Діагностика та лікування гемобластозів

У разі прогресування захворювання слід призначити мієлосан по 2-8 мг/добу (при помірному лейкоцитозі -20-30Ч109/л- 2-4 мг, якщо лейкоцитоз >100Ч109/л - 6-8 мг), гідроксисечовину 500 мг-2 г на добу щоденно або через день.

При зменшенні кількості лейкоцитів в 2 рази добову дозу також зменшують удвічі. Якщо кількість лейкоцитів досягає 30Ч109/ л, залишають 2 мг препарату. Курсову цитостатичну терапію необхідно проводити до повної нормалізації клінічного статусу і гемограми. Зазвичай такий ефект може бути досягнутий через 3-5 тижнів, курсова доза мієлосану в такому випадку складає 250-300 мг. У разі швидкого зменшення кількості лейкоцитів, для профілактики незворотної аплазії кровотворення рекомендована рання відміна препарату (при лейкоцитозі 12-15Ч109/ л). При первинній резистентності до мієлосану, гіперлейкоцитозі і в передбластичному стані призначають мієлобромол по 125-250 мг/добу або через день; при лейкоцитозі 500Ч109/ л дозу збільшують до 500 мг/добу.

До побічної дії мієлосану відносять пігментацію шкіри, аменорею у жінок та зменшення потенції у чоловіків, рідше - стоматит, алопеція, шкірне висипання.

Призначення гідроксисечовини дає більш швидкий ефект, гіпоплазований кістковий мозок відновлюється швидше при його відміні, не діє на функцію гонад. Відміняти препарат слід поступово. Різка відміна препарату призводить до швидкого підвищення кількості лейкоцитів і тромбоцитів.

У термінальній стадії рекомендована поліхіміотерапія з використанням протоколів "7+3" (цитозар, рубоміцин) у випадку мієлоїдного варіанта бластичного кризу або схема ВАМП, яка включає вінкристин, 6-меркаптопурин, метотрексат, преднізолон у разі лімфоїдного варіанта бластичного кризу, а також проведення профілактики нейролейкозу введенням у спинномозкову рідину метотрексату, дексаметазону, цитозару.

Симптоматичне лікування включає: переливання еритроцитів, тромбоконцентрату; призначення антибактеріальних препаратів (ампіцилін, амоксицилін, цефатоксим, цефтазидим); дезінтоксикаційні заходи (лікувальний лейкоферез, гемосорбція, плазмосорбція, форсований діурез тощо).

Для профілактики вторинної подагри рекомендовано призначення алопуринолу у дозі 200-300 мг щоденно.

ХРОНІЧНИЙ ЛІМФОЛЕЙКОЗ

Хронічний лімфолейкоз - клональне пухлинне лімфопроліферативне захворювання, субстратом якого є переважно зрілі лімфоїдні елементи, які походять із В- і Т- лімфоцитів і уражують кістковий мозок і вторинні лімфоїдні органи.

Згідно з останніми уявленнями ХЛЛ є захворюванням периферичних органів імунної системи.

Найбільш поширений ХЛЛ в країнах Європи та Північної Америки (до 30% від усіх лейкозів). Частіше хворіють чоловіки середнього та похилого віку. Захворюваність на ХЛЛ складає 2,5-3 випадки на 100 тисяч населення, у осіб віком більше 60 років -20 випадків на 100 тисяч населення.

Етіологія. Розвиток ХЛЛ не асоціює із впливом радіації, хімічних речовин чи медичних препаратів. Найбільш очевидною є роль вірусної інфекції (ретровірусів) у генетично схильних до цього захворювання осіб, що підтверджується даними про наявність ХЛЛ в багатьох членів одних і тих же сімей.

Патогенез. Морфологічним субстратом захворювання є клон клітин CD5+, аналогічний нормальним CD5+ В-лімфоцитів мантійної зони вторинного фолікула лімфовузла. Це морфологічно зрілі клітини, проте функціонально неповноцінні, внаслідок чого порушується імунний гомеостаз і виникають аутоімунні конфлікти (аутоімунна гемолітична анемія, тромбоцитопенія). Лейкозні В-лімфоцити не диференціюються до плазматичних клітин, які виробляють імуноглобуліни, антитіла у відповідь на бактеріальну інфекцію. Функціонально неповноцінні лейкоцити мають тривалий життєвий цикл, що сприяє лімфоїдній інфільтрації органів і тканин.

Більшість лейкемічних В-лімфоцитів містять тяжкий ланцюг імуноглобуліну М чи С або ж обидва тяжкі ланцюги імуноглобулінів. Синтез великою кількістю лейкозних клітин лише одного типу імуноглобуліну і наявність в них лише одного фенотипу свідчить про те, що лейкозні клітини походять від однієї клітини-попередника (тобто мають клональний характер) і розвиток захворювання підпорядкований закону пухлинної прогресії.

У 50% випадків лейкемічні В-лімфоцити не мають ознак соматичної мутації в генах варіабельної частини тяжких ланцюгів імуноглобулінів (VHген) - так звані “наївні” лімфоцити, вони ще не зустрічалися із антигеном. Хворі з такою формою ХЛЛ мають тяжкий перебіг і потребують інтенсивної терапії. У іншої частини хворих лейкемічні В-лімфоцити мають ознаки мутації VH гена, вони зустрічалися з антигеном і перетворилися в так звані “клітини пам'яті”.

Хромосомні аномалії мають місце близько 50% хворих на ХЛЛ. Серед них найбільше прогностичне значення на перебіг захворювання мають такі:

- делеція довгого плеча хромосоми 13 (13q-) (від лат. deletio -- знищення, втрата ділянки хромосоми, втрата внаслідок мутації сегмента ДНК розміром від одного нуклеотиду);

- трисомія хромосоми 12 (12q-)3;

- делеція довгого плеча хромосоми 11 (11q-);

- делеція короткого плеча хромосоми 17 (17p-).

Класифікації ХЛЛ. Згідно із МКХ 10 ХЛЛ має шифр С 91.1 і входить до групи лімфоїдних лейкозів.

2 Воробйов А. І. та Бриліант М. Д. (2001) запропонували таку класифікацію:

І За стадіями перебігу захворювання:

1 Початкова (компенсована).

2 Клінічних проявів (моноклонів).

3 Термінальна (поліклонова).

II За особливостями клінічних симптомів виділяють варіанти:

1 Типовий.

2 З млявим перебігом (доброякісний).

3 З швидким перебігом (злоякісний).

4 Пухлинний.

5 Кістково-мозковий.

6 Селезінковий варіант.

III За морфологічними ознаками:

1 Дрібноклітинний (типовий) - > 90% малих лімфоцитів.

2 Пролімфоцитарно-лімфоцитарний - < 90% малих

лімфоцитів, > 10% і < 55% пролімфоцитів.

1. Змішаноклітинний - < 90% малих лімфоцитів, > 10%

великих, < 10% пролімфоцитів.

3 Binet та співавтори (1981) за поширеністю захворювання виділили 3 (А, В, С) стадії:

А-стадія - поширеність пухлинного процесу обмежується трьома лімфатичними полями;

В-стадія - генералізоване ураження лімфатичної тканини (усі групи периферичних лімфатичних вузлів);

С-стадія - приєднуються анемія та тромбоцитопенія.

4 За класифікацією Rai (1975) виділяють 5 стадій ХЛЛ:

? стадія 0. Обмежена лімфоцитозом (в периферичній крові більш ніж 15 * 109/л лейкоцитів з лімфоцитозом, в кістковому мозку - більше 40 % лімфоцитів), прогноз в цілому позитивний (середня тривалість життя - 10-12 років);

? стадії 1 і 2. Приєднуються клінічні прояви. Стадія 1 - лімфаденопатія; стадія 2 - спленомегалія; прогноз гірший (пацієнти живуть 4-7 років);

? стадії 3 і 4. Виникнення аутоімунної патології. Стадія 3 - аутоімунна гемолітична анемія; стадія 4 - аутоімунна тромбоцитопенія. Гематологічні симптоми ускладнюють прогноз (тривалість життя пацієнтів складає менше

18 міс.).

Клініка. Захворювання починається поступово. У хворих з'являються немотивована загальна слабість, часті ГРВІ, ангіни, підвищення температури. Як правило, на ранніх стадіях захворювання розпізнається рідко. Далі приєднується така симптоматика:

-збільшення підшкірних лімфатичних вузлів (підщелепні, задні і передні шийні, надключичні, під пахвами, пахвинні). Лімфатичні вузли еластичні, тістоподібні, не болючі, не вкриваються виразками, не гнояться, не спаяні між собою і навколишніми тканинами, розміром від горошини до курячого яйця;

-ураження шкіри (гіперемія, сухість, свербіж та злущування шкіри);

-ураження носоглотки (часті ангіни, ГРВІ);

-ураження органів дихання (задишка, напади задухи- внаслідок стиснення біфуркаційних лімфатичних вузлів трахеї чи бронхів, частіше при пухлинній формі захворювання, інфекційно-запальні ураження органів дихання - бронхіти, пневмонії, плеврити);

-ураження шлунково-кишкового тракту (диспепсія, порушення випорожнення);

-збільшення печінки та селезінки;

-прояви анемічного та геморагічного синдромів в пізній стадії захворювання.

У термінальній стадії захворювання характерно приєднання тяжких ускладнень, в першу чергу інфекційно-запальних процесів в різних системах органів. Герпетична інфекція (від оперізувального лишаю до генералізованого ураження шкіри, слизової ротової порожнини, травного тракту, сечостатевої системи) може ускладнювати перебіг ХЛЛ на будь-якій стадії, особливо в термінальній. Можливий розвиток нейролейкозу, хронічної ниркової недостатності, тяжкої кардіоміопатії. ХЛЛ може трансформуватись у синдром Ріхтера (у 3-10% хворих перехід ХЛЛ у великоклітинну імунобластичну лімфому -лімфосаркому), пролімфоцитарний лейкоз (15%), гострий лейкоз (2%).

Перебіг захворювання залежить від багатьох факторів. Хворі із хромосомними аномаліями 13q частіше мають мутацію IgVH-гена, стабільний повільний перебіг, задовільну відповідь на традиційну терапію, медіана їх виживання складає 133 місяців (з нормальним каріотипом-111місяців). Медіана виживання хворих з хромосомною аномалією 12q складає 114 місяців. Хворі з хромосомними абераціями 11q та 17q, частіше не мають мутації IgVH-гена, мають швидкий прогресуючий перебіг захворювання; медіана їх виживання складає 79 та 32 місяці відповідно. Найбільш несприятливий перебіг у хворих із хромосомною аномалією 17q, оскільки делеція 17-ї хромосоми захоплює місце локалізації гена р53 (р53-ген здійснює нагляд за станом клітинного геному та індукує апоптоз клітин зі зміненим геномом). Тому прогноз та перебіг зазначеної хромосомної аберації залежить від паралельної мутації гена р53, яка має місце в 14% випадків (більш ніж у половини випадків вони біалельні).

Іншими несприятливими факторами перебігу захворювання на ХЛЛ є:

- експресія на поверхні лімфоцитів CD38 (8-річне виживання при лікуванні флюдарабіном при N показниках цього маркера складає 90,4%, при підвищених показниках -42,3%);

- рівень лактатдегідрогенази - ЛДГ (медіана виживання при нормальних і підвищених показниках в 1,25 рази від норми, складає відповідно - 12,6 та 4,4 року);

- концентрація b2-мікроглобуліну (медіана виживання при концентрації менше та більше 3 мг/л, відповідно складає 12,6 та 4,6 року);

- рівень розчинної CD23 - активатор імунних Т-лімфоцитів (медіана виживання при концентрації менше та більше 10-кратної норми, складає 10 та 6,4 року відповідно);

рівень тимідинкінази - клітинний фермент, який активується в клітині перед її поділом і здійснює фосфорилювання не тільки екзогенного, але й ендогенного тимідину, прискорює тим самим процес побудови ДНК; рівень тимідинкінази відображає активність клітинної проліферації (медіана виживання при концентрації менше та більше 7 од./л складає 49 та 8 місяців відповідно);

Лабораторна та інструментальна діагностика. Периферична кров: збільшення до 300 тис. лейкоцитів за рахунок лімфоцитів (клітини ніжні, досить швидко розпадаються під час приготування мазка - “тіні Боткіна-Гумпрехта”), в невеликій кількості можуть бути пролімфоцити, лімфобласти;

В ІІІ стадії захворювання приєднується анемічний та геморагічний синдроми, ауотоімунні ускладнення (найчастіше аутоімунна гемолітична анемія та тромбоцитопенія).

У мієлограмі лімфоїдна метаплазія кісткового мозку.

Рентгенографія: збільшення лімфатичних вузлів кореня легень (внаслідок стиснення трахеї, стравоходу, порожнинної вени з'являється відповідна симптоматика).

Критерії діагнозу:

- абсолютний лімфоцитоз у крові (до 80-90%);

- більше 30% лімфоцитів в мієлограмі, при дифузній лімфоїдній гіперплазії - в трепанаті кісткового мозку;

- більшість лімфоцитів в периферичній крові мають імунологічні маркери, які підтверджують їх належність до В-клітинного клону лейкозних клітин;

- додатковою діагностичною ознакою є наявнісь тіней Боткіна -Гумпрехта в мазку периферичної крові.

Дещо окремо виділена ворсинчастоклітинна форма ХЛЛ (ВЛЛ) захворювання В-клітинної природи, що складає 2% усіх лейкемій у дорослих. Першим етапом діагностики ВЛЛ є виявлення лімфоцитів з ворсинчастою цитоплазмою в мазку периферичної крові та в мієлограмі. Діагноз підтверджується високим рівнем активності кислої фосфатази в лімфоцитах, яка не інгібується тартратом натрію в 90-95% випадків.

Т-клітинна лімфома ХЛЛ спостерігається у 5% хворих на ХЛЛ.

Диференційна діагностика. Найчастіше диференційний діагноз проводять з лімфогранулематозом, туберкульозом, інфекційним мононуклеозом, лімфоцитомою, негоджкінськими злоякісними лімфомами, реактивною лімфаденопатією, лімфаденітом, гострим лейкозом.

На відміну від ХЛЛ при лімфогранулематозі периферичні лімфатичні вузли щільні, спаяні між собою і навколишніми тканинами, іноді в конгломерати; в крові - лімфоцитопенія з нормальним вмістом тромбоцитів; клітини Березовського-Штенберга, знайдені під час цитологічного дослідження біоптату лімфатичного вузла, є основною діагностичною ознакою даного захворювання.

Інтоксикація, збільшення периферичних лімфовузлів, лейкоцитоз з лімфоцитозом характерні і для туберкульозу, і для ХЛЛ. Дані мієлограми та специфічні діагностичні тести туберкульозу дозволяють віддиференціювати обидва захворювання.

Спільною з інфекційним мононуклеозом є така симптоматика - ангіна, лихоманка, збільшення печінки, селезінки, лімфовузлів, лейкоцитоз з лімфо- і моноцитозом. Проте при інфекційному мононуклеозі відсутні анемічний та геморагічний синдроми; в гемограмі поряд з лімфоцитозом і моноцитозом - мононуклеари.

Лейкемізацію при лімфоцитомі, яка походить від клітин мантійної зони лімфатичного вузла, можливо віддиференціювати від ХЛЛ за допомогою реакції фенотипування: експресія СД23 характерна для лімфоми, тоді як антиген СД5 є характерним імунологічним маркером В-ХЛЛ.

Приклади формулювання діагнозу:

1 Хронічний лімфолейкоз: II стадія за Rai, селезінковий варіант, стадія розгорнутих клінічних проявів.

2 Хронічний лімфолейкоз: варіант з млявим перебігом, І стадія за Rai, початкова стадія.

3 Хронічний лімфолейкоз: IV стадія за Rai, термінальна стадія.

Принципи лікування

1 Режим - залежно від стадії захворювання.

2 Дієта - залежно від ураження внутрішніх орґанів.

3Медикаментозно:

тактика залежить від стадії захворювання і клініко-гематологічної картини. Основною задачею є досягнення і збереження задовільних клініко-гематологічних показників і соматичної компенсації хворого.

На І стадії захворювання з мінімальними проявами (L не > 20-30Ч109, еритроцити та тромбоцити в нормі, лімфатичні вузли, печінка, селезінка нормальні або збільшені незначно) хворі специфічної терапії не потребують. Показані загальнолікувальні заходи (режим, збалансоване повноцінне харчування, санація вогнищ інфекції).

Слід застерегти, що за наявності підтверджених несприятливих прогностичних факторів (комплексні хромосомні аберації, наявність 11q- чи 17q-, гена IgVH без мутації, експресія CD38, високий рівень ЛДГ, сироваткової тимідинкінази, b2-мікроглобуліну або розчинної CD23) лікування необхідно розпочинати вже на І стадії захворювання.

При появі симптомів прогресування захворювання на ІІ стадії тактика залежить від форми хронічного лімфолейкозу. Якщо переважає пухлинна форма (значне збільшення лімфатичних вузлів, селезінки при незначному підвищенні лейкоцитів), необхідно призначати циклофосфан - всередину, внутрішньом'язово, внутрішньовенно по 200 мг щоденно або ж по 400 мг через добу (на курс - від 8 до 15 г). Значне підвищення лейкоцитів потребує призначення хлорбутину (лейкерану): якщо L до 100Ч109 - 5-10 мг за добу препарату (на курс 300-400мг); L 100 - 200Ч109 - 10 мг за добу препарату; L 300 - 400Ч109- 15 мг за добу (на курс 500-600мг).

Обов'язково контролювати клінічний аналіз крові - 1 раз на тиждень.

При вираженій клініці захворювання (ІІІ стадія, або бластичний криз, який спостерігається при ХЛЛ досить рідко) найбільш доцільною є така комбінація препаратів (схема 1+5+5):

- вінкристин 1,4 мг/м І в/в 1-й день лікування;

- циклофосфан 400мг в/в з 1-го по 5-й день лікування;

- преднізолон 100 мг/м І перорально з 1-го по 5-й день лікування.

Схема СНОР 5+1+1+5: циклофосфан по 300 мг/м І per os + доксорубіцин по 25 мг/м І в/в + вінкристин 1,0 мг/м І в/в + преднізолон 40 мг/м І per os. Повторювати лікування кожного тижня; проводять 6 таких курсів. Перерва 3 міс. Через 2 тижні після останнього курсу призначають переривчасту терапію циклофосфаном по 200 мг щоденно або через день протягом 5-10 днів. При < кількості тромбоцитів менш ніж 70 -80 тис і лейкоцитів 4-5тис. інтервали між курсами циклофосфану подовжують до нормалізації цих показників. Кістковомозкова форма - програма ВАМП 1+1+8+8: вінкристин 1,4 мг/м І в/в + метотрексат 20,0 мг/м І в/в 1-й та 4-й день + 6-меркаптопурин по 60 мг/мІ per os + преднізолон 40 мг/м І per os. Проводять не менше 8-10 курсів, навіть за наявності повної клініко-гематологічної ремісії вже після 3-4-го курсів.

Нові можливості у лікуванні ХЛЛ. 1 Революцією у лікуванні ХЛЛ є використання препаратів, які є пуриновими аналогами. Флюдарабін (пригнічує експресію інгібіторів комплементу CD55 та CD46, сприяє більш активній дії антитіл) особливо ефективний у хворих, які не отримували терапію, тобто є препаратом 1-ї лінії. Призначається по 25 мг/м І 3-5 діб через кажні 28 днів (4- 6 циклів). Пентостатин - 4 мг/м І 1 раз на тиждень, 1-2 тижні; кладрибін - 10 мг/м Іper os протягом 5діб.

2 Моноклональні антитіла (викликають комплемент-залежний лізис клітин):

-Rituximab (Mabthera)- гуманізовані моноклональні антитіла до антигену CD20, який експресований на поверхні всіх В-лімфоцитів людини, у тому числі на патологічних В-лімфоцитах при лімфомах і ХЛЛ. Призначається в дозі 0,12мг/кг в/в 2год - 5діб; 0,1мг/кг 24год.- 5-7діб. Ефективність препарату вища при лімфомах, ніж при ХЛЛ (пояснюється більш низькою питомою вагою CD20 на лімфоцитах хворих на ХЛЛ);

-Сampath-1H - гуманізовані антитіла до антигену CD52, який експресований на усіх В- і Т-лімфоцитах як здорових, так і хворих на ХЛЛ. Призначається: при лімфомах - 375мг/мІ, при ХЛЛ часткові ремісії у 10-15% хворих; 500-825 мг/м І 4тиж. - у 22%; 1000-1500 мг/мІ - у 43%; 2250 мг/мІ -75%. Препарат ефективний навіть у хворих, які рефракторні до терапії, в т.ч. до флюдарабіну (33% часткових ремісій середньої тривалості 12,4 міс.).

Лікування моноклональними антитілами пов'язане із цілою низкою побічних дій: висока температура, лихоманка, часто задишка і зменшення артеріального тиску, особливо під час першого введення препарату у хворих з високим лейкоцитозом, що пояснюється вивільненням цитокінів, головним чином інтерлейкіну 6 (IL-6) і фактору некрозу пухлини альфа (TNFa) під час розпаду лімфоцитів. Не менш серйозним є різке пригнічення імунітету і розвиток тяжких інфекційних ускладнень, що пов'язано із дією антитіл на нормальні лімфоцити. Тому лікування антитілами, особливо Campath-1H, потребує призначення антибактеріальної та противірусної терапії. Перспективним лікуванням є комбінація Rituximab з інтерфероном.

3 Інтерферонотерапія:

-препарати інтерферону-a (інтрон А, роферон, реаферон, лаферон) збільшують експресію багатьох антигенів на поверхні В-лімфоцитів, у тому числі і CD20. Це обумовлює більш активне зв'язування антигену з антитілами до нього. Призначається по 3 млн МО в/м щоденно протягом 12міс., потім 1-3млн 3 рази на тиждень протягом усього безрецидивного періоду.

Поєднання Campath-1H та флюдарабіну для терапії рефрактерних хворих показало високу эффективність: ремісії отримані майже в усіх хворих, у тому числі і повні. При комбінації Rituximab з флюдарабіном і циклофосфаном ремісії отримані у 93% раніше нелікованих хворих, у тому числі у 60% - повні. У тих хворих, які раніше лікувалися, в тому числі резистентних до алкілувальних агентів та/чи флюдарабіну, эфект досягнутий у 70% випадків, у 14% хворих отримані повні ремісії.

Трансплантація кісткового мозку та периферичних стовбурових клітин при ХЛЛ не знайшли широкого використання в порівнянні із іншими формами лейкозів у зв'язку із похилим віком більшості пацієнтів і частою відсутністю сумісного сиблінгу. Але за наявності певних показань такий метод має місце в лікуванні хворих на ХЛЛ.

Нові напрямки

Радіоімунотерапія - препарат Zevalin (IDEC-Y2B8) (поєднання мишиних анти-CD20 с ітрієм).

Розроблення комбінованих препаратів, особливо для лікування форм ХЛЛ - пролімфоцитарного та Т-клітинного, які недостатньо підлягають стандартній терапії. Перші обнадійливі результати отримані при комбінації флюдарабіну з гуанін-арабінозидом (Ara-G, 506U78).

Розпочато вивчення еффективності інгібітора циклін-залежної протеїнкінази (бріостатин, флавопіридол, UCN-01), фарнезилтрансферази, препаратів, які спрямовані на пригнічення ангіогенезу (талідомід, SU5416).

На стадії лабораторного вивчення знаходяться роботи зі створення антиідіотипових вакцин проти ХЛЛ.

Досить цікаві роботи з генної терапії - стимуляція імунної функції здорових Т-лімфоцитів, яка спрямована проти лейкемічних В-лімфоцитів.

Нові методи лікування в поєднанні з успішною антибактеріальною, противгрибковою і противірусною терапією призвели до збільшення тривалості життя пацієнтів за рахунок збільшення тривалості і частоти повних клініко-гематологічних ремісій. Якщо у 80-х роках 10 і більше років жили всього 30% хворих на ХЛЛ, в 90-х - 50%, то на сьогодні час цей показник зріс до 60%.

ЕРИТРЕМІЯ (справжня поліцитемія, хвороба Вакеза)

Еритремія - прогресивне мієлопроліферативне захворювання кровотворної тканини на рівні клітини-попередника мієлопоезу, що характеризується збільшенням маси еритроцитів, а відтак кількості лейкоцитів і тромбоцитів.

Етіологія та патогенез. Причини справжньої поліцитемії не відомі, проте доведено клонове походження захворювання. Основний субстрат пухлини - зрілі еритроцити, але при гіперплазії всіх трьох ростків кровотворення може бути підвищений вміст гранулоцитів та тромбоцитів. Доведено, що при еритремії рівень еритропоетину в сироватці крові знижений на відміну від вторинних еритроцитозів, спричинених гіпоксією та деякими пухлинами. Було показано, що утворення еритроцитарних колоній в культурі кісткового мозку при справжній поліцитемії відбувається без додавання еритропоетину. В зв'язку із останнім висунуто припущення, що при справжній поліцитемії еритроцитоз не регулюється звичайними фізіологічними механізмами і є автономним. Доведено наявність двох популяцій еритроцитарних колонієутворювальних клітин - одна із них являє собою нормальні еритроїдні клітини-попередники, інша є аномальною, має клонове походження. Саме остання популяція клітин зумовлює розвиток захворювання і гіперчутлива навіть до незначних доз еритропоетину. При симптоматичних еритроцитозах цей феномен спостерігається досить рідко.

Отже, основним патогенетичним фактором справжньої поліцитемії є гіперчутливість стовбурової кровотворної клітини до еритропоетину і, можливо, до інших гемопоетичних факторів, що призводить в подальшому до інтенсивної проліферації усіх трьох ростків кровотворення.

Класифікації

1 Згідно із МКХ 10 еритремія має шифр С 92.1

2 Класифікація за стадіями (Wassermann, Gilbert, 1986).

I - початкова (малосимптомна); тривалість 5 років і більше.

II - еритремічна (розгорнута):

II А - без мієлоїдної метаплазії селезінки; тривалість -10-20 р. і більше;

II Б - з мієлоїдною метаплазією селезінки.

III - постеритремічна мієлоїдна метаплазія з мієлофіброзом і без нього.

Клініка. Основні симптоми еритремії зумовлені високим еритроцитозом, збільшенням об'єму циркулюючої крові, підвищенням її густини, тобто плеторою (повнокров'я). Хворіють частіше чоловіки. Захворювання розвивається поступово. Відмічаються загальна слабість, важкість у голові, головний біль, безсоння, оніміння та нападоподібний біль у кінчиках пальців, почервоніння їх (еритромелалгія), що пов'язано з підвищеним кровонаповненням судин, порушенням мікроциркуляції. Через цю причину можливе виникнення виразок дванадцятипалої кишки та шлунка. Нерідко спостерігаються тромбози великих артерій, інфаркти міокарда, тромботичний інсульт, тромбофлебіти у зв'язку з уповільненням кровотоку, збільшенням густини крові. Але можуть бути й кровотечі різної локалізації внаслідок переповнення судин кров'ю, функціональною неповноцінністю тромбоцитів. Часто непокоїть свербіж шкіри, особливо після купання, умивання.

Характерний загальний вигляд хворих на еритремію: шкіра та слизові оболонки вишнево- червоного кольору, кон'юнктива гіперемійована (“очі кролика”). Ця симптоматика спостерігається у 95-98% хворих. На щоках і кінчику носа часто спостерігаються телеангіектазії. Іноді на шкірі з'являються висипання подібні до кропивниці, acne vulgaris, acne rosacea.

Артеріальний тиск підвищений. Характерними особливостями артеріальної гіпертензії при даному захворюванні є більш частий розвиток ускладнень (недостатність коронарного кровотоку з нападами стенокардії, інфарктом міокарда, недостатність мозкового кровотоку) в порівнянні із хворими без гіпертензії. При дослідженні очного дна виявляється набряк зорового нерва, застійні звиті судини.

Печінка може бути збільшена (внаслідок мієлоїдної метаплазії та підвищеного кровонаповнення). Описаний розвиток синдрому Бадда-Хіарі, обумовленого оклюзією печінкових вен. Більш ніж у 90% хворих спостерігається збільшення селезінки.

В перебігу еритремії виділяють три стадії:

I стадія - початкова, безсимптомна, симптоми плетори (повнокрів'я) відсутні або слабко виражені, відмічається лише незначна гіперемія шкіри та слизових оболонок, помірне збільшення вмісту гемоглобіну та еритроцитів. Селезінка не пальпується, але спостерігається її незначне збільшення при УЗД.

II стадія - розгорнутих клінічних проявів (еритремічна) - поділяється на IIA - без мієлоїдної метаплазії селезінки та IIБ - з мієлоїдною метаплазією селезінки, можливий дефіцит заліза з клінічними ознаками гіпосидеринемії.

III стадія - термінальна (анемічна) - характеризується розвитком вторинного мієлофіброзу (що підтверджується даними стернальної пункції, трепанобіопсії), спостерігаються анемія, тромбоцитопенія та лейкопенія. Причини анемії - звуження плацдарму еритропоезу, неефективності його, дефіцит заліза, можливий гемолітичний компонент, гемодилюція. На цій стадії можлива трансформація у хронічний мієлолейкоз або гострий лейкоз.

Лабораторна діагностика. Картина крові: високий вміст гемоглобіну та еритроцитів (у чоловіків: еритроцитів- вище 6Ч109/л, гемоглобіну - більше 160 г/л; у жінок: відповідно-більше 5,5Ч109/л та 150 г/л), нейтрофільний лейкоцитоз, помірно виражений зі збільшенням кількості паличкоядерних нейтрофілів та базофілів, одиничними метамієлоцитами та мієлоцитами, гіпертромбоцитоз, низька ШОЕ (1-2мм/год), маса еритроцитів збільшена (у чоловіків-більше 36мл/кг, у жінок- більше 32мл/кг), гематокрит змінений внаслідок збільшення кількості еритроцитів (співвідношення еритроцитів та плазми - 80/20 -85/15 замість 45/55 в нормі). Збільшена активність лужної фосфатази в нейтрофільних гранулоцитах.

У кістковомозковому пунктаті виявляється гіперплазія всіх трьох ростків кровотворення з переважанням еритроїдного та мегакаріоцитарного. Лейкоеритроцитарний індекс зменшений за рахунок переважної гіперплазії червоного ростка. Вираженість змін в мієлограмі залежить від стадії захворювання. Найбільш типова картина спостерігається в ІІ стадії істинної поліцитемії.

В біохімічному аналізі крові (підвищення вмісту сечової кислоти у 55-70% хворих, що є причиною розвитку вторинної подагри; підвищення вмісту лізоциму, транскобаламіну - внаслідок збільшення секреції цих речовин в кров нейтрофілами, вітаміну В12; збільшення рівня гістаміну, пов'язаного із збільшенням базофілів, підвищення гістидиндекарбоксилази, серотоніну; при значній гепатомегалії можливо збільшення білірубіну, переважно за рахунок кон'югованого, амінотрансфераз, здебільшого за рахунок аланінової, зменшення вмісту альбуміну).

Більш інформативним методом в порівнянні із стернальною пункцією є гістологічні дослідження трепанобіоптатів кісткового мозку. Характерною ознакою істинної поліцитемії є гіперплазія усіх трьох кровотворних ростків (панмієлоз), значне збільшення розмірів мегакаріоцитів, підвищена відшнуровка тромбоцитів, зменшення кількості жирової тканини. Спостерігається порушення диференціації еритробластів, атиповість їх ядер. На пізній стадії захворювання розвивається гістологічна картина мієлофіброзу.

Диференційна діагностика необхідна з вторинними еритроцитозами, що спостерігаються при вроджених вадах серця, легеневій, нирковій, ендокринній патології, виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки, гіпернефроїдному раку, гематомі, пухлинах залоз внутрішньої секреції. Усі ці захворювання мають свою симптоматику, гематологічні зміни проявляються переважно у вигляді збільшення показників червоної крові. Гіпертромбоцитоз не характерний, може бути лише при раковому процесі. У мієлограмі відсутня клітинна гіперплазія, спленомегалія не відмічається.

Іноді для диференційної діагностики істинної поліцитемії з симптоматичним еритроцитозом проводять культуральне дослідження (досліджуваний матеріал береться під час стернальної пункції). Дослідження еритроїдної культури проводять без і з додаванням еритропоетину. Істинна поліцитемія супроводжується утворенням еритроцитарних колоній без додавання еритропоетину, симптоматичний еритроцитоз - навпаки. Визначають вміст еритропоетину в сироватці крові та сечі за допомогою імунорадіологічного методу у разі неможливості провести диференційну діагностику між істинною поліцитемією та симптоматичним еритроцитозом іншими методами. Вміст еритропоетину різко зменшений при істинній поліцитемії і значно підвищений при вторинних абсолютних еритроцитозах незалежно від причини. Діагностичне значення цього методу зростає, якщо дослідження проводити до та після кровопускання. При істинній поліцитемії, також при паранеопластичних і ниркових еритроцитозах змін рівня еритропоетину в крові після кровопускання в порівнянні з вихідним практично не відбувається, тоді як при гіпоксичних еритроцитозах вміст еритропоетину в крові після кровопускання значно збільшується.

Критерії діагнозу:

-наявність плеторичного синдрому: вишнево-червоне забарвлення шкіри і видимих слизових, артеріальна гіпертензія, еритромелалгія, тромбози, геморагічний синдром;

- спленомегалія;

- зміни в периферичній крові: панцитоз, збільшення гемоглобіну, гематокриту, зменшення ШОЕ;

- гіперплазія червоного, гранулоцитарного, мегакаріоцитарного ростків кісткового мозку за даними стернальної пункції;

- триросткова проліферація в кістковому мозку із витісненням з нього жиру (за даними трепанобіопсії кісткового мозку);

- низький рівень еритропоетину в крові;

- відсутність причин для розвитку вторинних еритроцитозів.

Приклади формулювання діагнозу:

1 Еритремія:II А стадія; тромбоз судин правої нирки, вторинна гіпертензія, І ступеня; СН 0.

2 Еритремія: І стадія, вторинна гіпертензія, II ступеня; СН 0.

3 Еритремія: III термінальна стадія; шлунково-кишкова кровотеча [дата], важкого ступеня; пан-цитопенія.

Принципи лікування

1 Режим - залежно від стадії захворювання.

2 Дієта - залежно від ураження внутрішніх органів.

3Медикаментозно:

-на початковій стадії еритремії застосовують кровопускання по 500-700 мл з проміжками 3-4 дні з попереднім введенням 400 мл реополіглюкіну та 5000 ОД гепарину для покращання реологічних властивостей крові, мікроциркуляції. Призначають також дезагреганти (ацетилсаліцилову кислоту по 0,15-0,5-0,75г, курантил по 150 мг на добу, трентал по 1г 3 рази на день, тиклід по 1піг. 2 рази на день).

Хороший ефект має еритроцитоферез. За одну процедуру видаляють 1000-1600 мл еритроконцентрату, що містить 7,5-14Ч109/л еритроцитів. Маніпуляцію повторюють 1-3 рази з інтервалами 5-7 днів.

Прогресування захворювання, збільшення печінки та селезінки свідчить про необхідність призначення цитостатичних препаратів. Застосовують мієлосан по 2-4-6 мг на добу (на курс 250-300 мг), мієлобромол по 125-250 мг щоденно, продимін по 100мг на добу, іміфос по 50 мг через день, гідроксисечовину по 500 мг - 2г на добу всередину щоденно.

У термінальній стадії, при цитопенії, анемічних кризах показані кортикостероїди (преднізолон по 30-40 -50 мг на добу), анаболічні гормони, вітаміни групи В, препарати заліза при його дефіциті, що виникає у зв'язку з частими кровопусканнями, переливання еритроцитарної маси при глибокій анемії. При гіперурикемії призначають алопуринол (0,3-1г на добу).

Прогноз. Захворювання може тривати багато років, протягом яких хворі зберігають клінічну компенсацію та працездатність. Однак повного видужання не буває.

ПАРАПРОТЕЇНЕМІЧНІ ГЕМОБЛАСТОЗИ

Парапротеїнемічні гемобластози-це група пухлинних захворювань, морфологічним субстратом яких є зрілі В-клітини, які у надлишку продукують моноклональні (патологічні) імуноглобуліни (РIg) і (або) різні фрагменти їх молекул. Проліферація і надмірна секреція патологічних парапротеїнів зумовлюють клінічні ознаки захворювання.

Етіологія. Етіологія та причини підвищення частоти захворювання останніми роками залишаються невідомими. Висунуто декілька ймовірних причин: генетична схильність, вплив радіації та хімічних факторів (нафтопродуктів, бензолу, азбесту), хронічна антигенна стимуляція (теорія “подвійного удару”), недостатність Т-супресорів в регуляції клонів В-клітин, здатних до безмежної проліферації.

Патогенез. Доведено, що пухлинна трансформація відбувається на рівні попередників В-клітин, які зберігають здатність дозрівати і диференціюватися в імуноглобулінпродукувальні клітини (лімфоцити або плазматичні клітини). Формується клон пухлинних В-лімфоцитів, який продукує однорідні за імунохімічними ознаками імуноглобуліни (парапротеїни, РIg). Вони можуть належати до класів G, A, D, М, E і за своїми фізико-хімічними властивостями, а іноді й за антигенними властивостями не відрізняються від нормальних імуноглобулінів відповідного класу. У зв'язку із тим, що синтез легких та тяжких ланцюгів імуноглобулінів кодують незалежні системи генів, в деяких випадках парапротеїнемічних гемобластозів пухлинні клітини синтезують тільки вільні легкі ланцюги (ч або л) або тільки важкі ланцюги (г, µ,). Вільні легкі ланцюги виявляють в сечі у вигляді парапротеїну чи білка Бенс-Джонса, і вони можуть бути єдиним аномальним білком або супроводжувати РIg, який представлений повною молекулою імуноглобулінів, що має аналогічний тип легких ланцюгів. Останніми роками встановлена велика роль цитокінів в проліферації мієломних клітин.

Плазматичні клітини синтезують поряд із імуноглобулінами також остеокластактивуючий фактор (інтерлейкін-1), інтерферон, фактор некроза пухлин, інтерлейкін-5. У даний час значну увагу приділяють інтерлейкіну-6, який продукують фібробласти, макрофаги та остеобласти. Він є фактором росту плазматичних (мієломних) клітин і гальмує їх апоптоз, чому також сприяють мутація генів р53 та Rb-1.

Класифікація парапротеїнемічних гемобластозів заснована як на морфологічній характеристиці пухлинних клітин, так і на імунохімічній належності з відповідною секрецією РIg.

До парапротеїнемічних гемобластозів відносять:

- мієломну хворобу;

- макроглобулінемію Вальденстрема;

- хворобу важких ланцюгів (хвороба Франкліна).

Парапротеїнемія може розвинутися і при інших пухлинних захворюваннях В-клітин (хронічний лімфолейкоз, лімфосаркома). Виділяють також і групу доброякісних парапротеїнемій.

Найбільш частою серед парапротеїнемічних гемобластозів є мієломна хвороба.

МІЄЛОМНА ХВОРОБА (численна мієлома, генералізована плазмоцитома, хвороба Рустицького-Калера)

Мієломна хвороба - захворювання людей похилого віку, хоча спорадичні випадки захворювання спостерігаються і в більш молодому віці.

Захворюваність на мієломну хворобу становить 2-4 випадки на 100 тис. населення і не залежить від статі людини.

В основі розвитку основних клінічних і лабораторних ознак, а також ускладнень плазмоцитоми лежить мієлоїдно-клітинна інфільтрація кісткового мозку і синтез пухлинними клітинами парапротеїну.

Патологічна проліферація плазматичних клітин зумовлює такі патофізіологічні зміни при мієломній хворбі:

- деструкцію кісток (остеопороз, патологічні переломи, локальні пухлини, гіперкальціємія) і ураження кісткового мозку, порушення кровотворення (анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, вихід мієломних клітин в периферичну кров- плазмоклітинний лейкоз);

- імунний дефіцит і підвищена схильність до інфекційно-запальних процесів у зв'язку з пригніченням нормальної функції імунної системи (зменшенням нормальних імуноглобулінів) продуктами життєдіяльності мієломних клітин;

- розвиток маніфестних клінічних проявів, які пов'язані із секрецією парапротеїнів - синдрому підвищення в'язкості крові, кріоглобулінемії, гіперпротеїнемії, параамілоїдозу органів і тканин, порушення гемостазу, мієломної нефропатії.

Класифікації

1 Згідно із Міжнародною статистичною класифікацією хвороб та споріднених проблем (десятий перегляд) - МКХ-10 мієломна хвороба має шифр С90 (С90.0 - численна мієлома, хвороба Калера, мієломатоз; С90.1 -плазмоклітинний лейкоз, С90.2 -плазмоцитома екстрамедулярна, злоякісна плазмоклітинна пухлина БДВ, плазмоцитома БДВ, солітарна мієлома).

2 Класифікація цит. Андреєва Н. Е., 2001:

I За поширеністю:

1 Локальна (солітарна).

2 Генералізована:

- багатопухлинна;

- дифузно-вузлова;

- дифузна.

II За наявністю парапротеїнів у сечі:

1 Секреторна,

2 Несекреторна.

III За цитологічними ознаками:

1 Проплазмоцитома.

2 Параплазмоцитома.

3 Ретикулоплазмоцитома.

IV За рентгенологічними ознаками:

1 Рентґенонеґативна.

2 Дифузно-поротична.

3 Остеолітична.

4 Остеосклеротична.

V За перебігом:

1 З повільним прогресуванням.

2 Зі швидким прогресуванням.

VI За ступенем:

1 Початковий.

2 Розгорнутий.

3 Термінальний.

VII Ускладнення:

1 Анемія, тромбоцитопенія.

2 Переломи кісток.

3 Ушкодження нижніх кінцівок, хребта.

4 Розлад функцій тазових кісток.

5 Мієломна нирка.

3 Імунохімічна класифікація мієломної хвороби за формами (Salmon, 1973; Hobbs, 1999):

І Часті форми:

1 G.

2 А.

3 D.

4 Е.

5 Бенс-Джонса.

II Рідкі форми:

1 М-мієлома.

2 Несекреторна мієлома.

Клініка. Першим клінічним проявам захворювання передує тривалий безсимптомний період (5-10-15 років), коли випадково виявляється висока ШОЕ, протеїнурія, парапротеїнемія - М-компонент у сироватці крові під час електрофорезу білків. Діагноз встановити в цей період неможливо внаслідок відсутності збільшення числа плазматичних клітин в кістковому мозку.

Клінічна картина розгорнутої стадії мієломної хвороби включає прояви мієломно-клітинної проліферації з такими синдромами:

- синдром ураження кісток;

- ураження системи кровотворення;

- синдром білкової патології;

- синдром ураження нирок (мієломної нефропатії);

- синдром вісцеральної патології;

- синдром вторинного імунодефіциту;

- синдром підвищення в'язкості крові;

- неврологічний синдром;

- гіперкальціємічний синдром.

Ступінь вираженості цих синдромів неоднаковий у окремих хворих.

Ураження кісток при мієломній хворобі пов'язане як із вогнищевим пухлинним ростом плазматичних клітин у вигляді кісткових пухлин, так і з виділенням ними остеокластактивуючого фактору (інтерлейкіна-1-), утворення якого активують лімфотоксин, фактор некрозу пухлин-, інтерлейкін_6 і пригнічують - кортикостероїдні гормони. Деструктивні процеси розвиваються в першу чергу в плоских кістках (череп, таз, хребет, лопатки, ребра), рідше - в проксимальних відділах трубчастих кісток (переважно епіфізи). Вони супроводжуються значним болем в кістках (особливо під час перкусії), виникненням патологічних переломів. Компресійні переломи хребців призводять до деформації хребта та є причиною тяжких хронічних радикулітів або синдрому здавлення спинного мозку. Рентгенологічне дослідження кісток дає можливість виявити дефекти (вогнища деструкції) округлої форми різного діаметра (від декількох міліметрів до 2-5 см і більше). В першу чергу уражається череп -“дирявий череп”, “симптом пробійника”, в подальшому - інші кістки - множинні остеолітичні вогнища, які нагадують бджолині стільники. В рідких випадках солітарні мієломи рентгенологічно подібні на кісти. У більшості хворих ураження кісток проявляється не окремими вогнищевими ураженнями, а дифузним остеопорозом, який ускладнюється переломами.

Пухлинний ріст мієломних клітин зазвичай обмежений кістковим мозком, в деяких випадках виявляється помірна мієлодепресія: анемія, може бути лейкопенія, тромбоцитопенія. В периферичній крові спостерігаються плазматичні клітини. Класичною ознакою хвороби є стійке підвищення ШОЕ. В мієлограмі кількість плазматичних клітин (плазмобласти, проплазмоцити, зрілі плазматичні клітини) перевищує 15%. Прогноз захворювання залежить не тільки від кількості плазматичних клітин, але й від ступеня їх зрілості: чим молодші клітини, тим гірший прогноз.

Множинно-вогнищева або солітарна форми мієломної хвороби у зв'язку із відсутністю дифузного ураження кісткового мозку можуть супроводжуватися нормальною мієлограмою. В такому разі доцільні повторні мієлограми із різних ділянок груднини, трепанобіопсія, дослідження ділянки видаленої ураженої кістки (ребра, лопатки тощо).

Синдром білкової патології обумовлений гіперпродукцією плазматичними (мієломними) клітинами парапротеїнів - патологічних імуноглобулінів або білка Бенс-Джонса (легкі ланцюги імуноглобулінів). Його клініко-лабораторні прояви такі:

- гіперпротеїнемія - кількість білка понад 90-100 г/л, в деяких випадках 150-180 г/л за рахунок гіперглобулінемії, клінічними проявами якої є спрага, сухість шкіри і слизових, різке підвищення ШОЕ, спонтанна аглютинація еритроцитів - утворення монетних стовпців у мазку крові; кількість альбумінів зменшується;

- зменшення вмісту нормального -глобуліну;

-наявність М-компонента (градієнта) на електрофореграмі білків сироватки крові у вигляді чіткої інтенсивної гомогенної смужки, яка розміщена в ділянці -,-, рідше 2-глобулінової фракції; при мієломі Бенс-Джонса М-градієнт зазвичай відсутній.

Методом імунофоелектрофорезу визначають також кількість нормальних імуноглобулінів і величину пухлинної маси. Залежно від класу парапротеїну, який синтезується плазматичними клітинами, розрізняють різні імунохімічні варіанти мієломи (G, A, D, E, M), але найбільш частими є перші два варіанти. У деяких хворих в крові можуть визначатися моноклональні кріоглобуліни - холодові антитіла, які преципітують при низькій температурі (нижче 37 С), клінічними проявами якої є:

- холодова кропивниця, акроціаноз, синдром Рейно, трофічні зміни кінцівок;

- стійка протеїнурія, яка зумовлена наявністю в сечі патологічного імуноглобуліну або надлишковою секрецією моноклональних легких ланцюгів імуноглобуліну (білок Бенс-Джонса). Клінічними проявами патологічної протеїнурії є поступовий розвиток ниркової недостатності внаслідок надходження білка в канальці нирок, пошкодження ним канальцевого епітелію з подальшою інфільтрацією інтерстицію і розвитком склерозу;

- розвиток амілоїдозу спостерігається у 15% хворих і може бути локальним або системним. Амілоїд відкладається в органах і тканинах, які багаті на колаген (м'язи, навколосуглобові сумки і навколишні м'які тканини, шкіра, суглоби, сухожилля). У шкірі з'являються ущільнені ділянки і клінічна симптоматика імітує картину моно- або олігоартриту, артрозу, періартриту. Внаслідок відкладання амілоїду значно збільшуються розміри губ і язика (макроглосія), що спричиняє певні труднощі під час розмови хворих. Системний амілоїдоз є причиної прогресуючої серцевої недостатності (при ураженні серця), розладу травного тракту (диспепсія, проноси, симптом мальабсорбції), дихальної недостатності (внаслідок ураження інтерстицію легень), нирок, роговиці (сліпота). Амілоїдоз печінки та селезінки спостерігається досить рідко.

Мієломна нефропатія спостерігається у 70-80% хворих і є одним із найважливіших прогностичних факторів перебігу захворювання. Основні механізми ураження нирок є такими:

- надлишкова екскреція легких ланцюгів імуноглобулінів, преципітація яких при рН сечі 4,5-6,0 призводить до пошкодження канальців нирок. У зв'язку із малими розмірами легкі ланцюги легко фільтруються клубочками нирок, у великій кількості надходять в канальці, реабсорбуються у них, надходять в інтерстицій нирки з паралельним розвитком інтерстиціальної гіперкальціємії внаслідок ураження кісток;

- відкладення параамілоїду в нирках (у 10% хворих).

Виділяють три стадії мієломної нефропатії.

На І стадії (доклінічній) відсутні зміни в клубочках і інтерстицію нирок, проте спостерігається білкова дистрофія епітелію ниркових канальців.

На ІІ стадії виражена білкова дистрофія і помірна атрофія частини канальців; зміни в клубочках мінімальні; наявний сечовий синдром.

На ІІІ стадії більшість ниркових канальців блоковані білковими циліндрами, епітелій канальців атрофований. Спостерігається виражений склероз інтерстицію нирок, значно зменшена кількість клубочків; кристали кальцію в інтерстиціальній тканині. Клінічно - прогресуюча ниркова недостатність. Етапи її розвитку такі:

- протеїнурія (функція нирок не порушена) зменшення концентраційної функції нирок (ізогіпостенурія, компенсаторна поліурія) олігурія азотемія уремія. Розвиток хронічної ниркової недостатності характеризується наростанням симптомів інтоксикації (загальна слабість, нудота, анорексія, головний біль), посиленням тяжкості анемії. Артеріальна гіпертензія зазвичай не розвивається.

Мієломна нефропатія має свої особливості:

- практично ніколи не супроводжується розвитком нефротичного синдрому, навіть при значній протеїнурії (тобто не характерні набряки, асцит, гідроторакс,гіперхолестеринемія);

- вміст загального білка в сироватці крові високий, альбумінів - нормальний, навіть за наявності вираженої протеїнурії;

- ураження нирок не супроводжується артеріальною гіпертензією;

- не характерний розвиток тяжкої ангіоретинопатії. В рідких випадках при офтальмоскопії можна виявити нерівномірне розширення вен, гіперемію, крововиливи, білкові преципітати на очному дні.

Найбільш характерними проявами вісцерального синдрому є ураження печінки, селезінки, рідше - плевральних листків, травного тракту. Відбуваються зміни внаслідок генералізації патологічного процесу і розвитку пухлинної плазмоклітинної інфільтрації практично в усіх внутрішніх органах.

Синдром вторинного імунодефіциту розвивається внаслідок різкого зменшення продукції нормальних імуноглобулінів. Синдром недостатності антитіл характеризується частими інфекційними бактеріальними ускладненнями з боку легень та бронхів (часті рецидивні бронхіти, пневмонії), сечовидільних шляхів (цистити, пієлонефрити). Певну роль у розвитку цих ускладнень відіграє порушення фагоцитарної функції нейтрофілів. Досить часто хворі на мієлому хворіють на гострі респіраторні захворювання верхніх дихальних шляхів, оперізувальним герпесом.

Синдром підвищеної в'язкості крові спостерігається у 10% хворих і супроводжується порушенням мікроциркуляції внаслідок високої протеїнемії. Основними проявами синдрому є:

- неврологічний синдром (головний біль, запаморочення, хитка хода, відчуття оніміння і слабості в руках та ногах);

- порушення зору (зниження гостроти зору, мерехтіння метеликів і п'ятен перед очима, розширення вен, виявлене під час офтальмоскопії);

- порушення периферичного кровотоку на руках та ногах з трофічними змінами шкіри аж до гангрени в найбільш тяжких випадках;

Геморагічний синдром спостерігається рідко і зумовлений не тільки підвищеною в'язкістю крові, але й тим, що парапротеїни порушують функціональні властивості тромбоцитів, порушуючи їх агрегацію. Парапротеїни також пригнічують активність факторів зсідання крові. Проявами геморагічного синдрому є кровоточивість слизових, шкірні геморагії, іноді - носові кровотечі.

Неврологічний синдром зумовлений плазмоклітинною інфільтрацією твердої мозкової оболонки, наявністю екстрадуральних мієлом, зміною кісток черепа і хребців, компресією нервових стовбурів мієломними розростаннями. Клінічно проявляється периферичною нейропатією з м'язовою слабістю, зниженням тактильної і больової чутливості, парестезіями, зниженням сухожильних рефлексів. Ураження тіл хребців може призводити до розвитку синдрому стиснення корінців з порушенням чутливості за корінцевим типом, появою вираженого болю, в особливо тяжких випадках - параплегією. У деяких хворих може бути симптоматика ураження черепно-мозкових нервів.

Гіперкальціємічний синдром спостерігається у 20-40% хворих, частіше у термінальній стадії захворювання. Гіперкальціємія зумовлена вимиванням кальцію із кісток внаслідок остеолізису і проявляється нудотою, блюванням, сонливістю, запамороченням свідомості, втратою орієнтації. Кристали кальцію також у великій кількості відкладаються в інтерстиціальну тканину нирок (нефрокальциноз), що ускладнює перебіг хронічної ниркової недостатності. Виявляється при ультразвуковому дослідженні і оглядовій рентгенографії нирок.

Термінальна стадія захворювання характеризується тяжким клінічним перебігом, загостренням усієї симптоматики, швидкою деструкцією кісток, проростанням мієломи в навколишні м'які тканини, внутрішні органи, оболонки мозку, прогресуючою нирковою недостатністю, поглибленням анемії, тяжкими інфекційно-запальними процесами. Можлива трансформація мієломної хвороби в лімфосаркому або гострий плазмобластичний лейкоз.

Результати дослідження хворих на мієломну хворобу є основою для виділення стадій захворювання, які відображають величину пухлинної маси (кількість злоякісних клітин) за Durie і Salmon (1975).

Стадія 1- пухлинна маса <0,6 кг/мІ (0,6-10 клітин /мІ). Вміст гемоглобіну > 100г/л, кальцію в сироватці крові < 3ммоль/л, відсутній остеоліз або поодинокі вогнища деструкції, низький рівень PIg (PIgG < 50г/л, PIgA < 30г/л) та білка Бенс - Джонса у сечі (<4г/добу).

Стадія II - пухлинна маса 0,6-1,2кг/кв.м, лабораторні показники - проміжні між I та III стадіями.

Стадія III-пухлинна маса >1,2 кг/мІ (або 1,2 _10 клітин/мІ). Вміст гемоглобіну < 85г/л; кальцію у сироватці крові > 3ммоль/л; масивний деструктивний процес у кістках з множинними вогнищами, пухлинами, переломами; високий рівень PIg (PIgG- >70г/л, PIgA > 50г/л) та білка Бенс- Джонса у сечі >12г/добу.

Далі у кожній стадії виділяються підстадії: підстадія А- нормальна ниркова функція, Б - ниркова недостатність.

Критерії діагнозу

Основні:

- плазмоклітинна інфільтрація кісткового мозку (кількість плазматичних клітин >15% (менша кількість плазматичних клітин спостерігається при реактивній плазматизації кісткового мозку, але не знімає кінцевого діагнозу мієломної хвороби);

- моноклональна РIg-патія (сироватковий М-градієнт і/або білок Бенс-Джонса в сечі повинні бути підтверджені методами імунохімічного аналізу);

- ураження плоских кісток і хребта (остеодеструкція, остеопороз);

додаткові (відсутність деструкції кісток не виключає повністю діагноз мієломної хвороби):

- стійке і тривале підвищення ШОЕ (ШОЕ в нормі при мієломі Бенс-Джонса і D-мієломі);

- різко виражене збільшення вмісту загального білка в сироватці крові (гіперпротеїнемія відсутня при солітарній, мієломі, яка не секретує, D-мієломі);

...