Клініко-патогенетичні особливості поєднаного перебігу остеоартрозу та цукрового діабету 2-го типу

Размещено на http://www.allbest.ru/

УДК 616.379-008.64+616.72-002-007.24]-036-092

14.01.02 - внутрішні хвороби

Дисертація

на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ПОЄДНАНОГО ПЕРЕБІГУ ОСТЕОАРТРОЗУ ТА ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ 2-го ТИПУ

Харків - 2016

ЗМІСТ

ВСТУП

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

1.1 Сучасні патогенетичні уявлення про розвиток остеоартрозу у хворих на цукровий діабет 2-го типу

1.2 Значення цитокінів у розвитку ОА у хворих на ЦД 2-го типу

1.3 Показники метаболізму кісткової тканини у хворих на ОА із супутнім ЦД 2-го типу

1.4 Сучасні підходи до лікування ОА, як хронічного запального захворювання

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Клінічна характеристика обстежених хворих

2.2 Методи дослідження

2.3 Методи статистичної обробки

РОЗДІЛ 3. РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

3.1 Стан клініко-рентгенологічних змін у хворих на остеоартроз, та при його поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу залежно від фенотипу хворих

3.2 Стан вуглеводного обміну у хворих на остеоартроз, цукровий діабет 2-го типу та при їх поєднанні залежно від фенотипу хворих

3.3 Зміни показників метаболізму кісткової тканини у хворих на остеоартроз, цукровий діабет 2-го типу та при їх поєднанні з різним фенотипом та їх зв'язок з показниками вуглеводного обміну

3.4 Активність цитокінів та С-реактивного протеїну, їх взаємозв'язок з показниками метаболізму кісткової тканини у хворих на остеоартроз, цукровий діабет 2-го типу та при їх поєднанні залежно від фенотипу хворих

3.5 Особливості ліпідного обміну у хворих на остеоартроз та цукровий діабет 2-го типу та при їх поєднанні і його зв'язок з показниками вуглеводного обміну, метаболізму кісткової тканини, рівнем цитокінів залежно від фенотипу хворих

3.6 Взаємозв'язок між показниками вуглеводного, ліпідного обмінів, метаболізму кісткової тканини, рівнем цитокінів та клініко-рентгенологічними змінами у хворих на ОА та при його поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу та ожирінням

3.7 Вплив метаболічних порушеннь на клінічні прояви остеоартрозу та спосіб прогнозування перебігу остеоартрозу

3.8 Результати ефективності лікування хворих на остеоартроз у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу з нормальною масою тіла

3.9 Результати ефективності лікування хворих на остеоартроз у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу з підвищеною масою тіла залежно від ступеня ожиріння

РОЗДІЛ 4. АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

ВИСНОВКИ

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

ВСТУП

Актуальність теми

На сьогодні остеоартроз (ОА) та цукровий діабет (ЦД) 2-го типу є дуже поширеними захворюваннями серед дорослого населення і частота цієї патології невпинно зростає. ОА значно знижує якість життя і є серйозною соціально-економічною проблемою у зв'язку з тим, що є однією з провідних причин інвалідизації населення [44]. За даними ревматологів Європи та США, на частку цієї патології припадає до 69-70% усіх ревматичних хвороб. За даними сучасних авторів, 14 млн. американців, майже така сама кількість європейців та близько 7 млн. японців страждають від цієї хвороби [75,89,239]. За даними ВООЗ, більш як 40% осіб похилого віку страждають на ОА, до 80% хворих на ОА мають обмеження руху різного ступеня, а 25% не мають можливості виконувати звичайні домашні справи [58]. У 2011 р. захворюваність на ОА в Україні становила 227661 осіб (605,6 на 100 тис. населення), а поширеність -- 1290509 (3432,7); ці показники були вищі, ніж у 2010 р. (594,6 і 3432,7 відповідно). Уперше звернулися до лікаря у 2011 році 124337 (333,5) хворих, що також вище, ніж рік тому (2447,8 і 330,7 відповідно). Серед працездатних страждають на ОА 413801 особа (1511,9), а вперше його виявлено у 109403 (399,7), що значно нижче світових показників, але це не відображає реального стану речей, оскільки справжнє поширення захворювання важко оцінити внаслідок того, що пацієнти звертаються до лікаря лише за умов появи симптомів артропатії [29]. Частота ОА збільшується у 2-10 разів за період від 30 до 65 років і продовжує збільшуватися з віком.

Водночас ЦД є однією з найважливіших проблем медицини. Поширеність ЦД 2-го типу зростає в усіх вікових групах, як у чоловіків, так і у жінок. ЦД 2-го типу входить до трійки нозологій, що обумовлюють найвищу інвалідизацію і смертність. Поширеність ЦД 2-го типу становить 75% від загальної ендокринної захворюваності. За даними Міжнародної діабетичної федерації (IDF, 2010) у світі зареєстровано близько 284 млн. осіб, хворих на цукровий діабет, основна частина хворих (90%) - це пацієнти з ЦД 2-го типу, поширеність якого більш ніж в 10 раз перевищує поширеність ЦД 1-го типу і кількість хворих прогресивно збільшується [199]. На сьогодні ЦД 2-го типу часто розглядають у контексті метаболічного синдрому (МС) [51]. У варіанті, запропонованому G.М. Rеаvеn, МС, окрім цукрового діабету 2 типу або порушеної толерантності до вуглеводів, включає абдомінальне ожиріння, артеріальну гіпертензію та атерогенну дисліпідемію. Об'єднуючим патогенетичним фактором для кожної складової МС є інсулінорезистентність [36,212]. Проведені дослідження демонструють, що високовуглеводний характер харчування і зниження фізичної активності є головними причинами того, що захворюваність на МС набуває характеру епідемії. На МС страждає близько 25% населення розвинених країн [3,4 131].

Протягом останніх років все більшої уваги набуває проблема коморбідності. Відмічається висока частота перебігу поєднаної патології - ОА та ЦД 2-го типу, особливо в старшій віковій групі. За деякими даними виокремлюється особливий фенотип ОА, який має зв'язок з ЦД 2-го типу, так званий діабет-індукований ОА (diabetes induced OA phenotype)[75]. Крім того, до станів, що широко поширені і мають соціальне значення, крім ОА, ЦД 2-го типу можливо віднести й ожиріння. За даними останніх досліджень відомо, що жирова тканина бере участь у розвитку та підтримуванні резистентності до інсуліну. Адипоцити жирової тканини вивільняють велику кількість активних речовин, зокрема інтерлейкіни (ІЛ), простагландини, інсуліноподібний фактор росту, фактор некрозу пухлин-б (ФНП-б), рівень яких збільшується раніше, ніж зростають циркулюючі рівні інсуліну, будучи ознакою виникнення резистентності до інсуліну [214]. Тому вивчення ролі цих цитокінів у поєднаному перебігу ОА та ЦД 2-го типу є важливим.

Основною причиною розвитку ОА є травми, дисплазії (вроджені особливості, які супроводжуються незадовільною біомеханікою суглоба), а також запалення (частіше за все в результаті аутоімунних захворювань). Серед факторів ризику ОА слід виокремити спадкову схильність (високий індекс успадкування захворювання 0,39-0,65), надлишкову масу тіла, похилий вік, деякі специфічні професії [40].

У патогенезі ОА значне місце посідає неспецифічне запалення. При ОА відсутні класичні мікроскопічні ознаки запалення, немає вираженої інфільтрації запальними клітинами тканин суглоба, але прозапальні цитокіни, такі як, ІЛ, зокрема ІЛ-1в, а також ФНП-б визначаються у значної кількості у цих хворих. Під впливом ІЛ-1в хондроцити різко посилюють синтез металопротеїназ, зупиняють синтез протеогліканів і колагенів хряща. У відповідь на стимуляцію ІЛ-1в хондроцити стимулюють ферменти, потрібні для утворення оксиду азоту й простагландинів. У результаті взаємодії цитокінів, ферментів, вільних радикалів і продуктів розпаду матриксу знижується вміст протеогліканів в хрящі і порушується архітектоніка, що призводить до значних пошкоджень хрящової тканини [6,42,170].

Проводиться багато досліджень, в яких приділяється увага розвитку ОА на тлі порушень метаболізму кісткової тканини (МКТ). Відмічається, що відміни частоти змін МКТ у хворих з ОА пов'язані з показниками остеокальцину, кортизолу, інсуліну, P та Mg. Показники МКТ взаємопов'зані з вираженістю змін у суглобах, поширеністю суглобового синдрому та вираженістю синовіїту [54] Відмічається, що зміна рівня остеокальцину призводить до збільшення ламкості кісткової тканини у хворих з ОА [195] і впливає на тяжкість перебігу та вираженість рентгенологічних змін при ОА [134,210].

За даними сучасних досліджень, відомо, що рівень остеокальцину має вплив на кількість глюкози, а також впливає на розщеплення жирів. Остеокальцин не тільки збільшує кількість інсуліну в крові (стимулюючи ріст в-клітин, які відповідають за його синтез), але й підвищує чутливість до нього (за рахунок адипонектину, на продукцію якого також впливає остеокальцин) [128,139]. При проведенні багатьох досліджень визначено зв'язок остеокальцину з рівнем глюкози, жировою масою і вираженістю атеросклерозу у хворих на ЦД 2-го типу, у зв'язку з чим можливе припущення про його важливу роль не тільки в метаболізмі кісткової тканини, але й метаболізмі глюкози та жирів [135, 179, 184].

Таким чином, визначення чинників розвитку запалення, їх вплив на поєднаний перебіг та клінічну картину ОА та ЦД 2-го типу, а також визначення ролі маркерів кісткового метаболізму у перебігу ОА та ЦД 2-го типу є перспективним і актуальним, оскільки визначення впливу цих показників може змінити тактику обстеження хворих з цією патологією, а також визначення взаємовідносин даних патологічних станів необхідно при розробці схем раціональної терапії хворих з поєднаною патологією.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертація є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри внутрішньої медицини № 3 Харківського національного медичного університету: МОЗ України «Механізми формування метаболічних і кардіоваскулярних порушень у хворих на ЦД 2-го типу в поєднанні з НАЖХП та методи його корекції» (№ держреєстрації 0112 U001817).

Здобувачем проведено науковий аналіз сучасної літератури, здійснено обстеження хворих на ОА та ЦД 2-го типу, взято участь в інтерпретації лабораторних, імуноферментних та інструментальних досліджень, забезпечено спостереження за пацієнтам в динаміці лікування, сформовано базу даних для статистичної обробки матеріалів.

Роботу виконано на базі ендокринологічного та ревматологічного відділень КЗОЗ «ОКЛ-ЦЕМД та МК», що є базою кафедри внутрішньої медицини № 3 ХНМУ.

Мета і завдання дослідження

Метою роботи є удосконалення діагностики та ефективності лікування остеоартрозу в поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу на підставі вивчення ролі цитокінів та маркерів кісткового метаболізму у механізмах формування даної поєднаної патології.

Для досягнення поставленої мети вирішувались такі завдання:

1. Визначити основні клініко-рентгенологічні діагностичні критерії, які відображають поєднаний перебіг ОА та ЦД 2-го типу залежно від фенотипу хворих, шляхом вивчення виразності кістково-суглобових змін та клінічного перебігу ОА.

2. Вивчити стан вуглеводного (глюкоза сироватки крові, імунореактивний інсулін, глікозильований гемоглобін, HOMA-ІR) та ліпідного (холестерин і його фракції, тригліцериди в сироватці крові) обмінів у хворих на ЦД 2-го типу як у випадку ізольованого варіанту, так і в поєднанні з ОА і його залежність від фенотипу хворих.

3. З'ясувати показники метаболізму кісткової тканини (остеокальцин, кальцитонін, лужна фосфатаза, Ca, P, Mg) у хворих на ОА, ЦД 2-го типу та за умови поєднання цих захворювань, і встановити його взаємозв'язок з порушенням вуглеводного обміну.

4. Визначити рівень цитокінів (ІЛ-1в та ФНП-б) у сироватці крові у хворих на ОА та ЦД 2-го типу з урахуванням клінічних особливостей перебігу захворювання та фенотипу хворих. Установити наявність кореляційних зв'язків між показниками вуглеводного, ліпідного обмінів, рівня цитокінів, остеокальцину та виразністю кістково-суглобових змін у хворих на ОА та ЦД 2-го типу

5. Вивчити вплив протизапальної терапії на перебіг ОА при його поєднанні з ЦД 2-го типу.

Об'єкт дослідження: остеоартроз у хворих на цукровий діабет 2-го типу.

Предмет дослідження: антропометричні показники, показники вуглеводного, ліпідного обмінів, цитокіни (ІЛ-1в, ФНП-б), показники метаболізму кісткової тканини (остеокальцин, кальцитонін, лужна фосфатаза, Ca, P, Mg).

Методи дослідження: загальноклінічні, антропометричні, біохімічні, імуноферментні, інструментальні, статистичні.

Дисертація відповідає сучасним вимогам морально-етичних норм щодо правил ICH / GCP, Гельсінської декларації (1964), конференції Ради Європи про права людини, а також положення законодавчих актів України. З кожним пацієнтом було проведено бесіду про доцільність додаткових методів дослідження, та отримано згоду на їх проведення.

Наукова новизна отриманих результатів

У роботі визначено, що у хворих на ОА на тлі ЦД 2 типу клініко-рентгенологічні зміни мають більш виразну картину, ніж при ізольованому ОА.

Шляхом виявлення взаємозв'язків між ІЛ-1в, ФНП-б та остеокальцином, показниками вуглеводного, ліпідного обміну визначено їх патогенетичний вплив на розвиток та прогресування остеоартрозу та метаболічних порушень. Доведено, що при ожирінні посилюється вплив цитокінів на показники вивчаємих видів обміну у хворих на ОА та ЦД 2-го типу. Це вказує на роль ожиріння в прогресуванні суглобового синдрому, а також інсулінорезистентності та дисліпідемії.

Визначення рівня ІЛ-1в, ФНП-б та метаболізму кісткової тканини надає можливість на ранніх етапах з'ясувати ризик прогресування порушень суглоба, а також ліпідного й вуглеводного метаболізму

Для визначення ступеня тяжкості перебігу ОА на тлі ЦД 2-го типу була розроблена модель прогнозування індексу WOMAC залежно від ролі метаболічних показників (співвідношення об'єму талії та об'єму стегон, рівня глікозильованого гемоглобіну, загального холестерину, тригліцеридів та артеріального тиску).

Патогенетично обґрунтовано призначення хворим з поєднаним перебігом ОА та ЦД 2-го типу діацереїну та токоферолу ацетату, які здатні впливати на патогенетичні ланки захворювання, призводити до зниження активності прозапальних цитокінів та зменшення окислювального стресу. Доведено, що у хворих на ОА, ЦД 2-го типу та при їх поєднанні визначення рівня ІЛ-1в, ФНП-б має значення для діагностики та оцінки ефективності лікування.

Практичне значення роботи

Практичне значення роботи полягає у встановлені необхідності проведення комплексного обстеження хворих на ОА у поєднанні з ЦД 2-го типу, яке включає визначення індексу маси тіла, окружності талії, окружності стегон з визначенням індексу їх співвідношення, рівня інтерлейкину-1в, фактору некрозу пухлин-б, остеокальцину в якості додаткових критеріїв в комплексі з показниками вуглеводного і ліпідного обміну, що сприяє покращенню діагностики та дає обґрунтування щодо призначення патогенетичної терапії.

Позитивний ефект на перебіг ОА на тлі ЦД 2-го типу справляє використання діацереїну й токоферолу ацетату, комбінована терапія сприяє зниженню рівня цитокінів, вираженості запального процесу, покращує функцію та знижує скутість суглобів, усуває більшість скарг та клінічних проявів хвороби.

Впровадження результатів роботи в практику. Результати роботи впроваджено в клінічну практику ревматологічного, ендокринологічного відділень КЗОЗ «ОКЛ-ЦЕМД та МК», терапевтичних відділень Харківської міської лікарні №11, Ізюмської, Дергачівської, Нововодолазької, Барвенківської центральних районних лікарень Харківської області, терапевтичних відділень Карлівської центральної районної лікарні Полтавської області, «Центру первинної медико-санітарної допомоги №1» м. Дніпродзержинськ Дніпропетровської області та ДЗ Дорожньої клінічної лікарні №2 ст. Київ ДТГО Південно-західної залізниці, ревматологічного та ендокринологічного відділень Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М.І. Пирогова, а також у навчальний процес на кафедрах внутрішньої медицини Харківського національного медичного університету, на кафедрі внутрішньої медицини №3 Одеського національного медичного університету й кафедрі первинної медико-санітарної допомоги та загальної практики сімейної медицини Тернопільського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача.

Здобувачем доведено актуальність дослідження, визначено його напрям, мету та завдання. Розроблено карту обстеження хворих, проведено відбір і формування груп пацієнтів, взято участь в інтерпретації лабораторних, імуноферментних та інструментальних досліджень. Самостійно сформовано комп`ютерну базу даних, оформлено журнал обліку лабораторних та інструментальних досліджень. Виконано статистичну обробку результатів, здійснено їх аналіз та узагальнення. На підставі одержаних даних обґрунтовано висновки й розроблено практичні рекомендації, результати впроваджено в практичну роботу закладів охорони здоров`я, підготовлено наукові праці у фахових виданнях.

Апробація роботи. Результати роботи обговорено на науково-практичній конференції "Цукровий діабет як інтегральна проблема внутрішньої медицини", Харків, 12 вересня 2013; 7th International Scientific Interdisciplinary Conference», 15 травня 2014р: Міжвузівськії конференції молодих вчених та студентів «Медицина третього тисячоліття» Харків, 14 січня 2014р; OARSI 2014 World Congress on Osteoarthritis, Paris, France (April 24-27, 2014);науково-практичній конференції «Міждисциплінарні аспекти цукрового діабету», 11 вересня 2014; науково-практичній конференції "Щорічні терапевтичні читання: від досліджень до реалій клінічної практики ХХІ століття" (23-24 квітня 2015 р.); OARSI 2015 World Congress, Seattle, WA, USA (April 30-May 3, 2015); науково-практичній конференції з участю міжнародних спеціалістів "Внесок молодих вчених і спеціалістів у розвиток медичної науки і практики: нові перспективи" (15 травня 2015р.); 8th International Scientific Innterdisciplinary Conference for medical students and young scientists, Kharkiv (May 14th-15th 2015), науково-практичній конференції з міжнародною участю "Цукровий діабет як інтегральна проблема внутрішньої медицини", Харків, 11 вересня 2015.

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

1.1 Сучасні патогенетичні уявлення про розвиток остеоартрозу у хворих на цукровий діабет 2-го типу

Остеоартроз (ОА) є одним з найчастіших захворювань суглобів. Ураження опорно-рухового апарату, суглобів, хребта впевнено конкурують за поширеністю з захворюваннями серцево-судинної системи. ОА найбільш часто зустрічається в людей середнього та похилого віку, призводить до деформації суглобів, втрати їх функції і погіршення якості життя хворих, а також характеризується хронічним прогресуючим перебігом з періодичними загостреннями і больовим синдромом різного ступеня виразності [44,67]. ОА є однією з основних причин втрати працездатності та інвалідності.

До останнього часу медико-соціальне значення ОА недооцінювалось. Причинами цього, по-перше, були нечисленність даних про вплив патології кістково-м'язового апарату на якість життя хворого, по-друге, відсутність відомостей про справжню поширеність ОА [58]. Велике епідеміологічне дослідження у США виявило рентгенографічні ознаки ОА принаймні однієї суглобової групи в ? дорослих віком 25-75 років, причому серед осіб віком 65 років захворювання діагностували у 50% випадків, а старших за 75 років -- у 80%. За оцінками епідеміологів встановлений лікарями діагноз ОА мають понад 20 млн. дорослих США, а до 2020 р. прогнозується зростання цього показника вдвічі [240]. В Україні захворюваність на ОА в 2011 р. становила 227661 осіб (605,6 на 100 тис. населення), а поширеність -- 1290509 (3432,7), серед працездатних страждають на ОА 413801 особа (1511,9), а вперше його виявлено у 109403 (399,7) [29]. Частота ОА збільшуватися з віком, так за період від 30 до 65 років вона збільшується у 2-10 разів. Поняття про остеоартроз як про окреме захворювання було прийнято після публікації роботи C. Cecil та B. Archer в 1926 р. Згідно із сучасним уявленнями, ОА - це гетерогенна група захворювань різної етіології зі схожими біологічними, морфологічними проявами і наслідками, в основі яких лежить ураження всіх компонентів суглоба, у першу чергу хряща, а також субхондральної кістки, синовіальної оболонки, зв'язок, капсули, оточуючих суглоб м'язів [44,48]. Протягом останніх років чітко доведено, що ОА не просто хвороба зносу (хвороба «wear and tear»), а скоріше анормальне ремоделювання суглобових тканин, яке контролюється безліччю прозапальних факторів, що продукуються насамперед субхондральною кісткою і синовіальною оболонкою [21,76]. Анормальне/патологічне ремоделювання згодом формує метаболічну, а пізніше й функціональну дисфункцію всіх суглобових структур [157] з розвитком типової клінічної картини й однотипних патобіохімічних змін.

Місцева продукція прозапальних цитокінів здатна також впливати на ініціацію і посилення інших залежних від віку та метаболічних захворювань. Не дарма ОА відносять до патології з одним з найвищих індексів коморбідності [30]. У багатьох дослідженнях [85,109] виявлено, що особи з ОА мають значно вищий ризик розвитку коморбідних захворювань, ніж ті, що не страждають на ОА. Як правило, практично не зустрічаються пацієнти з первинним ОА, що не мають супутніх соматичних захворювань. U. Kadam і співавт. [132] в 18-місячному дослідженні за участю 1026 пацієнтів з ОА віком старше за 50 років з'ясували, що, крім ОА, більшість пацієнтів страждали ще 5-6 захворюваннями і більше (в 49% випадків), тим часом як лише у 3,7% хворих було виявлено тільки ОА. У низці досліджень було визначено, що ОА найбільш часто поєднується з артеріальною гіпертонією (АГ), високим рівнем холестерину в крові, атеросклерозом, ішемічною хворобою серця (ІХС), ожирінням, цукровим діабетом (ЦД), хронічними обструктивними захворюваннями легень, захворюваннями органів травлення. Слід зазначити, що практично не виявлено гендерних відмінностей в поширеності супутньої патології у хворих з ОА різної статі, хоча ступінь тяжкості ОА у жінок вища [38]. Th. Rosemann і співавт. вивчивши дані 1021 пацієнта з ОА, визначили, що в осіб обох статей однаково часто зустрічалися АГ (53%), підвищений рівень холестерину (36%), серцева недостатність (19%), ЦД (17%), ІХС (13%) і депресивні стани (19%)[202].

Найбільш загальні фактори ризику ОА включають вік, стать, попередні травми суглобів, ожиріння, генетичну схильність і механічні фактори, у тому числі дисплазію і недостатність зв'язкового апарату [79,203,219]. Однак, незважаючи на багатофакторність походження ОА, патологічні зміни в уражених суглобах мають спільні риси, що впливають на всі суглобові структури, обумовлюючи розвиток типової клінічної картини ОА - біль, деформацію і порушення функції.

Звертає на себе увагу, що механічні фактори є важливими у розвитку ОА. Наприклад, при ідіопатичному ОА навіть незначні фізичні навантаження можуть спричинювати як розвиток ОА, а при вторинному ОА -- лише значні фізичні навантаження сприяють його розвитоку [67].

Уявлення про патогенез ОА з кожним роком розширюються. На сьогодні час відомо, що патологічні зміни, які спостерігаються при ОА, включають як деградацію суглобового хряща, так і зміни субхондральної кістки з утворенням остеофітів, крім цього, персистуюче, різнорівневе запалення синовіальної оболонки, дегенерацію зв'язок і менісків, гіпертрофію суглобової капсули. Формуванню характерних симптомів при ОА сприяють зміни, які відбуваються в периартикулярних тканинах: м'язах, нервах, зв'язках, жировій тканині. Залучення в патологічний процес хряща, синовіальної оболонки і субхондральної кістки відбувається внаслідок активації одних і тих самих медіаторів запалення й білкових молекул [19]. Таким чином, ураховуючи всі зміни, які відбуваються при ОА, їх синхронність, паралельність та однотипність, можна розглядати ОА в ролі захорювання суглоба як органа [157]. Вплив ОА на всі суглобові тканини призводить до різних клінічних фенотипів залежно від найбільш пошкодженої в даний час тканини. При тривалому перенавантаженні суглоба може травмуватися субхондральна кістка, внаслідок чого в клінічній картині будуть домінувати симптоми болю в кістках, які обумовлені субхондральною ішемією або набряком [196]. При ураженні синовіальної оболонки в клінічній картині буде домінувати запальний фенотип з частими епізодами реактивного синовіїту, запальним характером больового синдрому. При змінах в м'яких навколосуглобових тканинах будуть домінувати симптоми тендиніту, тендовагініту або бурситу. Тобто можна визнати, що через різні клінічні фенотипи проявляється домінуючий механізм пошкодження. Однак при подальшому прогресуванні захворювання, ці симптоми стають більш однорідними, і, врешті-решт, формується так званий «загальний остеоартритичний синдром», який на пізніх стадіях захворювання проявляється болем, нестабільністю, деформаціями, недостатністю функції суглоба. Запропонована етіопатогенетична класифікація ОА [86] забезпечує наукову базу, що дозволяє зрозуміти, чому клінічні фенотипи можуть змінюватися протягом захворювання. Інші дослідження довели [76], що найбільш поширеними фенотиповими різновидами ОА є варіант асоційований з віком, генетично-детермінований, естрогензалежний, а також посттравматичний. Варіант, який асоційований з віком, пов'язаний з пошкодженням хондроцитів та екстрацелюлярного матриксу, зменшенням товщини і щільності субхондральної кістки, саркопенією і зниженням репаративної здатності хряща, жорсткістю сухожилків, підвищенням нестабільності суглобів з віком. В основі генетично-детермінованого варіанту ОА лежить наявність генів схильності до ОА, низька кісткова маса і особливості форми скелета. Відомо, що від певних генів також залежить об'єм хрящевої тканин і ступінь прогресії ОА. Крім цього, зниження рівня естрогенів внаслідок менопаузи обумовлює інтенсивний кістковий обмін в субхондральній кістці, зниження кісткової маси, зменшення м'язової маси і її сили, пошкодження хондроцитів та екстрацелюлярного матриксу. Дефіцит естрогенів сприяє підвищенню нестабільності суглобів, а також збільшенню маси тіла, а підвищена жирова маса асоціюється з високим рівнем адипокінів. Крім того, виділяють кристал-індукований фенотип ОА, виникнення та прогресування якого можуть бути пов'язані з порушеннями вродженого імунітету, а також кристал-індукованим запаленням.

Метаболічний варіант [242] розвивається у пацієнтів з ожирінням, атеросклерозом, іншими метаболічними розладами і в більшості випадків є відображенням системних порушень метаболізму, що через прозапальні медіатори реалізується в суглобі. Багато досліджень, проведених до цього часу, свідчать про поєднання ОА та МС [161,167,192,209]. Деякі автори, ураховуючи окислювальний стрес, роль цитокінів, ендотеліальну дисфункцію та інші спільні ланки розвитку ОА, ожиріння, інсулінорезистентності (ІР), дисліпідемії, відносять ОА навіть до компонентів МС [138]. Кожна складова МС негативно впливає на перебіг ОА. Одним з варіантів метаболічного фенотипу є діабет-індукований ОА [75,158,163,182]. Незважаючи на гетерогенність ЦД 2-го типу, його патогенез обумовлений поєднанням двох основних факторів: ІР та дисфункцією в-клітин підшлункової залози. Питання першорядності дисфункції в-клітин підшлункової залози продовжують обговорюватись [84]. ІР - це недостатня біологічна відповідь клітин на інсулін при його достатній концентрації в крові [27,64,68]. У популяційному дослідженні, яке проводилось в Італії, вивчали поширеність ІР. До дослідження було залучено 888 осіб віком від 40 до 79 років. ІР визначали методом НОМА, та було виявлено, що вона трапляється тільки в 10% осіб без метаболічних порушень; у 58% осіб з АГ (артеріальний тиск (АТ)>160/95 мм рт. ст.); у 63% осіб із гіперурикемією (сечова кислота сироватки крові > 416 мкмоль/л у чоловіків і > 387 мкмоль/л у жінок); у 84% осіб із гіпертригліцеридемією (тригліцериди (ТГ) > 2,85 ммоль/л); у 88% осіб із низьким рівнем холестерину ЛПВЩ (< 0,9 ммоль/л у чоловіків і < 1,0 у жінок); у 66% осіб із порушенням толерантності до глюкози (ПТГ). Слід зазначити, що при поєднанні ЦД 2-го типу (чи ПТГ) з основними компонентами МС, а саме: дисліпідемією, гіперурикемією та АГ, частота виявлення ІР досягає 95% [34]. Це може свідчити про те, що ІР є дійсно провідним механізмом розвитку МС, до складу якого входить також ЦД 2-го типу.

Розвитку ІР сприяють як генетичні фактори (дефект інсулінових рецепторів або пострецепторний ефект), так і зовнішні фактори, до яких відносять ожиріння, зниження об'ємного кровотоку в капілярах скелетної мускулатури в результаті вазоконстрикції, котрі розвиваються внаслідок гіподинамії. ІР викликає компенсаторну гіперінсулінемію, яка, у свою чергу, знижує глікемію, але збільшує апетит, що сприяє розвитку ожиріння, яке погіршує ІР жирової тканини, у результаті розвивається порочне коло, яке нагадує «висхідну спіраль», коли кожний більш високий рівень компенсаторної гіперінсулінемії викликає ще більше посилення ІР, котре спичинює гіперсекрецію інсуліну [16].

ІР характеризується порушенням системи внутрішньоклітинної передачі сигналу від рецептора до кінцевих субстратів сигнального шляху дії гормону [181]. Причинами ІР можуть бути як дефекти в системі реалізації ефектів інсуліну, так і надлишок контрінсулярних гормонів. У першу чергу при ІР страждають жирова та м'язова (смугаста й серцева) тканини, де транспорт глюкози можливий лише за наявності інсуліну. Інсулін майже не впливає на транспорт глюкози в гепатоцити, однак посилює її постачання непрямим шляхом, стимулюючи синтез ферменту глюкокінази, що фосфорилює глюкозу й «зачиняє» її в клітині (клітинні мембрани непроникні для фосфорильованої глюкози). Зниження чутливості до інсуліну жирової, м'язової та печінкової тканин є провідним чинником розвитку клінічних проявів ІР: гіперінсулінемії, ожиріння, АГ, дисліпідемії [63].

Унаслідок високої глюкозотоксичності відбувається накопичення кінцевих продуктів гліколізу, активація оксидативного потенціалу на локальному рівні, а також розвиток низькорівневого запалення на організменому рівні [99]. Ці чинники обумовлюють анормальне ремоделювання кісткової, суглобової й синовіальної тканин, викликаючи біохімічні зміни, які згодом транспонуються в клінічні прояви ОА. Діабетична нейропатія також може бути одним з ушкоджувальних механізмів, що призводять до ураження периферичної нервової системи при ОА, обумовлюючи слабкість м'язів і нестабільність суглоба [227].

Єдиним енергетичним субстратом для хондроцитів при виключно анаеробному характері метаболізму є глюкоза. Відповідно, недостатнє надходження глюкози в хондроцити, у тому числі при ЦД та МС, теоретично, неминуче повинно призводити до зниження інтенсивності синтетичних процесів та первинної дегенерації хрящової тканини. Гіперглікемія через активацію поліолового шляху метаболізму глюкози й неферментативного глікозилювання білків може визначати ураження м'язів, періартикулярних тканин [73,211]. Таким чином, при ЦД закладається біохімічна основа для формування самостійної клінічної картини ураження суглобів. ІР, ключова ланка МС, сприяючи збільшенню продукції глікозильованих сполук, викликає підвищене утворення кисневих радикалів, що провокують ендотеліальну дисфункцію. Підвищене утворення нейтрофілами кисневих радикалів також виявлено у хворих на ОА, ускладнений синовіїтом колінного суглоба [142,237]. Відомо, що пошкодження, які викликані вільними радикалами, роблять істотний внесок у розвиток як атеросклерозу, так і захворювань суглобів. Виявлено тісну кореляцію між вмістом ТГ і здатністю фагоцитів синтезувати ФНО-б, місцева продукція якого у вогнищі запалення забезпечує хемотаксис нейтрофілів, їх дегрануляцію, продукцію і секрецію ними активних форм кисню, посилення фагоцитозу. Важливу роль ІР у розвитку ОА доводить високий рівень ТГ у хворих з повною втратою хряща, за даними артроскопії, та його кореляція з циркулюючими імунними комплексами. Кратанов А.Є. зі співавт. висунув припущення, що ІР може бути ключовою патогенетичною ланкою не тільки при ЦД 2-го типу і АГ, а й при ОА. Було виявлено взаємозв'язок між дисліпідемією, окислювальним стресом та ерозивними змінами в хрящі, що свідчить про асоціацію МС з більш тяжким ураженням суглобового хряща, за даними артроскопії у пацієнтів з ОА, ускладненим вторинним синовіїтом. [16,32]. На думку деяких авторів, не тільки ЦД 2-го типу впливає на розвиток ОА ,а й ОА може бути предиктором ЦД 2-го типу, однак фактори і механізми розвитку цього процесу потребують подальшого вивчення [189].

Існує все більше доказів того, що ОА не просто хвороба, пов'язана зі старінням та механічним впливом на суглоби, а, скоріше за все, «порушення обміну речовин», у якому різноманітні зв'язки між ліпідами, метаболічними та гуморальними медіаторами сприяють виникненню та прогресуванню патологічного процесу [77]. ОА дійсно пов'язаний не тільки із ожирінням, та серцево-судинними факторами ризику, але й із ІР та ЦД 2-го типу. Значення проблеми коморбідності ОА на тлі ЦД 2-го типу полягає у додаткових труднощах для своєчасного встановлення діагнозу та проведення адекватної терапії. На підставі проаналізованих даних можливо підкреслити, що проблема ОА у хворих на ЦД 2-го типу ще потребує подальшого вивчення. Перспективи майбутніх досліджень у розширенні розуміння змін у суглобах на тлі ЦД 2-го типу та розробленні схем діагностики та медикаментозної терапії поєднаного перебігу цих захворювань.

1.2 Значення цитокінів у розвитку ОА у хворих на ЦД 2-го типу

На даний час доведено, що ОА - це анормальне ремоделювання суглобових тканин, яке контролюється безліччю прозапальних факторів, що продукуються насамперед субхондральною кісткою і синовіальною оболонкою [21,76,91]. Цей патологічний процес згодом формує метаболічну, а пізніше й функціональну дисфункцію всіх суглобових структур з розвитком типової клінічної картини й однотипних патобіохимічних змін [157]. Місцева продукція прозапальних цитокінів також може впливати на ініціацію і посилення інших метаболічних та залежних від віку захворювань. Недарма ОА відносять до захворювань з найвищим індексом коморбідності [30]. Зараз триває активне накопичення даних про ініціальну і провідну роль запальних медіаторів у розвитку та прогресуванні ОА [78,104]. Розвиток генних і молекулярних технологій сприяв більш глибокому розумінню патогенезу ОА. ОА є хронічним запальним захворюванням, при якому переважну роль відіграє дисбаланс між прозапальними й протизапальними цитокінами зі зміщенням рівноваги у бік прозапальних [57,61,112]. Джерелом цих медіаторів можуть бути як клітини суглоба, так і інші тканини організму, насамперед жирова тканина (особливо у пацієнтів з метаболічним синдромом та ожирінням), з якої вони надходять в системний кровотік і досягають суглоба через субхондральну кістку. Ці прозапальні медіатори надалі визначають ремоделювання хрящової, кісткової і синовіальної тканин [76,90].

Хондроцити при ОА продукують велику кількість факторів запалення, включаючи ІЛ-1в, ФНП-б, простагландини, оксид азоту [9,118,151,187]. Тобто це свідчить на користь імунного характеру запалення при ОА.

Цитокіни спричиняють різноманітні біологічні ефекти, одним з основних є забезпечення адекватної імунної відповіді шляхом взаємозв'язку між неспецифічними захисними реакціями і специфічним імунітетом. При ОА цитокіни були виділені із синовіальної тканини і самих хондроцитів у процесі руйнування хряща, а також субхондральної кістки [9]. Насьогодні найважливіше значення в ініціації і прогресуванні деструктивних змін у хрящі надається порушенням метаболізму субхондральної кістки [65]. Не виключається, що жирові тіла Гофа також можуть бути джерелом продукції прозапальних цитокінів [148].

На клітинні компоненти хрящової тканини, синовіальну оболонку й субхондральну кістку різноспрямовано діють чотири класи цитокінів: деструктивні: (ІЛ-1в, ІЛ-17, ІЛ-18, ФНП-б, лейкемічний інгібуючий фактор, онкостатин М); регуляторні (ІЛ-6, ІЛ-8); інгібуючі (ІЛ-4, ІЛ-10, ІЛ-13, антагоніст рецепторів ІЛ-1, інтерферон-г; анаболічні фактори росту (інсуліноподібний фактор росту, трансформуючий фактор росту), а також рецептори кістковоморфогенетичного білка (KMBs) і хрящеморфогенетичного білка (XMBs-cartilage-derived morphogenetic proteins), а також фібробластичні чинники зростання (ФЧЗ - 2, 4, 8) [5,31].

Цитокіни є молекулами локальної дії, синтезуються паралельно, мають здатність індукувати продукцію один одного і забезпечують численні запальні ефекти. Більшість цитокінів, за винятком ІЛ-1 і ІЛ-4, діють переважно місцево, тому концентрація цитокінів у синовіальній рідині вища, ніж у сироватці крові [136]. Але у випадку неспроможності місцевих захисних реакцій, цитокіни потрапляють в циркуляцію, і їхня дія проявляється на системному рівні [53]. Зокрема, Toncheva А. зі співавт. повідомляють про підвищення рівня ФНП-б у сироватці крові хворих з гонатрозом [225]. Важливу роль у процесі деградації хряща відіграють прозапальні цитокіни [39,47]. Їх синтез, секретування та їх дія через свої рецептори на клітинах-мішенях відбувається вже на ранній стадії запалення. ІЛ-1в і ФНП-б вважають головними медіаторами деструкції суглобових хрящів [65]. Механізм їх дії багатокомпонентний: під впливом ІЛ-1в і ФНП-б запускається лізосомний механізм клітинного пошкодження з руйнуванням матриксними протеїназами колагену й протеогліканів суглобового хряща. Вони також можуть викликати пошкодження ДНК та індукувати апоптоз хондроцитів, активувати гіперпродукцію оксиду азоту й перекисних радикалів [197]. У синовіальній рідині, суглобовому хрящі хворих на ОА виявлено підвищені концентрації цих цитокінів, рівень яких зростаює з подальшим пошкодженням та деструкцією суглобового хряща [223]. При цьому рівень ІЛ-1в і ФНП-б не має суттєвих відмінностей при травматичному та нетравматичному ОА [233].

ІЛ-1 - імунорегуляторний медіатор з молекулярною масою 18 кДа, який виділяється мононуклеарними клітинами, макрофагами, синовіоцитами і хондроцитами шляхом екзоцитозу при запальних реакціях і тканинних ушкодженнях. Він є основним медіатором запальних реакцій. Навіть при пікомолярних концентраціях цього цитокіну запускається клітинна відповідь з експресією близько 100 цитокінів, гормонів, факторів росту, таких, як ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-6, ІЛ-8 і ФНП-б, і стимулюється продукція колонієстимулюючого фактора активованими Т-клітинами і фібробластами. ІЛ-1 стимулює катаболічні процеси в суглобовому матриксі, гальмує синтез його молекул, що призводить до зростання синтезу ензимів-металопротеаз, особливо колагенази, активатора плазміногену, пригнічує синтез гіалуронової кіслоти [5]. ІЛ-1 включає в себе три форми: ІЛ-1б, ІЛ-1в і антагоніст ІЛ-1. ІЛ-1в синтезується у вигляді попередника пре-ІЛ-1, та взаємодіє з рецепторами на мембрані клітин.

При ОА хондроцити експресують рецептори для ІЛ-1в, що підвищує їх чутливість до цього цитокіну. Під впливом ІЛ-1в хондроцити синтезують протеолітичні ферменти - матриксні протеази (МП), які є агресивними факторами деградації колагену і протеогліканів хряща, при цьому знижується експресія тканинного інгібітора МП. Характерною особливістю хондроцитів при ОА є і гіперекспресія ферменту циклооксигенази-2, що індукує синтез простагландинів, які беруть участь у розвитку запалення [9]. ІЛ-1в впливає на плазміноген, сприяючи перетворенню його на активний плазмін, який, у свою чергу, переводить неактивні про-МП в активну форму, посилюючи деградацію позаклітинного матриксу. Катаболічна дія сімейства ІЛ-1 проявляється в стимулюванні вироблення хондроцитами і синовіоцитами оксиду азоту, здатного пошкоджувати позаклітинний матрикс хряща, а оксид азоту, у свою чергу, знижуючи концентрацію антагоніста рецептора ІЛ-1, сам активує ІЛ-1. Оксид азоту впливає на апоптоз хондроцитів, який в 2-4 рази вищий у хворих на ОА, ніж у здорових. ІЛ-1в підвищує екскрецію кальцію, активує остеокласти, у результаті чого знижується інтенсивність формування кісткової тканини. Зменшення під впливом ІЛ-1в концентрації остеокальцину призводить до руйнування субхондральної кістки [101].

ФНП-б являє собою поліпептид з молекулярною масою близько 17 кДа. Даний цитокін відіграє ключову роль у розвитку запальної відповіді і є основним медіатором запалення. ФНП-б має деструктивний вплив, пригнічує анаболічні реакції, стимулює руйнування матриксу хряща, синтез простагландинів, супероксидних радикалів, індукує утворення інших цитокінів - ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8 [5]. Так, у дослідженні Wassilew G.I. зі співавт. описано кореляцію між вмістом ФНП-б і тривалістю захворювання, що дозволяє використовувати цей цитокін як прогностичний маркер ризику розвитку ОА [233]. ФНП-б бере участь у процесах деструкції і репарації, тому що викликає зростання фібробластів і стимулює ангіогенез, пригнічує синтез колагену й протеогліканів. Крім того, ФНП-б підвищує проникність судин, посилює хемотаксис і міграцію лейкоцитів у вогнище запалення, активує ферментативну активність нейтрофільних лейкоцитів, ініціюючи «респіраторний вибух», що в решті-решт має цитотоксичний ефект [4]. Для ФНП-б існує два типи розчинних рецепторів - pp55 і pp75, що мають гомологічні фрагменти й відрізняються внутрішньоцитоплазматичними ділянками. Рецептори до ФНП-б присутні практично на всіх клітинах тканинних структур суглоба, утворення їх відбувається шляхом «шеддингу»(скидання). Ці розчинні рецептори при великій концентрації можуть знижувати активність ФНП-б з рецепторами на клітинах-мішенях шляхом конкурентного антагонізму, а в низьких концентраціях вони, навпаки, стабілізують тривимірну структуру ФНП-б і підвищують термін життя біоактивного цитокіну [30]. В експерименті доведено, що внутрішньохрящові ін'єкції ФНП-б і ІЛ-1в викликають більш виразні ушкодження, ніж ін'єкції кожного з цих цитокінів окремо. Водночас в моделях ОА на тваринах було продемонстровано, що блокада ІЛ-1в ефективно запобігає деструкції суглобового хряща, тим часом як блокада ФНП-б лише призводить до ослаблення запальної реакції [9,30].

Прозапальні цитокіни також викликають синовіальний ангіогенез і сприяють подальшій продукції медіаторів запалення синовіальними клітинами - так замикається «circulus vitiosus» [69]. Вплив на хондроцит аномальних позаклітинних стимулів, таких, як прозапальні синовіальні цитокіни, матричні зміни, паракринні й аутокринні фактори, індукують безліч аномальних клітинних відповідей, спричинюючи зміни катаболізму, анаболізму, апоптозу і клітинного фенотипу. Це стосується клітин, які диференціюються, гіпертрофованих хондроцитів і клітин-попередників хондроцитів.

У свою чергу патогенез ЦД 2-го типу також тісно пов'язаний з ожирінням та хронічним уповільненим запальним процесом, який супроводжується продукцією цитокінів, у тому числі ІЛ-1в [53]. У біопсійному матеріалі підшлункової залози хворих на діабет 2-го типу було виявлено підвищену продукцію ІЛ-1в, при цьому збільшення рівня глюкози є індукуючим фактором для синтезу ІЛ-1в, який здатний запускати апоптоз в-клітин. Таким чином, посилення місцевої продукції ІЛ-1в в-клітинами острівців Лангерганса може призводити до прогресування порушення інсулінсинтезуючої функції підшлункової залози [69]. У хворих на діабет 2-го типу на тлі МС ІЛ-1в також може бути чинником раннього початку й більш швидкого прогресування порушень функції підшлункової залози. Відкриття процесингу ІЛ-1в за участю інфламасом дало істотний поштовх у розумінні механізму участі даного цитокіну в розвитку патології. Було з'ясовано, що при ЦД 2-го типу дозрівання біологічно активного ІЛ-1в відбувається головним чином за участю одного з відомих типів інфламасом - NLRP3 інфламасом, що складаються з цитоплазматичного білка NLRP3 (nucleotide-binding domain, leucine-rich-containing family, pyrin domain-containing-3), який розпізнає як структури патогенів, так і ендогенні молекули небезпеки; білка ASC (apoptosis associated speck-like protein containing a CARD) і прокаспази-1 [70,93]. Саме NLRP3-інфламасоми і є сенсорами метаболічних порушень, відповідаючи активацією синтезу ІЛ-1в, розвитком хронічного запального процесу в тканині підшлункової залози, що призводить до порушення синтезу інсуліну в-клітинами острівців Лангерганса і загального підвищення резистентності до інсуліну при МС.

Певне значення у розвитку інсулінорезистентності (ІР) має ФНП-б, який розглядається як медіатор цього процесу при ожирінні, та його вміст у сироватці крові безпосередньо корелює зі ступенем виразності ІР. Підвищення вмісту ФНП-б в сироватці крові поєднується з наявністю надлишкової маси тіла або ожирінням, ІР та компенсаторною гіперінсулінемією, збільшенням концентрації С-реактивного білка(СРБ), ІЛ-6 на тлі дефіциту ІЛ-4 та ІЛ-10, а також опосередкованого ними прискорення апоптозу [70,127]. ФНП-б знижує передачу інформаційного сигналу біологічної дії інсуліну (надає своєрідну «десенситизуючу» дію, пов'язану з тирозинкіназою та IRS-комплексом), посилюючи ІР, яка є невід'ємною характеристикою при ЦД 2-го типу, а також перешкоджає поглинанню глюкози і вільних жирних кислот жировою тканиною, а також бере участь у патогенезі ІР як у печінці, так і в м'язах [200,220]. Крім цього, ФНП-б, ІЛ-1в пригнічують функціональну активність в-клітин, потенціюють глюкозотоксичність, та призводять до розвитку ЦД 2-го типу [127,200]. Глюкозотоксичність є станом тривалої гіперглікемії, який є причиною зниження дії інсуліну, десенситизації глюкозотранспортних систем (GLUT) як адипоцитів, так і в-клітин, що асоційовано зі зниженням секреторної відповіді в-клітин на глікемічний стимул [102,110,111]. Тривала гіперглікемія йде з прогресуючою недостатністю GLUT, розвитком і прогресуванням ІР в адипоцитах, гепатоцитах і м'язових клітинах [20,49,236]. Унаслідок високої глюкозотоксичності відбувається накопичення кінцевих продуктів гліколізу, активація оксидативного потенціалу на локальному рівні, а також розвиток низькорівневого запалення на організменому рівні [70].

Прозапальні цитокіни ІЛ-1в, ФНП-б і ліпополісахариди сприяють експресії гена резистину в мононуклеарних клітинах крові людини [70,137,200,236]. Дослідження, присвячені вивченню ролі прозапальних цитокінів (ФНП-б та ІЛ-6), a також СРБ дозволили висловити припущення про певну роль цитокін-індукованого субклінічного запалення в патогенезі ІР та хронічних судинних і неврологічних ускладнень ЦД 2-го типу [70,127,191,200].

Поєднання ОА та ЦД 2-го типу з ожирінням впливає на розвиток патологічних змін, як в суглобах, так і в підшлунковій залозі. Як вже відомо, жирова тканина не є пасивним накопичувачем енергії, а являє собою активний метаболічний і ендокринний орган, який продукує гормональні та біологічно активні речовини, і відіграє ключову роль в розвитку ожиріння, МС, ЦД 2-го типу та іншої патології. З'ясовано, що в жировій тканині виробляється велика кількість адипоцитокінів - у тому числі й цитокіни ФНП-б, ІЛ-1в [172]. Факт, що жирова тканина продукує і кумулює низку прозапальних цитокінів, дає підставу розцінювати ожиріння як слабовиражений запальний стан, при якому, як і при ОА, визначаються високі рівні біомаркерів запалення - ІЛ-1в, ФНП-б, CРБ [177]. Відомо так само, що на продукцію макрофагами прозапальних цитокінів (ФНП-б, ІЛ-6 і ІЛ-12) впливає лептин, ще один адипоцитокін, який продукується жировою тканиною. Рівень лептину в суглобових тканинах корелює з ІМТ [90,166] У дослідженнях виявили, що адипокіни можуть супроводжувати зміни, асоційовані з ОА, більше того, можуть бути залучені в локальну регуляцію метаболізму суглобового хряща [41,144].

При ЦД 2-го типу ожиріння призводить до метаболічного стресу, появи та підвищення концентрації в тканині підшлункової залози вільних жирних кислот, ліпопротеїдів низької щільності, в-амілоїду, холестерину, солей сечової кислоти (уратів натрію), пірофосфату кальцію й деяких інших молекул, які належать до групи ендогенних молекул небезпеки. Це призводить, з одного боку, до їх зв'язування з toll-подібними рецепторами із запуском синтезу ІЛ-1в та інших прозапальних цитокінів і, з іншого боку, до взаємодії з цитоплазматичними сенсорами DAMP, активації інфламасоми і процесингу попередника ІЛ-1в в біологічно активну форму з подальшим розвитком тканинного запалення і пошкодженням в-клітин острівців Лангерганса [95,113]. Водночас клітини надлишково розвинутої жирової тканини самостійно синтезують кілька прозапальних цитокінів та головний адипокін - лептин. Лептин, досягаючи тканини підшлункової залози, здатний додатково стимулювати синтез ІЛ-1в і пригнічувати синтез рецепторного антагоніста ІЛ-1, змінюючи співвідношення в системі ІЛ-1 в сторону продукції прозапального медіатора [98,198].

Уявлення про патогенез ОА типу протягом останніх років збагатилися науковими відомостями щодо ролі ФНП-б, ІЛ-1в як головних медіаторів деструкції суглобових хрящів. Не менш принциповим є звґязок ОА з низкою метаболічних порушень, які характерні для ЦД 2-го типу та ожиріння. Доведено важливе значення цитокінів, зокрема ФНП-б, ІЛ-1в у розвитку ЦД 2 типу як активаторів хронічного запального процесу в підшлунковій залозі, у результаті якого відбувається порушення синтезу інсуліну, а також роль цитокін-індукованого субклінічного запалення в патогенезі ІР. Однак необхідні подальші дослідження для вивчення ролі цитокінів при поєднаному перебігу ОА та ЦД 2 типу, для пошуку маркерів ранньої діагностики, що буде сприяти своєчасному призначенню адекватної патогенетичної терапії.

1.3 Показники метаболізму кісткової тканини у хворих на ОА із супутнім ЦД 2-го типу

За даними досліджень останніх років, остеоартроз (ОА) не слід розглядати як дегенеративний процес, а скоріше як анормальне ремоделювання суглобових тканин, обумовлене прозапальними медіаторами [157]. Тобто слід наголосити, що ініціація ушкодження хряща та його ремоделювання визначаються різноманітними самостійними механізмами, можливо не залежними одне від одного на початкових стадіях ОА, але більш взаємопов'язаними з прогресуванням захворювання.

Останнім часом пильну увагу дослідників викликає роль субхондральної кістки (СХК) в патофізіології ОА. У багатьох дослідженнях, проведених протягом останніх десятиріч, було продемонстровано, що розвиток субхондрального остеосклерозу і формування остеофітів часто спостерігається раніше, ніж перши зміни у суглобовому хрящі і подальше звуження суглобової щілини[92,120,127,174,204,205]. Надалі було показано, що порушення архітектоніки СХК відіграє важливу роль у патомеханізмах розвитку ОА і має вплив на прогресування захворювання [2,146].

Кісткове ремоделювання - процес зі складним регулюванням, в основі якого лежить взаємодія двох клітинних ліній: остеобластів, що забезпечують утворення кістки, і остеокластів, що руйнують кісткову тканину [26]. Процес ремоделювання скелета відбувається в анатомічно дискретних ділянках, так званих ремоделюючих одиницях або базисних багатоклітинних одиницях, у яких послідовно відбуваються процеси резорбції і формування кістки [35]. У циклі ремоделювання кістки виокремлюють такі етапи: активація - резорбція - реверсія - формування - спокій. У першій фазі - активації, відбувається розпізнавання стимулюючих сигналів остеоцитами, що знаходяться в товщі кісткового матриксу, і передача сигналу клітинам остеобластичного ряду, що покриває поверхню кісткової тканини. У відповідь на цей стимул виділяються фактори, які залучають до поверхні кістки клітини попередники остеокластів (клітини моноцитарно-макрофагального ряду) і клітини, які стимулюють їх проліферацію, диференціювання в багатоядерні остеокласти і прикріплення до поверхні кісткової тканини[18]. Далі, у фазі резорбції, остеокласти виділяють ферменти, що руйнують кістковий матрикс, у результаті чого утворюється резорбтивна лакуна, а кальцій і фосфати потрапляють у кровоносне русло. У фазі реверсії відбувається апоптоз остеокластів, а їх місце займають преостеобласти. У фазі формування дозрілі остеобласти виділяють молекули, які складають органічну основу кісткового матриксу, а також регулятори мінералізації - колаген I типу, остеокальцин, остеонектин, остеопонтин. Далі відбувається мінералізація матриксу за рахунок преципітації кальцію і фосфату, що надходять з кровоносного русла [180]. Формування кісткової тканини в нормі закінчується повним заповненням резорбтивної лакуни новим матриксом [50].