Роль матриксних металопротеїназ і тенасцину С у хворих на гострий інфаркт міокарда та цукровий діабет 2-го типу

Размещено на http://www.allbest.ru

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ?Я УКРАЇНИ

ДИСЕРТАЦІЯ

на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

РОЛЬ МАТРИКСНИХ МЕТАЛОПРОТЕЇНАЗ І ТЕНАСЦИНУ С У ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ ІНФАРКТ МІОКАРДА ТА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 2-ГО ТИПУ

14.01.02 - внутрішні хвороби

222 - медицина

Котелюх Марія Юріївна

Науковий керівник:

Кравчун Павло Григорович,

доктор медичних наук, професор

Харків 2017

АНОТАЦІЯ

Котелюх М.Ю. Роль матриксних металопротеїназ і тенасцину С у хворих на гострий інфаркт міокарда та цукровий діабет 2-го типу. -Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 «Внутрішні хвороби». - Харківський національний медичний університет, Харків, 2017.

Відомо, що розвиток та перебіг гострого інфаркту міокарда (ГІМ) супроводжується змінами міжклітинного матриксу. На сьогодні залишається дискутивним питання впливу гіперглікемії на систему міжклітинного матриксу у хворих на ГІМ та цукровий діабет (ЦД) 2-го типу.

У дослідженні було залучено 110 хворих на ГІМ залежно від наявності ЦД 2-го типу. Хворих було поділено на основну групу, яка становила 70 осіб, і порівняльну - 40 осіб. До контрольної групи ввійшли 20 умовно здорових осіб. Рівень матриксної металопротеїнази-13 (ММП-13), тканинного інгібітора металопротеїнази-4 (ТІМП-4), тенасцину С визначали методом імуноферментного аналізу. інфаркт міокард цукровий діабет

У дисертаційній роботі визначено зростання концентрації ММП-13 на тлі підвищення рівнів ТІМП-4 у хворих на ГІМ за наявності або відсутності ЦД 2-го типу на 1-2 добу спостереження. У хворих на ГІМ при супутньому ЦД 2-го типу визначалася індукована гіперглікемією гіперактивність ММП-13 та ТІМП-4 в умовах виснаження ефектів тенасцинемії пропорційно до ступеня враження міокарда та атерогенних змін ліпідограми, а у хворих без ЦД 2-го типу спостерігається тенасценемія паралельно до виразності міокардіального враження.

Виявлено зростання ММП-13 на 1-2 добу у хворих із ГІМ та ЦД 2-го типу на 94% та на 48% без ЦД 2-го типу в порівняні з групою контролю (p?0,05). Рівень ТІМП-4 на 1-2 добу був вірогідно вищим у хворих на ГІМ на 19% за наявності ЦД 2-го типу та на 21% без ЦД 2-го типу у разі зіставлення з контрольною групою (p?0,05). Виявлено вірогідне збільшення концентрації ММП-13 у хворих з ГІМ та супутнього ЦД 2-го типу на 36% порівняно з пацієнтами без ЦД 2-го типу (p?0,05). За показниками ТІМП-4 вірогідних відмінностей виявлено не було під час зіставлення хворих із ГІМ за наявності ЦД 2-го типу або без нього (p?0,05).

На основі аналізу результатів дослідження з'ясовано, що вміст тенасцину С на 1-2 добу був достовірно більшим на 34% (p?0,05)у хворих на ГІМ без ЦД 2-го типу при порівнянні з контрольною групою. У хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу вміст тенасцину С був вищим за контрольну групу на 14,9% (p=0,07). Проведене дослідження виявило кореляційний зв'язок між тенасцином С та тропоніном I. У хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу існував негативний зв'язок між тенасцином С та тропоніном I (r=-0,31; p<0,05), на відміну від цього, у хворих на ГІМ без ЦД 2-го типу спостерігався прямий зв'язок (r=0,32; p<0,05).

Провідними змінами в роботі компонентів екстрацелюлярного матриксу у хворих на ГІМ при ЦД 2-го типу є переважання виразності збільшення вмісту маркера деградації колагену ММП-13 над адаптивним збільшенням ТІМП-4 у разі відсутності такого у тенасцину С в умовах гіперглікемії, що супроводжувалася зростанням відсотку хворих з субоклюзією та оклюзією коронарних артерій при відповідній кількості уражених артерій.Визначено кореляційні зв'язки у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу: між загальним холестерином - (r=0,54; p<0,05); тригліцеридами - (r=0,57; p<0,05) та ступенем тяжкості ураження коронарних артерій. Встановлено зв'язок між ліпопротеїдами високої щільності - r=-0,31 коефіцієнтом атерогеності - r=0,31 та ММП-13 (p<0,05); між ТІМП-4 та ліпопротеїдами дуже низької щільності - (r=0,59; p<0,05), що свідчило про гіперактивність системи міжклітинного матриксу та зміни ліпідного обміну.

Наявність ЦД 2-го типу у хворих супроводжувалося виразними змінами морфо-функціональних параметрів міокарда лівого шлуночка завдяки збільшенню кінцево-систолічного об'єму на 46%, кінцево-систолічного розміру на 16%, результатом чого було зниження контрактильності. Визначено прямі кореляційні зв'язки на 1-2 добу між ММП-13 та кінцево-систолічним об'ємом (r=0,57; p?0,05); кінцево-систолічним об'ємом (r=0,55; p?0,05), кінцево-діастолічним розміром (r=0,61; p?0,05), кінцево-систолічним розміром (r=0,56; p?0,05), ударним об'ємом (r=0,47; p?0,05), товщиною міжшлуночкової перетинки (r=0,37; p?0,05), індексом маси міокарда лівого шлуночка (r=0,43; p?0,05), масою міокарда лівого шлуночка (r=0,53; p?0,05), відносною товщиною задньої стінки лівого шлуночка (r=0,62; p?0,05). Кореляційний аналіз показав наявність прямого зв'язку між рівнем ТІМП-4 та товщиною міжшлуночкової перетинки (r=0,38; p?0,05). Визначено прямий кореляційний зв'язок між тенасцином С на 1-2 добу та ударний об'ємом (r=0,58; p?0,05). Збільшення вмісту ММП-13 у хворих на ГІМ з ЦД 2-го типу супроводжується зростанням об'ємів лівого шлуночка та гіпертрофією лівого шлуночка. Високі рівні ТІМП-4 та тенасцину С пов'язано з параметрами контрактильності.

Аналіз результатів дослідження ММП-13 на 10-14 добу у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу продемонстрував збільшення на 31 % та на 13 % без ЦД 2-го типу порівняно з групою контролю (p?0,05). Рівень ТІМП-4 на 10-14 добу був вищий у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу на 53 % та на 77 % без ЦД 2-го типу порівняно з контрольною групою (p?0,05). Виявлено вірогідне зростання вмісту ММП-13 у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу на 17 % порівняно з хворими без ЦД 2-го типу (p?0,05). Виявлено зростання рівня ТІМП-4 у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу на 14 % порівняно з пацієнтами без ЦД 2-го типу (p?0,05). Рівень тенасцину С на 10-14 добу у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу був на 38% меншим порівняно з хворими на ГІМ без ЦД 2 типу (p?0,05). Вміст тенасцину С на 10-14 добу у хворих на ГІМ без ЦД 2-го типу був більший на 71% порівняно з групою контроля (p?0,05).

Проведене перкутанне втручання у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу асоціювалося зі змінами активності компонентів екстрацелюлярного матриксу завдяки зниженню рівня маркера деградації ММП-13 і зростанню його антагоністів, а саме, тенасцину С та ТІМП-4, а у хворих без перкутанних втручань спостерігається гіперактивність ТІМП-4 у відповідь на високі концентрації ММП-13 за відсутності такого з боку тенасцину С.

У хворих на ГІМ без ЦД 2-го типу терапевтична тактика з залученням перкутанного втручання або без нього супроводжується зниженням рівнів ММП-13 при паралельному зростанні її антагоністів ТІМП-4 та тенасцину С, ступінь виразності якого вищий після стентування коронарних артерій.

В результаті дослідження виявлено, що тенасцин С володів високими предикторними властивостями щодо прогресування систолічної дисфункції та розвитку гострої лівошлуночкової недостатності у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу. Вміст ММП-13 та ТІМП-4 виявили прогностичну інформативність у відношенні летальності хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу, що дозволило залучити їх разом з рутинними клініко-лабораторними параметрами до прогностичного алгоритму з метою застосування в клінічній практиці.

Наукова новизна одержаних результатів дисертаційної роботи розширеланаукові дані стосовно ролі компонентів екстрацелюлярного матриксу у розвитку ГІМ у хворих із ЦД 2-го типу через переважання активності ММП-13 як маркера деградації колагену.

Визначено ризик прогресування систолічної дисфункції лівого шлуночка завдяки оцінці тенасцинемії у хворих із ГІМ та ЦД 2-го типу. Отримано нові дані щодо оцінки ступеня ризику кардіоваскулярної смертності з урахуванням динаміки рівня глюкози крові, ММП-13, ТІМП-4 та віку хворого в умовах проведеного перкутанного втручання зі стентуванням у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу.

Продемонстровано, що застосування перкутанного втручання у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу призводило до зниження маркера деградації колагену ММП-13 в умовах зростання антагоністичних ефектів ТІМП-4 і тенасцину С.

Визначено, що ведення хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу без залучення перкутанного втручання асоціюється з виснаженням активності тенасцину С.

Доведено, що застосування схем терапії як із залученням перкутанного втручання, так і без нього супроводжується позитивною динамікою параметрів морфо-функціонального стану міокарда у вигляді зменшення розмірів порожнини лівого шлуночка та зростання контрактильності.

Практичне значення одержаних результатів впроваджено у практику прогнозування гострої лівошлуночкової недостатностіу хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу, що оцінювалосяза допомогою динаміки тенасцину С, зниження якої менше - 1,77 нг/мл було значущим предиктором ускладненого перебігу інфаркту міокарда протягом гострого періоду захворювання.

Використання закладами охорони здоров'я у складі моделі концентрації ММП-13, ТІМП-4, глюкози крові з урахуванням віку хворого та наявності перкутанного втручання постановкою стента сприяло оптимізації прогнозу розвитку кардіоваскулярної смертності у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу.

Розроблений спосіб прогнозування серцево-судинної смерті ухворих на ГІМ та ЦД 2-го типу надало змогипрогнозувати летальність протягом гострого періоду інфаркту міокарда з зубцем Q при збільшенні ММП-13?36,5 пг/мл і ТІМП-4?1470 пг/мл.

З метою прогнозування прогресування систолічної дисфункції лівого шлуночка у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу необхідно визначати рівень тенасцину С, зниження якого менше 15 нг/мл мало предикторні властивості.Обґрунтовано доцільність використання алгоритму прогнозу зниження фракції викиду менше 40% упродовж двотижневого терміну спостереження за допомогою оцінки предикторної цінності тенасцину С, креатиніну сироватки, діастолічного артеріального тиску, індексу маси тіла, що надало можливість оптимізувати прогноз у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу. Об'єднання в моделі цих параметрів уможливило підвищити специфічність до 77% в умовах високої чутливості 89%. Це засвідчило те, що наявність ЦД 2-го типу асоціюювалася з виснаженням тенасцинемії.

Ключові слова: гострий інфаркт міокарда, матриксна металопротеїназа-13, тенасцин С, тканинний інгібітор металопротеїнази-4, цукровий діабет 2 типу.



SUMMARY

Koteliukh M.Yu. - The role of matrix metalloproteinases and tenascin C in patients with acute myocardial infarction and type 2 diabetes mellitus. - Research project manuscript.

Thesis for the degree of Candidate of Medical Science in specialty 14.01.02 «Internal diseases». - Kharkiv National Medical University, Kharkiv, 2017.

The development and course of acute myocardial infarction (AMI) is known to be accompanied by changes in intercellular matrix. Today the impact of hyperglycemia on the intercellular matrix system in patients with AMI and type 2 diabetes mellitus (DM) still remains a debating point.

The study involved 110 patients with AMI regardless of the presence of type 2 DM. The patients were divided into the main group with 70 subjects, and the comparison group with 40 subjects. The control group included 20 relatively healthy individuals. The level of matrix metalloproteinase-13 (MMP-13), tissue inhibitor of metalloproteinase-4 (TIMP-4) and tenascin C was determined by ELISA.

The study showed an increase in concentration of MMP-13 levels secondary to an increase in TIMP-4 in patients with AMI in the presence or absence of type 2 DM on days 1-2 of observation. Patients with AMI with concomitant type 2 DM were shown to have MMP-13 and TIMP-4 hyperactivity induced by hyperglycemia in terms of depletion of tenascinemia effects relatively to the degree of myocardium involvement and atherogenic changes on lipidogram, whereas in patients without type 2 DM tenascinemia corresponded to the severity of myocardium involvement.

The study indicated an increase in MMP-13 on days 1-2 in patients with AMI and type 2 DM by 94% and by 48% in patients without type 2 DM as compared to the control group (p?0.05). TIMP-4 level on days 1-2 was significantly higher in patients with AMI by 19% in the presence of type 2 DM and by 21% without type 2 DM as compared to the control group (p?0.05). Patients with AMI and concomitant type 2 DM were shown to have asignificant increase in MMP-13 concentration by 36% as compared to patients without type 2 DM (p?0.05). TIMP-4 indices were not found to havesignificant differenceswhen compared to patients with AMI with or without type 2 DM (p?0.05).

The findingsalso showed that tenascin C levelon days 1-2 was significantly higher by 34% (p?0.05) in patients with AMI without type 2 DM as compared to the control group. In patients with AMI and type 2 DM the level of tenascin C was higher than in the control group by 14.9% (p = 0.07). The study found a correlation between tenascin C and troponin I. Patients with AMI and type 2 DM had a negative relationship between tenascin C and troponin I (r =-0.31; p<0.05), in contrast, in patients with AMI without type 2 DM, there was a direct relationship (r=0.32; p <0.05).

The key changes in extracellular matrix components in patients with AMI with type 2 DM included the predominance of an increase in MMP-13 collagen degradation marker over an adaptive increase in TIMP-4 in the absence of such in tenascin C in conditions of hyperglycemia, accompanied by anincrease in percentage of patients with subocclusion and occlusion of coronary arteries with the appropriate number of affected arteries. The study determined the following correlations in patients with AMI and type 2 DM: between total cholesterol (r = 0.54; p <0.05); between triglycerides (r=0.57; p <0.05) and the severity of coronary artery disease. The relationship between HDL (r=-0.31), atherogenicity coefficient (r=0.31) and MMP-13 (p <0.05); between TIMP-4 and very low density lipoproteins (r=0.59; p<0.05) indicated a hyperactivity of intercellular matrix system and changes in lipid metabolism.

The presence of type 2 DM in patients was accompanied by distinct changes in morphological and functional parameters of left ventricular myocardiumdue to an increase in end-systolic volume by 46% and end-systolic size by 16%, resulting in a reduction in contractility. On day 1-2 there was a direct correlation between MMP-13 and end-systolic volume (r = 0.57; p?0.05); end-systolic volume (r=0.55; p?0.05), end-diastolic size (r = 0.61; p?0.05), end-systolic size (r=0.56; p ?0.05), stroke volume (r=0.47; p?0.05), interventricular septum thickness (r=0.37; p?0.05), left ventricular mass index (r = 0.43; p?0.05), left ventricular mass (r=0.53; p?0.05), relative thickness of the posterior wall of the left ventricle (r=0.62; p?0.05).Correlation analysis showed a direct relationship between the level of TIMP-4 and interventricular septum thickness (r=0.38; p?0.05). On days 1-2 there was a direct correlation between tenascin C and stroke volume (r=0.58; p?0.05). The increase in MMP-13 in AMI patients with type 2 DM was accompanied by an increase in left ventricular volumes and left ventricular hypertrophy. High levels of TIMP-4 and tenascin C were associated with contractility parameters.

Assessment of MMP-13 on days 10-14 in patients with AMI and type 2 DM showed an increase by 31% and by 13% in patients without type 2 DM as compared to the control group (p?0.05). TIMP-4 level on days 10-14 was higher in patients with AMI and type 2 DM by 53% and by 77% in patients without type 2 DM as compared to the control group (p?0.05). There was a significant increase in MMP-13 level in patients with AMI and type 2 DM by 17% as compared to patients without type 2 DM (p?0.05). TIMP-4 in patients with AMI and type 2 DM was increased by 14% as compared to patients without type 2 DM (p?0.05). On days 10-14 tenascin C in patients with AMI and type 2 DM was by 38% lower as compared to patients with AMI without type 2 DM (p?0.05). On days 10-14 tenascin C in patients with AMI without type 2 DM was higher by 71% as compared to the control group (p?0.05).

Percutaneous intervention in patients with AMI and type 2 DM was associated with changes in the activity of extracellular matrix components due to a decrease in levels of MMP-13 degradation markers and an increase in its antagonists, namely tenascin C and TIMP-4, and patients without percutaneous interventionwere found to have TIMP-4 hyperactivity in response to high MMP-13 concentrations in the absence of such by tenascin C.

In patients with AMI without type 2 DM therapeutic tactics with or without percutaneous intervention was associated with a decrease in MMP-13 levels accompanied by an increase in its antagonists TIMP-4 and tenascin C, and its severity was higher after stenting of coronary arteries.

The study revealed that tenascin C had high prognostic properties regarding systolic dysfunction and the progression of acute left ventricular failure in patients with AMI and type 2 DM. MMP-13 and TIMP-4 levels showed prognostic value regarding mortality of patients with AMI and type 2 DM, which allowed to includethem along with routine clinical and laboratory findings to the predictive algorithm to be employed in clinical practice.

Scientific novelty of the results of the studyextended scientific data on the role of extracellular matrix components in the development of AMI in patients with type 2 DMdue to the prevalence of MMP-13 activity as a marker of collagen degradation.

The study defined the risk of progression of left ventricular systolic dysfunction considering tenascinemia evaluation findings in patients with AMI and type 2 DM. It allowed to receive new data on the assessment of the risk of cardiovascular mortality taking into account the changes in the levels of blood glucose, MMP-13, TIMP-4 and the age of patients following percutaneous intervention with stenting in patients with AMI and type 2 DM.

The study demonstrated that percutaneous intervention in patients with AMI and type 2 DM resulted in a decrease in MMP-13 collagen degradation marker in an increase in antagonistic effects of TIMP-4 and tenascin C.

The study determined that the management of patients with AMI and type 2 DM without percutaneous intervention was associated with the depletion of tenascin C activity.

Employment of therapeutic regimens with and without percutaneous intervention was accompanied by positive changes in parameters of morpho-functional state of the myocardium by a reduction in the size of the left ventricular cavity and increased contractility.

Practical significance of the results was to put into practice prognosis of acute left ventricular failure in patients with AMI and type 2 DM which was evaluated by changes in the level of tenascin C, and its decrease by less than 1.77 ng/mL was a significant predictor of a complicated course of myocardial infarction during the period of the disease.

The use of the model of MMP-13, TIMP-4 and blood glucoseconcentrations, taking into account the patient's age and the presence of percutaneous intervention for stenting by health care facilities helped optimize the prognosis of cardiovascular mortality in patients with AMI and type 2 DM.

The developed method of predicting cardiovascular death in patients with AMI and type 2 DM gave a possibility to predict mortality during the period of acute myocardial infarction with Q wavein an increase in MMP-13?36.5 pg/ml and TIMP-4?1470 pg/ml.

Prediction of left ventricular systolic dysfunction progression in patients with AMI and type 2 DM requiresidentification oftenascin C level asits reduction by less than 15 ng/mL has prognostic properties. The study substantiated the expediency of using the algorithm for predicting a decrease in ejection fraction by less than 40% over a two-week observation period by assessing prognostic value of tenascin C, serum creatinine, diastolic blood pressure and body mass index, which made it possible to optimize the prognosis in patients with AMI and type 2 DM. Combining these parameters in the model made it possible to increase the specificity to 77% in conditions of high sensitivity of 89%. This showed that the presence of type 2 DM was associated with the depletion of tenascinemia.

Key words: acute myocardial infarction, matrix metalloproteinase-13 tenascin C, tissue inhibitor of metalloproteinase-4, type 2 diabetes.



ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ

ВСТУП

РОЗДІЛ 1. СУЧАСНИЙ ПОГЛЯД НА ШЛЯХИ ОПТИМІЗАЦІЇ ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ ІНФАРКТ МІОКАРДА З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2-ГО ТИПУ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)

1.1 Особливості вуглеводного та ліпідного обмінів, параметрів коронарографії та кардіогемодинаміки у хворих на гострий інфаркт міокарда та цукровий діабет 2-го типу

1.2 Роль матриксних металопротеїназ і тенасцину С у хворих на гострий інфаркт міокарда та цукровий діабет 2-го типу

1.3 Оптимізація стандартизованої терапії гострого інфаркту міокарду з урахуванням супутнього цукрового діабету 2-го типу

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Клінічна характеристика хворих

2.2 Методи дослідження

РОЗДІЛ 3. КЛІНІЧНИЙ ПЕРЕБІГ ТА ПОКАЗНИКИ КАРДІОГЕМОДИНАМІКИ У ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ ІНФАРКТ МІОКАРДА ЗАЛЕЖНО ВІД НАЯВНОСТІ ЧИ ВІДСУТНОСТІ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ 2-ГО ТИПУ

РОЗДІЛ 4. ПОКАЗНИКИ ВУГЛЕВОДНОГО, ЛІПІДНОГО ОБМІНІВ, КОРОНАРОГРАФІЇ, КОМПОНЕНТІВ ПОЗАКЛІТИННОГО МАТРИКСУ У ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ ІНФАРКТ МІОКАРДА ТА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 2-ГО ТИПУ

РОЗДІЛ 5. КОРЕЛЯЦІЙНІ ЗВ'ЯЗКИ МІЖ ПОКАЗНИКАМИ ВУГЛЕВОДНОГО, ЛІПІДНОГО ОБМІНІВ, ПАРАМЕТРІВ КАРДІОГЕМОДИНАМІКИ, КОРОНАРОГРАФІЇ ТА КОМПОНЕНТАМИ МІЖКЛІТИННОГО МАТРИКСУ У ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ ІНФАРКТ МІОКАРДА ЗАЛЕЖНО ВІД НАЯВНОСТІ ТА ВІДСУТНОСТІ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ 2-ГО ТИПУ

РОЗДІЛ 6. ДИНАМІКА ПОКАЗНИКІВ СИСТЕМИ МІЖ-КЛІТИННОГО МАТРИКСУ, СТРУКТУРНО-ФУНКЦІОНАЛЬНИХ ПАРАМЕТРІВ МІОКАРДА У ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ ІНФАРКТ МІОКАРДА ТА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 2-ГО ТИПУ ЗАЛЕЖНО ВІД ОБРАНОЇ ТАКТИКИ ЛІКУВАННЯ

РОЗДІЛ 7. СТРАТИФІКАЦІЯ РИЗИКУ НЕСПРИЯТЛИВОГО ПЕРЕБІГУ ГОСТРОГО ІНФАРКТУ МІОКАРДА НА ПІДСТАВІ ВИВЧЕННЯ ПРОГНОСТИЧНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ КОМПО-НЕНТІВ ПОЗАКЛІТИННОГО МАТРИКСУ

7.1 Модель прогнозу прогресування систолічної дисфункції міокарда лівого шлуночка у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу

7.2 Модель прогнозу гострої лівошлуночкової недостатності у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу

7.3 Модель прогнозу летальності у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу

РОЗДІЛ 8. АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

ВИСНОВКИ

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

ДОДАТКИ

Додаток А

Додаток Б



ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ

АГ - артеріальна гіпертензія

АТ - артеріальний тиск

АТс - систолічний артеріальний тиск

АТд - діастолічний артеріальний тиск

ВТСЛШ - відносна товщина задньої стінки ЛШ

ГІМ - гострий інфаркт міокарду

ГМЛШ - гіпертрофія лівого шлуночку

ГЛШН - гостра лівошлуночкова недостатність

ЕХОКГ - ехокардіографія

ЗХС - загальний холестерин

ІМТ - індекс маси тіла

ІММЛШ - індекс маси міокарду лівого шлуночку

ІХС - ішемічна хвороба серця

КА - коефіцієнт атерогенності

КГ - концентрична гіпертрофія

КДО - кінцево - діастолічний обґєм

КДР - кінцево - діастолічний розмір

КСО - кінцево - систолічний обґєм

КСР - кінцево - систолічний розмір

ЛП - ліве передсердя

ЛШ - лівий шлуночок

ММП - матриксна металопротеїназа

ММП-1 - матриксна металопротеїназа-1

ММП-2 - матриксна металопротеїназа-2

ММП-3 - матриксна металопротеїназа-3

ММП-7 - матриксна металопротеїназа-7

ММП-8 - матриксна металопротеїназа-8

ММП-9 - матриксна металопротеїназа-9

ММП-12 - матриксна металопротеїназа-12

ММП-13 - матриксна металопротеїназа-13

ММП-14 - матриксна металопротеїназа-14

ММП-16 - матриксна металопротеїназа-16

ММЛШ - маса міокарду лівого шлуночку

ССЗ - серцево-судинні захворювання

ТГ - тригліцериди

ТЗС - товщина задньої стінки

ТІМП - тканинний інгібітор металопротеїнази

ТІМП-1 - тканинний інгібітор металопротеїнази-2

ТІМП-2 - тканинний інгібітор металопротеїнази-2

ТІМП-3 - тканинний інгібітор металопротеїнази-3

ТІМП-4 - тканинний інгібітор металопротеїнази-4

ТМШП - товщина міжшлуночкової перетинки

ТнC- тенасцин С

УО - ударний обґєм

ФВ - фракція викиду

ФК - функціональний клас

ФНП- - фактор некрозу пухлин -

ХС ЛПВЩ - ліпопротеїди високої щільності

ХС ЛПНЩ - ліпопротеїди дуже низької щільності

ХС ЛПДНЩ - ліпопротеїди дуже низької щільності

ХС ЛПНЩ - ліпопротеїди низької щільності

ХСН - хронічна серцева недостатність

ЦД 2 типу - цукровий діабет 2-го типу

ЧДД - частота дихальних рухів

ЧСС - частота серцевих скорочень

б-SMA - б-smoothmuscleactin (б-актин гладких м'язів)



ВСТУП

Актуальність теми. Ішемічна хвороба серця (ІХС) посідає перше місце серед захворювань системи кровообігу. Вона є однією з головних причин інвалідності та смертності населення в країнах західної Європи та Україні [14].

Згідно з даними ВООЗ, смертність від ІХС кожного року складає 9,4 млн, або 16,5% усіх випадків смертності [84]. Захворюваність на ІХС в Україні становить 1859,99 на 100 тис. населення порівняно з Європейським регіоном (807,76 на 100 тис. населення) [22; 84].

Відомо, перебіг та прогноз ІХС залежать від наявності коморбідної патології. Цукровий діабет (ЦД) 2-го типу є істотним чинником, що обумовлює несприятливий перебіг ІХС. Нині 347 млн людей хворіють на цукровий діабет, 90% складає ЦД 2-го типу. Поширеність цукрового діабету в Україні складає 1264500 осіб [22; 83]. Отже, ЦД 2-го типу є глобальною проблемою не лише в Україні, а й у всьому світі.

Ризик смертності підвищується у хворих на гострий інфаркт міокарда (ГІМ) із супутнім ЦД 2-го типу. Ускладнення (серцева недостатність, порушення ритму, кардіогенний шок та ін.) ГІМ у хворих із супутнім ЦД 2-го типу - актуальні питання сучасної кардіології [182]. Незважаючи на численні дослідження, залишається дискусійним питання участі системи матриксних металопротеїназ (ММП), а саме матриксної металопротеїнази - 13 (MMП-13) та інгібітора MMП - тканинної матриксної металопротеїнази - 4 (ТІМП - 4).

На сьогодні розглядається питання щодо активації гуморальних механізмів в гострому періоді інфаркту міокарда, що може призводити до розширення зони некрозу, порушення ритму серця та розвитку хронічної серцевої недостатності (ХСН). Відомо, що матриксні металопротеїнази інгібують різні типи колагенів. ММП походять із сімейства цинк - та кальцій-залежних ендопептидаз. Вони беруть участь в ембріональному розвиткові, морфогенезі, репродукції та ремоделюванні тканин, патологічним процесам, зокрема серцево-судинних захворювань [34; 192].

Відомо, що ММП - 13 (колагеназа 3) бере участь у деградації колагенів І, ІІІ, IV, IX, X, XIV та фібронектина. Члени сімейства транскрипційних факторів АР-1 (активуючого протеїну -1) та CBF (зв'язуючого фактора/core-binding factor) посилюють активність промоутера ММП-13 за умов нормального диференціювання остеобластів. ММП-13 секретується у формі проферменту із 452 амінокислотними залишками. N-кінцевий продомен (84 аа) містить характерний для всіх MMП мотив «цистеїновий вимикач», оскільки має SH-групу, котра, зв'язує з атомом Zn2+ у активному центрі, підтримує ММП-13 в неактивному стані. Видалення продомену може бути другими ММП, такими як ММП-2, ММП-14 та плазмином. У результаті активний фермент містить каталітичний домен із цинк-пов'язуючим мотивом, консервативним для метцинків. Короткий шарнірний пептид з'єднує каталітичний домен із С-кінцевим гемопексин-подібним доменом. С-кінцевий домен може бути видалений із ММП-13 черезінкубацію з плазмином, ММП-2, ММП-14 та р-амінофенілртуті ацетатом. Відомо, мРНК тканинний інгібітор металопротеїнази-4 (TIMП-4) експресується на високому рівні в серці та відіграє важливу роль у ремодулюванні міокарда [103].

Нині, доведено, що матриксні металопротеїнази впливають на розвиток ГІМ та його ускладнення, але їх прогностичне значення розвитку ГІМ до кінця остаточно не вивчені і являє інтерес [128].

Зацікавленість викликає тенасцин С, що інгібує адгезію моноцитів до фібронектину. Він має 2 субодиниці, а саме: фібронектин-поєднуючий та синдекан-поєднуючий домени. Вважається, що антиадгезивні функції здійснюють різні домени білка. В експериментальних дослідженнях доведено, що тенасцин С локалізується в місцях коронарного рестеноза чи шунтування коронарних артерій, інфаркту міокарда, кардіоміопатії і коронарної кальцифікації клапанів [128; 144]. Тенасцин С регулює секрецію матриксних металопротеїназ - ММП-9, ММП-14 та ін. Однак залишається дискутабельним питання діагностичних та прогностичних властивостей циркулюючого тенасцину С у хворих із серцево-судинними захворюваннями, що потребує подальшого наукового дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри внутрішньої медицини № 2 і клінічної імунології та алергології Харківського національного медичного університету МОЗ України «Профiбротичнi, iмунозапальнi фактори i анемiчний синдром як маркери прогнозу у хворих на хронiчну серцеву недостатнiсть при iшемiчнiй хворобi серця i цукровому дiабеті в рамках кардiоренального континууму» (№ держреєстрацiї 0114U003389; 2014-2016 рр.). Здобувачем здійснено аналітичний огляд літератури щодо особливостей стану вуглеводного, ліпідного обмінів, міжклітинного матриксу, параметрівкардіогемодинаміки у хворих на ГІМ залежно від наявності та відсутності ЦД 2-го типу. Здобувач брала участь у відборі хворих, вивченні їх клінічного стану, формуванні груп спостереження,створенні бази даних для статистичної обробки.

Мета і завдання дослідження. Підвищення ефективності діагностики та лікування гострого інфаркту міокарда із супутнім цукровим діабетом 2-го типу на основі з'ясування активації матриксної металопротеїнази - 13 та тканинного інгібітору матриксної металопротеїнази - 4, оцінювання прогностичної цінності тенасцину С щодо перебігу гострого інфаркту міокарда із супутнім цукровим діабетом 2-го типу.

Відповідно допоставленої мети визначено такі основні завдання дослідження:

1. Визначити особливості клінічного перебігу гострого інфаркту міокарда та структурно-функціональних змін параметрів міокарда у хворих на гострий інфаркт міокарда залежно від наявності та відсутності цукрового діабету 2-го типу.

2. Дослідити активність компонентів міжклітинного матриксу на основі визначення матриксної металопротеїнази - 13 та тканинного інгібітору матриксної металопротеїнази - 4, рівнів маркерів гострого інфаркту міокарда (тропонін І), ліпідограми, тенасцину С, коронарографії у хворих з поєднаним перебігом гострого інфаркту міокарда та цукровим діабетом 2-го типу.

3. З'ясувати наявність і характер взаємозв'язків між показниками кардіогемодинаміки, маркерів гострого інфаркту міокарда, матриксних металопротеїназ, тенасцину С у хворих на гострий інфаркт міокарда за наявності цукрового діабету 2-го типу.

4. Проаналізувати динаміку маркерів гострого інфаркту міокарда, матриксної металопротеїнази - 13, тканинного інгібітору металопротеїнази - 4 та тенасцину С у хворих на гострий інфаркт міокарда та цукровий діабет 2-го типу на фоні стандартної терапії.

5. Здійснити стратифікацію ризику несприятливого перебігу гострого інфаркту міокарда на основі вивчення прогностичних властивостей матриксної металопротеїнази-13, тканинного інгібітору металопротеїнази - 4 та тенасцину С.

Об'єкт дослідження: гострий інфаркт міокарда в поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу.

Предмет дослідження: показники вуглеводного обміну, глікозильованого гемоглобіну, ліпідного обміну, коронарографії; параметри кардіогемодинаміки; рівні показників міжклітинного матриксу.

Методи дослідження: загальноклінічні, лабораторні, імуноферментні, інструментальні.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше на основі системного підходу розширено наукові дані стосовно ролі компонентів екстрацелюлярного матриксу в розвитку гострого інфаркту міокарда у хворих із цукровим діабетом 2-го типу через переважання активності матриксної металопротеїнази - 13 як маркера деградації колагену. Доведено роль тенасцину С як маркера прогнозування ускладненого розвитком гострої лівошлуночкової недостатності перебігу гострого періоду інфаркту міокарда у хворих на цукровий діабет 2-го типу. Отримано нові дані щодо оцінювання ступеня ризику кардіоваскулярної смертності з урахуванням динаміки рівня глюкози крові, матриксної металопротеїнази - 13, тканинного інгібітору металопротеїнази - 4 та віку хворого в умовах проведеного перкутанного втручання зі стентуванням у хворих на гострий інфаркт міокарда та цукровий діабет 2-го типу. Продемонстровано, що застосування перкутанного втручання у хворих на гострий інфаркт міокарда та цукровий діабет 2-го типу спричиняло зниження маркера деградації колагену матриксної металопротеїнази - 13 в умовах зростання антагоністичних ефектів тканинного інгібітору металопротеїнази - 4 і тенасцину С. Визначено, що лікування хворих на гострий інфаркт міокарда та цукровий діабет 2-го типу без залучення перкутанного втручання асоціюється з виснаженням активності тенасцину С. Встановлено нові дані щодо аналізу рівня матриксної металопротеїнази - 13 та тканинного інгібітору металопротеїнази - 4 як предикторів летальності у хворих з Q-позитивним гострим інфарктом міокарда за наявності цукрового діабету 2-го типу.

Уточнено визначення ризику прогресування систолічної дисфункції лівого шлуночка завдяки оцінюванню тенасцинемії у хворих на гострий інфаркт міокарда та цукровий діабет 2-го типу.

Набуло подальшого розвитку застосування схем терапії як із залученням перкутанного втручання, так і без нього, що супроводжується позитивною динамікою параметрів морфофункціонального стану міокарда, зокрема зменшенням розмірів порожнини лівого шлуночка та зростання контрактильності.

Наукова новизна підтверджена 2 державними патентами України на корисну модель «Спосіб прогнозування розвитку гострої лівошлуночкової недостатності у хворих на гострий інфаркт міокарда в поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу за вмістом тенасцину С» № 110203, UA, МПК (2016.01) А61В 5/00, А61В 5/02, G01N 33/00 від 26.09.2016, Бюл. №18; «Спосіб прогнозування летальності у хворих на гострий інфаркт міокарда в поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу» № 110204, UA, МПК (2016.01) А61В 5/00, А61В 5/02, G01N 33/00 від 26.09.2016, Бюл. №18; 1 інформаційним листом про нововведення в системі охорони здоров'я «Спосіб прогнозування розвитку гострої лівошлуночкової недостатності у хворих на гострий інфаркт міокарда в поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу за вмістом тенасцину С» №100-2016.

Практичне значення одержаних результатів. Отримані результати дозволили впровадити в практику спосіб прогнозування гострої лівошлуночкової недостатності, який сприяє оптимізації прогнозу у хворих на гострий інфаркт міокарда та цукровий діабет 2-го типу і відрізняється тим, що оцінює динаміку тенасцину С, зниження якої менше 1,77 нг/мл є значущим предиктором ускладненого перебігу інфаркту міокарда протягом гострого періоду захворювання.

Розроблений спосіб прогнозування серцево-судинної смерті у хворих на гострий інфаркт міокарда та цукровий діабет 2-го типу надає змоги прогнозувати летальність протягом гострого періоду інфаркту міокарда із зубцем Q за наявності супутнього цукрового діабету 2-го типу у разі збільшення матриксної металопротеїнази - 13 ? 36,5 пг/мл і тканинного інгібітору металопротеїнази - 4 ? 1470 пг/мл.

Використання закладами охорони здоров'я в складі моделі концентрації матриксної металопротеїнази - 13, тканинного інгібітору металопротеїнази - 4, глюкози крові з урахуванням віку хворого та наявності перкутанного втручання з установленням стента сприяє оптимізації прогнозу розвитку кардіоваскулярної смертності у хворих на гострий інфаркт міокарда та цукровий діабет 2-го типу.

Визначення рівня тенасцину С 15 нг/мл надасть змоги прогнозувати прогресування систолічної дисфункції лівого шлуночка у хворих на гострий інфаркт міокарда та цукровий діабет 2-го типу.

Запропонований алгоритм прогнозування зниження фракції викиду 40% упродовж двотижневого терміну спостереження за допомогою визначення предикторної цінності тенасцину С, креатиніну сироватки, діастолічного артеріального тиску, індексу маси тіла дозволяє оптимізувати прогноз у хворих на гострий інфаркт міокарда та цукровий діабет 2-го типу.

Результати проведеного дослідження впроваджено в практичну роботу інфарктного відділення КЗОЗ «Харківська міська клінічна лікарня № 27», ДУ «Національний інститут терапії імені Л. Т. Малої НАМН України», Науково-дослідного інституту проблем ендокринної патології імені В. Я. Данілевського НАМН України, КЗОЗ «Міська клінічна лікарня № 7» м. Запоріжжя, Івано-Франківського обласного клінічного кардіологічного диспансеру, Полтавського обласного клінічного кардіологічного диспансеру та Львівської обласної клінічної лікарні, що підтверджено актами впровадження.

Результати дисертації долучено до навчальної програми підготовки студентів та лікарів?інтернів за фахом «Внутрішні хвороби» на кафедрі внутрішньої медицини №2 і клінічної імунології та алергології ХНМУ.

Видано 1 інформаційний лист на рівні МОЗ України.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є самостійною науковою працею здобувача. Автором власноруч розроблено дизайн дослідження. Здійснено набір і подальше клінічне обстеження пацієнтів, аналіз лабораторних та інструментальних досліджень. Призначено терапію та здійснено її корекцію. Проаналізовано результати дослідження, підготовлено статистичну базу даних, проведено їх математичну та статистичну обробку результатів. Сформульовано висновки, практичні рекомендації, відібрані дані, які є основою надрукованих статей, оформлено патенти на корисну модель. Результати дослідження впроваджено в практичну роботу закладів охорони здоров'я та навчальний процес вищого медичного навчального закладу.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи обговорювалися і доповідалися на XII міжнародній науковій конференції студентів та молодих учених «Актуальні питання сучасної медицини» (Харків, 2015), науково-практичній конференції з участю міжнародних спеціалістів, присвяченій дню науки «Внесок молодих учених і спеціалістів у розвиток медичної науки і практики: нові перспективи» (Харків, 2015), всеукраїнській науково-практичній конференції молодих учених та студентів з міжнародною участю, присвяченій дню науки «Сучасні аспекти медицини і фармації - 2015» (Запоріжжя, 2015), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Хронічні неінфекційні захворювання: заходи профілактики і боротьби з ускладненнями» (Харків, 2015), міжнародній науково-практичній конференції «Щорічні терапевтичні читання: від досліджень до реалій клінічної практики ХХІ століття, присвячені пам'яті академіка Л. Т. Малої» (Харків, 2015), XVI Національному конгресі кардіологів України (Київ, 2015), міжвузівській конференції молодих вчених «Медицина третього тисячоліття» (Харків, 2016), науково-практичній конференції «Медична наука та клінічна практика - 2016» (Харків, 2016), науково-практичній конференції «Щорічні терапевтичні читання: профілактика неінфекційних захворювань на перехресті терапевтичних наук, присвячені пам'яті академіка Л. Т. Малої» (Харків, 2016), International Scientific Interdisciplinary Conference (ISIC) for medical students and young scientists (Харків, 2015; 2016).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 30 наукових праць, серед яких: 6 одноосібних статей у провідних наукових профільних виданнях, рекомендованих для публікації результатів досліджень (5 статей - у фахових виданнях, рекомендованих МОН України, та 1 стаття в іноземному журналі), 1 стаття - у співавторстві, 23 тези - у матеріалах конгресів і конференцій, 2 патенти України на корисну модель та 1 інформаційний лист.



РОЗДІЛ 1. СУЧАСНИЙ ПОГЛЯД НА ШЛЯХИ ОПТИМІЗАЦІЇ ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ ІНФАРКТ МІОКАРДА З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2-ГО ТИПУ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)

1.1 Особливості вуглеводного та ліпідного обмінів, параметрів коронарографії та кардіогемодинаміки у хворих на гострий інфаркт міокарда та цукровий діабет 2-го типу

Ішемічна хвороба серця посідає перше місце серед хвороб системи кровообігу та є однією з головних причин інвалідності і смертності населення в країнах західної Європи й Україні [107]. ЦД 2-го типу - істотний чинник, що обумовлює несприятливий перебіг ІХС [188, с. 1374-1387].

За показниками в дослідженні OAZIS (Organization to assess strategies for ischemic syndromes) виявлено, що госпітальна летальність хворих на ЦД 2-го типу від кардіоваскулярних ускладнень становила 2,9 % порівняно з хворими без ЦД 2-го типу -2,0% відповідно (р?0,033) [165]. За даними реєстру SHOCKTrial (Should we emergently revascularize occluded coronaries for cardiogenic shock?), госпітальна смертність у хворих на ГІМ з ЦД 2-го типу була вищою і становила 67% порівняно з хворими на ГІМ без ЦД 2-го типу 58% відповідно (p?0,007) [191].

За показниками REACH-реєстру (реєстр клінічних ознак атеросклерозу) встановлено, що летальність хворих на ГІМ без ЦД 2-го типу становить лише 8,6% порівняно 16,1% хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу відповідно (р?0,01) [208, с. 65].

Ризик смерті в результаті ГІМ у хворих із цукровим діабетом вищий, ніж в осіб без порушення вуглеводного обміну. За даними регістру GRACE (The Global Registry of Acute Coronary Events), у хворих з раніше встановленим діагнозом цукровий діабет, госпітальна смертність від ГІМ з елевацією ST сегмента, інфаркту міокарда без елевації ST сегмента і нестабільної стенокардії складала відповідно 11,7; 6,3 і 3,9%. Ці показники суттєво вищіза відповіднідані у хворих без ЦД - 6,4; 5,1 і 2,9% [182].

Таким чином, у хворих на ГІМ за наявності ЦД 2-го типу виявляється збільшення випадків летальності, що може бути зумовлено тяжкістю ГІМ за умов коморбітності.

Як відомо, у здорових людей енергія, необхідна клітинам міокарда, виникає завдяки метаболізму вільних жирних кислот та глюкози. Ішемія міокарда потребує більше енергії, яка отримується з глюкози. Однак у хворих на ЦД такий механізм не діє. Це пов'язано з виснаженням глюкозних транспортерів ГЛЮТ-1 (еритроцитарний тип білка-транспортера глюкози) і ГЛЮТ-4 (білок-транспортер глюкози), що призводить до окислення вільних жирних кислот та виникнення дисліпідемії, а саме: збільшення рівня триглицеридів (ТГ), ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ) та зниження рівня ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ) у хворих на ЦД 2-го типу [20; 189].

Одним із факторів розвитку ГІМ у хворих на ЦД 2-го типу є розвиток раннього атеросклеротичного ураження, дестабілізація якого спричиняє оклюзію коронарних артерій. Порушення метаболізму (хронічна гіперглікемія, дисліпідемія та інсулінорезистеність) у хворих на ЦД 2-го типу призводить до ураження артеріальної стінки. Ендотеліальні клітини ендотелію судин синтезують оксид азоту (NO), що виконує функцію вазодилататора. Він пригнічує синтез тромбоцитів, обмежує запалення завдяки зниженню адгезії та міграції лейкоцитів до ендотелію, зменшує проліферацію гладком'язових клітин. У хворих на ЦД 2-го типу пригнічується ендотелій-залежна (NO-опосередкована) вазодилатація. Відомо кілька механізмів, що знижують вироблення оксиду азоту ендотелієм судин. По-перше, гіперглікемія блокує активацію ендотеліальної NO-синтази (eNOS) і підвищує продукцію активних форм кисню (особливо супероксид-аніону O2-) в гладком'язових клітинах стінок судин і клітинах ендотелію, що знижує вироблення оксиду азоту [21]. Супероксид-аніон безпосередньо інактивує оксид азоту, з'єднуючись з ним і утворюючи токсичний іон пероксінітриту (ONOO-), що розриває eNOS, окислюючи його кофактор тетрагідробіоптеріном. По-друге, інсулінорезистентність спричиняє надмірне вивільнення вільних жирних кислот з жирової тканини, що активують сигнальний фермент протеінкіназу-С, пригнічують активність фосфатидилинозитол-3-кінази, а також стимулюють вироблення реактивних форм кисню, що в сукупності порушує продукцію оксиду азоту або знижує активність уже діючих молекул оксид азоту [21].

Доведено, що оксид азоту [69] бере участь у регуляції перекисного окислення ліпідів, а саме: гальмує розвиток радикальних окислювальних реакцій, зв'язуючись з вхідними до складу гема іонами двовалентного заліза й інгібуючи розкладання перекисів. Гіперпродукція активних форм кисню призводить до руйнування оксиду азоту і сприяє формуванню окислених ліпопротеїдів низької щільності. В разі збільшення активних форм кисню розвивається окислювальний стрес і як наслідок - порушення структури ендотелію.

Крім зниження синтезу NO, при ЦД збільшується синтез вазоконстрикторів, передусім, ендотеліну-1, який активує ендотелін-А-рецептори. Крім судиннозвужуючої дії, ендотелін-1 сприяє підвищення реабсорбції натрію і води в ниркових канальцях, стимулює ренін-альдостерон-ангіотензинову систему (РААС) і призводить до гипертрофії гладком'язових клітин кровоносних судин. Водночас при ЦД збільшується вироблення інших вазоактивних речовин, таких, як простаноїди й ангіотензин II [69].

Нині надзвичайно важливим є вивчення ефектів окислювального стресу на стан міжклітинного матриксу, маркерами якого є матриксні металопротеїнази, тканинні інгібітори металопротеїназ, тенасцин С. Відомо, що на ранніх етапах формування атеросклеротичної бляшки відбувається зв'язування окислених ліпопротеїнів з позаклітинним матриксом. Під впливом модифікованих ліпопротеїдів виробляються хемокіни і цитокіни, що стимулюють міграцію лейкоцитів в інтиму, секрецію макрофагами та гладком'язовими клітинами матриксних металопротеїназ, що викликає місцеве запалення. Підвищений вміст металопротеїназ спричиняє руйнування колагену інтими і внутрішньої базальної мембрани. Таким чином, атеросклеротична бляшка є нестабільною та може призвести до оклюзії коронарної артерії [69].

Наявність ЦД 2-го типу, атеросклеротичного ураження судин асоціюється із запаленням [103; 156; 175; 194; 198]. У разі порушення вуглеводного обміну виявляється хронічне запалення, що супроводжується експресією молекул адгезії або прозапальних цитокінів: фактора некрозу пухлини-б (ФНП-б), моноцитарного хемоатрактантного білка-1 і прикріпленням моноцитів до ендотелію колатеральних судин. Активовані моноцити змінюють баланс у системі матриксних металопротеїназ та їх тканинних інгібіторів, результатом чого є деструкція внутрішньої еластичної мембрани судин і міжклітинного матриксу. У разі збереження тиску на стінку судин відбувається збільшення їх діаметру. Гомеостаз компонентів позаклітинного матриксу сприяє завершенню запального процесу та швидкому відновленню тканин.

Рівень гіперглікемії супроводжується формуванням відносної інсулінорезистентності, яка асоційована з активацією ліполізу і підвищеною продукцією вільних жирних кислот [121]. Зниження біологічної дії інсуліну призводить до порушення споживання глюкози міокардом і нестачі субстратів для гліколізу, що в умовах ішемії сприяє пошкодження кардіоміоцитів і знижує компенсаторну здатність «здорового» міокарда при ГІМ. Крім того, відносний дефіцит інсуліну зменшує утилізацію глюкози в міокарді і призводить до зрушення метаболізму в бік переважної утилізації жирних кислот, яка потребує великих витрат кисню для синтезу тієї самої кількості аденозинтрифосфату порівняно з гліколізом, тобто є кисневозатратною. Цей змінений тип утилізації екзогенного енергетичного субстрату може потребувати зростання потреби міокарда в кисні [121; 181]. В умовах подібного метаболізму зниження коронарного кровотоку може виявитися критичним, призвести до загибелі кардіоміоцитів, розвитку фатальних злоякісних порушень ритму і летального результату [4; 24; 31].

З огляду на те, що глюкоза утилізується в клітинах під впливом численних механізмів [80], доведено, що при високій гіперглікемії виникає стійка дисфункція ендотелію і формуються дефекти перфузії в міокарді [119]. Короткочасне (протягом декількох годин) підвищення рівня глюкози до високих концентрацій викликає порушення ендотелій-залежної вазодилатації [121]. Гіперглікемія є незалежним чинником ризику розвитку дисфункції ЛШ, і відповідно, несприятливого прогнозу ГІМ.

Кремнева Л.В. та ін. з'ясували, що підвищення рівня глікемії на 0,6 ммоль/л у період гострого ІМ у хворих без ЦД збільшує тридцятиденну смертність на 12% [62]. На тлі гіперглікемії виникають метаболічні порушення і формуються додаткові фактори ризику для серцево-судинної системи, що призводить до збільшення смертності, частоти ускладнень і негативно позначається на прогнозі цієї категорії пацієнтів [23; 117; 125].

У рандомізованому дослідженні CREATE-ECLA (Effect of glucose-insulin-potassium infusion on mortality in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction), проведеному в Латинській Америці за участі 20201 пацієнта, вивчалася ефективність глюкозо-інсуліно-калієвої інфузійної терапії в пацієнтів після ГІМ [118]. За результатами цього дослідження, рівень смертності зменшився. Крім того, було доведено, що 30-денна летальність у хворих з ГІМ з підвищенням ST сегмента значно відрізнялася залежно від змісту глюкози в крові і становила 6,6% у тих, рівень глікемії яких перебував у межах нижнього тертіля, і 14% у тих, котрі мали глікемію в межах верхнього тертіля.

Крюков Н.Н. та ін. вважають, що найнижчий рівень смертності від ІХС спостерігається при концентрації загального ЗХС менше 5,2 ммоль/л. У разі підвищення його концентрації до 5,3-6,5 ммоль/л спостерігається зростання смертності серед хворих на ІХС, яка різко збільшується при досягненні рівня ЗХС понад 7,8 ммоль/л. У Європі високий рівень ЗХС трапляється в 25% дорослого населення [62].

Липовецький Б.М. визначає, що найбільше атерогенною фракцією ліпопротеїнів є ЛПНЩ - основні транспортери холестерину у клітини різних органів і тканин, зокрема ендотелію, де він бере участь у метаболізмі, побудові клітинних мембран. На думку Simionescu M., Antohe F., у процесі транспортування в кров'яному руслі під впливом різних компонентів внутрішнього середовища організму (вплив активних форм кисню, глікозилювання при цукровому діабеті), а також під час проходження через ендотеліальний моношар ЛПНЩ зазнають модифікації з утворенням частинок (мЛПНЩ), яким відводиться особливароль в ініціації патологічного процесу в артеріальній стінці [67].

...