, астеновегетативный синдромы поражения печени и гепатомегалию, однако группы значительно отличалась по срокам их нормализации. Выявлено, что купирование клинических проявлений лекарственно-индуцированного поражения печени статистически значимо наступало раньше у больных получавших Дибикор. Таким образом, лечение уже развившегося цитолитического синдрома было менее эффективно, чем его профилактика, которая позволяет предотвратить поражение печени и сохранить противотуберкулезную химиотерапию в полном объеме почти у всех больных даже на монотерапии Дибикором или УДХК.

Из литературных данных (235) известно, что таурин в эксперименте снижает сывороточные уровни липидов и лептина, за счет повышения чувствительности к инсулину и лептину у крыс линии OLETF (Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty). Учитывая это, нами было исследовано влияние таурина на липидный обмен у больных туберкулезом. У наших больных с лекарственно-индуцированным поражением печени наблюдалась дислипидемия с высоким уровнем холестерина и липопротеинов низкой плотности и статистически значимо сниженным уровнем липопротеинов высокой плотности. Применение Дибикора помогало стабилизировать липидный обмен, достоверно снижало сывороточный уровень триглицеридов, холестерина и повышало липопротеины высокой плотности (p0,05). Профилактическое назначение Дибикора у больных туберкулезом достоверно улучшало липидный обмен.

В ходе исследования нами была проведена оценка функции свертываемости крови. Достоверные отличия больных туберкулезом легких до начала противотуберкулезной терапии от лиц контрольной группы наблюдались только по уровню активированного частичного тромбопластинового времени (р<0,05). Через три месяца химиотерапии без гепатопротекции отмечалась негативная динамика всех изученных показателей, но статистически значимо изменились международное нормализованное отношение и АЧТВ (р0,05), выраженное изменение которых при низкой вариации можно считать наиболее значимыми для мониторинга лечения. Профилактическое назначение Дибикора и УДХК стабилизировало показатели коагулограммы и предотвращало нарушения в системе свертывания крови. При лечении лекарственно-индуцированного поражения печени сочетанием Дибикора и УДХК наблюдалась достоверная нормализация всех показателей коагулограммы (р0,05). Применение монотерапии Дибикором, УДХК или экстрактом плодов расторопши снижало выраженность нарушений в системе свертывания, но динамика показателей коагулограммы была не достоверной (р>0,05).

Согласно современным представлениям, состояние иммунной системы пациента и резервные возможности его организма играют ведущую роль в развитии туберкулеза. Некоторые ученые считают, что развитие туберкулезной инфекции всегда приводит к значительным изменениям иммунного статуса макроорганизма (117,121). Наиболее тяжелое течение туберкулеза отмечается при нарушении адекватности клеточного иммунного ответа. По данным литературы, степень выраженности специфического клеточного ответа дает прямую корреляцию с динамикой клинико-рентгенологических признаков заболевания, а синдром вторичного иммунодефицита формируется у 98% больных туберкулезом (85,265). Развитие поражения печени на фоне противотуберкулезной терапии может усугубить уже имеющиеся нарушения в иммунной системе. В связи с этим нами было изучено влияние Дибикора на состояние иммунного статуса больных туберкулезом.

В ходе нашего исследования было выявлено, что у больных туберкулезом уже до начала химиотерапии наблюдалась недостаточность клеточного звена иммунитета. Исходное количество зрелых Т-лимфоцитов CD3, Т-хелперов CD4 и NK-клеток-эффекторов CD16 у больных туберкулезом статистически было значимо ниже, а цитотоксических лимфоцитов CD8 выше, чем в контрольной группе (p0,05). Оценка иммунологической эффективности Дибикора показала, что абсолютное и относительное количество лимфоцитов CD3, CD4 и CD16 повысилось (р0,05), а CD8 снизилось (р0,05). В группе без гепатопротекции нарушения иммунного статуса сохраняются, но они менее выражены, чем до лечения, но у больных с поражением печени иммунные нарушения усугубились.

Анализ корреляционных взаимосвязей иммунологических показателей выявил статистически значимые прямые корреляции между возрастом и количеством CD3, CD4, CD8, CD16. Обнаружены гендерные различия: у женщин количество CD4 было на 18% меньше, чем у здоровых лиц, а показатель CD16, выше на 6% (p0,05), на фоне химиотерапии дисбаланс усугублялся. У мужчин динамика этих показателей была выражена менее значительно. Корреляция между полом пациентов и количеством CD4 составила r=0,39 (р=0,041), CD16 - r=0,47 (р=0,037). Снижение количества CD16 имело выраженную корреляцию с иммуно-регуляторным индексом (r=0,51, р=0,034). Количество цитотоксических лимфоцитов CD8 и NK-клеток CD16 коррелировало с уровнем АлАТ (r=0,53, р=0,031 и r=0,64, р=0,024, соответственно) и развитием лекарственного поражения печени (r=0,47, р=0,037 и r=0,59, р=0,026, соответственно). Возможно, статистически значимо низкая экспрессия CD4 у больных туберкулезом указывала на слабый Т-клеточный пролиферативный ответ на микобактерии. Достоверное повышение CD8 пациентов свидетельствало о том, что цитотоксический ответ лимфоцитов недостаточен для элиминации микобактерий. Значимое снижение уровня NK-клеток CD16 свидетельствовало о слабой резистентности организма, определяло слабую активность NК-клеток и неполноценное участие этого звена в антителозависимом клеточно-опосредованном цитолизе (121,130).

Большое прогностическое значение для развития туберкулеза имела оценка иммуно-регуляторного индекса CD4/CD8. Проведенные исследования показали, что у больных туберкулезом с лекарственно-индуцированным поражением печени этот показатель достоверно ниже как по сравнению с контрольной группой, так и по сравнению с больными туберкулезом с сохранным состоянием печени. Выявлено иммуномодулирующее влияние Дибикора с повышением иммунорегуляторного индекса (р<0,05).

На современном этапе туберкулез принято считать интерлейкинзависимым иммунодефицитным заболеванием не только с количественным дисбалансом регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов, но и с выраженными изменениями в цитокиновой системе (17,55,142). При развитии лекарственного повреждения печени на фоне туберкулеза чувствительность ее ткани к агрессивному воздействию провоспалительных цитокинов повышена (37,262). Проведеные нами исследования выявили выраженный дисбаланс цитокинового профиля в сыворотке крови больных туберкулезом. Полученные результаты свидетельствуют о достоверном повышении концентрации ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-б по сравнению с уровнем цитокинов контрольной группы. Продукция всех наблюдаемых цитокинов была повышена и при впервые выявленном туберкулезе и при его рецидивах (р<0,05). Выявлена высокая степень зависимости синтеза цитокинов от клинических форм туберкулеза легких (р<0,001). Так, концентрация ИЛ-6 была достоверно выше у больных с инфильтративной формой туберкулеза, чем с диссеминированной (р<0,05). При деструктивном туберкулезе наблюдалось достоверно более высокое содержание ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-б. Концентрация цитокинов зависела также от интенсивности и длительности туберкулезного процесса (р<0,01). У всех больных туберкулезом выявлена статистически значимо повышенная концентрация ФНО-б. Кроме того, выраженность поражения печени на фоне химиотерапии может быть обусловлена значительным повышением концентраций ФНО-б, что подтверждает важную роль этого цитокина в развитии воспалительных реакций, т. к. выраженная гиперпродукция ФНО-б вызывает цитотоксический эффект и приводит к повреждению клеток (150,167). По результатам нашего исследования наблюдалось также достоверное повышение концентраций ИЛ-6 (p<0,001), ИЛ-4 (p<0,01) при лекарственном поражении печени, выявлена также достоверная зависимость уровня интерлейкинов от активности процесса (p<0,01).

Во всех группах профилактики наблюдалось снижение уровней исследуемых цитокинов, с максимально значимым эффектом на фоне Дибикора со снижением уровня цитокинов до концентраций близких к значениям здоровых лиц.

У больных с лекарственным поражением печени до начала лечения наблюдалась лейкопения как по сравнению с больными без поражения печени (t=3,11, р<0,01), так и по сравнению с контрольной группой (t=4,59, р<0,01). Относительное количество CD3, CD4, CD16 лимфоцитов имело обратно пропорциональную, а CD8 - прямо пропорциональную зависимость от биохимической активности печени. При успешном лечении поражения печени абсолютное количество лимфоцитов CD3, CD4 и CD16 и иммунно-регуляторный индекс повышаются, а CD8 снижается по сравнению с исходными данными. Максимальный статистически значимый иммунодулирующий эффект наблюдался на фоне терапии комбинацией Дибикора и УДХК. На фоне монотерапии Дибикором и УДХК отмечалась позитивная иммунологическая динамика, но эти изменения были менее выражены и не достоверны.

При развитии у больных туберкулезом поражения печени наблюдалось значительное нарушение цитокинового обмена: уровни ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-б достоверно увеличивались по сравнению с контрольной группой (р<0,001) и больными туберкулезом без повреждения печени (р<0,01). Концентрации изученных цитокинов коррелировали с уровнем АлАТ, тяжестью и болью в правом подреберье и гепатомегалией, что указывает на выраженный иммунопатологический характер нарушений при развитии поражения печени у больных туберкулезом. Статистически значимая прямая корреляция уровней цитокинов с выраженностью лимфаденопатии может объяснять системные проявления заболевания. Кроме того, наблюдалась достоверная зависимость длительности госпитализации от степени повышения цитокинов. Возможно, ведущие синдромы и системные реакции у этих пациентов были обусловлены выраженной гиперпродукцией цитокинов, что определяло цитотоксический эффект и вызывало повреждение гепатоцитов.

На фоне разных схем терапии лекарственно-индуцированного поражения печени наблюдалось снижение уровня цитокинов разной степени выраженности. Максимальный эффект наблюдался на фоне комбинации Дибикора и УДХК. В группах монотерапии Дибикором, УДХК или экстрактом расторопши изменения цитокинового профиля были не достоверными.

Таким образом, при развитии лекарственно-индуцированного поражения печени на фоне противотуберкулезной терпии наблюдается стойкий дисбаланс Т-клеточного иммунитета с гипосупрессией CD3, CD4, CD16, повышением уровня CD8, значимым снижением иммунно-регуляторного индекса. Обнаруживаются выраженные нарушения цитокинового обмена с достоверной гиперпродукцией ФНО-б, ИЛ-4 и ИЛ-6, коррелирующей со степенью выраженности повреждения печени. Для лечения лекарственно-индуцированного поражения печени достаточной эффективностью обладает комбинация Дибикора и УДХК. Ее применение способствует сохранению интенсивности противотуберкулезной терапии и сокращению сроков стационарного лечения, стабилизирует липидный профиль и систему свертывания крови, коррегирует иммунный статус.

Было проанализировано влияние разных схем профилактики лекарственно-индуцированных поражений печени на частоту отмены противотуберкулезной терапии. Данные представлены в таблице 20. Выявлено, что в группе без гепатопротекции повышенные уровни трансаминаз выявлены у 13 пациентов (65%), лекарственно-индуцированное поражение печени диагностировано у 6 из них (30%). В связи с развитием поражения печени у этих больных противотуберкулезная терапия вынуждено отменялась или снижалась ее интенсивность. В группе, получавшей УДХК, противотуберкулезная терапия была отменена у 2 пациентов (10%). Применение Дибикора и его комбинации с УДХК позволило сохранить интенсивность противотуберкулезной терапии у всех больных Iа и IIа групп.

Из литературных данных (235) известно, что таурин в эксперименте снижает уровень глюкозы, резистентность к инсулину, сывороточные уровни липидов и лептина, за счет повышения чувствительности к инсулину и лептину у крыс линии OLETF (Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty) с длительным диабетом. Учитывая это, нами было исследовано влияние Дибикора на липидный обмен у больных туберкулезом. Профилактическое назначение Дибикора у больных туберкулезом достоверно улучшает липидный профиль. Применение УДХК помогает стабилизировать уровень триглицеридов, холестерина и липопротеинов низкой плотности. У больных с поражением печени на фоне противотуберкулезной терапии наблюдалось развитие дислипидемии. у больных туберкулезом легких с поражением печени по сравнению с контрольной группой наблюдается дислипидемия с высоким уровнем холестерина и липопротеинов низкой плотности и статистически значимо сниженным уровнем липопротеинов высокой плотности. Анализ динамики показателей липидного профиля при лечении поражения печени Дибикором и УДХК (Iб и IIб группы) показал достоверное снижение сывороточного уровня триглицеридов, холестерина и повышение липопротеинов высокой плотности (p0,05). В III-ей и IV-ой группах отмечалась не достоверная динамика этих показателей (p>0,05).

В литературе имеются отдельные сообщения о положительном влиянии таурина на иммунный статус при вирусных гепатитах, хронических заболеваниях печени и острых токсических гепатитах (12,110,163,201). Патофизиологами Екатеринбурга проведено экспериментальное исследование на морских свинках, обосновывающее применение таурина (120) для лечения туберкулеза. Эти исследования показали, что повышение резистентности организма происходит на фоне увеличения количества таурина в фагоцитах и лейкоцитах. Авторы считают, что особое значение может иметь участие таурина в реализации «азотистого взрыва» как одного из механизмов повышения функциональной активности лейкоцитов (163,174).

По мнению других ученых, антитоксическое действие таурина осуществляется посредством блокады сигнала воспаления, через образование таурохлорамина. При инфецировании макроорганизма лейкоциты активируются, выделяется миелопероксидаза, что приводит к образованию агрессивного окислителя - гипохлорной кислоты, участвующей в борьбе с микобактериями. Однако это высокореактивное соединение повреждает также и лейкоциты. Таурин, взаимодействуя с ионами хлора, образует относительно стабильный менее агрессивный окислитель - таурохлорамин, который прерывает сигнал воспаления. Таурин может ингибировать синтез фактора некроза опухолей, ИЛ-6, 10, 12, простагландина Е2, макрофагального воспалительного белка 213, пероксинитрита и оксида азота, играет важную роль в ингибировании образования активных супероксидных радикалов, снижая выраженность окислительного стресса и повреждения тканей (286). Показано, что хлортаурин влияет на основной сигнальный механизм активации окислительного повреждения - активацию транскрипционного фактора NF-kappa B за счет окисления метионина в Ik-B-альфа, вследствие чего не происходит фосфорилирования гетеродимера Ik-B-киназой и транслокации его в ядро, что прерывает или ослабляет сигнал воспалительного индуктора (255).

Таким образом, при развитии лекарственно-индуцированного поражения печени на фоне противотуберкулезной терпии наблюдается стойкий дисбаланс Т-клеточного иммунитета с гипосупрессией CD3, CD4, CD16, повышением уровня цитотоксических Т-лимфоцетов CD8, значимым снижением иммунно-регуляторного индекса. Обнаруживаются выраженные нарушения цитокинового обмена с достоверной гиперпродукцией ФНО-б, ИЛ-4 и ИЛ-6, коррелирующей со степенью выраженности повреждения печени. Применение Дибикора, или его комбинации с УДХК для профилактики лекарственно-индуцированного поражения печени способствует сохранению интенсивности противотуберкулезной терапии и сокращению сроков купирования стационарного лечения, стабилизирует липидный профиль и систему свертывания крови, коррегирует иммунный статус. Для лечения уже развившегося лекарственно-индуцированного поражения печени достаточной эффективностью обладает комбинация Дибикора и УДХК. С экономической точки зрения назначение Дибикора и его комбинации с Урсосаном для профилактики и лечения лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулезом обеспечивает уменьшение затрат и является экономически наиболее оправданным.

Выводы

1. На современном этапе лекарственно-индуцированное поражение печени является преобладающим видом патологии печени при туберкулезе и развивается у 26,8% больных в первые 2-8 недель в интенсивной фазе противотуберкулезной терапии.

2. Лекарственно-индуцированное поражение печени чаще всего характеризуется бессимптомным течением (31,34%). Наиболее частым является развитие цитолитического синдрома (70,15%). Степень тяжести поражения печени коррелирует с выраженностью дисбаланса регуляторных (r=0,47, р=0,037) и цитотоксических (r=0,53, р=0,031) субпопуляций Т-лимфоцитов и провоспалительных цитокинов (r=0,64, р=0,024).

3. Развитие поражения печени сопряжено с необходимостью корректировать схему противотуберкулёзной терапии у 68,0% больных, что приводит к замедленной регрессии рентгенологических признаков туберкулёза у 41,79%, снижению скорости абациллирования мокроты у 77,61%, способствует формированию лекарственно-устойчивых форм микобактерий у 80,60% пациентов и достоверному увеличению сроков пребывания в стационаре на 58,6±18,8 дней.

4. Профилактическое назначение Дибикора 500 мг 2 раза в день в качестве монотерапии или в его комбинации с Урсосаном 250 мг 2 раза в день позволяет сохранить интенсивность противотуберкулезной терапии у 100% пациентов, предупредить развитие лекарственно-индуцированного поражения печени у 68% больных туберкулезом и сократить сроки стационарного лечения на 72,6 и 80,8 дней (соответственно).

5. Дибикор при профилактическом применении оказывает иммуномодулирующее влияние и нормализует дисбаланс иммунного статуса: снижая концентрацию ИЛ-4 на 26,42%, ИЛ-6 на 24,82% и ФНО-б на 34,94%, увеличивая количество лимфоцитов CD3 на 8,42%, CD4 на 8,89%, CD16 на 19,33%, и снижая уровень цитотоксических лимфоцитов CD8 на 10,42%, что повышает иммуно-регуляторный индекс на 29,79%.

6. Для лечения лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулезом наиболее эффективна комбинация Дибикора 500 мг и Урсосана 250 мг 2 раза в день, которая достоверно быстрее купирует клинические синдромы поражения печени: диспепсический на 1,4 суток, астеновегетативный на 2,3, гепатомегалию на 1,7 суток и снижает сроки стационарного лечения на 20,1 суток.

7. Комбинация Дибикора и УДХК при лечении лекарственно-индуцированного поражения печени также обладает иммуномодулирующим влиянием: снижая концентрацию ИЛ-4 на 30,05%, ИЛ-6 на 36,61% и ФНО-б на 49,19%, CD8 на 10,42%, повышая количество CD3 на 7,55%, CD4 на 10,93%, CD16 на 29,52%, иммуно-регуляторный индекс на 24,39%.

8. Фармакоэкономический анализ показывает, что профилактика поражения печени у больных туберкулезом является экономически наиболее оправданным методом. Назначение Дибикора и его комбинации с Урсосаном обеспечивает уменьшение затрат при профилактике на 160 703,8 руб/курс, при лечении лекарственно-индуцированного поражения печени на 117 382,3 руб/курс.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления лекарственных поражений печени и контроля эффективности терапии у больных туберкулёзом рекомендуется проводить регулярный лабораторный контроль показателей биохимической активности печени, системы свертывания крови, состояния Т-клеточного иммунитета и цитокинового статуса с момента назначения противотуберкулезной терапии и до ее окончания.

2. Для профилактики лекарственно-индуцированных поражений печени у больных туберкулёзом рекомендуется в качестве постоянного гепатопротективного сопровождения противотуберкулезной терапии применять Дибикор в дозе 500 мг 2 раза в день или его комбинацию с Урсосаном по 250 мг 2 раза в день ежедневно. Длительность приема: до нормализации клинико-лабораторных показателей и еще 2-4 нед; при продолжении противотуберкулёзной терапии - в качестве постоянного ее сопровождения. Рекоменовать включить данный метод профилактики лекарственно-индуцированных поражений печени в Стандарты лечения больных туберкулёзом.

3. Мероприятия по лечению лекарственно-индуцированного поражения печени, развившегося на фоне противотуберкулезной терапии, должны проводится при первом его выявлении, необходимо расс...