Клініко-патогенетичні особливості поєднаного перебігу остеоартрозу та цукрового діабету 2-го типу

У групі пацієнтів з ізольованим перебігом ОА знайдено майже сильний негативний кореляційний зв'язок між рівнями ФНП- і остеокальцином (r=-0,698, p=0,000430<0,05), а також помітну негативну кореляцію між остеокальцином і IL-1 (r=-0,59, p=0,004522<0,05). Крім того, рівень остеокальцину в цій групі був дещо слабше негативно пов'язаний і з СРБ (=-0,41, p=0,010151<0,05). У групі пацієнтів з ізольованим перебігом ЦД 2-го типу виявлено помірні негативні кореляції остеокальцину з цитокінами IL-1 (r=-0,57, p=0,008151<0,05) і СРБ (=-0,51, p=0,001533<0,05). Крім того, виявлено помірні позитивні кореляції рівня фосфору із цитокінами ФНП- (r=0,555976, p=0,010913<0,05) і IL-1 (r=0,46; p=0,039352<0,05). Помірна (майже слабка) позитивна кореляція виявлена між СРБ і кальцієм (=0,399; p=0,013913<0,05). У групі з поєднаним перебігом ОА і ЦД 2-го типу кореляція між остеокальцином і IL-1 стає значно більшою у порівнянні із групами ізольованого перебігу цих захворювань і сягає рівня високої (r=-0,71, p=0,000023<0,05). Кореляція між остеокальцином і ФНП- помірна (r=-0,52, p=0,004886<0,05). Також присутня значуща слабка кореляція між остеокальцином і СРБ (=-0,33; p=0,014710<0,05). Кореляційних зв'язків рівня активності цитокінів з іншими показниками метаболізму кісткової тканини в групі 3-а не виявлено.

Найбільше значущих кореляційних зв'язків виявлено в групі 3-б. До того ж вони були більшими і за силою, ніж в інших групах та тих, що були оцінені за всією вибіркою в цілому. Найбільш сильними були взаємні залежності між остеокальцином і цитокінами ФНП- (r=-0,7799, p<0,05), IL-1(r=-0,7461, p<0,05), а токож СРП (r=-0,4634, p<0,05)

Між списками показників активності цитокінів і показників метаболізму кісткової тканини також була обчислена канонічна кореляція для оцінки сили та значущості множинного зв'язку між ними. Результати канонічного аналізу дозволяють стверджувати, що між цитокінами і характеристиками метаболізму кісткової тканини існує значущий, але доволі помірний зв'язок (канонічна кореляція=0,52; p=0,000044<0,05), найбільший внесок до якого з показників активності цитокінів дає IL-1, а з показників метаболізму кісткової тканини - рівень остеокальцину.

При вивченні стану ліпідного обміну у тематичних хворих було відмічено ознаки гіперліпідемії, гіперхолестеринемію, зростання ХС ЛПНЩ та ХС ЛПДНЩ, зниження в крові ХС ЛПВЩ, усі ці зміни поглиблювалися у міру зростання ІР та ІМТ.

Для всіх показників ліпідного обміну виявлялися високо статистично значущі різниці їхніх рівнів у п'яти досліджуваних групах осіб, але при попарних групових порівняннях ці відмінності проявлялися по-різному. Так, наприклад, для ХС ЛПВЩ і ХС ЛПНЩ значущими були відмінності лише всіх груп хворих від контрольної групи. При дослідженні рівнів ТГ і ХС ЛПДНЩ виявлено значущі відмінності від контрольної групи всіх хворих, крім групи з ізольованим ОА. У групах 2 (р=0,00015), 3-а (р=0,0033) та 3-б (р=0,0000<0,05) рівень цих показників був суттєво вищим ніж, у здорових осіб. Крім того значуно нижчими ніж у групі з поєднаним перебігом ОА, ЦД 2-го типу і ожирінням (групі 3-б) виявилися значення рівня ТГ та ХС ЛПДНЩ у групах з ізольованим ОА (р=0,00009 та р=0,011 відповідно) та ОА, поєднаним з ЦД 2-го типу (р=0,0063 та р=0,0064 відповідно). Розвиток ІР супроводжувався розвитком дисліпідемії, підвищенням концентрації ЛПДНЩ та ТГ і зниженням концентрації ЛПВЩ. Рівень ЗХС в усіх групах хворих був суттєво вищим ніж у здорових осіб. До того ж, ЗХС був значущо вищим у хворих із групи 3-б, ніж у хворих з ізольованим перебігом ОА (р=0,044) та хворих з поєднаним ОА і ЦД 2-го типу (р=0,025). За допомогою канонічного аналізу списків змінних було виявлено досить сильний множинний кореляційний зв'язок між показниками ліпідного й вуглеводного обміну (канонічна кореляція=0,728426, р<0,05), до якого найбільший внесок з показників ліпідного обміну робить ЗХС, з показників вуглеводного обміну - ГКН.

Аналіз парних кореляцій між показниками ліпідного і вуглеводного обміну дозволив виявити існування взаємозалежностей, серед яких більшість була помітної сили, а найсильнішими - кореляції рівня ЗХС з ГКН, НОМА і HbA1C. Наявність виражених кореляційних зв'язків між показниками вуглеводного і ліпідного обміну було визначено в групах за наявності ЦД 2-го типу, тобто 2, 3-а та 3-б. У цих груп хворих було визначено позитивні кореляційні зв'язки між показниками ГКН, HbA1C, НОМА-IR та рівнями ЗХ, ХС ЛПНДЩ, ХС ЛПДНЩ та ТГ.

Парні кореляції між показниками ліпідного обміну і показниками метаболізму кісткової тканини виявилися у більшості помірними або слабкими. Однак аналіз кореляційного зв'язку між показниками ліпідного обміну та метаболізму кісткової тканини виявив, що у всіх груп хворих було визначено залежності, які визначали зниження рівня остеокальцину при зростанні значень ЗХС і ХС ЛПНЩ (r=-0,56, p=0,008210<0,05). Найбільш виразні ці зв'язки були у групі 3-б, з найбільш обтяженим діагнозом.

Під час аналізу взаємозв'язків між показниками ліпідного обміну й рівнем активності цитокінів і СРП за проведним канонічним аналізом було виявлено досить сильний зв'язок, найбільший внесок у який з показників ліпідного обміну робить рівень ЗХС, а з цитокинів - рівень IL-1в.

Також було проведено дослідження про визначення впливу показників метаболічного синдрому на перебіг ОА, у результаті чого було виявлено зв'язок індексу WOMAC та показників метаболічного синдрому, а саме: з абдомінальним ожирінням, рівнем HbA1C, САТ, ХСЛПНЩ та ТГ, також визначено, що у хворих з ОА та метаболічним синдромом найбільший вплив на виразність больового синдрому, обмеженість функції суглоба, зниження фізичної активності та обмеження рухливості можуть мати абдомінальне ожиріння та порушення вуглеводного обміну. У результаті проведеного дослідження побудовано модель дерева регресії для прогнозування сумарного балу за шкалою WOMAC залежно від характеристик метаболічного синдрому.

Для визначення ефективності коригувальної терапії у хворих на ОА та ЦД 2-го типу з нормальною масою тіла та ожирінням вивчались у динаміці клінічні симптоми та основні біохімічні показники сироватки крові.

Усі хворі на ОА при сполученні з ЦД 2-го типу з нормальною масою тіла отримували збалансоване харчування, з умістом білків до 100-120 г/добу, обмеженою кількістю тваринних жирів, збагачених ліпотропними факторами (сир, гречана, пшенична, вівсяна крупа), їжею, збагаченою клітковиною, сіркою (аспарагус, часник, цибуля), яка необхідна для побудови кісток, хряща та сполучної тканини, вітамінами й мікроелементами. Дієта має істотне значення в лікуванні хворих на ОА, тому що повинна попереджати появу зайвої ваги. Усі хворі дотримувались лікувального режиму. Також важливим фактором досягнення позитивного результату при ОА є виконання фізичних вправ. Фізичні методи лікування відіграють важливу роль у лікуванні ОА, оскільки сприяють покращенню функції суглобів і збільшенню витривалості і сили м'язів. Для лікування ОА було призначено препарат діацереїн у дозуванні 50 мг 1 раз на день протягом перших двох тижнів і 50 мг двічі на день упродовж подальшого періоду лікування. Для досягнення задовільних показників глікемії хворі на ЦД 2-го типу при поєднанні ОА з нормальною масою тіла отримували пероральні гіпоглікемічні препарати - метформін (сіофор 500, 1000 мг/добу), при вторинній інсулінозалежності - інсулінотерапію. За наявності виразної дисліпідемії було призначено гіполіпідемічні препарати. Для зменшення окислювального стресу хворим було призначено токоферолу ацетат (вітамін Е - 400-600 мг/добу).

Як критерії ефективності використовувались такі показники: вираженість больового синдрому у стані спокою та під час рухів за ВАШ, індекс WOMAC (з підрахунком балів больового синдрому, скутості, недостатності функції суглобів та загальним балом), тестом Лекена, дані лабораторного дослідження (показників вуглеводного, ліпідного обмінів, показників метаболізму кісткової ткані та вміст цитокінів).

У результаті проведеного лікування відмічено покращення загального стану пацієнтів, зменшення проявів больового синдрому як у стані спокою, так і при рухах, зменшеня скутості, покращення функції суглобів. Треба відмітити, що показники рівня цитокінів були значно нижчі, що може бути пов'язано з впливом діацереїну на концентрацію антагоніста рецептора ІЛ-1, підвищення рівня якого є причиною блокади «низхідного сигнального шляху», а внутрішньоклітинна блокада активації й транслокації NFkB в ядро, призводить до зниження експресії NFkB-залежних генів, у тому числі відповідальних за продукцію прозапальних цитокінів: ФНО-б, ІЛ-1в, ІЛ-6, оксиду азоту та ММП, що сприяють посиленому руйнуванню компонентів хрящового матриксу. Крім цього, було відзначено статистично значуще зменшення рівня СРП на фоні проведеної терапії. Аналіз показників метаболізму кісткової тканини виявляє статистично значущі змінени всіх показників, крім умісту кальцитоніну, що підтверджує дані літератури про вплив діацереїну на стан мінеральної щільності кісткової тканини, а саме: на зниження рівня лужної фосфатази та остеокальцину. Отримані результати засвідчують статистично достовірну та клінічно доведену ефективніст діацереїну у зменшенні вираженості болю та функціональної здатності суглобів пацієнтів з ОА колінних суглобів. Крім того, додаткове призначення у терапію альфа-токоферолу ацетату сприяло ефективній інгібіції активації цитокін-індукованого NFкB, який відіграє критичну роль в індукції. Вітамін Е діє як антиоксидант, який інгібує ІЛ-1в та ФНП-б і окислювальний стрес, що у свою чергу підвищує активацію NFкB. Імовірно, саме ці реакції лежать в основі протективної дії препарату і забезпечують терапевтичний ефект, виражені антиоксидантні властивості, запобігає оксидативним ураженням ендотелію та еритроцитів, є кофактором у синтезі глутатіону - важливого фактора ферментної системи антиоксидантного захисту. Таким чином, можна відзначити, що призначення комплексної терапії, до якої входить діацереїн, вітамін Е, цукровознижувальні та гіполіпідемічні препарати є ефективним в лікуванні ОА на фоні ЦД 2-го типу.

Також вивчалась ефективність терапії в групі з ОА у поєднанні з ЦД 2-го типу та ожирінням, призначене лікування обов'язково мало включати в себе модифікацію способу життя: поступове зниження маси тіла на 1,6-2 кг/місяць; оптимізацію фізичної активності (ступінь зниження інсулінорезистентності, як правило, корелює з інтенсивністю фізичних вправ); дієтотерапію: раціональне низькокалорійне харчування (від 1200 до 600 ккал/добу) з обмеженням вживання жиру, консервованих продуктів, алкогольних напоїв і збагачення їжі вітамінами й натуральними пребіотиками (фрукти, топінамбур, цибуля-порей, артишок); корекцію метаболічних порушень: лікування інсулінорезистентності, дисліпідемії, гіперглікемії; лікування ОА.

Усі хворі на ОА при сполученні з ЦД 2-го типу з підвищеною масою тіла отримували збалансоване харчування з обмеженою кількістю тваринних жирів, збагачених ліпотропними факторами (сир, гречана, пшенична, вівсяна крупа), їжею збагаченою клітковиною, сіркою (аспарагус, часник, цибуля), яка необхідна для побудови кісток, хряща та сполучної тканини, вітамінами й мікроелементами. Усі хворі дотримувались лікувального режиму. Також важливим фактором досягнення позитивного результату при ОА є виконання фізичних вправ. Фізичні методи лікування відіграють важливу роль у лікуванні ОА, оскільки сприяють покращенню функції суглобів і збільшенню витривалості і сили м'язів. Добре відомо, що фізична активність може чинить анаболічну дію на кістки за допомогою стимуляції формування кістки, тим часом як низька фізична активність пов'язана зі збільшенням резорбції кістки. Крім того, було отримано дані щодо позитивного впливу фізичних вправ на покращеняя гомеостазу глюкози, що опосередковано може бути пов'язано з півищеням рівня циркулюючого остеокальцину. Для лікування ОА було призначено препарат діацереїн у дозуванні 50 мг 1 раз на день протягом перших двох тижнів і 50 мг двічі на день упродовж подальшого періоду лікування. Для досягнення задовільних показників глікемії хворі на ЦД 2-го типу при поєднанні ОА з нормальною масою тіла отримували пероральні гіпоглікемічні препарати - метформін (сіофор 500, 1000 мг/добу), при вторинній інсулінозалежності - інсулінотерапію. За наявності виразної дисліпідемії було призначено гіполіпідемічні препарати. Для зменшення окислювального стресу хворим було призначено токоферолу ацетат (вітамін Е - 400-600 мг/добу).

Як критерії ефективності використовувались такі показники: вираженість больового синдрому у стані спокою та під час рухів за ВАШ, індекс WOMAC ( з підрахунком балів больового синдрому, скутості, недостатності функції суглобів та загальним балом), тестом Лекена, дані лабораторного дослідження ( показників вуглеводного, ліпідного обмінів, показників метаболізму кісткової тканини та вміст цитокінів).

У результаті проведеного лікування відмічено покращення загального стану пацієнтів, зменшення виразності больового синдрому, а також помірне покращення функціонального стану суглобів. Для додаткового дослідження, змін показників клінічного перебігу ОА на фоні терапії,що проводилася залежно від ступеня ожиріння проводилися множинні порівняння значень кожного показника між групами пацієнтів з різним ступенем ожиріння спочатку до лікування, а потім після нього. Було виявлено, що найбільш виразна картина перебігу ОА була у хворих з ІІІ ступенем ожиріння, так рівень болю за шкалою WOMAC та індексу Лекена у цих хворих були значно вище у порівнянні із І та ІІ ступенями ожиріння, ця закономірність зберігалася і після лікування. Отримані результати підтверджують дані про вплив ожиріння на прогресування та перебіг ОА. При оцінці показників болю у стані спокою та під час рухів за ВАШ також було відмічено покращеня стану всіх пацієнтів, однак ефективність проведеної терапії для хворих з І та ІІ ступенем була більш значною особливо для рівня болю у стані спокою.

Варто зазначити, що ступінь ожиріння чинить статистично значущий вплив на значення всіх показників клінічної картини ОА, що вивчалися, крім того переважна більшість показників, які характеризують тяжкість перебігу клінічної картини ОА у пацієнтів із ЦД 2-го типу й ожирінням, у результаті лікування значно зменшуються незалежно від ступеня ожиріння, також виявлено, що співвідношення між значеннями окремих показників тяжкості клінічної картини та сила кореляційної залежності цих показників залежно від ступеня ожиріння в результаті лікування можуть змінюватися, це біль за ВАШ у стані спокою, біль за ВАШ при рухах та скутість за шкалою WOMAC.

Таким чином, використання комплексної терапевтичної схеми лікування ОА та ЦД 2-го типу діацереїну та токоферолу ацетату у хворих з підвищеною масою тіла з включенням, було патогенетично обґрунтованим та сприяло усуненню більшості скарг та клінічних проявів хвороби, покращенню функції та зниженню скутості суглобів, покращенню вуглеводного, ліпідного обмінів, зниженню рівня прозапальних цитокінів.

Незважаючи на проведені дослідження з вивчення метаболічного синдрому, його первинні (пускові) ланки та патогенез остаточно не з'ясовані. Багато авторів пов'язували розвиток синдрому з ожирінням вважаючи, що воно обумовлює метаболічні зміни та призводить до розвитку інсулінорезистентності. Також ожиріння є додатковим фактором ризику розвитку ОА. У дослідженнях останніх років ожиріння, особливо абдомінальне, розглядають як наслідок гіперінсулінемії. У будь-якому випадку, окрім інших органів, інсулінорезистентність активізує дегенеративно-запальні процеси в суглобових структурах.

Безумовно, лікування метаболічного синдрому та ОА має бути комплексним і спрямованим на усунення всіх наявних метаболічних та гемодинамічних порушень. Воно повинно включати адекватні фізичні навантаження, гіпокалорійну дієту, повноцінну цукрознижувальну, гіполіпідемічну та протизапальну терапію.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації представлено теоретичне узагальнення результатів і досягнуто розв'язання актуальної наукової задачі сучасної терапії, а саме - підвищення ефективності діагностики та лікування остеоартрозу у хворих на цукровий діабет 2-го типу на підставі поглибленого вивчення метаболічних порушень, визначення патогенетичної ролі інтерлейкіну-1в і фактору некрозу пухлин-б, та показників метаболізму кісткової тканини.

2. У хворих на остеоартроз поєднаний з цукровим діабетом 2-го типу спостерігаються більш виразні клініко-рентгенологічні зміни, що підтверджується достовірно (p<0,01; p<0,05) більш високими рівнями індексу WOMAC (3-а - 96,962,30; 3-б - 107,144,44) та Лекена (3-а - 5,070,19; 3-б - 5,860,33), що свідчить про роль метаболічних порушень у обтяженні перебігу остеоартрозу.

3. У хворих на остеоартроз та цукровий діабет 2-го типу спостерігається взаємне обтяження перебігу коморбідних захворювань, яке відображається у поглибленні інсулінорезистентності (достовірне (p<0,01; p<0,05) підвищення рівня ГКН, HbA1c, індексу HOMA), дисліпідемії (зростання рівня ЗХС, ТГ, ХСЛПНЩ та зменшення рівня ХС ЛПВЩ у хворих 3-а та 3-б груп (p<0,01; p<0,05), а також зростанні С-реактивного протеїну (від 14,611,99 до 17,4211,76 мг/л).

4. При остеоартрозі поєднаному з цукровим діабетом 2-го типу відбуваються зміни показників метаболізму кісткової тканини, зокрема значне зниження рівня остеокальцину у хворих з коморбідною патологією (від 16,081,05 до 15,491,49 нг/мл), порівняно з хворими на ізольований остеоартроз (43,682,26 нг/мл при p<0,01). А достовірні зв'язки остеокальцину з клініко-рентгенологічними даними, зокрема з рентгенологічними змінами (3-a =-0,38; 3-б=-0,59; p<0,05) та індексом WOMAC (R3-a=-0,65;R3-б=-0,67; p<0,05), свідчать про вплив порушень метаболізму кісткової тканини на прогресування остеоартрозу.

5. У хворих на остеоартроз у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу спостерігається зростання вмісту маркерів прозапальної активації, а саме фактору некрозу пухлин-б (3а - 73,54±1,65; 3б - 90,06±1,14) та інтерлейкину-1в (3а - 65,862,40; 3б - 82,971,40), що свідчить про залучення їх до прогресування кістково-суглобових змін залежно від фенотипу, що підтверджується наявністю взаємозв`язків між С-реактивним протеїном та рентгенологічними змінами з інтерлейкином-1в та фактором некрозу пухлин-б. Наявність достовірного зв'язку (р<0,05) між показниками метаболічних змін та показниками клінічного перебігу остеоартрозу дозволило побудувати модель для прогнозування сумарного балу за шкалою WOMAC. У хворих на остеоартроз із супутнім цукровим діабетом 2-го типу найбільший вплив на вираженість больового синдрому, обмеження функції суглоба, обмеження рухливості та зниження фізичної активності надають порушення вуглеводного обміну й абдомінальне ожиріння (зв'язок індексу WOMAC з абдомінальним ожирінням (R=0,48; р<0,05), рівнем HbA1с (R=0,54; р<0,05), артеріального тиску (R=0,56; р<0,05), ліпопротеїдів низької щільності (R=0,35; р<0,05) та тригліцеридів (R=0,24; р<0,05)).

6. Застосування комплексної схеми лікування остеоартрозу із цукровим діабетом 2-го типу в осіб з нормальною масою тіла та ожирінням (з застосуванням діацереїну у дозуванні 50 мг двічі на день протягом трьох місяців, а також додаткове включення в схему терапії токоферолу ацетату 200 мг/добу протягом 8 тижнів) сприяє зниженню показників хронічного запалення (С-реактивний протеїн знижується на 78% та 57%, інтерлейкин-1в -11% та 8%, фактор некрозу пухлин-б - 7% та 10%), а також покращує функцію та знижує скутість суглобів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. До діагностичного комплексу обстеження хворих на остеоартроз у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу рекомендується включити визначення індексу маси тіла, окружності талії, окружності стегон з визначенням індексу їх співвідношення, рівня інтерлейкину-1в, фактору некрозу пухлин-б, остеокальцину в якості додаткових критеріїв в комплексі з показниками вуглеводного і ліпідного обміну з метою діагностики та прогнозування несприятливого перебігу остеоартрозу.

2. Оцінку ризику розвитку та прогресування остеоартрозу рекомендується проводити з урахуванням рівня остеокальцину, інтерлейкину-1в та фактору некрозу пухлин-б зміни яких є раннім маркером порушення ремоделювання кісткової тканини у хворих на цукровий діабет 2-го типу, що пояснюється участю цих речовин у перебудові кісткової тканини.

3. Під час лікування хворих на остеоартроз із супутнім цукровим діабетом 2-го типу рекомендовано призначення препарату діацереїн у дозуванні 50 мг двічі на день протягом трьох місяців, а також додаткове включення в схему терапії токоферолу ацетату (200 мг/добу протягом 8 тижнів), що призводить до зменьшення проявів імуннозапального синдрому та покращення клінічної картини остеоартрозу.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Алексеева Л. И. Роль субхондральной кости при остеоартрозе /Л. И. Алексеева, Е. М. Зайцева // Научно-практическая ревматология. - 2009. - № 4. - C.41-48.

2. Алексеева Л.И. Перспективные направления терапии остеоартроза. / Л.И.Алексеева, Е.М. Зайцева // Научно-практическая ревматология. - 2014. -№3(52).- C.247-250

3. Алексеева Л.И. Препараты замедленного действия в лечении остеоартроза / Л.И. Алексеева // Остеопороз и остеопатии. - 2012.- №1.- C.29-32.

4. Алиханов Б.А. Артрофоон в лечении остеоартроза / Б.А. Алиханов // Клиническая геронтология. - 2006. - № 2. - C. 51-54.

5. Бадокин В.В. Значение воспаления в развитии и течении остеоартроза / В.В. Бадокин // Consilium medicum. - 2009. - Т.11. - № 9. - C. 91-95.

6. Бадокин В.В. Остеоартроз коленного сустава: клиника, диагностика, лечение / В.В. Бадокин // Современная ревматология.- 2013. - Том 7, № 3. - С. 67-70.

7. Балабанова Р.М. Артродарин - новый препарат патогенетической терапии остеоартроза. / Р.М. Балабанова, А.К. Каптаева // Науч-практич ревматол. - 2009. - №2. - C.49-53.

8. Балабанова Р.М. Новый подход к лечению остеоартроза как хронического воспалительного заболевания / Р.М. Балабанова // Современная ревматология. - 2013 - №2. - C.95-98.

9. Балабанова Р.М. Роль интерлейкина-1 при остеоартрозе и возможности его блокирования / Р.М. Балабанова // Совр ревматол. - 2011.-№1.- C.58-62.

10. Балабанова Р.М. Характер боли при остеоартрозе, подходы к лечению / Р.М. Балабанова // Совpeменная ревматология. - 2014. - №2. - C. 92-95

11. Барсегян А.А. Методы и модели анализа данных: OLAP и Data Mining / [Барсегян А.А., Куприянов М.С., Степаненко В.В., Холод И.И.]. - СПб: БХВ-Петербург, 2004. - 336 с

12. Бахарев И.Г. Актуальность проблемы диабетической остеопении. / И.Г. Бахарев // Рус. мед. журн. -- 2006. -- № 9. -- С. 24-25.

13. Беневоленская Л.И. Эффективность препарата Терафлекс у больных с остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов (открытое рандомизированное исследование). / Л.И. Беневоленская, Л.И. Алексеева, Е.М. Зайцева // Русский Медицинский Журнал. - 2005. - №13(8). - C.525-27.

14. Бирюкова Е.В. Эффективная фармакотерапия ожирения - залог успешного лечения заболеваний, связанных с лишним весом./ Е.В.Бирюкова, И.В.Соловьева // Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. - 2013. - №3 (29). - С.18-26

15. Борткевич О.П. Ефективність препарату Піаскледин® 300 у лікуванні пацієнтів з остеоартрозом: доведено в дослідженнях, підтверджено європейською практикою / О.П. Борткевич // Український ревматологічний журнал. - 2015.-Київ, Моріон.-№1 (59). - C.61-65.

16. Васильева Л.В. Остеоартроз и метаболический синдром - современное видение проблемы / Л.В. Васильева, Д.И. Лахин // Вестник новых медицинских технологий.- 2012. - Том ХIX, № 4. - C.

17. Вертикин А.Л. Деформирующий остреартроз: стратегия ведения пациентов при соматической патологии / А.Л. Вертикин, А.В. Наумов // РМЖ. - 2007. - №15 - С. 14-18.

18. Волков Н.М. Физиология метаболизма костной ткани и механизм развития метастазов кости / Н.М. Волков // Практ. Онкология. - 2011. - №3. - С.97 - 102.

19. Головач И.Ю. Остеоартрит: фундаментальные и прикладные аспекты этиопатогенеза заболевания. Ничего не стоит на месте. / И.Ю. Головач // Український ревматологічний журнал. - 2014. - Київ, Моріон.-№2(56).- C.4-11.

20. Демидова Т.Ю. Ожирение, как ключевая и модифицируемая причина развития сахарного диабета 2 типа / Т.Ю. Демидова, Е.Л. Круглова // РМЖ. - 2009. - Т. 17, № 7. - C. 450.

21. Дубиков А.И. Остеоартроз: старая болезнь, новые подходы / А.И. Дубиков // Совр. Ревматология. - 2013.-№2. - C. 82-88.

22. Зайцева Е.М. Причины боли при остеоартрозе и факторы прогрессирования заболевания / Е.М. Зайцева, Л.И. Алексеева // Науч-практич ревматол. - 2011. - №1. - C.50-57.

23. Зборовский А.Б. Клинико-патогенетическое значение нарушений липидного обмена у больных с остеоартрозом / А.Б.Зборовский, Б.В.Заводовский, Н.В.Никитина, Ю.В. Яшина [и др.] // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - №3. - С.69-71.

24. Іскра, Н. І. Особливості комплексного лікування хворих з верифікованим діагнозом "остеоартроз" / Н. І. Іскра, Я. С. Кукуруз, В. Ю. Кузьмін // Ліки України. - 2011. - N 6. - С. 115-117.

25. Каратеев А.Е. Оценка переносимости диацереина в реальной клинической практике. Результаты исследования РОКАДА (Ретроспективная Оценка Клинических Аспектов применения Диафлекса при остеоАртрозе) /А.Е. Каратеев, Л.И. Алексеева // Научно-практическая ревматология. - 2015. - Том 53, №2. - C.169-174

26. Картамышева Н. Н. Костное ремоделирование как модель межклеточных взаимодействий: лит. Обзор / Н. Н. Картамышева, О. В. Чумакова // Нефрология и диализ. - 2004. - №1. - С. 43 -46.

27. Кобзарь А.И. Прикладная математическая статистика. -- М.: Физматлит, 2006. -- 238 с. Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Статистика в науке и бизнесе. -- Киев: Морион, 2002. -- 640 с.

28. Коваленко В.М. Ревматичні захворювання в Україні: стан проблеми та шляхи вирішення / В.М. Коваленко // Український ревматологічний журнал. - 2012.-Київ, Моріон.-№3(49).-C.84-87.

29. Коваленко В.М., Борткевич О.П. Остеоартроз. Практична настанова -- 3-тє вид., доп., зі змінами. МОРІОН, Киев, 2010. - 608 с.

30. Коваленко В.Н. Остеоартроз / В.Н. Коваленко, О.П. Борткевич. - К. : Морион, 2005. - 592 с.

31. Кратнов А.Е. Связь первичного остеоартроза и метаболического синдрома. / А.Е.Кратнов, К.В Курылева, А.А. Кратнов // Клин. Медицина. - 2006. - № 6. - C.42-46.

32. Ланг Т.А. Как описывать статистику в медицине. Аннотированное руководство для авторов, редакторов и рецензентов / Т.А. Ланг, М. Сесик; пер. с англ. под ред. В.П. Леонова. - М.: Практическая медицина, 2011. - 480 с.

33. Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Статистика в науке и бизнесе. -- Киев: Морион, 2002. -- 640 с.

34. Мазуренко С.О. Диагностика и лечение остеопороза в общей клинической практике: рук. для врачей. СПб.: Изд - во СПб. ун - та, 2010. 69с.

35. Мамедов М.Н. Значимость метаболического синдрома в клинической практике: диагностические основы и пути медикаментозной коррекции // / М.Н. Мамедов // Міжнародний ендокринологічний журнал. - 2007.- № 2(8). - С. 100-103.

36. Мендель О.И. Остеоартроз и сердечно-сосудистые заболевания. Общие факторы риска и клинико-патогенетические взаимосвязи. Оптимизация терапии / О.И. Мендель, А.В. Наумов, Л.И. Алексеева, А.Л. Верткин [и др.] // Профилактическая медицина. 2010.-N 3.-С.35-41.

37. Мюльберг А.А. Цитокины как медиаторы нейроиммунных взаимодействий // А.А.Мюльберг, Т.В. Гришина. // Успехи физиологических наук. - 2006. - № 1. - С. 18-27.

38. Насонова В.А. Когда разрушаются хрящи / В.А. Насонова // Новая аптека. - 2010.-N 8.-С.56-58.

39. Насонова В.А. Остеоартроз и ожирение: клинико-патогенетические взаимосвязи. / В.А. Насонова, О.И. Мендель, Л.Н. Денисов, А.Л. Верткин [и др.] // Профилактическая медицина. - 2011. - № 1.- C. 29-37.

40. Насонова В.А. Остеоартроз-проблема полиморбидности / В.А. Насонова // Consilium Medicum. - 2009. - N.11№2. - С.5-8

41. Науменко В.Г. Патогенетична терапія ускладнень цукрового діабету // Міжнародний ендокринологічний журнал. - 2006. - № 1. - С. 55-60.

42. Національний підручник з ревматології / За ред. В.М. Коваленка, Н.М. Шуби.-К.Моріон,2013. - 672с.:іл.,табл.,бібліогр.

43. Поворознюк В.В. Глюкозамин и хондроитин в лечении остеоартроза: данные литературы и результаты собственных исследований. / В.В. Поворознюк // Русский Медицинский Журнал. - 2006. - №14(4). - C.1-5.

44. Раскина Т.А. Новый взгляд на проблему остеоартроза / Т.А. Раскина, М.В. Летаева // Современная ревматология. - 2012. - № 4. - C. 86-89.

45. Ревматология: национальное руководство / Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 720 с

46. Ройтберг Г.Е. Метаболический синдром. М.: МЕДпрес-информ,2007. - 224 с.

47. Руяткина Л.А. Состояние костной ткани при сахарном диабете 2-го типа /Л.А. Руяткина, А.В. Ломова, Д.С. Руяткин // Фарматека. - 2013. - №5. - http://www.pharmateca.ru/ru/archive/article/8746

48. Руяткина Л.А. Состояние костной ткани у женщин c сахарным диабетом 2 типа в зависимости от функционального состояния яичников / Л.А. Руяткина, А.В. Ломова // Medicine and education in Siberia. - 2012. - №1. - http://ngmu.ru/cozo/mos/eng/article/text_full.php?id=627

49. Сиденко А.В., Вишняков В.В., Исаев С.М. Теория статистики. Учебник. -- М.: МАКС-Пресс, 2011. -- с. 343.

50. Симбирцев А. С. Цитокины в патогенезе инфекционных и неинфекционных заболеваний человека /А. С. Симбирцев // Медицинский академический журнал. - 2013. - Том 13, № 3. - C. 18-41.

51. Синяченко О.В. Гендерные особенности остеодефицита у больных остеоартрозом /О.В.Синяченко, Е.B.Дoбрoвинcкая , Н.В.Науменко// Український ревматологічний журнал. - №39 (1) 2010. - С.31-37.

52. Стронгин Л. Г. Влияние сахарного диабета 2-го типа на выраженность суставного синдрома у больных гонартрозом. / Л.Г.Стронгин, К.Д.Климова, Е.А.Грунина, К.Г.Корнева [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2011. - № 4. - С.17-20.

53. Трошин Л.И. Статистический анализ нечисловой информации / Трошин Л.И., Балаш В.А., Балаш О.С. - М.: Московский государственный университет экономики, статистики и информатики, 2001. - 67 с

54. Ударцев Е.Ю. Роль воспаления в патогенезе посттравматического остеоартроза / Е.Ю. Ударцев // Цитокины и воспаление. - 2011. - Т. 10. - № 3. - C. 82-87.

55. Фоломеева О.М. Распространенность ревматических заболеваний в России и США / О.М. Фоломеева, Е.А. Галушко. Ш.Ф.Эрдес // Научно-практическая ревматология. 2008.- Москва.-№4.- C.4-9.

56. Халафян А.А. (2 раза)STATISTICA 6. Статистический анализ данных: 3-е изд. Учебник. -- М.: ООО «Бином-Пресс», 2007. --512 с.

57. Харченко Н.В.Нові підходи до корекції порушень ліпідного обміну у хворих з метаболічним синдромом / Н.В. Харченко, С.В.Анохіна, С.В.Бойко // Сучасна гастроентерологія. - 2006. - № 1 (27). - С. 36-39.

58. Храмцова С.Н. Роль цитокинов и гормонов в формировании костной ткани / С.Н. Храмцова, Л.А. Щеплягина // Российский педиатрический журнал. - 2005. - № 5. - C. 25-29.

59. Христич Т.М., Кендзерська Т.Б. Можлива роль функціонального стану підшлункової залози у розвитку та прогресуванні метаболічного синдрому // Мистецтво лікування. - 2006. - № 4. - С. 53-59.

60. Чичасова Н.В. Лечение хронических заболеваний суставов / Чичасова Н.В. // Совр ревматология. - 2012. - №2. - C.89-98.

61. Шестакова М.В. Инсулиновая резистентость: молекулярно-генетические механизмы развития, диагностика и коррекция при сахарном диабете 2-го типа: Пособие для врачей.- М.:Медицина для Вас,2007.-36с.

62. Широкова Л.Ю. Роль цитокинов в патогенезе остеоартроза / Л.Ю. Широкова и др. // Цитокины и воспаление. - 2010. - № 4. - C. 16-19.

63. Шуба Н.М. Выбор структурно-модифицирующих и противовоспалительных препаратов у пациентов с остеоартрозом. / Н.М. Шуба, Т.Д. Воронова, А.С. Крылова // Український ревматологічний журнал. - 2013. - № 2 (52). - C. 67-73

64. Шуба Н.М. Нові аспекти патогенезу остеоартрозу та шляхи корекції /Н.М. Шуба, Т.Д.Воронова, Т.М.Тарасенко, А.С.Крилова // Український ревматологічний журнал. - 2012. - №1(47). - C.51-58.

65. Эндокринология: Руководство для врачей/ Под ред. Заслуженного врача РФ, заслуженного работника высшей школы РФ проф. В.В. Потемкина.- М.:ООО «Издательство «Медицинское информационное агенство»,2013.-776 с.: ил.+вкл 10с.

66. Aigner T. Mechanisms of Disease: role of chondrocytes in the pathogenesis of osteoarthritis -- structure, chaos and senescence. / T. Aigner, S. Sцder, P.M. Gebhard [et al.] // Nat. Clin. Pract. Rheum. - 2007. - №3. - P.391-399.

67. Al-Dokhi L.M. Adipokines and etiopathology of metabolic disorders / L.M. Al-Dokhi // Saudi. Med. J. - 2009. - Vol. 30, № 9. - P. 1123-1132.

68. Altinel L. Treatment with unsaponifiable extracts of avocado and soybean increases TGF-beta1 and TGF-beta2 levels in canine joint fluid. / L.Altinel, Z.K.Saritas, K.C. Kose [et al.] // Tohoku J. Exp. Med. - 2007. - № 211(2). - P. 181-186.

69. Alvarez-Soria M.A. Diacerein has a weak effect on the catabolic pathway of human osteoarthritis synovial fibroblast - comparison to its effects on osteoarthritic chondrocytes. / Alvarez-Soria, M.A., Herrero-Beaumont, G., Sanchez-Pernaute, O., Bellido, M. [et al.] // Rheumatology (Oxford). - 2008. - Vol. 47. - P. 627-633.

70. Ansboro S. Synovial insulin resistance is linked to osteoarthritis in type 2 diabetes. / S. Ansboro, R. Maynard, D. Hamada, C. Farnsworth [et al.].//in: ASBMR Congress: Poster 1010. ; 2014.

71. Bailey A.J. Biochemical and mechanical properties of subchondral bone in osteoarthritis. / A.J. Bailey, J.P. Mansell, T.J. Sims, X. Banse // Biorheology. - 2004. - Vol.41 (3-4). - P.349-358.

72. Berenbaum F. Diabetes-induced osteoarthritis: from a new paradigm to a new phenotype. / F.Berenbaum // Postgrad Med J. - 2012. - Vol. 88. - P. 240-242

73. Berenbaum F. Osteoarthritis as an inflammatory disease (osteoarthritis is not osteoarthrosis!). / F. Berenbaum // Osteoarthritis Cartilage. - 2013. -Vol. 21. - P. 16-21.

74. Berenbaum F. Osteoarthritis, inflammation and obesity. / F. Berenbaum, F.Eymard and X. Houard// Curr Opin Rheumatol. - 2013. - Vol.25. - P. 114-118.

75. Bijlsma J.W.J. Osteoarthritis: an update ith relevance for clinical practice. / J.W.J. Bijlsma, F. Berenbaum and F.P.J.G. Lafeber.// Lancet. - 2011. -Vol.377. - P. 2115-2126.

76. Blagojevic M.Risk factors for onset of osteoarthritis of the knee in older adults: a systematic review and meta-analysis / M. Blagojevic, C. Jinks, A. Jeffery [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2010. - Vol.18. - P 24-33.

77. Blom A.B. Involvement of the Wnt signaling pathway in experimental and human osteoarthritis: prominent role of Wnt-induced signaling protein 1 / A.B. Blom, S.M Brockbank., P.L. van Lent [et al.] // Arth Rheum,. - 2009. - Vol.60. - P. 501-12.

78. Boileau С. Protective effects of total fraction of avocado/soybean unsaponifiables on the structural changes in experimental dog osteoarthritis: inhibition of nitric oxide synthase and matrix metalloproteinase-13 / С.Boileau, J.Martel-Pelletier, J. Caron [et al.] // Arthritis Res. Therapy. - 2009. - Vol.11. - R41.

79. Botter S.M. ADAMTS5Р/Р mice have less subchondral bone changes after induction of osteoarthritis through surgical instability: implications for a link between cartilage and sucbchondral bone changes / S.M. Botter, S.S. Glasson, B. Hopkins [et al.] // Osteoarthr Cartil. - 2009. - Vol.17. - P.636-645.

80. Boyd S.K. Early regional adaptation of periarticular bone mineral density after anterior cruciate ligament injury / S.K Boyd., J.R. Matyas, G.R. Wohl [et al.] // J. Appl. Physiol. - 2000. - Vol.89. - P.2359-64.

81. Butler A.E. Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in human with type 2 diabetes-mellirus / A.E.Butler, J. Jonson, S. Banner-Weir [et al.] // Diabetes. - 2003. - Vol.358. - P.1192-1198.

82. Caporali R. Comorbid Conditions in the AMICA Study Patients: Effects on the Quality of Life and Drug Prescriptions by General Practitioners and Specialists / R. Caporali, M.A.Cimmino, P.Sarzi-Puttini [et al.] // Sem Arthr Rheum. - 2005. - 35:Issue 1:Suppl 1. - P.31--37.

83. Castaсeda S.Osteoarthritis: a progressive disease with changing phenotypes. S.Castaсeda, J.A.Roman-Blas, R.Largo [et al.] // Rheumatology (Oxford). - 2014. - Vol.53 (1). - P. 1-3.

84. Chan T.F. Elevated Dickkopf-2 levels contribute to the abnormal phenotype of human osteoarthritic osteoblasts. / T.F. Chan, D. Couchourel, E. Abed [et al.] //J Bone Mineral Res. - 2011. - Vol.26 (7). - P.1399-410.

85. Christensen R. Symptomatic efficacy of avocado-soybean unsaponifiables (ASU) in osteoarthritis patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. / R. Christensen, E. Bartels, A. Astrup [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2008. - Vol.16 (4). - P.399--408.

86. Clark A.L: (2008) Osteoarthritis: What we have been missing in the patellofemoral joint. / A.L: Clark // Exerc Sport Sci Rev. - 2008. - Vol. 36 Issue1. - P.30-37.

87. Conde J. Adipokines: novel players in rheumatic diseases / J. Conde, M.Scotece, V.Lуpez, R.Gуmez, [et al.] // Discov Med. - 2013. - Vol. 15. - P. 73-83.

88. Conde J. Expanding the adipokine network in cartilage: identification and regulation of novel factors in human and murine chondrocytes. / J.Conde, R.Gomez, G.Bianco, M.Scotece [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2011. - Vol.70. - P. 551-559.

89. Couchourel D. Altered mineralization of human osteoarthritic osteoblasts is attributable to abnormal type I collagen production / D. Couchourel, I. Aubry, A. Delalandre et al. // Arthritis Rheum. - 2009. - Vol.60. - P. 1438-1450.

90. Courties A. Metabolic stress-induced joint inflammation and osteoarthritis / A. Courties, O. Gualillo, F. Berenbaum, J. Sellam // Osteoarthritis and Cartilage. - 2015. - Vol. 23. http://dx.doi.org/10.1016/j.joca.2015.05.016.

91. Davies-Tuck M.L. Increased fasting serum glucose concentration is associated with adverse knee structural changes in adults with no knee symptoms and diabetes./ M.L. Davies-Tuck, Y. Wang, A.E. Wluka [et al.] // Maturitas. - 2012. - Vol. 72. - P. 373-378

92. De Nardo D. NLRP3 inflammasomes link inflammation and metabolic disease / D. De Nardo, E. Latz // Trends Immunol. - 2011 - Vol. 32. - P. 373-379.

93. Ding C. Association between leptin, body composition, sex and knee cartilage morphology in older adults: the Tasmanian older adult cohort (TASOAC) study. / C.Ding, V.Parameswaran, F.Cicuttini [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2008. - Vol. 67,№ 9. - P. 1256-1261.

94. Domagala F. Inhibition of interleukin-1beta-induced activation of MEK/ERK pathway and DNA binding of NF-kappaB and AP-1: potential mechanism for Diacerein effects in osteoarthritis. / F.Domagala, G.Martin, P.Bogdanowicz, H.Ficheux, J.P.Pujol // Biorheology. - 2006. Vol. 43. - P. 577-587.

95. Donath M. Type 2 diabetes as an inflammatory disease / M. Donath, S. Shoelson // Nat. Rev. Immunol. - 2011. - Vol.11. - P. 98-107.

96. Esposito K. Infl ammatory cytokine concentrations are acutely increased by hyperglycemia in humans: role of oxidative stress / K. Esposito, F.Nappo, R.Marfella [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol.106. - P. 2067-2072.

97. Felson D.T. Developments in the clinical understanding of osteoarthritis. / D.T. Felson // Arthritis Res Ther. - 2009. - Vol. 11. - P. 203.

98. Fermor B. Oxygen, nitric oxide and articular cartilage. / B. Fermor, S.E. Christensen, I. Youn et al.// Eur. Cell. Mater. - 2007.- Vol.13. -P. 56-65; discussion 65.

99. Fernandez-Veledo S. Ceramide mediates TNF-б-induced insulin resistance on GLUT4 gene expression in brown adipocytes / S. Fernandez-Veledo [et al.]// Arch. Physiol. Biochem. - 2006. - Vol.112. - P.13-22.

100. Fidelix T.S. Diacerein for osteoarthritis / T.S. Fidelix, C.R. Macedo, L.J. Maxwell [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2014. - Feb 10.Vol.2. - CD005117. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD005117.pub3.

101. Franceschi C. Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. / C.Franceschi, J.Campisi // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. - 2014. -Vol. 69. - P. S4-S9.

102. Franchimont N. IL-6 receptor shedding is enhanced by IL-1b and TNFa and is partially mediated by TNFa-converting enzyme in osteoblast-like cells. / N. Franchimont, C. Lambert, P. Huynen [et al.] // Arthr Rheum. - 2005. - Vol.52. - P. 84-93.

103. Frondoza C. Inhibition of hydrogen peroxide, lipopolysaccharide and interleukin-1 beta-induced prostaglandin E-2 production in chondrocytes by the combination of avocado/soybean unsaponifiables and lipoic acid. / C. Frondoza, L.F. Heinecke, M.W. Grzanna, S.L. Ownby, A.Y. Au, A.M. Rashmir-Raven // Osteoarthritis and Cartilage. - 2012. - Vol.20, Suppl1. - P.241.

104. Fulzele K. Insulin receptor signaling in osteoblasts regulates postnatal bone acquisition and body composition. / K. Fulzele, R.C. Riddle, D.J. DiGirolamo, [et al.] // Cell. - 2010. - Vol.142(2). - P.309-319.

105. Fulzele K. Novel functions for insulin in bone / K. Fulzele, T.L. Clemens // Bone. - 2011. - Vol.50(2). - P.452-456

106. Gabriel Sh.E. Review Epidemiological studies in incidence, prevalence, mortality and comorbidity of the rheumatic diseases / Sh.E. Gabriel, K. Michaud // J Arthr Res Ther. - 2009. -Vol. 11. - P.229.

107. Gaens K.H. Advanced glycation endproducts and its receptor for advanced glycation endproducts in obesity / K.H. Gaens, C.D.A.Stehouwer, C.G. Curr Schalkwijk // Opin Lipidol. - 2013. - Vol. 24. - P. 4-11.

108. Gaens K.H. Nе-(carboxymethyl)lysine-receptor for advanced glycation end product axis is a key modulator of obesity-induced dysregulation of adipokine expression and insulin resistance. / K.H.Gaens, G.H.Goossens, P.M.Niessen, van M.M.Greevenbroek [et al.]// Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2014. - Vol. 34. - P. 1199-1208.

109. Gуmez R.What's new in our understanding of the role of adipokines in rheumatic diseases? / R. Gуmez, J.Conde, M.Scotece [et al.] // Nat Rev Rheumatol. - 2011 . Vol. 7. - P. 528-536.

110. Grant R. Mechanisms of disease: inflammasome activation and the development of type 2 diabetes / R. Grant, W. Dixit // Front. Immunol. - 2013. - Vol. 4. - P. 50.

111. Hashimoto M. Molecular network of cartilage homeostasis and osteoarthritis / M. Hashimoto, T. Nakasa, T. Hikata, H. Asahara // Med Res Rev. - 2008. - Vol. 28. - P. 464-481

112. Hayami T. Characterization of articular cartilage and subchondral bone changes in the rat anterior cruciate ligament transection and meniscectomized models of osteoarthritis / T. Hayami, M. Pickarski, Y. Zhuo [et al.] // Bone. - 2006. - Vol. 38. - P. 234-243.

113. Henrotin Y. Avocado/soybean unsaponifiables prevent the inhibitory effect of osteoarthritic subchondral osteoblasts on aggrecan and type II collagen synthesis by chondrocytes. / Y. Henrotin, M. Deberg, J. Crielaard [et al.] // J Rheumatol. - 2006. - Vol.33(8). - P.1668--78.

114. Henrotin Y. Combined chondroitin sulfate and glucosamine is more efficient than celebrex in reducing serum levels of Coll2-1, a cartilage degradation biomarker, in patients with severe OA: Results from a randomized, double-blind, multicentric clinical trial. / Y. Henrotin, N. Arden, F. Berenbaum, F.J. Blanco [et al.] // Osteoarthritis and Cartilage. - 2015. - Vol.23, Suppl 2. - A86.

115. Henrotin Y.E. The role of reactive oxygen species in homeostasis and degradation of cartilage. / Y.E.Henrotin, P.Bruckner, J.-P.L.Pujol // Osteoarthritis Cartilage. - 2003. - Vol.11. - P. 747-755.

116. Herrero-Beaumont G. Glucosamine sulfate in the treatment of knee osteoarthritis symptoms: a randomized, double-blind, placebo-controlled study using acetaminophen as a side comparator. / G. Herrero-Beaumont, J.A. Ivrora, M. Del Carmen Trabado [et al.] // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol.56 (2). - P.555-67.

117. Hilal G. Endogenous prostaglandin E2 and insulin-like growth factor-1 can modulate the levels of parathyroid hormone receptor in human osteoarthritic osteoblasts./ G.Hilal, F. Massicotte, J. Martel-Pelletier [et al.]// J Bone Miner Res: Official J Am Soc Bone Miner Res. - 2001. - Vol.16. - P. 713-721.

118. Hiraiwa H. Inflammatory effect of advanced glycation end products on human meniscal cells from osteoarthritic knees./ H. Hiraiwa, T. Sakai, H. Mitsuyama [et al.] // Inflamm Res. - 2011. - Vol. 60. - P. 1039-1048.

119. Hochberg M.C. American College of Rheumatology 2012 recommendation for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee./ M.C. Hochberg, R.D. Altman, K.T. April [et al.] // Arthritis Care Res (Hoboken). - 2012. - Vol. 64 (4). - P.465-474.

120. Hochberg M.C. Structure-modifying effects of chondroitin sulfate in knee osteoarthritis: an updated meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of 2-year duration. / M.C. Hochberg // Osteoarthritis Cartilage. - 2010. - Vol.18 (Suppl. 1). - S28-31.

121. Hochberg M.C. The rate of decline of joint space width in patients with osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of chondroitin sulfate. / M.C. Hochberg, M. Zhan, P. Langenberg //Curr Med Res Opin. - 2008. - Vol.24 (11). - P. 3029-35. doi: 10.1185/ 03007990802434932 . Epub 2008 Oct 2.

122. Hofbauer L.C. The roles of osteoprotegerin and osteoprotegerin ligand in the paracrine regulation of bone resorption / Hofbauer LC, Khosla S, Dunstan CR [et al.] // J Bone Miner Res. - 2000. - Vol.15 (1). - P. 2-12.

123. Hoff P.Osteoarthritis synovial fluid activates pro-inflammatory cytokines in primary human chondrocytes / P. Hoff, F. Buttgereit, G.R. Burmester [et al.] // Int Orthop. - 2013. - Vol.37. - P. 145-151.

124. Hotamisligil G.S. Inflammation and metabolic disorders / G.S. Hotamisligil // Nature. - 2006. - Vol. 444, Suppl.7121. - P. 860-867.

125. Hwang Y.C. Circulating osteocalcin level is associated with improved glucose tolerance, insulin secretion and sensitivity independent of the plasma adiponectin level / Y.C. Hwang, I.K. Jeong, K.J. Ahn, H.Y. Chung // Osteoporos Int. - 2012. - Vol.23 (4). - P.1337-1342.

126. Iglesias P. Serum concentrations of osteocalcin, procollagentype 1 N-terminal propeptide and beta-Cross-Laps in obese subjects with varying degreesof glucose tolerance / P. Iglesias, F. Arrieta, M. Pinera [et al.] // Clin Endocrinol (Oxf). - 2011. - Vol.75 (2). - P.184-188.

127. Isidro M.L. Ruano B. Bone disease in diabetes. / M.L. Isidro // Curr Diabetes Rev. - 2010. - Vol.6 (3). - P. 144-55.

128. Jordan K.M. EULAR recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: report of a task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). / K.M. Jordan, N.K. Arden, M.Doherty // Ann Rheum Dis. - 2003. - Vol.62 (12). - P.1145-55.

129. Kadam U.T. Clinical Comorbidity in Osteoarthritis: Associations with Physical Function in Older Patients in Family Practice / U.T. Kadam, P.R. Croft // J Rheumatol. - 2007. - Vol.34. - P.1899--1904.

130. Kahan A. Long-term effects of chondroitin 4 and 6 sulfate on knee osteoarthritis: the study on osteoarthritis progression prevention, a twoyear, randomized, double-blind, placebocontrolled trial / A. Kahan, D. Uebelhart, F. DeVathaire [et al.] //Arthritis Rheum. - 2009. - Vol.60 (2). - P.524-533. doi: 10.1002/art.24255.

131. Kalichman L. Radiographic hand osteoarthritis and serum levels of osteocalcin: cross-sectional study./ L.Kalichman, E.Kobyliansky // Rheumatol Int. - 2010. - Jun;30(8). - P.1131-5. doi: 10.1007/s00296-010-1372-y.

132. Kanazawa I. Serum osteocalcin level is associated with glucose metabolism and atherosclerosis parametersin type 2 diabetes mellitus. / I. Kanazawa, T. Yamaguchi, M. Yamamoto [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2009. - Vol. 94(1). - P.45-49.

133. Kapoor M. Role of proinflammatory cytokines in the pathophysiology of osteoarthritis / M. Kapoor, J. Martel-Pelletier, D. Lajeunesse [et al.] // Nat. Rev. Rheumatol. - 2011. - Vol 7. - P. 33-42

134. Karbowska A. Resistin: a pathogenic factor or a biomarker of metabolic disorders and inflammation? / A. Karbowska, M. Boratynska, M. Klinger // Postepy Hig Med Dosw. - 2009. - Vol.63.- P.485-491.

135. Katz J.D. Getting to the heart of the matter: osteoarthritis takes its place as part of the metabolic syndrome. / J.D.Katz, S. Agrawal, M. Velasquez // Curr Opin Rheumatol. - 2010. - Vol.22 (5). - P.512-9.

136. Kawaguchi Hiroshi Regulation of Osteoarthritis Development by Wnt-в-catenin Signaling Through the Endochondral Ossification Process / Hiroshi Kawaguchi // Journal of Bone and Mineral Research. - 2009. - Volume 24, Issue 1. - P. 8-11.

137. Kugelmas M., Hill D.B, Vivian B. et al. Cytokines and NASH: A pilot study of the effects of lifestyle modification and vitamin E // Hepatology. - 2003. - Vol. 38. - Р. 413-419

138. Kumm J. Diagnostic and prognostic value of bone biomarkers in progressive knee osteoarthritis: a 6-year follow-up study in middle-aged subjects / J. Kumm, A. Tamm, M. Lintrop, A. Tamm// Osteoarthritis and Cartilage. - 2013. - Vol. 21, Issue 6. - P.815-822.

139. Kurygin, A.G. Oxidative stress experiment with sinovitic and periostal acupuncture influence / A.G. Kurygin, A.E. Kratnov // Ann. Rheum. Dis.- 2001.- P. 326-329.

140. Kwan Tat. S. Targeting subchondral bone for treating osteoarthritis: what is the evidence? / Tat. S. Kwan, D. Lajeunesse, J.P. Pelletier, J. Martel-Pelletier //Best Pract Res Clin Rheumatol. - 2010. - Vol.24 (1). - P. 51-70.

141. Lago F. Adipokines as emerging mediators of immune response and inflammation / F. Lago, C. Dieguez, J. Gomez-Reino, O. Gualillo // Nat Clin Pract Rheumatol. - 2007. - Vol. 3. - P. 716-724.

142. Lajeunesse D. Subchondral bone in osteoarthritis: a biologic link with articular cartilage leading to abnormal remodeling. / D. Lajeunesse, P. Reboul // Curr Opin Rheumatol. - 2003. - Vol. 15(5). - P. 628-33.

143. Lajeunesse D. The role of bone in the treatment of osteoarthritis. / D. Lajeunesse // Osteoarthritis and cartilage/OARS. Osteoarthritis Res Soc. - 2004. - Vol. 12. - P.S34-S38,

144. Lambert C. Effects of chondroitin sulfate on the gene expression profile in IL-1в stimulated synovial fibroblast cells cultures. / C. Lambert, J.-E. Dubuc, E. Montell, J. Vergйs [et al.] // Osteoarthritis and Cartilage. - 2013. - Vol.21, Suppl. - P.283-284.

145. Lande-Brokaar de B.J. Synovial infammation, immune cells and their cytokines in osteoarthritis : areviem / B.J. de Lande-Brokaar [et al.] // Osteoarthritis cartilage. - 2012. - Vol. 20 (12). - P. 1484-1499.

...