Діагностика та лікування гемобластозів

Існує думка, що, крім дефекту стовбурової гемопоетичної клітини, в патогенезі апластичної анемії має значення порушення строми, що являє собою мікрооточення стовбурових клітин і індукує їх проліферацію та диференціацію. Основними клітинними компонентами мікрооточення стовбурової клітини є остеобласти, фібробласти, ендостальні, адвентиціальні, ендотеліальні та жирові клітини. Для нормального розвитку гемопоетичних клітин необхідні гемопоетичні фактори росту (ГФР) чи колонієстимулювальні фактори росту (КСФ), які представлені глікопротеїновими гормонами (на даний час їх близько двадцяти). Під впливом ГФР та КСФ відбуваються проліферація та диференціація гемопоетичних клітин. КСФ продукуюється переважно стромальними клітинами кісткового мозку, а також Т-лімфоцитами та моноцитами в двох етапному режимі. Базисну секрецію КСФ (інтерлейкін-6, гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор - ГМ-КСФ, фактор стовбурових клітин-ФСК, Flt-3L-ліганд) забезпечують клітини строми безперервно для постійної підтримки нормальної кількості клітин. У відповідь на інфекцію під дією продуктів життєдіяльності вірусів і бактерій секреція КСФ зростає в багато разів. Спочатку відбувається активація моноцитів, які виділяють цілий ряд цитокінів (ІЛ-1, ФНП-, гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор, макрофагальний колонієстимулювальний фактор). Під впливом ІЛ-1, ФНП- відбувається стимуляція фібробластів і інших клітин строми (“ мікрооточення” стовбурових клітин), які запускають продукцію ІЛ-6 та ГМ-КСФ, під впливом якого збільшується кількість циркулюючих нейтрофілів, моноцитів, плазматичних клітин.

Продукція дозрілих клітин кожної гемопоетичниї лінії регулюється певним набором гемопоетичних факторів росту.

Регуляція еритропоезу. Початкові етапи еритропоезу регулюються ГМ-КСФ та ФСК, які виробляються стромальним мікрооточенням стовбурових клітин. Завершальні етапи еритропоезу регулюються еритропоетином.

Регуляція гранулоцитопоезу. Початкові етапи гранулоцитопоезу індукують ГМ-КСФ, ФСК та ІЛ-3. Завершальні стадії нейтропоезу і моноцитопоезу індукуються відповідно Г-КСФ і М-КСФ. У продукції еозинофілів головну роль відіграє ІЛ-5, меншою мірою беруть участь ІЛ-3 та ГМ-КСФ. Продукцію базофілів стимулюють ФСК та ІЛ-3.

Регуляція мегакаріоцитопоезу, на ранніх стадіях відбувається тромбопоетином у поєднанні з ФСК і ІЛ-3, тромбопоетин також стимулює кінцеву стадію дозрівання мегакаріоцитів і “відшнуровку тромбоцитів”.

Регуляція В-лімфоцитопоезу. На ранніх стадіях відбувається за рахунок ІЛ-7 та ФСК. Після утворення пре-В- та В-лімфоцитів подальший їх розвиток стимулює ІЛ-4 та ІЛ-6.

РегуляціяТ-лімфоцитопоезу. На ранніх стадіях індукують ІЛ-6, ІЛ-7; в подальшому регуляція відбувається за рахунок тимуса (ІЛ-2, ІЛ-4). Продукцію природних кілерів стимулюють ІЛ-15, плазматичних клітин-ІЛ-7.

При апластичній анемії виявлені різні порушення метаболізму кровотворних клітин та перш за все обміну нуклеопротеїдів, внаслідок чого кровотворні клітини не можуть засвоювати різні гемопоетичні речовини, необхідні у процесах їх диференціації та проліферації (ціанокобаламін, залізо, гемопоетини), рівень яких у сироватці крові хворих на апластичну анемію підвищений. Спостерігається також відкладення залізовмісного пігменту в різних органах та тканинах (печінці, селезінці, кістковому мозку, шкірі та ін.). Причинами гемосидерозу є порушення гемоглобіноутворення, пригнічення еритропоезу та посилене руйнування якісно неповноцінних еритроцитів, можливо також більш інтенсивне надходження заліза у клітинні елементи органів та тканин через порушення в них метаболічних процесів. Певний вплив мають також часті гемотрансфузії.

У патогенезі захворювання мають значення ендокринні та імунні механізми, а також генетичні порушення, що надають умови для розвитку аплазії кровотворення під впливом різних причин. Є відомості про участь селезінки у розвитку апластичної анемії, яка при цій патології пригнічує кровотворення.

Класифікації: 1 За Міжнародною статистичною класифікацією хвороб та споріднених проблем (десятий перегляд) МКХ-10 апластична анемія має шифр D60, 61 (D60 - набута чиста еритроцитарна аплазія (еритробластопенія); D61- інші апластичні анемії).

2 Класифікація [Воробйов А.І. та співавт., 1985].

1 Ендогенні апластичні анемії:

1.1 Ендокринні (гіпотиреоз, гіпопітуїтаризм).

1.2 Генуїнна - апластична анемія Ерліха.

1.3 Остеомієлосклероз (мармурова хвороба Ельберс- Шенберга).

2 Екзогенні:

2.1 Радіаційні.

2.2 Хімічні (бензол, медикаменти).

2.3 Токсикоз-алергічні.

2.4 Інфекційні.

3 Класифікація апластичних анемій (Гусєва та співавт., 1999).

І Спадкові (конституційні)

ІІ Набуті:

1 Первинні.

2 Вторинні:

- з відомою етіологією;

- ідіоматичні.

ІІІ Залежно від ураження гемопоезу:

1 З ураженням трьох ростків кровотворення.

2 З переважною депресією лейко- і тромбоцитопоезу:

- червоноклітинна аплазія;

- еритробластофтиз.

3 З внутрішньосудинним гемолізом за типом пароксизмальної нічної гемоглобінурії.

ІV Залежно від тривалості захворювання:

1 Гострі.

2 Підгострі.

3 Хронічні.

У загальній групі хворих на апластичну анемію можна виділити 2 підгрупи - імунну та неімунну форми. Імунні механізми апластичної анемії зводяться до порушення клітинного та гуморального імунітету (блокування Т - лімфоцитами диференціації стовбурових клітин, утворення антитіл проти елементів периферичної крові та кісткового мозку). Можливий також гаптеновий механізм порушення гемопоезу.

Клініка. Для апластичної анемії (з ураженням усіх трьох ростків кровотворення) характерне тотальне пригнічення кровотворення з такими синдромами:

- гіпоксії (задишка, серцебиття, загальна слабість, запаморочення, мерехтіння „мушок” перед очима);

- геморагічним (носові, кровотечі з ясен, маткові, шлунково-кишкові, ниркові та ін. кровотечі);

- інфекційно-запальним (часті ангіни, бронхіти, пневмонії);

- анемічним.

Зазвичай захворювання розвивається поступово, в деяких випадках - гостро, з появи вищезазначених симптомів. В особливо тяжких випадках приєднуються виразково-некротичні запальні ускладнення слизової ротової порожнини.

При огляді хворих відмічають блідість шкіри та слизових, іноді з субіктеричним відтінком (при супутньому гемолітичному синдромі), геморагічні висипання на шкірі (переважно на стегнах, гомілках, животі, іноді на обличчі) та на слизових оболонках. На місцях ін'єкцій утворюються масивні гематоми. Можуть бути крововиливи в кон'юнктиву і видимі слизові оболонки - губи, слизову порожнини рота. Периферичні лімфовузли, печінка та селезінка не збільшені. У більшості випадків виявляються зміни функцій серцево-судинної системи - тахікардія, збільшення розмірів серця, глухість тонів, систолічний шум на верхівці серця та судинах.

За перебігом розрізняють гостру, підгостру та хронічну форми апластичної анемії..

Характерною особливістю гострої форми є швидкий розвиток клінічної картини з панцитопенією, відповідною симптоматикою, відсутністю ремісій та стабілізації патологічного процесу. Гострий перебіг захворювання може супроводжуватися масивними вищезазначенними кровотечами, які іноді можуть бути причиною смерті хворих. Хворі вмирають через 4-8тижнів від початку захворювання

Для підгострого перебігу характерний менш бурхливий початок, але клініко-лабораторна симптоматика апластичної анемії досить виражена. Під впливом лікування вдається досягти короткотривалого покращання, але тривалість життя хворих складає 3-13 міс. (без мієлотрансплантації).

Для хронічного перебігу апластичної анемії характерний поступовий початок з клінікою метаболічної кардіоміопатії. В подальшому поступово приєднується панцитопенія з геморагічним синдомом. Хронічний перебіг супроводжується чергуванням рецидивів та ремісій, але тривалість останніх поступово зменшується, дедалі вони стають нестійкими. Тривалість життя при використанні сучасних методів лікування триває від декількох місяців до декількох років. Хворі вмирають від кровотеч, тяжких інфекційно-запальних процесів, вираженої гіпоксії. В окремих випадках можливе одужання (при використанні мієлотрансплантації в комплексному лікуванні).

Лабораторна діагностика. Картина крові при апластичній анемії характеризується панцитопенією: анемією, частіше нормохромною, рідше (20 - 22 %)- гіперхромною, тромбоцитопенією, лейкопенією за рахунок гранулоцитопенії з відносним лімфоцитозом, ШОЕ зазвичай збільшена; порушена фагоцитарна активність нейтрофільних гранулоцитів.

У кістковомозковому пунктаті при апластичній анемії відмічається зменшення числа мієлокаріоцитів (як гранулоцитарного, так і еритроцитарного ряду) до повного їх зникнення, із затримкою дозрівання цих клітин - редукція мегекаріоцитарного ростка. У тяжких випадках кістковий мозок буває повністю спустошеним та представлений лише поодинокими елементами, в основному лімфоцитами, плазматичними клітинами та еритробластами.

У гістологічних препаратах, отриманих при трепанобіопсії здухвинної кістки, на тлі спустошеного кісткового мозку виявляються окремі вогнища кровотворення, переважає жирова тканина, іноді простежуються глибки пігменту та ділянки крововиливів. У ряді випадків відзначається повне заміщення мієлоїдної тканини жировою.

У патогенезі кровоточивості велике значення має порушення стінки капілярів - підвищення проникності та зниження резистентності у зв'язку з глибокими структурними змінами, обумовленими підвищенням гіалуронідазної активності, деструкцією основної речовини сполучної тканини, руйнуванням білково- вуглеводних комплексів.

Велике значення у розвитку геморагічного синдрому мають порушення в системі зсідання крові (гіпокоагуляція), що виникають, в першу чергу, внаслідок тромбоцитопенії та функціональної неповноцінності тромбоцитів.

Вміст сироваткового заліза підвищений, відсоток насичення трансферину близько 100.

У хворих можливий розвиток гемосидерозу, причиною якого можуть бути такі фактори: підвищене руйнування неповноцінних еритроцитів, зниження утилізації заліза кістковим мозком, порушення синтезу гему, а також часті гемотрансфузії.

У зв'язку з вираженою нейтропенією та порушенням захисної функції нейтрофільних гранулоцитів у хворих часто виникають різні запальні процеси.

Особливістю форми захворювання з гемолітичним компонентом є наявність позитивних тестів на гемоліз: збільшення кількості непрямого білірубіну, а при внутрішньосудинному гемолізі типу пароксизмальної нічної гемоглобінурії - підвищення вмісту вільного гемоглобіну у плазмі, спостерігається гемоглобінурія, гемосидеринурія, іноді буває позитивний кислотний тест Хема, зменшення тривалості життя еритроцитів, що визначається за допомогою радіоактивного хрому.

Парціальна червоноклітинна аплазія має імунний генез, нерідко виникає на тлі тимоми (про що необхідно пам'ятати і проводити відповідне обстеження). При цій формі захворювання вибірково порушується еритропоез у зв'язку з наявністю антитіл до еритробластів, розвивається анемія при зниженій кількості ретикулоцитів. Виражена гіперсидеринемія, лейко- та тромбоцитопоез не порушені, геморагічний синдром відсутній.

Критерії діагностики:

-нормохромна нормоцитарна арегенераторна анемія з різким зменшенням або повною відсутністю ретикулоцитів, збільшенням ШОЕ (найбільш виражена анемія спостерігається при гострому перебігу і тяжкому ступені апластичної анемії);

-лейкопенія, абсолютна гранулоцитопенія, відносний лімфоцитоз;

-тромбоцитопенія; найбільш виражена при тяжкій формі апластичної анемії (у 30% хворих на тяжку апластичну анемію кількість не перевищує 5,0Ч109/л);

- різко виражений абсолютний дефіцит в мієлограмі клітин еритро-, лейко- та еритропоезу, затримка їх дозрівання;

- збільшення вмісту заліза в еритрокаріоцитах та позаклітинно;

- різке зменшення кількості кровотворних клітин або повна їх відсутність, заміщення їх жировою тканиною в трепанобіоптаті клубової кістки (за результатами гістологічного дослідження кісткового мозку);

- підвищення рівня сироваткового заліза (тяжкі кровотечі можуть супроводжуватися зменшенням вмісту);

- відсутність спленомегалії.

Диференційну діагностику потрібно проводити з:

- В12 (фолієво) - дефіцитними анеміями (гіперхромна анемія з макроцитозом, гіперсигментація нейтрофілів в периферичній крові та мієлограмі, наявність мегалобластів з гіперплазією кісткового мозку в мієлограмі - ознаки, які відрізняють макроцитарну анемію від апластичної анемії);

- гострим лейкозом (наявність гіперпластичного синдрому, нейролейкемії, бластів і лейкемічного провалу в периферичній крові і мієлограмі, що не характерно для апластичної анемії);

- хворобою Маркіафави-Мікелі (виділення інтенсивно темної або чорної сечі переважно в нічний час, гемосидеринурія, гемоглобінурія, периферичні тромбози, високий рівень вільного гемоглобіну в плазмі, ретикулоцитоз в крові, у кістковомозковому пунктаті виявляються подразнення червоного ростка при нормальному або помірному зниженні кількості мієлокаріоцитів, позитивні проби Хема та сахарозна- ознаки, не характерні для апластичної анемії);

-гіпопластичним мієлодиспластичним синдромом (рівень бластів в мієлограмі 5-30%, іноді спостерігаються в периферичній крові; ознаки дизеритропоезу - анізоцитоз, пойкілоцитоз, фрагментація еритроцитів, залишки ядер в еритроцитах, мегалоцитоподібні клітини; ознаки дизгранулоцитопоезу - порушення вираженості зернистості в гранулоцитах, гіпо- або гіперсегментація ядер; ознаки дизтромбоцитозу -фрагментація мегакаріоцитів з наявністю в них великої кількості маленьких ядер із частим зменшенням розмірів мегакаріоцитів. Всі ці ознаки не характерні для апластичної анемії).

В окремих випадках диференційний діагноз проводять із ворсинчастоклітинним лейкозом, еритромієлозом, хворобою Верльгофа, сепсисом. Вирішальне значення при цьому має мієлограма, а в деяких випадках - трепанобіопсія клубової кістки.

Приклади формулювання діагнозу

1 Апластична анемія: за типом Ерліха; підгострий перебіг; середньої тяжкості; геморагічний діатез.

2 Вузловий зоб: гіпотиреоз середньої тяжкості; ендогенна апластична анемія, хронічний перебіг, легкого ступеня, ФКХ ІІ.

3 Апластична анемія: екзогенна; медикаментозного походження (амідопірин); гострий перебіг.

Принципи лікування

1 Режим - залежно від тяжкості процесу.

2 Дієта - стіл № 15, збагачений білками, вітамінами і мікроелементами.

3 Медикаментозно:

- у комплексній терапії апластичної анемії основне значення має трансфузія еритроцитарної маси (краще - відмитих еритроцитів), а за наявності гемолітичного компонента, особливо типу пароксизмальної нічної гемоглобінурії, - тільки відмиті розморожені еритроцити. Частота трансфузій еритроцитарної маси визначається ступенем анемії.

При вираженій кровоточивості показані переливання тромбоцитарної маси, тромбоконцентранту.

При гнійно - септичних процесах, глибокій лейкопенії показано введення лейкоцитарної маси.

Для попередження розвитку сенсибілізації реципієнта антигенами введених лейкоцитів та тромбоцитів, особливо при повторних переливаннях, необхідно прагнути до підбору вищезазначених середовищ з урахуванням сумісності за системою HLA. Гемотерапію доповнюють застосуванням комплексу вітамінів як регуляторів та стимуляторів еритропоезу (тіаміну, рибофлавіну, піридоксину, ціанокобаламіну, фолієвої, пантотенової, нікотинової кислот).

Для зменшення гемосидерозу призначають десферал по500 мг 2 рази на добу в/м протягом 3 тижнів, контролюючи рівень заліза у сечі та вміст гемоглобіну у крові.

Показані (особливо при імунній формі захворювання, вираженому геморагічному синдромі) глюкокортикоїди у великих дозах (1 - 2 мг/кг преднізолону) протягом 3-4 тижнів з подальшим поступовим переходом на підтримуючі дози (15 - 20 мг на добу). Тривалість лікування кортикостероїдними гормонами індивідуальна. У випадках відсутності ефекту від костикостероїдної терапії протягом 1 - 2 тижнів їх відміняють.

При імунній формі апластичної анемії, аутоімунних конфліктах позитивні результати можливо досягти введенням великих доз антилімфоцитарного імуноглобуліну, циклоспорину А (сандимуну) - препаратів, які мають імуносупресивну дію. Антилімфоцитарний імуноглобулін вводять в/в із розрахунку 15 мг/кг протягом 6 - 10 діб через 1 - 2 дні. При вираженому геморагічному синдромі, алергії, порушенні функціонального стану печінки антилімфоцитарний глобулін протипоказаний.

Сандимун застосовують по 10-12 мг/кг МТ за добу всередину або в/в протягом 2- 6 місяців. Після ремісії - підтримувальне лікування - 1,6-6 мг/ кг тривалий час. Але якщо через 3 міс від початку лікування позитивних змін не відмічається, то необхідно препарат відмінити. На відміну від цитостатичних препаратів він не пригнічує гемопоез та не впливає на функцію фагоцитуючих клітин, проте нефротоксичний.

При апластичній анемії широко використовують андрогени, які стимулюють еритропоез (тестостерону пропіонат 5% по 1мл, метандростенолон - неробол по 5 - 10 мг 3 рази на добу, ретаболіл - 1,0 мл 5% в/м 1 раз на тиждень, неробол -20-30 мг на добу). Позитивний ефект спостерігається при тривалому їх використанні (3-6 міс.).

Напад кровоточивості можна припинити призначенням дицинону, серотоніну, аскорбінової та амінокапронової кислот.

Антибіотики широкого спектру дії показані за наявності інфекційно-запального процесу.

Ефективним методом лікування є також спленектомія, враховуючи при цьому ступінь збереженості колонієутворювальної спроможності (КУС) кісткового мозку: позитивний ефект, якщо КУС переважає 25Ч10 ядровмісних клітин.

При парціальній червоноклітинній аплазії (імунній формі захворювання) використовують глюкокортикоїди; як імунодепресанти - 6-меркаптопурин по 50-100 мг або циклофосфан по 100-150-300 мг на добу протягом 4-6 тижнів, або вінкристин по 1-3 мг 1 раз на тиждень протягом 1-2 місяців. Лікування останніми препаратами потребує гематологічного контролю.

За наявності у хворих на апластичну анемію імунних комплексів у сироватці крові або інгібіторів до еритропоетину показано проведення плазмаферезу чи плазмосорбції.

Неефективна консервативна терапія є показанням для проведення трансплантації кісткового мозку.

Прогноз перебігу захворювання залежить від ступення вираженості пригнічення гемопоезу. При помірному порушенні гемопоезу ефективна комплексна терапія, яка сприяє тривалій ремісії і навіть одужанню хворих.

При повній аплазії кровотворення прогноз несприятливий. Апластичну анемію іноді трактують як передлейкозний стан.

РОЗДІЛ 2. ГЕМОБЛАСТОЗИ

Гемобластози - злоякісні пухлини із кровотворних тканин.

Класифікація

1 Лейкози (лейкемії) - злоякісні пухлини із кровотворних тканин із первинною локалізацією в кістковому мозку з подальшою дисемінацією в периферичній крові, селезінці, лімфатичних вузлах і других тканинах.

2 Гематосаркоми - злоякісні лімфоми з первинною локалізацією за межами кісткового мозку, мають вогнищевий пухлинний ріст (лімфогранулематоз, парапротеїнемічні гемобластози, мієломна хвороба, хвороба Вальденстрема, ретикулосаркома).

ЛЕЙКОЗИ

Теорії походження. Вірусна - наявність латентних лейкозогенних вірусів в організмі, які під впливом пошкоджуючих факторів (хімічних речовин, іонізуючого опромінення та ін.) активізуються. Віруси змінюють структуру ДНК, проникають і вбудовуються в ядро кровотворної клітини. Остання є носієм неправильної інформації, що призводить до порушення процесів проліферації та диференціації з подальшою малігнізацією клітини. Роль вірусів підтверджена у виникненні деяких форм лейкозу і лімфом у людини: лімфоми Беркітта (герпес-вірус Епштейна-Барра) і Т-клітинного лейкозу дорослих (ретровірус HTLV-“вірус Т-клітинної лейкемії - лімфоми людини”. Реалізація вірусної дії відбувається при порушенні імунного статусу (спадковий або набутий імунодефіцит), генетичних і гормональних факторів.

Хімічна теорія - підвищення частоти захворювання лейкозом у осіб, які мали тривалий контакт з бензолом, леткими органічними речовинами, при прийнятті цитостатичних препаратів (хлорбутин, циклофосфан, метотрексат і т.д).

Ендогенна (обмінна) теорія припускає лейкозогенну дію накопичених внаслідок порушення обміну речовин метаболітів триптофану й тирозину.

Іонізуюче випромінювання також може бути причиною захворювання. Підтвердженням цього є численні спостереження розвитку лейкозу у осіб, які стали жертвами атомного бомбардування Хіросими та Нагасакі, у хворих, які пройшли курс променевої терапії.

Певна роль у виникненні лейкозу належить генетичним факторам (“сімейні” лейкози, особливо у однояйцевих близнюків; лейкози при спадкових хворобах - хворобі Дауна, Фанкона, Блюма та ін.).

Патогенез. Загальноприйнятою є клонова теорія патогенезу гемобластозів, згідно з якою лейкозні клітини є потомством однієї гемопоетичної клітини- попередника, в якій відбулася хромосомна мутація з подальшим її розмноженням і поширенням по всій кровотворній тканині і за її межами шляхом метастазування.

Лейкози у своєму розвитку проходять два етапи: перший -утворення доброякісної моноклонової пухлини; другий - формування злоякісної пухлини з ознаками поліклонової трансформації.

На першому етапі формування лейкозу відбувається мутація кровотворної клітини попередника, яка набуває здатності інтенсивно проліферувати і дає потомство клітин - клон. На цьому етапі пухлина складається із клітин, які не мають ознак поліморфізму і атипізму. Ці клітини зберігають здатність до диференціації, не метастазують у органи (доброякісний ріст). Первинний лейкозний клон деякий час може співіснувати з нормальним клоном, але має значну перевагу у рості, тому з часом починає витісняти нормальний клон клітин. Клон клітин, в яких відбулася мутація, має високу схильність до повторних мутацій, що пов'язано із нестабільністю клітинного геному. Тому на другому етапі розвитку лейкозу внаслідок повторних мутацій лейкозного клону з'являються нові субклони, для яких характерна надзвичайно висока здатність до мутацій. Пухлина стає злоякісною і поліклоновою, інтенсивно проліферує і водночас втрачає здатність до диференціації.

Основною ознакою злоякісного росту є незворотний характер патологічних змін в клітинах які складають субстрат пухлини, з подальшим наростанням цих змін (пухлинна прогресія). Суть пухлинної прогресії: у міру прогресування лейкозного процесу наростає його малігнізація, виникають нові патологічні клони, які є нечутливими до цитостатичних препаратів, що використовувалися при первинному лікуванні. Проявами прогресування лейкозів є пригнічення нормальних ростків кровотворення, здатність лейкозних клітин рости поза органами гемопоезу (метастазування з утворенням в органах лейкозних інфільтратів - лейкемід), стрибкоподібна і поступова втрата бластними клітинами ферментної і морфологічної специфічності.

Класифікація лейкозів:

-гострі (трансформація кровотворення за рахунок малодиференційованих “ бластних“ елементів крові - клітин попередників І-ІІІ рядів; лейкозним клітинам при гострому лейкозі притаманне безмежне неконтрольоване розмноження без подальшого диференціювання - дозрівання; морфологічно усі бластні клітини І- ІІІ рядів подібні і не розпізнаються, тому диференціація таких лейкозних клітин проводиться шляхом цитохімічної характеристики - виявлення за допомогою цитохімічних реакцій клітинних ферментів - речовин, властивих конкретному роду клітин).

- хронічні (трансформація кровотворення за рахунок більш диференційованих і зрілих клітин - ІV ряду; лейкозним клітинам при хронічному лейкозі притаманне поряд із безмежним неконтрольованим розмноженням і дозрівання; морфологічно бластні клітини ІVряду подібні до нормальних і їх диференціація проводиться за допомогою цитоморфологічної картини).

Найбільше визнання отримала класифікація франко-американо-британської групи (ФАБ, 1976). У країнах СНД використовується також класифікація гострого лейкозу, яка грунтується на рекомендаціях ВООЗ (1976), в основі якої лежить морфологічна і цитохімічна особливість бластних клітин. Обидві класифікації представлені в таблиці 1.

Варіанти лейкозу:

-лейкемічний;

-сублейкемічний;

-алейкемічний.

Сублейкемічний варіант лейкозу слід диференціювати із лейкемоїдною реакцією. Остання має зворотний характер; клітини зберігають морфологічні і функціональні властивості лейкоцитів. Лейкозні клітини не виконують основної функції лейкоцитів - імунної; не диференціюються у зрілі клітини; швидко гинуть; пригнічують нормальний гемопоез.

Таблиця 1 - Класифікація лейкозів

Гострий лейкоз	Хронічний лейкоз
Fab-класифікація	Морфоцитохімічна (ВОЗ)
Мієлоїдні лейкози М1-ГМЛ без ознак визрівання бластів М2-ГМЛ з ознаками визрівання бластів М3-промієлоцитарний М4-мієломоноцитарний М5--монобластичний (моноцитарний) М5а-недиференційований, клітини типу монобластів М5b--з ознаками диференціювання клітин моноцитарного ряду М6--еритролейкоз М7-егакаріобластичний М0--з мінімальними ознаками диференціювання	Нелімфобластичні лейкози Мієлобластичні Промієлоцитарний Мієломонобластичний Монобластичний Еритромієлоз Мегакаріобластичний Недиференційований лейкоз	Мієлоїдні форми ХМЛ з філадельфійською хромосомою ХМЛ без філадельфійської хромосоми Мієломоноцитарний Остеомієлосклероз (мієлофіброз) Еритремія
Лімфобластичні лейкози L1--з малими розмірами клітин, переважно у дітей L2--з великими клітинами, переважно у дорослих L3--з бластичними клітинами типу клітин при лімфомі Беркітта	Лімфобластичний Плазмобластичний	Лімфоїдні форми ХЛЛ Лімфоцитарний (типовий) Пролімфоцитарний Волосяно-клітинний Парапротеїнемічні гемобластози: Макроглобулінемія Вальденстрема Мієломна хвороба

ГОСТРИЙ ЛЕЙКОЗ

КЛАСИФІКАЦІЯ Fab та ВОЗ гострого лейкозу наведена втаблиці 1.

В перебігу гострого лейкозу виділяють такі стадії:

1) початкова.

2) розгорнутих клінічних проявів.

3) повна ремісія.

4) одужання.

5) рецидив гострого лейкозу.

6) термінальна стадія.

Клініка

Початок захворювання:

-гострий;

-підгострий;

-поступовий.

Синдроми:

1 Гіперпластичний: збільшення селезінки, печінки, лімфатичних вузлів.

2 Анемічний.

3 Геморагічний: кровотечі за рахунок тромбоцитопенії центрального генезу, підвищення проникності та зменшення резистентності судинної стінки, порушення коагуляційних властивостей крові у зв'язку з дефіцитом V,VII факторів зсідання, протромбіну, фібриногену, а також підвищенням фібринолітичної і антикоагуляційної активності крові;

4 Інтоксикаційний (інфекційно- токсичний)

5 Виразково-некротичний.

Проявами двох останніх синдромів є нездужання, підвищення температури, лихоманка (внаслідок пірогенної дії пуринових речовин в результаті розпаду неповноцінних лейкоцитів - з одного боку, з іншого - приєднання вторинної інфекції внаслідок вторинного імунодефіциту), септичні прояви у вигляді ознобу, проливного поту, некротичних ангін, болю в кістках, особливо в нічний час.

На початковій стадії захворювання пацієнтів турбують неспецифічні скарги: біль в кістках, м'язах, збільшення лімфатичних вузлів, нездужання. Такі скарги повинні насторожувати лікаря. Під час обстеження у деяких хворих іноді з'являється немотивоване збільшення або зменшення кількості лейкоцитів, лімфоцитів, моноцитоз, поодинокі бласти, тенденція до анемії та тромбоцитопенії. Іноді хворі звертаються до лікаря у зв'язку із симптомами ГРВІ, ангіни, стоматиту, кровоточивості ясен. Це вже симптоми розгорнутої стадії хвороби. До вищезазначених симптомів приєднуються інтоксикація, втрата ваги, клініка метастазування в різні органи (голову, органи систем дихання, травного тракту, нервову систему), посилення анемічного синдрому, помірні гепато- і спленомегалія, лейкеміди.

Ураження слизових шлунково-кишкового тракту набувають виразково-некротичного характеру.

При перкусії кісток характерна болючість за рахунок розвитку субперіостальних лейкемічних інфільтратів.

Анемія, інтоксикація, а також, можливо, специфічні лейкемічні ураження порушують функцію шлунка, кишок, нирок, статевих та інших органів, призводять до вторинної метаболічної кардіоміопатії, яка іноді є причиною діагностичних помилок. У термінальну стадію і при тяжкому перебігу захворювання має септичну картину (за рахунок імунодефіцитного стану з порушенням клітинного, гуморального і природного імунітету) з приєднанням пневмоній, плевриту, перикардиту та ін. У 12-18% хворих розвивається нейролейкоз (клініка менінгіту, менінгоенцефаліту, локального ураження головного мозку, черепних і периферичних нервів).

За клінікою форми ГЛ дуже подібні, хоча і мають деякі клініко-гематологічні особливості:

- при ГЛЛ частіше спостерігаються позакістковомозкові прояви захворювання, гіперпластичний синдром, нейролейкоз; цитостатична терапія більш ефективна порівняно з мієлоїдними формами ГЛ;

- нелімфобластичні форми ГЛ (особливо промієлоцитарний) за перебігом більш тяжкі в порівнянні з ГЛЛ: симптоми інтоксикації, геморагічний і виразково-некротичний синдроми більш виражені. При промієлоцитарному ГЛ на тлі інтоксикації спостерігають ДВС-синдром;

- для гострого мієломонобластичного лейкозу більш характерні лейкеміди.

- гострий еритромієлоз супроводжується невпинно прогресуючою анемією в поєднанні з гемолізом: в мієлограмі з'являються, поряд з мієлобластами, еритро- і нормобласти, в кістковому мозку збільшується кількість еритроїдних форм з порушеним дозріванням, які відрізняються атиповим ядром з мегалобластичними ознаками, наявністю багатоядерних клітин, елементів з гіперсегментованими ядрами.

Лабораторна діагностика Уклінічному аналізі крові:

- бласти (ядро на всю клітину). За морфологічними ознаками бласти дещо подібні до лімфоцитів. Недосвідчений лікар-лаборант може помилково бласти сприйняти за лімфоцити. Тому будь-який лімфоцитоз повинен насторожувати;

- підвищення лейкоцитів (20-50 іноді 100 - 200Ч10 9);

- молоді і зрілі клітини (відсутність перехідних форм між бластами і зрілими нейтрофільними гранулоцитами - так званий лейкемічний провал);

-відсутність еозинофілів та базофілів;

-анемія;

-тромбоцитопенія (з > t кровотечі, >t зсідаання крові);

- >ШОЕ.

Характеристика гематологічних показників при різних формах гемобластозів відображена в таблиці 2. В кістковомозковому пунктаті і в трепанаті клубової кістки: збільшення бластних клітин до 80-90% (норма - до 5%), редукція еритроїдного, мегакаріоцитарного і гранулоцитарного ростків.

При маловідсотковому ГЛ (спостерігається переважно в похилому й старечому віці) кількість бластних клітин може бути невеликою - 10-20%.

Таблиця 2 - Характеристика гематологічних показників при різних формах гемобластозів

Захворювання	Стадія, період	Кількість
		еритроцитів	тромбоцитів	лейкоцитів
Гострий лейкоз	Гострий	Знижена	Знижена	Підвищена, знижена, нормальна
Хронічний мієлолейкоз	Початкова Розгорнута Термінальна, бластичний криз	Нормальна, підвищена (помірно) Знижена Знижена	Підвищена, нормальна Нормальна, підвищена Знижена	Підвищена Підвищена Підвищена
Еритремія	Початкова Розгорнута Термінальна	Підвищена Підвищена Знижена	Підвищена, нормальна Підвищена Знижена	Нормальна Підвищена Знижена
Хронічний лімфолейкоз	Початкова Розгорнута Термінальна	Нормальна Нормальна, знижена Знижена	Нормальна Нормальна, знижена Знижена	Підвищена Підвищена Підвищена
Мієломна хвороба	Початкова Розгорнута Термінальна	Нормальна Знижена Знижена	Нормальна Знижена Знижена	Нормальна Нормальна, знижена Знижена

Слід зауважити, що пункція кісткового мозку здійснюється у разі відсутності бластичних клітин в периферичній крові (алейкемічний варіант перебігу хвороби).

Верифікація бластних клітин для діагностики форм гострого лейкозу відбувається за цитохімічними реакціями.

Діагноз нейролейкозу підтверджується даними дослідження спинномозкової рідини - високий цитоз за рахунок бластних клітин, підвищений вміст білка, позитивні проби Панді і Нонне-Апельта.

Критерії діагностики:

- наявність гіперпластичного, анемічного, геморагічного, інфекційно-токсичного синдромів;

- зменшення еритроцитів, тромбоцитів, наявність бластів і лейкемічного провалу в клінічному аналізі крові;

- бластна метаплазія, редукція еритроїдного, гранулоцитарного і мегакаріоцитарного ростків в мієлограмі та трепанаті клубової кістки.

Диференційний діагноз:

- з лейкемоїдними реакціями у разі сублейкемічного варіанта;

- ГЛ (відсутні: лейкемічний провал в гемограмі та бласти в мієлограмі прилейкемоїдної реакції);

- з апластичною анемією у разі алейкемічного варіанта ГЛ (подібні за наявністю анемічного, геморагічного, інтоксикаційного, виразково-некротичного синдромів; для апластичної анемії характерні: відсутність гіперпластичного синдрому, в мієлограмі - поодинокі клітини: лімфоцити, еритробласти; в трепанобіоптатах - жирова тканина заміщує мієлоїдну тканину);

- з агранулоцитозом (відсутні анемічний, гіперпластичний та геморагічний синдроми; в периферичній крові відсутні бласти; враховувати дані мієлограми);

- з інфекційним мононуклеозом (ангіна, лихоманка, збільшення печінки, селезінки, лімфатичних вузлів, лейкоцитоз із моноцитозом; відсутність анемічного та геморагічного синдрому; в гемограмі поряд з лімфоцитозом і моноцитозом спостерігаються мононуклеари; дані мієлограми);

- з мієлокарцинозом (метастази раку у кістковий мозок): головним диференційно-діагностичним критерієм є показники мієлограми - наявність бластів при ГЛ, пухлинних клітин при мієлокарцинозі;

- з гемолітичною анемією (ГА) (помірне збільшення ретикулоцитів, наявність у крові еритронормобластів) і мегалобластними (ціанокобаламін- та фолієво-дефіцитною анеміями за наявністю в мієлограмі еритрокаріоцитів з мегалобластними рисами) у разі гострого еритромієлозу (ГЕ). Але при ГА ретикулоцитоз більш виражений, бласти в периферичній крові відсутні, а в мієлограмі їх кількість не перевищує 5%, відсутня атиповість еритроїдних елементів. При ціанокобаламін- та фолієводефіцитній анеміях мегалобласти відрізняються від мегалобластоїдних елементів ГЕ за структурою ядра і цитоплазми; цитоморфологічне дослідження патологічних клітин дає можливість визначити PAS-позитивну субстанцію при ГЕ.

Приклади формулювання діагнозу

1 Гострий лейкоз: лімфобластний; стадія розгорнутих клінічних проявів; І гострий період; геморагічний синдром; нейролейкоз; дистрофія міокарда, СН І систолічний варіант, І ФК.

2 Гострий лейкоз: промієлоцитарний; термінальна стадія; важкий геморагічний синдром (шлункова кровотеча (дата)), анемія; сепсис; міокардіодистрофія, СН НА, систолічний варіант, II ФК.

3 Гострий лейкоз: мієлобластний (М2 за FAB-класифікацією); фаза ремісії.

Принципи лікування

Головним у лікуванні ГЛ є комбінація специфічної та неспецифічної терапії. За наявності ефективної терапії настає повна або часткова ремісія.

Етапи в лікуванні:

- індукція ремісії - за допомогою курсів (5-6) поліхіміотерапії (комбінації препаратів, які діють на різні фази мітозу клітин) викликають ремісію захворювання;

- консолідація ремісії - закріплення ремісії шляхом проведення поліхіміотерапії препаратами, які викликали ремісію;

- профілактика рецидиву захворювання протягом 3-5 років з використанням цитоспецифічних препаратів.

Під час протирецидивного лікування контролювати щотижня клінічний аналіз крові з тромбоцитами та 1 раз на три місяці - мієлограму!.

1 Режим - залежно від стадії процесу.

2 Дієта - залежно від ураження внутрішніх орґанів.

3 Медикаментозне лікування - хіміотерапія із застосуванням цитостатиків:

3.1 Якщо є гострий лімфобластичний лейкоз: вінкристин, рубоміцин, L-аспарагіназа, циклофосфан та преднізолон. Для профілактики нейролейкемії - спинномозкові пункції з уведенням метотрексату, дексаметазону, цитозару.

3.2 У фазі ремісії гострого лімфобластичного лейкозу проводиться безперервне підтримувальне цитостатичне лікування 6-меркаптопурином і метотрексатом.

3.3 Якщо є гострий мієлобластичний лейкоз та інші форми лейкозів, проводиться проґрама "7+3" або "5+2" цитозаром і рубоміцином.

3.4 Якщо є гострий промієлоцитарний лейкоз, то застосовується препарат ATRA (all-trans-retinoic-acid); консолідація ремісії проводиться цитозаром та рубоміцином.

Групи препаратів, які мають місце у лікуванні ГЛ.

Антиметаболіти є антагоністами метаболітів - попередників нуклеїнових кислот, порушують їх синтез, а отже, і життєдіяльність клітин: меркаптопурин (пуринетол), тіогуанін, метотрексат (аметоптерин), цитозин-арабінозид (алексан, цитозар).

Антимітотичні засоби (блокують мітоз на стадії метафази шляхом денатурації тубуліну - білка мікротрубочок): вінкристин (онковін), розевін (вінбластин).

Алкілувальні засоби (порушують синтез нуклеїнових кислот): циклофосфан (ендоксан), фопурин (імфопуран), метил-ГАГ.

Протипухлинні антибіотики-антрацикліни (пригнічують синтез ДНК і РНК): рубоміцину гідрохлорид (рубідоміцин, дауноміцин, даунорубіцин), фарморубіцин, карміноміцин, адріаміцин (адріабластин).

Ферментні препарати: L-аспаргіназа (краснітин), руйнує незамінну амінокислоту аспаргін, тому клітини, які її потребують, гинуть. Препарат може викликати алергічні реакціїї та лихоманку, тому перед його призначенням проводять пробу на чутливість.

Епіподофілотоксини (діють на G2-фазу): етопозид, вепезид, теніпозид.

Антракіноїди (фазово-специфічні): мітоксантрон (бізантрен), амсакрин (AMSA).

Похідні нітрозосечовини (циклоспецефічні): BCHU (кармустин, 1,3-біс-2-хлоретил-1-нітрозосечовина), CCNU (ломустин, белюстин, семустин).

При гострому лейкозі призначають також і вітчизняний препарат із групи проспідину - спіробромін, який за механізмом дії близький до хлоретиламінів.

Встановлена вибірковість дії протилейкозних препаратів на лейкозні клітини. Так, вінкристин, L-аспарагіназа, інактивуючи мітотичну активність лімфобластів, більш ефективні при гострому лімфобластичному лейкозі; рубоміцин, карміноміцин, цитозин-арабінозид - при гострих мієлоїдних лейкозах. 4 Симптоматичне лікування та лікування ускладнень:

- гемоліз еритроцитів та тромбоцитів - преднізолон 40-50мг, при гемолітичному кризі - 70-80мг, іноді до 100-180мг: відміняти по5-2,5 мг кожні 3-7 днів;

- цукровий стероїдний діабет - інсулін;

- стероїдні виразки - антисекреторні препарати (інгібітори протонної помпи або блокатори Н2 рецепторів гістаміну);

- остеопороз - неробол 10-15 мг за добу всередину або ретаболіл 50 мг в/м щотижня протягом 3-4 місяців;

- патологічні переломи - зменшити біль можна за допомогою кальцитрину (тирокальцитоніну) -10-30 од за добу протягом 4-6 тижнів, відміняти поступово зі зменшенням дози до 10-15 од через добу.

- за наявності непіддатливого аутоімунного процесу, який рецидивує в поєднанні з ускладненнями стероїдної терапії, бажано провести спленектомію (позитивний результат дає у 70-80%);

- інфекційні ускладнення - антибіотики широкого спектру дії (карбеніцилін, цефалоспорини ІІІ-IV генерацій, гентаміцин): їх треба призначати якомога раніше, в комбінаціх, у високих дозах, тривалий період - до повного клініко-лабораторного зникнення симптомів, бажано в комбінації з - глобуліном (8-10 доз щоденно або через добу протягом 2-3 тижнів).

-вторинна подагра (масивний розпад клітин крові внаслідок їх неповноцінності - з одного боку, з іншого - проведення цитостатичної терапії призводить до збільшення кількості пуринових і пірамідинових форм з подальшим масивним утворення сечової кислоти) - алопуринол;

Прогностичні фактори у перебігу ГЛ:

- несприятливі фактори - лейкоцитоз >30 тис., бластів в мієлограмі>80%, зменшення тромбоцитів <50 тис., геморагічний діатез.

- сприятливі - вік пацієнтів (у дитячому віці частота ремісій значно більша, ніж у людей похилого віку)

Кінець захворювання:

- повна ремісія, коли зникають усі клінічні симптоми захворювання, нормалізується картина крові, в кістковому мозку не >5% бластних клітин при нормальному клітинному співвідношенні;

- часткова ремісія - значне клініко-гематологічне покращання, в кістковому мозку >5% бластів або не має повної нормалізації еритроцитів та тромбоцитів.

Рецидив:

- кістковомозковий - збільшення бластних клітин в мієлограмі >5% навіть без наявних клінічних ознак рецидиву та змін в периферичній крові;

- позакізковомозковий - наявність специфічного ураження органів і тканин при збереженні кістковомозкової ремісії.

Видужання настає у разі повної клініко-гематологічної ремісії протягом 5 років.

гематологічне захворювання

ХРОНІЧНИЙ МІЄЛОЇДНИЙ ЛЕЙКОЗ

Хронічний мієлолейкоз (ХМЛ) - злоякісна пухлина кровотворної тканини, яка виникає із клітини-попередника мієлопоезу, загальної для гранулоцитарного, еритроцитарного та мегакаріоцитарного ростків кровотворення. Підтвердженням цього є знаходження патогномонічної для ХМЛ аномальної Ph1 (філадельфійської) хромосоми майже в усіх клітинах мієлопоезу (гранулоцитах, моноцитах, мегакаріоцитах, еритроцитах) у більшості хворих на хронічний мієлолейкоз (88-97%). У лімфоцитах Ph1 - хромосома відсутня. Філадельфійська хромосома виникає внаслідок транслокації генетичного матеріалу між 9 і 22 хромосомами.

Незважаючи на залучення до патологічного процесу усіх трьох ростків, все таки основним проліферуючим ростком при даному захворюванні є гранулоцитарний. Підвищення продукції мегакаріоцитів і еритроцитів менш виражена і спостерігається рідко.

Захворюваність на ХМЛ у більшості країн Європи складає 3-6,5 на 100000 населення.

Етіологія. Причини розвитку ХМЛ є загальними для всіх лейкозів, проте очевидно доведена лише роль одного етіологічного фактору у розвитку захворювання - іонізуючого випромінювання. Це підтверджується таким:

- серед потерпілих від атомного бомбардування міст Японії - Хіросими і Нагасакі - лейкоз розвинувся через 11 років у 30% осіб;

- серед хворих, які отримували променеву терапію з приводу анкілозивного спондилоартриту, ХМЛ розвинувся через 4 роки у 20% осіб;

- серед жінок, які отримували променеву терапію з приводу раку шийки матки, ХМЛ діагностувався через 9 років у 30% осіб.

Маркерами генетичної схильності до ХМЛ є наявність HLA-антигенів CW3 та CW4.

Патогенез визначається клоновим характером захворювання. Розвивається клональна мієлопроліферація, спостерігається надмірне утворення гранулоцитів не тільки в кістковому мозку, але й екстрамедулярно (в печінці, селезінці, інших органах і тканинах). Відповідно до цього виділяють основні патогенетичні стадії: розгорнуту (доброякісну, моноклонову) і термінальну (злоякісну, поліклонову). На певному етапі захворювання відбувається нестабільність клону клітин, що призводить до бластного кризу.

Класифікації: 1 Згідно із МКХ 10 ХМЛ має шифр С 92.1 і входить до групи лімфоїдних лейкозів.

2 Класифікація за стадіями (Воробйов А. І., Бриліант М. Д., 2001)

I - Початкова (доклінічна).

II - Розгорнутих клініко-гематологічних проявів (моноклонова).

III - Прискорення (перехідний період, фаза акселерації).

IV - Термінальна (бластичний криз, поліклонова).

Клініка. Захворювання спостерігається переважно у зрілому віці. Початкова стадія діагностується досить рідко. Скарги хворих неспецифічні, клінічні прояви на цій стадії відсутні. Іноді діагноз встановлюють випадково під час профілактичного огляду, коли в клінічному аналізі крові спостерігається помірний нейтрофільний лейкоцитоз з ядерним зсувом вліво до поодиноких метамієлоцитів, мієлоцитів. Підтвердити діагноз на цій стадії можливо лише за допомогою цитогенетичного аналізу.

Прогресування захворювання, перехід в розгорнуту клініко-гематологічну стадію супроводжується фізичною втомою, болем у кістках, пітливістю, втратою апетиту, безпричинним субфебрилітетом, важкістю у лівому підребер'ї, збільшенням об'єму живота, підвищеною кровоточивістю після порізів і екстракції зубів. Збільшуються розміри печінки та селезінки. Захворювання часто ускладнюється інфекційними процесами.

У клінічному аналізі крові - високий лейкоцитоз, наявність незрілих форм гранулоцитів (промієлоцитів, мієлоцитів, метамієлоцитів - не більше 1-5%, мієлобластів), зменшення кількості зрілих форм нейтрофільного ряду, збільшення кількості базофілів і еозинофілів (базофільно-еозинофільна асоціація як ознака “передбластного”стану). Специфічною ознакою розгорнутої стадії ХМЛ є зменшення кількості лужної фосфатази у зрілих гранулоцитах. Кількість гемоглобіну, еритроцитів і тромбоцитів на початковій стадії нормальна, в деяких випадках навіть підвищена, в розгорнутій і особливо в термінальній стадії знижена.

У мієлограмі збільшується кількість мієлокаріоцитів, переважають незрілі гранулоцити: промієлоцити, мієлоцити, метамієлоцити, підвищується відсоток еозинофілів та базофілів, збільшується кількість мегакаріоцитів.

У трепанаті пахвинної кістки - виражена гіперплазія елементів гранулоцитопоезу за рахунок незрілих форм; зменшення аж до повного щезнення, жирової тканини; збільшення кількості мегакаріоцитів. Для тривалого перебігу захворювання характерні ділянки фіброзу.

У фазу акцелерації приєднуються блідість шкіри, схуднення, виражена гепато- і спленомегалія (селезінка може досягати великих розмірів, займаючи більшу частину черевної порожнини), підвищення температури тіла до фебрильних чисел, анемія і тромбоцитопенія. Хворі є резистентними до попереднього лікування.

У термінальній стадії процес набуває злоякісного характеру - моноклонова пухлина перетворюється в поліклонову. Змінюється клінічна симптоматика, хвороба набуває ознак гострого лейкозу (бластичний криз). Посилюються біль в кістках та симптоми інтоксикації, швидко збільшуються розміри печінки та селезінки. Часті інфаркти, периспленіти, можливі розриви селезінки. Приєднуються виражена анемія, тромбоцитопенія, екстрамедулярні вогнища гемопоезу (у лімфовузлах, шкірі, мигдаликах, ЦНС). У деяких хворих, як у фазу акселерації, так і у фазу бластичного кризу, розвивається синдром Світа (Sweet) - гострий нейтрофільний дерматоз з високою температурою тіла. Синдром Світа є результатом периваскулярної нейтрофільної інфільтрації в дермі, представлений болючими шкірними вузлами, іноді досить великих розмірів з локалізацією на тулубі, руках, стегнах та обличчі. Внаслідок лейкемічної інфільтрації внутрішніх органів у клініці спостерігаються симптоми ураження легень, серця, нирок, нервової системи. В крові також з'являються бластичні клітини у великій кількості, головним чином атипової форми мегалобласти, але можуть бути і монобласти, еритронормобласти, недиференційовані бласти і навіть лімфобласти.

У третини хворих на ХМЛ стадія бластичного кризу може трансформуватися в гострий лімфобластичний лейкоз. Стадія бластичного кризу триває лише декілька місяців. Хворі вмирають від тяжких інфекційно-запальних процесів (пневмоній та ін.), які іноді набувають септичного перебігу; тяжких кровотеч; інтоксикації; виражених дистрофічних уражень внутрішніх органів (легень, серця, нирок.).

Лабораторна діагностика

У загальному аналізі крові:

- нейтрофільний лейкоцитоз із зсувом вліво;

- збільшення бластичних клітин;

- базофільно-еозинофільна асоціація;

- анемія;

- тромбоцитопенія.

У мієлограмі:

- гіперплазія ґранулоцитарного ряду з вираженим зсувом вліво;

- редукція еритроїдного ростка (лейкоцитарно-еритроцитарне співвідношення > 10);

- базофільно-еозинофільна асоціація;

- гіперплазія мегакаріоцитарного ростка.

При цитохімічному дослідженні:

- зменшення вмісту лужної фосфатази нейтрофілів;

- підвищення активності пероксидази.

У біохімічному аналізі крові підвищення рівня:

- креатиніну;

- сечової кислоти;

- трансаміназ;

- кислої фосфатази;

- лактатдегідрогенази.

Дослідження каріотипу клітин крові і кісткового мозку дає інформацію про клональну еволюцію у разі ХМЛ (перехід моноклонової хронічної фази у поліклонову термінальну фазу захворювання) і є найбільш об'єктивним для прогнозування перебігу процесу. Інструментальні обстеження:

1 УЗД органів черевної порожнини:

- збільшення розмірів селезінки, печінки;

- збільшення мезентеріальних лімфатичних вузлів (у разі лімфобластичного варіанта бластичного кризу).

Критерії діагнозу:

- спленомегалія (ступінь збільшення залежить від стадії хвороби);

- у клінічному аналізі крові:

нейтрофільний лейкоцитоз зі зсувом вліво (наявність усіх перехідних форм гранулоцитарного ряду - від наймолодших бластичних клітин до зрілих гранулоцитів); базофільно-еозинофільна асоціація; підвищення кількості тромбоцитів (на початку захворювання); низький рівень лужної фосфатази в нейтрофілах (спостерігається майже у 90% хворих);

- у мієлограмі (залежить від стадії захворювання):

мієлоїдна проліферація кісткового мозку (збільшення

кількості мієлокаріоцитів за рахунок як зрілих, так і

молодих форм); збільшення кількості мегакаріоцитів (при бластичному кризі різко збільшується кількість бластів і

зменшується еритроцитарний і мегакаріоцитарний ростки);

базофільно-еозинофільна асоціація; збільшення

співвідношення гранулоцитів / еритроцитів;

- наявність філадельфійської Ph1 хромосоми в клітинах периферичної крові і кісткового мозку (рідко, при атипових формах ХМЛ - відсутня).

Диференційна діагностика

Хронічний мієлолейкоз потрібно диференціювати з: лейкемоїдною реакцією мієлоїдного типу (при інфекційних захворюваннях-пневмонії, туберкульозі, сепсисі та ін.);

раком різної локалізації; гострим лейкозом; сублейкемічним мієлозом; мієлодиспластичним синдромом.

При лейкемоїдних реакціях в лейкограмі не настільки виражений зсув вліво, відсутня базофільно-еозинофільна асоціація, характерна токсична зернистість у нейтрофілах, мієлограма без суттєвих змін. В особливо тяжких випадках вирішальну роль в діагностиці належить визначенню філадельфійської Ph1 хромосоми. Лейкемічна реакція зазвичай зникає після усунення причини захворювання.

Для метастатичних процесів в кістковий мозок характерна гіпоплазія останнього, наявність клітин злоякісних новоутворень.

Приклади формулювання діагнозу:

1 Хронічний мієлолейкоз: ІІ стадія (розгорнутих клініко-гематологічних проявів); спленомегалія.

2 Хронічний мієлолейкоз: фаза акселерації; гепатосплено-мегалія; анемія, тромбоцитопенія.

3 Хронічний мієлолейкоз: термінальна стадія; бластичний криз; гепатоспленомегалія, анемія, тромбоцитопенія.

Принципи лікування

1 Режим - залежно від стадії захворювання.

2 Дієта - залежно від ураження внутрішніх органів.

3 Медикаментозно:

у розгорнутій стадії призначається паліативне лікування, яке дозволяє контролювати мієлоїдну гіперплазію, зменшувати клінічні ознаки захворювання і гальмувати виникнення термінальної стадії (інтерферон, трансплантація кісткового мозку).

Відомо, що -інтерферон (ІФ) пригнічує рост колоній гранулоцитів і моноцитів, тоді як -інтерферон діє на стовбурову клітину. Комбінації -ІФ і -ІФ властива синергічна антипроліферативна дія. -ІФ призначають у дозі 3-5 Ч106 ОД/ м2, -ІФ - по 0,25-0,5 мг/м2 в/м щоденно протягом 3-12 місяців. Побічною дією ІФ є слабкість, підвищення температури тіла, міалгія, головний біль, нічний піт, тахікардія, гіпотензія, спазм судин, артрити, підвищення рівня трансаміназ. Терапію ІФ можна поєднувати із цитостатиками.

На сьогодні єдиним методом, який дає можливість повного видужання хворих на ХМЛ, є трансплантація кісткового мозку (в хронічній стадії захворювання) від генетично ідентичних близнюків або від HLA-ідентичних близьких рідних після активної імунодепресивної підготовки загальним опроміненням тіла (доза 10-14 ГР) і призначенням цитостатичних препаратів (циклофосфан п 60 мг/кг протягом 2 днів чи по 50 мг/кг протягом 4 днів). Для профілактики реакції ”трансплантат проти господаря“ призначають метотрексат, циклоспорин або обидва препарати.

...