Лекарственно-индуцированные поражения печени у больных туберкулезом легких: оптимизация лечения и профилактики

Таблица 17

Влияние режима противотуберкулезной химиотерапии на тип лекарственного поражения печени

Известно, что развитие гепатотоксических реакций на лекарственную терапию часто приводит к отмене противотуберкулезных препаратов и снижению интенсивности специфической терапии, что может оказывать негативное влияние на эффективность лечения туберкулеза. Ретроспективный анализ историй болезни показал, что в условиях реальной клинической практики противотуберкулезная терапия отменяется даже при умеренном превышении верхней границы нормы уровня трансаминаз. Хотя лекарственно-индуцированное поражение печени диагностировано у 67 (26,8%) пациентов, химиотерапия прерывалась у всех 170 (68,0%) больных с повышенным уровнем трансаминаз (²=85,102, p<0,0001).

Нами был изучено, насколько развитие лекарственного поражения печени взаимосвязано с эффективностью лечения туберкулеза легких, которую оценивали по скорости абациллирования и закрытию полостей распада. Данные представлены в таблице 18. Видно, что наблюдалась выраженная достоверная взаимосвязь между исследуемыми показателями.

Таблица 18

Эффективность лечения туберкулеза легких в зависимости от наличия поражения печени

Проведенное исследование показало, что развитие ЛИПП весьма неблагоприятно для больных туберкулезом. Эффективность лечения туберкулеза статистически значимо ниже при развитии лекарственно-индуцированного поражения печени. Из-за выраженных клинико-лабораторных проявлений поражения печени была изменена схема лечения. Временная отмена и дальнейшая коррекция противотуберкулезной терапии привела к замедленной рентгенологической динамике туберкулёзных изменений и повышению частоты развития лекарственно-устойчивых форм микобактерий.

Кроме того, необходимо отметить, что у пациентов, которым потребовалась коррекция схемы противотуберкулезной терапии, отмечалось статистически значимое увеличение сроков пребывания в стационаре почти на два месяца по сравнению с больными туберкулезом без ЛИПП (261,7±19,8 дней и 203,1±17,3, соответственно (t=2,23, р<0,05)).

Проведение адекватной терапии лекарственно-индуцированного поражения печени способствовало уменьшению клинических проявлений поражения печени и снижению активности ферментов у большинства больных в течение 8-ми - 14-ти дней у 57 пациентов (85,07%) (²=88,54, р<0,0001). Однако повторное назначение противотуберкулезных препаратов без гепатопротекции у 63 пациентов (94,03%) привело к повторному развитию гепатотоксических реакций (²=79,303, р<0,0001).

Таким образом, развитие лекарственно-индуцированного поражения печени как осложнения специфической противотуберкулезной терапии диагностировано у 26,8% пациентов. Факторами риска лекарственного поражения печени являлись женский пол и возраст старше 50 лет. Гепатотоксические реакции статистически значимо чаще наблюдались у больных с диссеминированной формой туберкулеза с распадом легочной ткани, бактериовыделением и высокой степенью тяжести заболевания. Выявлены достоверные гендерные различия: у женщин лекарственно-индуцированное поражение печени развивается в более ранние сроки и проявления его интенсивнее, чем у мужчин. Самыми ранними и наиболее информативными рутинными биохимическими тестами, отражающими состояние печени в динамике, являются АлАТ и АсАТ. Выявлено, что режим стандартной химиотерапии определяет тип поражения печени: при 1-ом, 2а и 3-ем режимах преобладал цитолитический гепатоцеллюлярный тип, при 2б режиме - комбинированный (смешанный) тип, 4-ом - холестатический. Доказано, что повторное назначение противотуберкулезных препаратов без гепатопротекции у 94,03% пациентов приводит к повторному развитию гепатотоксических реакций, изменению режима или отмене противотуберкулезной терапии, что способствует формированию лекарственно-устойчивых форм микобактерий и снижает эффективность лечения.

5.2 Применение Дибикора как средства профилактики лекарственного поражения печени при лечении туберкулеза

Развитие лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулезом ухудшает течение основного заболевания и значительно осложняет его лечение (14,279), что подтверждили результаты проведенного нами ретроспективного анализа. На сегодняшний день в стандарты лечения туберкулеза не включены гепатопротективные препараты (109). В клинической практике профилактика токсических гепатитов обычно не применяется, а для их лечения назначается базисная терапия (щадящий режим, диета №5 по Певзнеру, питье 5% раствора глюкозы) и препараты, содержащие расторопшу пятнистую (легален, карсил и др.) или эссенциальные фосфолипиды (эссенциале). Недостатком этих способов является то, что предлагаемые препараты имеют возрастные ограничения в их назначении и длительности приема и нередко не обеспечивают ощутимого повышения антитоксической функции печени. Кроме того, указанные гепатопротекторные препараты у части больных могут способствовать нарастанию холестаза (97). Поэтому постоянно идет поиск новых средств фармакологической коррекции и профилактики лекарственно-индуцированного поражения печени.

В связи с этим нами была изучена 2-аминоэтансульфоновая аминокислота - таурин, синтезируемая в небольших количествах в печени, но уровень биосинтеза у человека крайне низок, а при поражении печени приводит к развитию его дефицита (160). В эксперименте на лабораторных животных применение таурина при туберкулезе повышает антиоксидантный потенциал, резистентность организма и эффективность химиотерапии (120), поэтому компенсация дефицита таурина в организме больных туберкулезом представляется патогенетически оправданной.

В комплексной терапии сахарного диабета, метаболического синдрома и других заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ используется синтетический таурин (45,61,78,86,229,285,295,297,312). В России разработан препарат таурина Дибикор в таблетках по 500 мг. На втором этапе нашего исследования были изучены гепатопротективные свойства Дибикора в профилактике токсического поражения печеночных структур на фоне противотуберкулезной химиотерапии в монотерапии и в комбинации с УДХК.

Наблюдались 80 больных с впервые выявленным туберкулезом легких, ранее не получавших противотуберкулезные препараты. Всем им было назначено лечение по 1-му стандартному режиму химиотерапии (в соответствии с приказом МЗ РФ № 109). В фазе интенсивной терапии все больные получали изониазид - 0,6 г/сут; рифампицин - 0,45 г/сут; этамбутол - 1,2 г/сут и пиразинамид - 1,5 г/сут в течение трех месяцев. Пациенты были разделены на четыре группы по 20 человек: I-ая (а) группа профилактики дополнительно получала в течение 3-х месяцев таурин (Дибикор) 500 мг 2 раза в день. II-ая (а) группа профилактики дополнительно получала комбинацию Дибикора 500 мг 2 раза в день и урсодеоксихолевой кислоты (Урсосан) 250 мг 2 раза в день) в течение 3-х месяцев. III-ья (а) группа сравнения дополнительно получала в течение 3-х месяцев урсодеоксихолевую кислоту 250 мг 2 раза в день. IV-ая (а) группа сравнения не получала дополнительных гепатопротективных средств.

Изучение клинической эффективности гепатопротекторов показало, что их профилактическое назначение в качестве постоянного сопровождения противотуберкулезной терапии сокращает сроки и увеличивает частоту закрытия полостей распада и абациллирования (рис. 12 и 13). Уже к концу первого месяца наблюдались различия между группами. Наиболее эффективной оказалась комбинация Дибикора и УДХК: через три месяца у 90% больных II группы полости деструкции перестали определяться, в то время как в группе сравнения без гепатопротекторов 55% (²=6,144, р=0,0132). Кроме того, на фоне комплексной терапии с использованием Дибикора регистрировалось увеличение скорости абацилирования мокроты. К концу первого месяца - у 25% и 30% пациентов I и II групп, соответственно, второго - у 45% и 55%, к концу третьего месяца - у 80,0% и 90,0% больных перестали определяться микобактерии; в группе сравнения - у 15%, 35% и 65%, соответственно.

Таким образом, профилактическое назначение Дибикора и/или УДХК повышает клиническую эффективность противотуберкулезной химиотерапии: позволяет сократить сроки и увеличить частоту закрытия полостей распада и абациллирования. Лучшие результаты получены при применении комбинации этих препаратов.

Рис. 12 Динамика закрытия полостей деструкции (% больных)

Рис. 13 Динамика абацилирования мокроты (% больных)

В ходе исследования осуществлялся регулярный биохимический лабораторный контроль функции печени. Уровень щелочной фосфатазы оставался в пределах нормы в течение всего срока наблюдения во всех группах (р>0,05). Со второй недели противотуберкулезной терапии в IV-ой (а) группе без гепатопротекции наблюдалась тенденция к повышению концентрации коньюгированного и неконьюгированного билирубина, однако изменения носили недостоверный характер (р>0,05). Статистически значимой динамике были подвержены только уровни АлАТ и АсАТ, данные представлены в таблице 19.

Таблица 19

Эффективность разных схем профилактики лекарственно-индуцированных поражений печени у больных туберкулезом легких

Из таблицы видно, что в IVа группе без гепатопротекции выявлено нарастающее негативное влияние специфической терапии на клетки печени, что проявлялось достоверным повышением уровня изучаемых ферментов (р<0,001). В группах профилактики, получающих препараты таурина, УДХК или их комбинацию, лекарственное повреждение печени удалось предупредить: уровень АлАТ и АсАТ оставался в пределах нормы. Применение УДХК стабилизировало его у 16 пациентов (80%), однако у 2 больных (10%) наблюдалось умеренное превышение границ нормы этих показателей и еще у 2 больных (10%) значительное. На фоне терапии Дибикором и его комбинацией с Урсосаном уровень трансаминаз достоверно снижался (р<0,05 и р<0,01, сответственно).

Таблица 20

Влияние разных схем профилактики лекарственно-индуцированных поражений печени на частоту отмены противотуберкулезной терапии

Было проанализировано влияние разных схем профилактики лекарственно-индуцированных поражений печени на частоту отмены противотуберкулезной терапии. Данные представлены в таблице 20. Выявлено, что в группе без гепатопротекции повышенные уровни трансаминаз выявлены у 13 пациентов (65%), лекарственно-индуцированное поражение печени диагностировано у 6 из них (30%). В связи с развитием поражения печени у этих больных противотуберкулезная терапия вынуждено отменялась или снижалась ее интенсивность. В группе, получавшей УДХК, противотуберкулезная терапия была отменена у 2 пациентов (10%). Применение Дибикора и его комбинации с УДХК позволило сохранить интенсивность противотуберкулезной терапии у всех больных Iа и IIа групп.

Из литературных данных (235) известно, что Дибикор в эксперименте снижает уровень липидов у крыс. Учитывая это, нами было исследовано влияние Дибикора на липидный обмен у больных туберкулезом. Данные предствлены в таблице 21. Выявлено, что при туберкулезе органов дыхания по сравнению с контрольной группой нарушения липидного обмена выражены статистически не значимо. Анализ динамики показателей на фоне противотуберкулезной терапии в группах профилактики с Дибикором и УДХК выявил снижение сывороточного уровня триглицеридов, холестерина и липопротеинов низкой плотности и повышение липопротеинов высокой плотности, но эти изменения были достоверными только в группах пациентов, принимавших Дибикор (р>0,05). На фоне УДХК наблюдалась стабилизация показателей липидного профиля. В IV-ой группе к третьему месяцу противотуберкулезной терапии наблюдалось развитие дислипидемии: достоверно повысились концентрации холестерина и триглицеридов (р0,05), кроме того уровень липопротеинов низкой плотности и холестерина превысил верхнюю границу нормы.

Таблица 21

Динамика показателей липидного профиля на фоне гепатопротекции и противотуберкулезной терапии

Примечание: * - изменения достоверны (р0,05).

Таким образом, профилактическое назначение Дибикора у больных туберкулезом достоверно улучшает липидный профиль. Применение УДХК помогает стабилизировать уровень триглицеридов, холестерина и липопротеинов низкой плотности. У больных с поражением печени на фоне противотуберкулезной терапии наблюдается развитие дислипидемии. У больных туберкулезом были изучены показатели коагулограммы: протромбиновый индекс, международное нормализованное отношение и активированное частичное тромбопластиновое время. Данные представлены в таблице 22.

Таблица 22

Динамика показателей коагулограммы на фоне химиотерапии в сравнении со здоровыми лицами

Примечание: * - изменения достоверны (р0,05)

При анализе было установлено, что достоверные отличия больных туберкулезом легких до начала противотуберкулезной терапии от лиц контрольной группы наблюдались только по уровню активированного частичного тромбопластинового времени (р<0,05). Через три месяца химиотерапии без гепатопротекции (IVа группа) отмечалась негативная динамика всех изученных показателей, но статистически значимо изменились международное нормализованное отношение и АЧТВ (р0,05), выраженное изменение которых при низкой вариации можно считать наиболее значимыми для мониторинга лечения. Нарушение функции свертывания крови выявлено у 6 больных с поражением печени (30%) из этой группы. Применение Дибикора и УДХК на фоне противотуберкулезной терапии (Ia, IIa, IIIа группы) помогало стабилизировать показатели и предотвратить нарушения в системе свертывания крови, но их динамика была не достоверной (р>0,05).

Ведущая роль в течении туберкулеза принадлежит состоянию иммунной системы пациента и резервным возможностям организма. Согласно современным представлениям, развитие туберкулезной инфекции всегда приводит к изменениям иммунного статуса (117,121). Наиболее тяжелое течение туберкулеза отмечается при нарушении адекватности клеточного иммунного ответа. По данным литературы, степень выраженности специфического клеточного ответа дает прямую корреляцию с динамикой клинико-рентгенологических признаков заболевания, а синдром вторичного иммунодефицита формируется у 98% больных туберкулезом (85,265). Развитие поражения печени на фоне противотуберкулезной терапии может усугубить уже имеющиеся нарушения в иммунной системе, поэтому нами было изучено влияние гепатопротективных препаратов на состояние иммунного статуса.

Основными параметрами, характеризующими иммунный статус, являются количество и активность циркулирующих лимфоцитов. В ходе исследования было изучено абсолютное и относительное количество Т-лимфоцитов CD3, CD4, CD8, CD16 и иммуно-регуляторный индекс - отношение CD4/CD8. Для этих показателей расчитан коэффициент вариации, на основе которого выявлено, что наилучшими количественными показателями, отражающими состояние иммунной системы, из всех независимых являются CD4 и CD16, как имеющие меньшую вариативность по всем измерениям во всех группах. Найдены средние значения основных статистических величин (среднее, дисперсия, доверительный интервал) для всех показателей, рассчитаны их процентные изменения.

Выявлено, что уровень лейкоцитов у больных туберкулезом даже до начала химиотерапии был ниже показателей контрольной группы (6,55±0,37х10⁹/л и 7,26±0,31х10⁹/л, соответственно), но отличия были статистически не значимы (t=1,47, р>0,05). Изучено влияние пола на показатели иммунного статуса, обнаружены гендерные различия: у женщин больных туберкулезом количество было CD4 на 18% меньше, чем у здоровых лиц, а показатель CD16, выше на 6% (p0,05). На фоне химиотерапии дисбаланс усугубляется: CD4 продолжает снижаться, а CD16 увеличиваться (p0,05). У мужчин динамика этих показателей выражены менее значительно. Было изучено влияние возраста больных туберкулезом на иммунный статус. У пациентов 18-25 лет количество CD3, CD4, CD8 изменилось не достоверно, а CD16 было выше на 15% (p0,05). У больных 26-45 лет показатель CD4 был на 14% ниже (p0,05), а CD16 выше на 7%, чем в контрольной группе. У пациентов старше 45 лет CD4 было на 2% выше, а CD16% выше на 64% (p0,01), в сравнении с усредненными показателями здоровых лиц. Итак, было установлено, что у больных туберкулезом возраст оказывает влияние на количество лимфоцитов, наиболее значимо увеличивался уровень CD16 (p0,01).

Выявлено, что у больных туберкулезом всех групп до начала лечения наблюдалась недостаточность клеточного звена иммунитета, о чем свидетельствали выраженная Т-лимфоцитопения у 59% пациентов, снижение количества CD4 у 69%, умеренное повышение уровня CD8 у 48%, снижение CD16 в 57% случаев. Снижение иммуно-регуляторного индекса CD4/CD8 было выявлено у 58% больных туберкулезом.

Выявлено, что исходное количество Т-хелперов CD4 и NK-клеток-эффекторов CD16 у больных туберкулезом статистически значимо ниже, а цитотоксических лимфоцитов CD8 выше, чем в контрольной группе (p0,05). После интенсивной фазы химиотерапии в IV группе без гепатопротекции наблюдалось усугубление негативных изменений: количество CD3, CD4 и CD16 продолжало снижатся (p0,05), а значение CD8 достоверно нарастать (p0,05) по сравнению с исходными данными. Оценка иммунологической эффективности Дибикора показала, что абсолютное и относительное количество лимфоцитов CD3, CD4 и CD16 через три месяца применения Дибикора в качестве гепатопротективного сопровождения противотуберкулезной терапии статистически значимо повысилось (р0,05), количество CD8 достоверно снизилось (р0,05) по сравнению с исходными данными, с максимально значимым эффектом в IIа группе (Дибикор+УДХК). Данные представлены в таблице 23.

Таблица 23

Динамика уровня Т-лимфоцитов у больных туберкулезом на фоне гепатопротекции и химиотерапии в сравнении с группой контроля

Примечание: * - изменения достоверны (р0,05)

Рис. 14 Динамика относительного количества Т-лимфоцитов у больных туберкулезом на фоне лечения (%)

На фоне профилактики ЛИПП Дибикором отмечена позитивная динамика относительного количества Т-лимфоцитов (рисунок 14): достоверно повышено содержание NK-клеток, СD8 Т-лимфоцитов достоверно снижено у большинства больных этих групп (65,0% и 75,0%, соответственно), а в группе стандартной терапии - у 35% больных. Повышение уровня CD4 и снижение содержания CD8 Т-лимфоцитов привело к повышению иммунорегуляторного индекса (р<0,05). В IV группе стандартной химиотерапии нарушения иммунного статуса сохраняются, но они менее выражены, чем до лечения. Однако у больных с поражением печени из этой группы иммунные нарушения усугубились.

Анализ корреляционных взаимосвязей иммунологических показателей выявил статистически значимые прямые корреляции между возрастом и количеством CD3 (r=0,34, р=0,043), CD4 (r=0,31, р=0,044), CD8 (r=0,37, р=0,042), CD16 (r=0,49, р=0,035). Корреляция между полом пациентов и количеством CD4 составила r=0,39 (р=0,041), CD16 - r=0,47 (р=0,037). Снижение количества CD16 имело выраженную корреляцию с иммуно-регуляторным индексом (r=0,51, р=0,034). Количество цитотоксических лимфоцитов CD8 и NK-клеток CD16 коррелировало с уровнем АлАТ (r=0,53, р=0,031 и r=0,64, р=0,024, соответственно) и развитием лекарственного поражения печени (r=0,47, р=0,037 и r=0,59, р=0,026, соответственно).

Вероятно, статистически значимо низкая экспрессия CD4 у больных туберкулезом по сравнению с контрольной группой указывала на слабый Т-клеточный пролиферативный ответ на микобактерии. Достоверное повышение CD8 пациентов свидетельствало о том, что цитотоксический ответ лимфоцитов недостаточен для элиминации микобактерий. Большое прогностическое значение для развития туберкулеза имела оценка иммуно-регуляторного индекса CD4/CD8. Проведенные исследования показали, что у больных туберкулезом с лекарственно-индуцированным поражением печени этот показатель достоверно ниже как по сравнению с контрольной группой, так и по сравнению с больными туберкулезом без него. Значимое снижение уровня NK-клеток CD16 свидетельствовало о слабой резистентности организма, определяло слабую активность NК-клеток и неполноценное участие этого звена в антителозависимом клеточно-опосредованном цитолизе.

Туберкулез является интерлейкинзависимым иммунодефицитным заболеванием с дисбалансом регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов и измениями уровня цитокинов. При лекарственном повреждении печени чувствительность ее ткани к агрессивному воздействию активных форм кислорода и провоспалительных цитокинов повышена. Наиболее отчетливо с характером течения заболевания связаны количественные изменения интерлейкинов-4, 6 и ФНО-б, определяющие продуктивность путей иммунной защиты. В ходе исследования был изучен исходный уровень этих цитокинов, их изменения в динамике и корреляции с другими показателями.

Проведеные исследования выявили выраженный дисбаланс цитокинового профиля в сыворотке крови больных туберкулезом. Полученные результаты свидетельствуют о достоверном повышении концентрации ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-б по сравнению с уровнем цитокинов контрольной группы. Выявлена высокая степень зависимости продукции цитокинов от клинических форм туберкулеза легких (коэффициент корреляции 0,64-0,89). Так, концентрация ИЛ-6 была достоверно выше у больных с инфильтративной формой туберкулеза, чем с диссеминированной (р<0,05). Изменения уровня изученных цитокинов были, в свою очередь, неодинаковыми и при различных вариантах инфильтративного туберкулеза. Так для бронхолобулярного варианта исходный уровень ИЛ-4 составил 39,3±3,6 пкг/мл, в случаях лобита он был значимо выше: 73,8±7,2 пкг/мл (t=4,29, р<0,001). Различия с контрольной группой (14,6±1,3 пкг/мл) были также достоверны (t=6,45, р<0,001). Синтез цитокинов достоверно зависел от наличия деструкции. При деструктивном туберкулезе наблюдалось достоверно более высокое содержание ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-б по сравнению с больными без деструкции, концентрация цитокинов изменялась также в зависимости от интенсивности и длительности туберкулезного процесса (р<0,01). У всех больных туберкулезом выявлена статистически значимо повышенная концентрация ФНО-б. Кроме того, выраженность поражения печени на фоне химиотерапии может быть обусловлена значительным повышением концентраций ФНО-б, что подтверждает важную роль этого цитокина в развитии воспалительных реакций, т. к. выраженная гиперпродукция ФНО-б вызывает цитотоксический эффект и приводит к повреждению клеток. По результатам нашего исследования наблюдалось также достоверное повышение концентраций ИЛ-6 (p<0,001), ИЛ-4 (p<0,01) при лекарственном поражении печени, выявлена также достоверная зависимость уровня интерлейкинов от активности процесса (p<0,01).

Была изучена динамика уровня цитокинов на фоне разных схем профилактики лекарственного поражения печени у больных туберкулезом в сравнении со здоровыми лицами, данные представлены в таблице 24.

Таблица 24

Динамика уровня цитокинов у больных туберкулезом на фоне гепатопротекции и химиотерапии в сравнении со здоровыми лицами

Примечание: * - изменения достоверны (р0,05)

Исследования цитокинового статуса в зависимости от метода профилактики лекарственно-индуцированного поражения печени выявили достоверное снижение уровней исследуемых цитокинов во всех группах профилактики, с максимально значимым эффектом в Iа и IIа группах (ПТТ+ Дибикор; ПТТ+ Дибикор+УДХК) по динамике концентраций ФНО-а и ИЛ-4, ИЛ-6. Показателями иммуномодулирующего влияния Дибикора являлась тенденция к нормализации иммунного статуса и снижение уровня цитокинов до концентраций близких к значениям здоровых лиц. На фоне УДХК также наблюдалось менее выраженное снижение уровня цитокинов, динамика была статистически не значимой. В группе стандартной химиотерапии без гепатопротекции концентрации цитокинов достоверно продолжали нарастать, с максимальными значениями у больных с поражением печени.

Таким образом, при туберкулезе легких наблюдается несостоятельность функционирования иммунной системы, что выражается стойким нарушением клеточного иммунитета с гипосупрессией CD3, CD4, CD16, значимым снижением иммунно-регуляторного индекса, повышением уровня CD8. Определяются значимые нарушения в цитокиновом статусе с достоверной гиперпродукцией ФНО-б, ИЛ-4 и ИЛ-6, уровень которых определяет степень выраженности повреждения печени. Профилактическое назначение Дибикора в качестве постоянного сопровождения противотуберкулезной терапии предупреждает развитие лекарственно-индуцированного поражения печени и связанное с ним увеличение сроков стационарного лечения, позволяет сохранить интенсивность противотуберкулезной терапии. У больных туберкулезом Дибикор нормализует липидный обмен, стабилизирует систему свертывания крови, устраняет дисбаланс иммунного статуса, повышая количество СDЗ, СD4, СD16 и иммунно-регуляторный индекс, снижая содержание СD8, а также уровень цитокинов ФНО-б, ИЛ-4, ИЛ-6. На фоне стандартной химиотерапии сохраняются нарушения в работе иммунной системы, но они менее выражены, чем до лечения. Однако при развитии лекарственного поражения печени иммунный дисбаланс усугубляется.

5.3 Применение Дибикора для лечения лекарственно-индуцированного поражения печени, развившегося на фоне специфической противотуберкулезной химиотерапии

На третьем этапе нашего исследования была изучена эффективность Дибикора в лечении лекарственно-индуцированного поражения печени в монотерапии и в комбинации с УДХК. В исследовании приняли участие 80 больных с лекарственно-индуцированным поражением печени, развившимся на фоне специфической противотуберкулезной химиотерапии, проходивших лечение в ГКУЗ «Волгоградский областной противотуберкулезный диспансер №1» в 2012 году, с отрицательными результатами анализов на маркеры вирусных гепатитов и не злоупотребляющие алкоголем по анамнезу.

Все больные получали противотуберкулезные препараты по 1-му стандартному режиму химиотерапии (в соответствии с приказом МЗ РФ №109): изониазид - 0,6 г/сут; рифампицин - 0,45 г/сут; этамбутол - 1,2 г/сут и пиразинамид - 1,5 г/сут. Для достижения поставленных целей пациенты были разделены на четыре группы по 20 человек: I-ая (б) группа лечения дополнительно получала в течение 3-х месяцев Дибикор 500 мг 2 раза в день. II-ая (б) группа дополнительно получала комбинацию Дибикора 500 мг 2 раза в день и урсодеоксихолевой кислоты (Урсосан) 250 мг 2 раза в день) в течение 3-х месяцев. III-ья (б) группа сравнения дополнительно получала в течение 3-х месяцев урсодеоксихолевую кислоту 250 мг 2 раза в день. У больных Iб, IIб, IIIб групп старались сохранить противотуберкулезную терапию в полном объеме, при отсутствии клинико-лабораторного улучшения состояния пациентов ее отменяли до снижения уровня трансаминаз. В IV-ой (б) группе химиотерапия в связи с лекарственным поражением печени отменялась до снижения уровня трансаминаз, назначался экстракт плодов расторопши пятнистой (Карсил (Sopharma, Болгария)) в суточной дозе до 420 мг - по 1-4 драже 3 раза/сут, при необходимости дезинтоксикационная терапия, преднизолон, плазмаферез.

Изучение клинической эффективности гепатопротекторов показало, что добавление Дибикора и УДХК позволяет достоверно снизить частоту отмены противотуберкулезной терапии (р<0,05) и в минимальные сроки возобновить ее интенсивность, что сокращает сроки и увеличивает частоту закрытия полостей распада и абациллирования (рис. 15 и 16).

Рис. 15 Динамика закрытия полостей деструкции (% больных)

Рис. 16 Динамика абацилирования мокроты (% больных)

Наиболее эффективной оказалась комбинация Дибикора и УДХК: у 75% пациентов IIб группы к концу третьего месяца полости деструкции перестали определяться, в то время как в IVб группе сравнения лишь у 45%, соответственно (²=3,75, р=0,05). Кроме того, на фоне комплексной терапии с использованием Дибикора и УДХК наблюдалось увеличение скорости абацилирования мокроты. К концу первого месяца - у 20% и 25% пациентов I и II групп, соответственно, второго - у 35% и 45%, к концу третьего месяца - у 70,0% и 80,0% больных перестали определяться микобактерии; в группе сравнения - у 15%, 25% и 55%, соответственно (²=3,956, р=0,0467).

Таким образом, назначение Дибикора и УДХК обладает наибольшей гепатопротективной эффективностью, позволяет сохранить интенсивность и повышает клиническую эффективность противотуберкулезной химиотерапии. Монотерапия лекарственно-индуцированного поражения печени Дибикором или УДХК менее эфективна, экстракт плодов расторопши пятнистой не дает ожидаемого терапевтического результата.

Проводился регулярный биохимический лабораторный контроль функции печени с определением трансаминаз сыворотки крови, обмена желчных пигментов, щелочной фосфатазы. Уровень щелочной фосфатазы изменялся не достоверно в течение всего срока наблюдения во всех группах (р>0,05). Наблюдалась тенденция к повышению концентрации коньюгированного и неконьюгированного билирубина на фоне противотуберкулезной терапии, однако эти изменения носили недостоверный характер (р>0,05). Статистически значимой динамике были подвержены только уровни АлАТ и АсАТ, данные представлены в таблице 25.

Кроме того, было проанализировано влияние разных схем лечения лекарственно-индуцированных поражений печени на частоту отмены противотуберкулезной терапии, данные представлены в таблице 26. Из таблиц видно, что лечение уже развившегося цитолитического синдрома менее эффективно, чем его профилактика. В IVб группе на фоне приема экстракта плодов расторопши пятнистой негативное влияние противотуберкулезной терапии на клетки печени сохранялось, что проявлялось статистически не значимым снижением уровня изучаемых ферментов (р>0,05) и приводило к вынужденной отмене противотуберкулезных препаратов у 75% пациентов этой группы (²=24,0, р=0,0001).

Таблица 25

Эффективность разных схем терапии лекарственно-индуцированных поражений печени у больных туберкулезом легких

В то же время во IIб группе, получающей одновременно со специфической терапией комбинацию Дибикора и УДХК, удалось добиться нормализации состояния печени и достоверного снижения уровня АлАТ и АсАТ до нормальных значений (р<0,001), терапия была сохранена у 95% больных этой группы (²=1,026, р=0,311). В Iб группе на фоне терапии Дибикором наблюдалось достоверное снижение уровня трансаминаз (р<0,01), но показатели оставались выше нормы и вынужденная отмена противотуберкулезных препаратов была у 15% больных (²=3,243, р=0,0717). В IIIб группе применение УДХК достоверно снизило уровень трансаминаз (р<0,01), но показатели оставались выше нормы у 16 пациентов (80%), у 4 больных (20%) наблюдалось их дальнейшее повышение, что привело к вынужденной отмене противотуберкулезных препаратов (²=3,75, р=0,05).

Таблица 26

Влияние разных схем лечения лекарственно-индуцированных поражений печени на частоту отмены противотуберкулезной терапии

Итак, комбинированное назначение Дибикора и УДХК при лечении лекарственного поражения печени обладало наибольшей эффективностью и позволяло сохранить интенсивность противотуберкулезной терапии у 95% пациентов. Однако лечение уже развившегося цитолитического синдрома было менее эффективно, чем его профилактика, которая позволяет предотвратить поражение печени и сохранить противотуберкулезную химиотерапию в полном объеме почти у всех больных даже на монотерапии Дибикором или УДХК.

Таблица 27

Скорость купирования клинических синдромов лекарственного поражения печени у больных туберкулезом

Изученные препараты эффективно купировали проявления лекарственного поражения печени: диспептического, астеновегетативного синдромов и гепатомегалии. Однако у больных разных групп нормализация синдромов отличалась по срокам. Данные представлены в таблице 27, в которой показатели групп, принимавших Дибикор и УДХК, даны в сравнении со сроками IV группы, получавшей экстракт плодов расторопши. Выявлено, что купирование клинических проявлений лекарственно-индуцированного поражения печени наступало статистически значимо раньше у больных получавших Дибикор.

Было изучено влияние Дибикора, УДХК и экстракта плодов расторопши на липидный обмен у больных туберкулезом. Данные предствлены в таблице 28.

Таблица 28

Динамика показателей липидного профиля на фоне лечения лекарственно-индуцированных поражений печени у больных туберкулезом легких

Примечание: * - изменения достоверны (р0,05)

Выявлено, что у больных туберкулезом легких с поражением печени по сравнению с контрольной группой наблюдается дислипидемия с высоким уровнем холестерина и липопротеинов низкой плотности и статистически значимо сниженным уровнем липопротеинов высокой плотности. Анализ динамики показателей липидного профиля при лечении поражения печени Дибикором и УДХК (Iб и IIб группы) показал достоверное снижение сывороточного уровня триглицеридов, холестерина и повышение липопротеинов высокой плотности (p0,05). В III-ей и IV-ой группах отмечалась не достоверная динамика этих показателей (p>0,05).

Таким образом, применение Дибикора у больных туберкулезом с лекарственно-индуцированным поражением печени помогает стабилизировать липидный профиль.

В ходе исследования была проведена оценка функции свертываемости крови. Данные представлены в таблице 29.

Таблица 29

Динамика показателей коагулограммы на фоне терапии лекарственно-индуцированных поражений печени у больных туберкулезом легких

Примечание: * - изменения достоверны (р0,05)

Были выявлены нарушения функции свертываемости крови у больных туберкулезом легких с поражением печени в сравнении с лицами контрольной группы. Через три месяца лечения лекарственно-индуцированного поражения печени сочетанием Дибикора и УДХК (IIб группа) наблюдалась достоверная нормализация всех наблюдаемых показателей (р0,05). Применение монотерапии Дибикором, УДХК или экстрактом плодов расторопши на фоне противотуберкулезной терапии (Iб, IIIб и IVб группы) снижало выраженность нарушений в системе свертывания, но динамика показателей коагулограммы была не достоверной (р>0,05).

Была изучена степень выраженности нарушений иммунного статуса у больных с лекарственным поражением печени на фоне противотуберкулезной химиотерапии и влияние на его динамику различных схем гепатопротективного лечения. Данные представлены в таблице 30. Установлено, что у больных туберкулезом с поражением печени всех групп до начала химиотерапии наблюдалась лейкопения. Уровень лейкоцитов у них (4,71±0,46х10⁹/л) был статистически значимо ниже показателей как по сравнению с больными без поражения печени (6,55±0,37х10⁹/л) (t=3,11, р<0,01), так и по сравнению с контрольной группой (7,26±0,31х10⁹/л) (t=4,59, р<0,01).

В ходе исследования у больных туберкулезом с поражением печени наблюдался слабый Т-клеточный пролиферативный ответ и недостаточность клеточного звена иммунитета, а также недостаточный для элиминации микобактерий цитотоксический ответ лимфоцитов. Выявлено, что выраженность иммунных нарушений зависела от биохимической активности печени. Данные представлены на рисунке 17. Показано, что относительное количество CD3, CD4, CD16 лимфоцитов имеет обратно пропорциональную, а CD8 - прямо пропорциональную зависимость от биохимической активности лекарственно-индуцированного поражения печени.

Рисунок 17 Состояние Т-клеточного иммунитета в зависимости от биохимической активности печени у больных туберкулезом с ее лекарственно-индуцированным поражением

После трех месяцев лечения оценили динамику показателей Т-клеточного иммунитета. Данные представлены в таблице 30. Оценка иммунологической эффективности разных схем терапии показала, что при успешном лечении поражения печени абсолютное количество лимфоцитов CD3, CD4 и CD16 и иммунно-регуляторный индекс повышаются, а CD8 снижается по сравнению с исходными данными. Максимальный статистически значимый иммунодулирующий эффект наблюдался во IIб группе на фоне терапии лекарственно-индуцированного поражения печени комбинацией Дибикора и УДХК. На фоне монотерапии Дибикором и УДХК отмечалась позитивная иммунологическая динамика, но эти изменения были менее выражены и не достоверны. В IV группе на фоне лечения поражения печени экстрактом плодов расторопши пятнистой недостаточность клеточного звена иммунитета сохранялась, но она была менее выражена, чем до лечения.

Таблица 30

Динамика уровня Т-лимфоцитов у больных туберкулезом на фоне лечения лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулезом

Примечание: * - изменения достоверны (р0,05)

В ходе исследования был изучен уровень цитокинового обмена, определяющего продуктивность путей иммунной защиты. Проведеный анализ результатов показал выраженную дисфункцию цитокинового статуса у больных туберкулезом с поражением печени. У них выявлено выраженное, статистически значимое повышение синтеза ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-б по сравнению с контрольной группой (р<0,001) и больными туберкулезом без повреждения печени (р<0,01). Возможно, ведущие синдромы и системные реакции у этих пациентов были обусловлены выраженной гиперпродукцией цитокинов, что определяло цитотоксический эффект и вызывало повреждение гепатоцитов. Обнаружена достоверная зависимость уровня цитокинов от выраженности биохимической активности печени при ее лекарственно-индуцирован...