Дети старшего возраста, способные дать ИС должны отбираться для исследования прежде младших детей, если научные соображения позволяют это. Отношение ребенка, к участию в исследовании необходимо уважать даже при наличии родительского ИС или ИС законна представителя. Исключением может быть только случай, когда предусмотренное протоколом лечение не имеет медицински приемлемой альтернативы. Родителю или опекуну, давшему ИС на участие ребенка в исследовании, должно быть дано право наблюдать процесс исследования тем, чтобы он имел возможность исключить ребенка из исследования, если сочтет, что это в интересах ребенка.

6. Исследования с участием лиц, страдающие психическими и поведенческими расстройствами. Прежде чем предпринимать исследование участием лиц, которые по этой причине не способны дать адекватное ИС, СПИ должен убедиться, что:

-- такие лица не станут субъектами исследования, которое можно провести на лицах, умственно полноценных;

-- цель исследования - получить знания, связанные с существенными проблемами лиц, страдающих такими расстройствами;

-- ИС каждого СуИ получается в соответствии с его возможностями, и отказ предполагаемой СуИ от участия всегда будет уважаться;

-- в случае недееспособности СуИ ИС получают у опекуна или законного представителя;

-- степень риска, не связанного с получением пользы самим СуИ, мала и соизмерима с важностью получаемых в период исследования знаний;

-- вмешательства, направленные на получение терапевтического эффекта, не менее вредны для СуИ, чем альтернативные.

Добровольное сотрудничество таких больных людей должно достигаться в той степени, в какой это позволяет их интеллектуальный статус. Согласие ближайшего родственника - супруга, родителя или брата (сестры) -- в некоторых случаях представляется сомнительным, в особенности в семьях, где такие больные могут рассматриваться как обуза. Если субъект доставлен в учреждение здравоохранения по решению сбора необходимо, получить законное разрешение для включения субъекта в исследование.

7. Исследования с участием заключенных. Заключенные с тяжелыми болезнями или риском развития тяжелых болезней не должны произвольно лишаться доступа к исследуемым лекарствам, вакцинам или другим агентам, которые дают надежду на лечебную или профилактическую эффективность. Хотя никакие международные декларации не препятствуют участию заключенных в биомедицинских исследованиях, проводить исследования с заключенными в качестве СуИ не рекомендуется.

8. Планируя проведение исследования с участием субъектов из неразвитых сообществ в развитых или развивающихся странах, СПИ должен убедиться, что:

-- эти лица не будут вовлечены в исследование, которое может быть с успехом проведено в развитом сообществе;

-- исследование соответствует нуждам здоровья и приоритетам сообщества, в котором будет проводиться исследование;

-- будут предприняты все усилия для обеспечения этического императива к получению индивидуального ИС;

-- предпосылки к исследованию проанализированы и одобрены КЭК, имеющим в составе своих членов или консультантов лиц, хорошо знакомых с ценностями и традициями сообщества.

Правило исходит из презумпции того, что ИУЧ в развивающихся странах или неразвитых сообществах в основном проводятся исследователями и финансируются учреждениями из развитых стран или из развитых сообществ развивающихся стран. Такие исследователи и спонсоры могут предпочитать способы действий, которые были бы признаны аморальными и их собственной стране. Этого нужно ожидать, и спектр приемлемых действий спонсоров и исследователей должен быть детализирован в протоколе, представляемом в КЭК.

9. ИС в эпидемиологических исследованиях (ЭИ). В ЭИ некоторых типов индивидуальное ИС получать непрактично или нежелательно. В этих случаях КЭК. должен определить, является ли этически приемлемым исследование без индивидуального ИС и достаточны ли планы СПИ защитить безопасность и достоинство личности СуИ и поддерживать конфиденциальность данных.

ЭИ, которые требуют изучения документов, таких, как медицинские карты, или анонимного исследования остатков проб крови, мочи, слюны или частиц тканей, могут проводиться без согласия соответствующих субъектов, поскольку их права конфиденциальности защищены самими методами исследования. ИС не требуется для использования публично доступной информации, но СПИ должен знать, что страны и сообщества различаются по представлениям о том, какая информация о субъекте считается общедоступной. Детально настоящие требования рассмотрены в специальном обзоре.

10. Равное распределение ущерба и выгод. Индивидуумы или сообщества в случае приглашения к участию в качестве субъектов исследования должны быть выбраны таким образом, чтобы ущерб и выгоды от исследования были равным образом распределены. Если необходимо приглашение ранимых индивидуумов, меры защиты их и благополучия должны быть особенно строгими.

Равное распределение ущерба и выгод от участия в исследовании затруднительно, когда предполагаемые СуИ включают ранимых субъектов (группы). Ранимыми традиционно считаются индивидуумы (классы) с ограниченной способностью к свободному ИС. Этические основания для их включения и исследование, обычно требуемые от СПИ в КЭК: а) исследование не может быть проведено с участием менее ранимых субъектов, 6) исследование нацелено на получение знании необходимых для решения проблем здоровья, характерных или уникальных для этого ранимого субъекта (класса), в) СуИ и другие члены ранимого класса получат разумный доступ к средствам, которые появятся в результате исследования, г) риск, связанный с исследованием и не связанный с предоставлением выгод субъекту, будет минимальным; д) если ожидаемые СуИ недееспособны или по иным причинам ограничены в возможности дать ИС, согласие должно быть дано родственником, законным защитником или иным уполномоченным представителем.

Качество ИС ожидаемых СуИ, являющихся подчиненными членами иерархических групп, требует тщательного рассмотрения в КЭК. Их ИС может быть недопустимым образом искажено ожиданиями (обоснованными или нет) предпочтительного обхождении или страхом неодобрения или возмездия в случае отказа. Примерами таких групп являются студенты медицинских институтов (факультетов) или сестринских училищ (колледжей), подчиненный госпитальный или лабораторный персонал, работники фармацевтических компаний, военнослужащие и полицейские. Поскольку они работают в тесной зависимости от СПИ или дисциплинарного начальника, то чаще, чем другие, призываются в качестве СуИ, и это ведет к неадекватному распределению ущерба и выгод исследования.

Лечебные средства, обещающие терапевтические преимущества и доступные для лиц, не рассматриваемых как ранимые, должны быть равно доступны и для членов ранимых групп, в частности, когда недоступно более эффективное или равное средство. Дети, беременные и кормящие женщины, лица с психическими расстройствами, неспособные дать ИС, заключенные должны получать равный и доступ к преимуществам таких исследуемых средств, если разумные причины, например, медицинские противопоказания, не препятствуют этому.

11. Беременные или кормящие грудью женщины не должны быть субъектами неклинических исследований, за исключением случаев, когда риск исследования для плода или вскармливаемого ребенка не более чем минимальный и целью исследования является получение новых знаний о беременности или лактации. Считается общим правилом, что беременные и кормящие женщины не должны быть субъектами каких-либо КИ, за исключением испытаний, которые специально организованы для защиты или улучшения здоровья беременных и кормящих женщин, либо плода или грудных детей и для которых женщины, не являющиеся беременными или кормящими, не подходят.

Примерами таких КИ могут быть испытания эффективности и безопасности лекарств, снижающих перинатальный перенос HIV-инфекции от матери ребенку, или испытания средств выявления аномалий плода.

В большинстве обществ женщины подвергаются дискриминации в отношении их вовлечения в ИУЧ. Женщины, которые биологически способны быть беременными, обычно исключаются из формальных КИ лекарств, вакцин и устройств вследствие возможного риска для плода. Следовательно, мало известно об опасности и эффективности большинства лекарств и устройств у таких женщин. Этот недостаток знаний может быть опасным. Например, талидомид вызвал значительно большие уродства, чем это могло бы быть, если бы его первое применение у беременных женщин проходило в рамках нормального, тщательно контролируемого КИ. Политика исключения из КИ женщин, биологически способных быть беременными, несправедлива, поскольку лишает женщин преимуществ использования новых знаний, получаемых в ходе КИ. Эта политика противоречит праву на самоопределение. Подобное исключение может быть оправдано только в случае подозрения на мутагенность или тератогенность конкретной вакцины или лекарства. Тем не менее, поскольку женщины детородного возраста должны получить возможность участвовать в КИ, их надо информировать о том, что исследования могут быть опасны для плода.

Получение ИС женщин, включая беременных и кормящих, обычно не представляет особых проблем. В некоторых странах, правда, права женщин на самоопределение и, таким образом, полноценное ИС, не признаются.

12. Обеспечение конфиденциальности. Исследователь должен обеспечить защиту конфиденциальности данных, полученных при исследовании. Лицам, участвующим в исследовании, следует объяснить пределы возможностей исследователя в обеспечении конфиденциальности и возможные последствия ее нарушения.

Обычными подходами является получение предварительного ИС на обнародование данных исследования и минимизация возможностей нарушения конфиденциальности. Если требование индивидуального ИС снимается КЭК, должны быть предприняты альтернативные меры.

Пациент в лечебных отношениях со своим врачом имеет право ожидать, что информация будет сохраняться в тайне и раскрываться только тем, кто имеет на нее законное право, например, другим специалистам, участвующим в лечении. Закон РФ предусматривает ответственность за разглашение конфиденциальной информации не только врача, но и всех лиц, которым она стала известна по закону. Лечащий врач не должен раскрывать какую-либо идентифицирующую пациента информацию СПИ, пока пациент не даст своего ИС на это.

В учреждениях, где записи могут быть использованы для исследовательских целей без ИС, желательно предупреждать всех пациентов о такой практике. В случае ИУЧ, ограниченных формулярами пациентов, доступ к ним должен быть одобрен КЭК и контролироваться лицом, которое полностью осознает требования конфиденциальности. При создании банков данных о пациентах (СуИ) СПИ должен организовать защиту конфиденциальности данных путем, например, исключения информации, которая позволяет идентифицировать отдельных СуИ, ограничения доступа к данным или другими средствами.

13. Право субъекта на компенсацию. СуИ, получивший физическую травму в результате участия в ИУЧ, обладает правом на финансовую или другую помощь, которая может полноценно компенсировать ему равно временные или постоянные нарушения или инвалидность. В случае смерти его иждивенцы обладают правом на материальную компенсацию. Право на компенсацию не может отрицаться.

Смерть или инвалидность редко бывают следствием процедур, выполняемых исключительно в целях исследования, значительно чаще они являются результатом диагностических, профилактических или лечебных вмешательств. Компенсацию обычно назначают субъекту, которых пострадал от процедур, проводимых исключительно в целях исследования. Когда, например на ранних стадиях тестирования лекарств, неясно, является ли выполняемая процедура в основном исследовательской или лечебной, КЭК должен заранее определить травмы, за которые СуИ получит компенсацию. Ожидаемые СуИ должны быть информированы о решении КЭК. У СуИ не испрашивают отказа от прав на компенсацию и не демонстрируют небрежности в отношении компенсации.

Спонсор должен согласиться до начала исследования обеспечить компенсацию за любую физическую травму, включенную в список травм подлежащих компенсации; ему желательно получить страховку риска для покрытия компенсации независимо от доказательств вины.

14. Конституция и ответственность КЭК. Все предложения по проведению ИУЧ должны быть представлены для контроля и одобрения в один или более независимых этических или научных контрольных комитетов. Исследователь должен получить одобрение предложения до начала проведения исследования.

Контроль за ИУЧ находится в ведении политических институтов, организаций медицинских профессионалов и исследователей, зависит от степени автономности, данной медицинским исследователям.

Научный контроль и этический контроль не могут быть четко разделены: научно не обоснованные ИУЧ ipso facto неэтичны из-за того, что люди будут подвергнуты риску или неудобству без цели. Поэтому КЭК рассматривает как научные, так и этические аспекты предлагаемых исследований.

Образование КЭК на местном и региональном уровнях в РФ предусмотрено законом. В 1993 г. начали действовать Российский национальный и ряд местных и учрежденческих комитетов. Если КЭК оценивает предложение об исследовании как научно обоснованное или констатирует, что компетентный экспертный орган вынес такую оценку, он рассматривает, соотносим ли риск для СуИ с ожидаемой пользой и, если это так, удовлетворительны ли предлагаемые процедуры получения ИС и отбора СуИ.

Сравниваемые вмешательства (виды лечения) для того чтобы быть действительно сравнимыми должны рассматриваться как равно благоприятные для СуИ. Не должно быть научных оснований для установления превосходства одного над другим. Более того, ни одно другое вмешательство не должно быть известно как превосходящее сравниваемые в КИ, если только доступ к участию в КИ не ограничен лицами, которые уже безуспешно лечились другим, более эффективным средством, или лицами, которые знают.

Для каждого КИ должен создаваться специальный наблюдательный комитет за данными исследования и их безопасностью, ответственный за дачу рекомендаций об изменении или прекращении КИ, исправлении процесса или формы ИС. Комитет дает такие рекомендации в случае выявления неблагоприятных факторов, природа которых, происхождение или величина были неожиданными для спонсоров или СПИ в процессе планирования КИ, а также, если один из видов лечения, оцениваемых в КИ, превосходит другое. Правила прекращения КИ должны быть сформулированы в стадии планирования с тем, чтобы наблюдательный комитет мог своевременно дать рекомендации.

Местный КЭК необходимо подбирать так, чтобы он был способен к полному и адекватному контролю исследовательской деятельности и должен состоять из врачей, ученых и других специалистов (медицинские сестры, юристы, специалисты по этике, священники; лица из местного населения, представляющие культурные моральные ценности сообществ, как женщины, так и мужчины). КЭК, которые часто рассматривают исследования, посвященные одной болезни, например СПИДу, должны учитывать преимущества включения в ее члены или в число консультантов пациентов с такими заболеваниями. Равным образом КЭК, контролирующие исследования с участием "ранимых" групп (дети, студенты, престарелые лица, персонал) должны учитывать преимущества включения представителей этих групп в комитет.

КЭК обычно не имеет прав на наложение санкций на СПИ, нарушающих этические стандарты при проведении ИУЧ. Однако КЭК должен отчитываться перед руководством учреждения или правительством при обнаружении серьезных или длительных действий, не соответствующих этическим стандартам. Непредставление исследовательского протокола в КЭК должно рассматриваться как нарушение этических стандартов.

Предпочтительные методы контроля включают культивирование атмосферы взаимного доверия, стимулирование исследователей и спонсоров к этичному проведению исследований. В случае, если санкции становятся необходимыми, они должны быть направлены на нарушителей -- исследователей и спонсоров. Они могут включать штрафы или приостановку нрав на: 1) получение средств на исследования; 2) использование испытываемых методов лечения или медицинскую практику; 3) публикацию результатов ИУЧ, проведенных неэтичным образом; 4) использование неэтично полученных данных для обоснования разрешения на регистрацию лекарственного средства. Этический контроль должен базировать на деятельном протоколе, представляющем:

-- ясное указание цели исследования с упоминанием существующего уровня знаний и оправданием предпринимаемого ИУЧ;

-- точное описание всех предлагаемых вмешательств, включая дозы лекарств и продолжительность лечения;

-- описание планов прекращения стандартного лечения и воздержания от него и ходе исследования;

-- описание плана статистического анализа исследования, который включает расчет статистической силы исследования, указывает критерии прекращения исследования и демонстрирует, что нужное число субъектов будет набрано;

-- критерии, определяющие включение отдельных субъектов в исследование и исключение из него, детали процедуры получения ИС;

-- расчет экономических и других мер вовлечения в исследование (выплаты, подарки, услуги, удобства);

-- для ИУЧ, сопряженных с более чем минимальным риском физической травмы, расчет планов обеспечения лечения этих травм и компенсаций.

Кроме того, должна быть представлена информация для установления:

-- безопасности каждого вмешательства, включая результаты лабораторных исследований и опытов на животных;

-- ожидаемых преимуществ и риска участия в программе исследования;

-- идентификации организации, финансирующей проект, и расчета ее обязательств;

-- планов информирования СуИ о вреде и преимуществах исследования и о результатах при его завершении;

-- объяснение того, кто будет вовлекаться в ИУЧ, и, если некоторые классы субъектов исключаются, оснований для исключения;

-- оснований для включения в число СуИ субъектов с ограниченной возможностью получения от них ИС;

-- свидетельств, что исследователь квалифицирован и обеспечен условиями для безопасного и эффективного проведения ИУЧ;

-- мер защиты конфиденциальности данных.

15. Обязательства спонсоров и страны-хозяина. Финансируемые из-за рубежа исследования влекут за собой два этических обязательства:

1) иностранное финансирующее агентство должно представить исследовательский протокол на этический и научный контроль в соответствии со стандартами страны агентства-спонсора; применяемые этические стандарты должны быть не менее строгими, чем в этой стране;

2) после научного и этического одобрения в стране агентства-спонсора соответствующие руководители страны-хозяина, включая национальный или локальный КЭК или его эквивалент, должны удостовериться самостоятельно, что предлагаемое исследование соответствует их собственным этическим требованиям.

Этический контроль агентства в зарубежной стране-спонсоре может быть ограничен, если представлены доказательства того, что КЭК в стране-хозяине имеют большую компетентность в контроле деталей плана на соответствие их культурным и моральным ценностям популяции, в которой будет проводиться исследования.

Закон РФ предполагает утверждение законодателем устава КЭК. Этого пока не сделано. Подготовка такого документа возможно лишь в результате усилий создающихся местных и национального комитетов биоэтике.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ СТАНДАРТЫ ПРИ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЯХ

В. К. Лепахин, В. П. Фисенко, В. В. Чельцов, А. В. Астахова

Кафедра общей и клинической фармакологии Университета дружбы народов

Исторические предпосылки создания и основные положения международных правил клинических испытаний

В июне 1992 г. группа экспертов ВОЗ по оценке лекарственных средств разработала руководящие материалы по правилам клинических испытаний.

Следует заметить, что если существовавшие в СССР и имеющиеся в настоящее время в России и других странах СНГ научные и методологические аспекты клинических испытаний не отличаются значительно от таковых в развитых странах, то требования к организационным сторонам клинических испытаний имеют существенные различия. В основном эти различия касаются регламентации и документирования всех разделов клинических испытаний, а также защиты здоровья и прав людей, принимающих участие в испытаниях.

Во многих странах основные аспекты, связанные с исследованием, регистрацией и использованием лекарственных средств, строго регламентированы и внесены в законодательство в качестве закона о лекарствах. В настоящее время в России впервые разрабатывается подробный закон о лекарствах, и целесообразно включение в него (естественно, с адаптацией к имеющимся условиям) основных положений законодательств стран с развитой фармацевтической промышленностью. Это будет способствовать не только совершенствованию системы оценки и регистрации лекарств в нашей стране, но и международному научно-техническому и экономическому сотрудничеству в этой области.

В настоящее время правительством и Минздравом России принят курс на сближение отечественной системы апробации новых лекарственных средств с порядком, принятым в развитых странах. Это нашло отражение в принятом в мае 1992 г. 45-й Ассамблеей ВОЗ документе, призывающем страны-участницы к внедрению международно признанных стандартов в практику испытания и регистрации фармацевтических и биологических препаратов.

Для того чтобы лучше понять различия в организации клинических испытаний в России и в странах с развитой фармацевтической промышленностью, необходимо представить основные особенности системы оценки и регистрации новых фармакологических средств, существовавшей в СССР и унаследованной Россией. Отличительными чертами организации клинических испытаний в СССР являлись следующие.

Ї Ограничение участия в этом процессе разработчиков новых препаратов (фармацевтических фирм или научно-исследовательских институтов). Финансирование клинических испытаний (включая оплату наработки образцов испытуемых препаратов, участие в испытаниях исследователей и субъектов испытания) осуществлялось Минздравом. В связи с этим отсутствовало понятие "спонсор".

Главную роль в организации клинических испытаний, кроме Минздрава, играл его экспертный совет -- Фармакологический комитет, который не только давал разрешение на проведение испытаний, но и назначал клиники для их проведения. В некоторых случаях разработчики препаратов даже не знали, в каких лечебных учреждениях проводились клинические испытания предложенных ими препаратов.

Отчеты о клинических испытаниях исследователи направляли в Фармакологический комитет. Фармацевтические фирмы получали только сообщение о том, что заключение по результатам испытаний было положительным или отрицательным. Как правило, отчеты имели обобщающий характер. Индивидуальные регистрационные карты участников исследования не представлялись.

-- Клинические испытания проводились не по протоколам или программам, разработанным для конкретного испытуемого препарата, а по общим инструкциям и в соответствии с методическими рекомендациями по испытаниям различных групп препаратов. Эти методические рекомендации разрабатывались ведущими специалистами по заказу Минздрава, одобрялись Фармакологическим комитетом и утверждались Минздравом.

-- Клинические испытания могли проводиться только в тех лечебных учреждениях, которые были включены в список клинических баз Фармакологического комитета. Представления данных об исследователях не требовалось. За качество и сроки проведения клинических испытаний отвечал руководитель учреждения, в котором эти исследования проводились.

-- Независимая проверка и государственная инспекция хода и результатов клинических испытаний, включая контроль первоисточников, не проводились.

Включение больных в группу участников исследования или контрольную группу проводилось на основании решения комиссии в составе лечащего врача, руководителя испытания и руководителя отделения лечебного учреждения. Как правило, информированного согласия больного не требовалось. Ответственность за здоровье больного -- участника исследований брала на себя указанная комиссия.

-- Этических комитетов в лечебных учреждениях не было. Роль центрального этического комитета выполнял Фармакологический комитет.

-- Здоровые добровольцы в клинических испытаниях, как правило, участия не принимали.

-- Практически вся работа по организации и проведению клинических испытаний проводилась на общественных началах без специальной оплаты.

Необходимо отметить, что, несмотря на отсутствие жесткого контроля со стороны фирм и государственных органов здравоохранения, в большинстве случаев клинические испытания новых фармацевтических средств проходили на высоком научном уровне. Традиции российских медицинских школ во главе с известными учеными, предъявлявшими высокие моральные, деонтологические и профессиональные требования к себе и своим сотрудникам, позволяли относиться с большим доверием к результатам проводимых ими клинических испытаний.

Однако в настоящее время для регистрации и разрешения применения в медицинской практике нового фармакологического препарата обеспечение высокого научного уровня и мнение даже самого авторитетного ученого недостаточны. Необходимо соблюдение ряда обязательных правил клинических испытаний, обеспечивающих возможность проверки достоверности данных, а также защиту здоровья и интересов принимающих участие в испытании пациентов.

В большинстве развитых стран разработаны и приняты унифицированные международные требования, которые представлены в виде письменного свода правил с указанием всех аспектов организации и проведения клинических испытаний, а также конкретных обязанностей сторон, участвующих в испытаниях. Принятие регламентирующих документов, соответствующих международным стандартам в этой области, Минздравом РФ не только повысит качество клинических испытаний в России, но и даст возможность российским специалистам участвовать в осуществлении многоцентровых программ, интефироваться в международное сотрудничество в этой области и в конечном итоге значительно ускорить получение нашей страной новых эффективных и безопасных лекарственных препаратов.

В связи с этим чрезвычайно важно и актуально не только принятие соответствующих регламентирующих документов, но и предоставление российским специалистам информации об унифицированных международных рекомендациях и требованиях, касающихся одного из наиболее важных этапов исследования новых лекарственных средств -- клинических испытаний.

В настоящей серии статей на основании анализа рекомендаций ВОЗ, директивных документов Комиссии Европейского сообщества, национальных требований США, Великобритании, Германии, Франции и ряда других стран, а также рекомендаций Международной конференции по гармонизации будут представлены основные принципы и требования к организации и проведению клинических испытаний. Эти правила получили название Good Clinical Practice.

Что такое Good Clinical Practice?

Термин "Good Clinical Practice" является условным, принятым исторически, и ни в английском языке, ни в дословном русском переводе ("хорошая клиническая практика") не отражает существа обозначаемых им правил клинических испытаний.

Впервые этот термин был введен в США Управлением по пищевым и лекарственным средствам (FDA) для обозначения официальных требований к проведению клинических испытаний. Затем Ассоциация британской фармацевтической промышленности для тех же целей стала применять термин "хорошая практика клинических исследований", а Скандинавский медицинский совет предложил более точный термин "хорошая практика клинических испытаний". Однако в последних рекомендациях ВОЗ предложено оставить название "Good Clinical Practice" (GCР), так как этот термин, несмотря на его неточность, уже получил очень широкое распространение, а работающие в этой области специалисты к нему привыкли и понимают, что он обозначает.

В переводах подобных документов на русский зык можно встретить варианты "качественная", добротная" или "надлежащая" практика. Вероятно, нет необходимости в дословном переводе этого термина и следует употреблять выражение "правила клинических испытаний".

Так что же включает в себя понятие "правила клинических испытаний"?

Комитет по лекарственным средствам Европейского сообщества дает следующее определение: "Правила клинических испытаний -- это стандарты, по которым клинические испытания планируются, проводятся и сообщаются с тем, чтобы общественность могла быть уверена в том, что представленные данные достоверны и что права, здоровье и конфиденциальность данных о больных защищены".

По определению FDA (США), "Правила клинических испытаний -- это концепция, принятая для обеспечения интересов всех участников клинических испытаний (больных или здоровых испытуемых, исследователей, разработчиков новых препаратов и общества) для того, чтобы подчеркнуть, что клинические испытания не только спланированы согласно высоким научным и этическим стандартам, но и тщательно проведены, документированы и представлены в соответствии с заранее установленными критериями, детально описанными в протоколе испытания".

Из приведенных определений видно, что "правила клинических испытаний" не столько отражают методологию испытаний, сколько направлены на обеспечение достоверности получаемых и сообщаемых данных и защиту прав принимавших участие в испытании людей.

В отличие от программ или протоколов клинических испытаний, которые могут значительно различаться в зависимости от группы препаратов, целей исследований и т. д., в правилах отражены основные принципы, общие положения, соблюдение которых обязательно для любого клинического исследования.

Таким образом, "Правила клинических испытаний" могут быть определены как свод требований по их организации, которые гарантируют правильность и достоверность регистрируемых данных и надежную защиту прав субъектов испытания.

Основные положения GСР включают в себя юридические и этические принципы проведения клинических испытаний, обязанности и ответственность спонсора, исследователя, контролирующих организаций и этических комитетов, а также права физических лиц, принимающих участие в этих исследованиях.

Поскольку практически все развитые страны в настоящее время приняли международные стандарты, рекомендованные Международной конференцией по гармонизации, целесообразно принятие в России именно этих правил клинических испытаний, а не изобретение каких-либо своих, особенных нормативов.

Одним из основных принципов международных стандартов проведения клинических испытаний (GСР) является обеспечение зашиты прав и безопасности человека, который служит субъектом исследования. Значимость этого положения подчеркивается в §1 принятых правил, где указывается, что клинические испытания должны проводиться в соответствии с этическими принципами, заложенными в Хельсинской декларации.

Указанный документ, принятый 18-й Всемирной медицинской ассамблеей (ВМА) в 1964 г. и дополненный в 1975, 1983 гг. на последующих заседаниях ВМА, содержит "Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей". Основной принцип декларации выражен словами: "Здоровье моего больного является предметом моей главной заботы".

Международный кодекс медицинской этики гласит: "Врач должен действовать только в интересах больного, если в процессе лечения возможно ухудшение его физического или психического состояния".

Изложенные в Декларации ВМА правила и принципы являются рекомендациями врачам всего мира и не освобождают их от уголовной, гражданской и этической ответственности в соответствии с законами своей страны.

Впервые основные этические принципы проведения клинических испытаний на людях законодательно приняты в 1993 г. в "Основах законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан", в которых ст. 43 "Порядок применения новых методов профилактики, диагностики, лечения, лекарственных средств, иммунобиологических препаратов и дезинфекционных средств и проведения биомедицинских исследований" содержит положения, посвященные получению информированного согласия пациента на участие в биомедицинском исследовании и его праву отказаться от участия в исследовании на любом этапе.

В принятом Государственной Думой и одобренной Советом Федерации РФ в июне 1997 г. Федеральном законе "О лекарственных средствах" глава IX "Разработка, доклинические и клинические исследования, лекарственных средств" имеет ст. 39, указывающую на необходимость положительного заключения Комитета по этике для разрешения проведения клинических испытаний. Ст. 42 "Закона о лекарствах" полностью посвящена правам пациентов, участвующих в клинических исследованиях лекарственных средств.

Необходимо отметить, что, несмотря на отсутствие в России до недавнего времени официальных документов по этическим проблемам клинических испытаний, биомедицинские исследования на людях в нашей стране в подавляющем большинстве проводились с соблюдением основных этических принципов, принятых мировым сообществом.

Это связано с традициями российских медицинских школ, которые всегда предъявляли высокие моральные, деонтологические и профессиональные требования к врачу и его отношению к больному. Наши ведущие заслуженные ученые Б. В. Петровский, Ф. И. Комаров, Ю. Е. Вельтищев, В. А. Таболин и др. уделяли особое внимание вопросам медицинской этики и опубликовали ряд блестящих работ по этой теме.

В 1996 г. при Российской медицинской ассоциации совместно с Минздравом РФ был создан Национальный этический комитет во главе с акад. РАМН Ф. И. Комаровым. Этот комитет уполномочен заниматься всеми этическими вопросами медицинской деятельности, включая клинические испытания новых фармакологических средств.

В мае 1997 г. 2-й (XVIII) Пироговский съезд врачей принял Этический кодекс врача, который содержит и специальные положения, посвященные клиническим испытаниям.

В настоящее время чрезвычайно важно и актуально внедрение в практику клинических испытаний в России как уже утвержденных в нашей стране юридических положений, так и рекомендаций, правил и принципов, принятых Международным сообществом. В связи с этим в предлагаемой статье будут подробно представлены этические вопросы, касающиеся проведения клинических испытаний.

Информированное согласие

Первым и основным требованием правил конических испытаний является получение добровольного информированного согласия пациента или здорового человека на участие в предлагаемом исследовании. Информированное согласие субъекта испытания следует получать в соответствии с требованиями Минздрава РФ, международными правилами и этическими принципами, заложенными в Хельсинкской декларации. Письменная форма информированного согласия и любая другая информация, предназначенная субъекту испытания, должна быть одобрена этическим комитетом.

В критических ситуациях, когда невозможно получение согласия пациента на участие в исследовании, согласие может дать его законный представитель. В случаях отсутствия такого представителя пациента включает в испытание исследователь на основании критериев включения/исключения, указанных в протоколе и одобренных независимым этическим комитетом. После того как состояние субъекта исследования позволит ему самостоятельно принимать решения или его законный представитель становится доступным, по возможности в кратчайшие сроки врач должен получить от них согласие на продолжение участия в испытании.

Во всех случаях получения информированного согласия не допускается никакого давления на пациента или его законного представителя.

Независимые этические комитеты

Вторым и обязательным условием соблюдения этических принципов при проведении клинических испытаний является участие в этом процессе независимых этических комитетов, которые призваны защищать права, безопасность и благополучие всех участников клинического испытания. Особое внимание комитеты должны обращать на такие исследования, которые предполагают включение больных, находящихся в тяжелом состоянии.

Независимый этический комитет рассматривает также вопрос профессиональной подготовки исследователя на основании представляемых (научная биография -- Curriculum vitae) или дополнительно запрашиваемых документов. Члены комитета регулярно осуществляют контроль за выполнением клинических испытаний, особенно в те сроки, когда возможно проявление максимального риска для пациента.

При невозможности получения согласия пациента или его законного представителя (родственника), например, если клиническое испытание предполагается выполнять у больных, находящихся в коме или состоянии шока, задача независимого этического комитета состоит в том, чтобы оценить, в достаточной ли степени протокол испытания отражает этические вопросы и имеющиеся требования национальных органов здравоохранения, предъявляемые к таким исследованиям

Независимый этический комитет должен определить порядок оплаты и стоимость участия пациента в исследовании. Эти вопросы никоим образом не должны повлиять на решение пациента об участии в исследовании.

В состав независимого этического комитета должны входить специалисты, обладающие опытом работы, позволяющим оценить как научную значимость предполагаемого клинического испытания, так и его медицинские и этические вопросы. Целесообразно, чтобы в состав независимого этического комитета входило не менее 5 членов, из которых по крайней мере один не работает в данном учреждении, где планируется испытание.

Только те члены комитета, которые не зависят от предполагаемого исследования и спонсора, могут принять участие в голосовании, обеспечивая решение комитета.

Список членов комитета с указанием их фамилии, имени и отчества, должности и места работы должен быть утвержден руководителем учреждения (главным врачом больницы, директором института и т. д.), который утверждает и председателя комитета. На своем заседании члены комитета избирают секретаря. Важно подчеркнуть, что представители администрации учреждения (руководитель, его заместители) не могут быть членами этического комитета.

Этический комитет осуществляет свою деятельность в соответствии с письменными инструкциями, отражающими принципы ОСР и требования Минздрава РФ. Вся деятельность комитета должна отражаться в письменно оформленных документах. Члены независимого этического комитета заранее оповещаются о дате и времени заседания. Решения принимаются только при наличии кворума. Принимать решение комитета могут только его члены. Исследователь может предоставлять на заседание комитета любую информацию, касающуюся проведения клинического испытания, но не имеет права участвовать в обсуждении и подготовке решения комитета.

Этический комитет имеет право привлекать любых специалистов (не являющихся членами комитета) для получения дополнительного мнения о предполагаемом клиническом испытании.

Председатель комитета должен иметь список членов комитета с указанием должности и места работы, а также номера телефона для оперативной связи и своевременной передачи информации о заседании комитета. На своих заседаниях члены комитета определяют порядок и частоту контроля за ходом клинического испытания.

Независимый этический комитет должен следить за тем, чтобы пациенты включались в исследование только после его положительного решения о проведении клинического испытания. Любое изменение или дополнение к протоколу должно быть утверждено комитетом до того, как эти изменения будут приняты к действию. Исключение составляют те случаи, когда необходимо быстро исключить ситуации, представляющие опасность для пациента, или когда изменения касаются административной деятельности.

Независимый этический комитет должен обязать исследователя предоставлять срочную информацию в следующих случаях:

-- если произошло изменение протокола, направленное на исключение возможной опасности для пациента, или изменение, повышающее возможный риск для пациента и/или значительно изменяющее выполнение клинического испытания;

-- развились серьезные и неожиданные побочные эффекты;

-- новая информация, получаемая исследователем, может оказать отрицательное влияние на безопасность пациента или выполнение исследования. Вся информация предоставляется исследователем в комитет в письменном виде. Этический комитет должен в сжатые сроки информировать исследователя/институт о своем решении и изложить причины, позволившие принять такое решение.

Этический комитет должен вести всю документацию, отражающую его деятельность (письменные инструкции, списочный состав комитета с указанием должности и места работы, входящие документы, протоколы заседаний и другая корреспонденция) и хранить ее не менее 3 лет после завершения испытания. Эта документация должна быть предоставлена официальным органам здравоохранения при необходимости. Исследователь, спонсор или проверяющие организации могут запросить у независимого этического комитета его списочный состав и инструкции, на основании которых комитет выполняет свою работу.

Таким образом, четкое соблюдение международных этических норм при проведении клинических испытаний позволит защитить права не только субъекта испытания, но и исследователя, непосредственно выполняющего эти исследования. В настоящее время в крупных медицинских центрах нашей страны организованы комитеты по этике, работа которых осуществляется согласно международным принципам. Однако целесообразно унифицировать деятельность независимых этических комитетов. С этой целью необходимо разработать письменные инструкции, касающиеся их деятельности, а также периодически проводить совещания и конференции по этическим вопросам клинических испытаний.

Терминологический словарь

Клиническое испытание/исследование - любое исследование, проводимое на людях с целью определения или верификации клинического, фармакологического и/или другого фармакодинамического эффекта изучаемого (ых) продукта (ов), и/или идентификации любых его (их) нежелательных реакций, и/или изучения всасывания, распределения, метаболизма и экскреции для установления эффективности и безопасности изучаемого (ых) препарата (ов). Термины “клинические испытания” и "клиническое исследование" являются синонимами.

Спонсор - частное лицо, фармакологическая компания, институт или любая другая организация, которая принимает на себя обязательства по организации, выполнению и финансированию клинического испытания.

Комитет по этике - независимый комитет (институтский, региональный, национальный, межнациональный), состоящий как из медицинских/научных работников, так и из не связанных с медициной специалистов, задача которого состоит в обеспечении защиты прав, безопасности и благополучия субъектов испытания и информировании об этом общественности. Такое обеспечение достигается путем тщательного анализа протокола испытания, определения соответствия квалификации исследователя, а также рассмотрения формы и метода (ов), которые будут использованы для получения информированного согласия