Роль матриксних металопротеїназ і тенасцину С у хворих на гострий інфаркт міокарда та цукровий діабет 2-го типу

РОЗДІЛ 8. АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

Результати дослідження свідчать, що відбувається збільшення рівня глюкози на 117% та глікозильованого гемоглобіну на 21 % у хворих на ГІМ за наявності ЦД 2 типу на 1-2 добу (p?0,05). У хворих групи зіставлення, яка представлена пацієнтами з ГІМ без ЦД 2-го типу, рівні вищезазначених показників не відповідали таким у контрольній групі (p?0,05). На основі дослідження вмісту ММП-13 у хворих з ГІМ за наявності або відсутності ЦД 2-го типу виявлено наявність відмінностей при співставленні з контрольною групою. Знайдено підвищення ММП-13 у хворих з ГІМ та ЦД 2-го типу на 94% та на 48% без ЦД 2-го типу при порівнянні з групою контролю (p?0,05). Рівень ТІМП-4 на 1-2 добу був вірогідно вищим у хворих на ГІМ на 19% за наявності ЦД 2 типу та на 21% без ЦД 2-го типу при зіставленні з контрольною групою (p?0,05). Що стосується вмісту тенасцину С, рівень цього маркера достовірно зростав у хворих на ГІМ без ЦД 2-го типу на 34% на відміну від контрольної групи (p?0,05). У хворих з ГІМ та ЦД 2-го типу тенасцинемія виявила тенденцію до зростання, що не досягала рівня вірогідності (p=0,07) [42].

На основі порівняння показників вуглеводного обміну у хворих з ГІМ залежно від наявності або відсутності ЦД 2-го типу з'ясовано, що при ЦД 2-го типу рівень глюкози та глікозильованого гемоглобіну достовірно зростали на 81% і 23% відповідно (p?0,05). Виявлено вірогідне збільшення концентрації ММП-13 у хворих з ГІМ та супутнього ЦД 2-го типу на 36% порівняно з пацієнтами без ЦД 2-го типу (p?0,05). За показниками ТІМП-4, тенасцину С вірогідних відмінностей не виявлено при зіставленні хворих з ГІМ за наявності або відсутності ЦД 2-го типу (p?0,05) [47; 49]. Згідно з літературними джерелами, у хворих на ГІМ вміст ММП-13, ТІМП-4, тенасцину С на 1-7 добу залишається підвищеним, потім рівень ММП-13 поступово знижується, а рівень тенасцину С залишається підвищеним [167; 200]. Отримані результати не суперечать результатам інших дослідників. Наявність ЦД 2-го типу у хворих на ГІМ асоціюється з вищими концентраціями матриксних металопротеїназ. Існує кореляційний зв'язок між ступенем компенсації ЦД 2-го типу, оціненої глікемії при вступі до стаціонару, рівнем глікозильованого гемоглобіну, з одного боку, і концентрацією матриксних металопротеїназ у сироватці крові, з іншого. Пацієнти з інфарктом міокарда і багатосудинним гемодинамічно значущим ураженням коронарних артерій під час гострого періоду захворювання мають вищу концентрацію ММП-9 у сироватці крові. У хворих з ураженням трьох коронарних судин вміст ММП-9 на перші добу інфаркту міокарда - в 3 рази вищий, а при враженні двох коронарних судин - в 2 рази вищий порівняно з пацієнтами з односудинним ураженням [76].

Для аналізу зв'язків використовували кореляцію у хворих на ГІМ з ЦД 2-го типу між ММП-13 на 1-2 добу та глюкозою крові - (r=0,36; p?0,05) та глікозильованим гемоглобіном - (r=0,42; p?0,05). Визначено кореляційні взаємозв'язки між ТІМП-4 на 1-2 добу та глюкозою (r=0,22; p0,05). В результаті кореляційного аналізу виявлено наявність зворотного зв'язку між рівнем тенасцину С на 1-2 добу та глікозильованим гемоглобіном (r=-0,28; p?0,05), та глюкозою - (r=-0,24; p?0,05). Визначено зв'язок між тенасцином С на 10-14 добу та глікозильованим гемоглобіном - r=-0,70, p<0,05. Зворотний характер зв'язків показників вуглеводного обміну з тенасцином С свідчить про його зниження у зв'язку з наявністю ЦД 2-го типу [54].

Динаміка рівнів показників міжклітинного матриксу [58] на 10-14 добу є такою: в першій групі рівень ММП-13 зменшився на 35% порівняно з вмістом ММП-13 на 1-2 добу (р=0,0424); рівень ТІМП-4 збільшився на 30% при порівнянні з вмістом ТІМП-4 на 1-2 добу (р=0,0019); вміст тенасцину С збільшився на 25% порівняно з тенасцином С на 1-2 добу (р=0,0080). Вміст глюкози на 10-14 добу зменшився на 33% на відміну від рівня глюкози на 1-2 добу (р=0,0273). В другій групі вміст ММП-13 навпаки збільшився на 20% порівняно з вмістом ММП-13 на 1-2 добу (р=0,0001); рівень ТІМП-4 збільшився на 34% порівняно з вмістом ТІМП-4 на 1-2 добу (р=0,0001); вміст тенасцину С зменшився на 29% порівняно з тенасцином С на 1-2 добу (р=0,0001). Вміст глюкози на 10-14 добу зменшився на 26% порівняно з рівнем глюкози на 1-2 добу (р=0,0011) [38; 59].

У порівняльній групі динаміка показників міжклітинного матриксу на 10-14 добу засвідчила, що вміст ММП-13 в третій групі зменшився на 28% порівняно з вмістом ММП-13 на 1-2 добу (р=0,0096); вміст ТІМП-4 збільшився на 71% порівняно з рівнем ТІМП-4 на 1-2 добу (р=0,0001); вміст тенасцину С збільшився на 51% порівняно з тенасцином С на 1-2 добу (р=0,0011). В четвертій групі вміст ММП-13 в третій групі зменшився на 18% порівняно з вмістом ММП-13 на 1-2 добу (р=0,0042); вміст ТІМП-4 збільшився на 38% порівняно з рівнем ТІМП-4 на 1-2 добу (р=0,0001); вміст тенасцину С збільшився на 29% порівняно з тенасцином С на 1-2 добу (р=0,0001). Рівень тенасцину С на 10-14 добу у хворих на ГІМ і ЦД 2-го типу був на 38% меншим, порівнюючи з хворими на ГІМ без ЦД 2-го типу (p?0,05). Вміст тенасцину С на 10-14 добу у хворих на ГІМ без ЦД 2-го типу був більший на 71% у порівнянні з групою контролю (p?0,05). Зважаючи на можливий вплив тенасцину С на систему позаклітинного матриксу [18], результати дослідження свідчать, що наявність ЦД 2-го типу асоціюється з виснаженням вмісту тенасцину С у хворих на ГІМ. Вміст глюкози на 10-14 добу порівняно з рівнем глюкози на 1-2 добу не мав достовірного значення (р?0.05).

Аналіз результатів дослідження ММП-13 на 10-14 добу у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу засвідчив збільшення на 31% та на 13% без ЦД 2-го типу при порівнянні з групою контролю (p?0,05). Рівень ТІМП-4 на 10-14 добу був вищим у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу на 53% та на 77% без ЦД 2-го типу при порівнянні з контрольною групою (p?0,05). Виявлено вірогідне зростання вмісту ММП-13 у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу на 17% порівняно з хворими без ЦД 2-го типу (p?0,05). Відбувається підвищення рівня ТІМП-4 у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу на 14% порівняно з пацієнтами без ЦД 2-го типу (p?0,05). Згідно з літературними джерелами у хворих на ГІМ вміст ММП-13, ТІМП-4 на 1-7 добу залишається підвищеним, потім рівень ММП-13 поступово знижується [200].

При об'єднанні хворих на ГІМ залежно від наявності та відсутності ЦД 2-го типу в динаміці на 10-14 добу виявлено, що після стентування вміст ТІМП-4 збільшився на 33% порівняно з рівнем ТІМП-4 на 1-2 добу (р=0,0001) та вміст тенасцину С зменшився на 18% порівняно з рівнем тенасцину С на 1-2 добу (р=0,0093). Вміст ММП-13 не мав достовірного значення (р?0.05). У хворих з тромболітичною терапією рівень ММП-13 зменшився на 23% порівняно з 1-2 добою (р=0,0009); вміст ТІМП-4 збільшився на 53% порівняно з рівнем ТІМП-4 на 1-2 добу (р=0,0001), а вміст тенасцину С навпаки збільшився на 38 % порівняно з 1 -2 добою (р=0,0001).

Тобто у хворих з ГІМ та ЦД 2 типу визначається зростання ММП-13, що засвідчує індукцію активності системи позаклітинного матриксу в умовах гіперглікемії. Отримані результати не суперечить науковим даним. Згідно з літературними джерелами [18], глікемія та глікозильований гемоглобін супроводжуються підвищенням матриксних металопротеїназ. У хворих з ГІМ та ЦД 2-го типу спостерігається зростання ТІМП-4 паралельно зі збільшенням ММП-13, що свідчить про компенсаторну реакцію зі сторони тканинних інгібіторів металопротеїназ. Зворотний характер зв'язків показників вуглеводного обміну з тенасцином С відображає його зниження у відповідь на наявність ЦД 2 типу. Зважаючи на можливий вплив тенасцину С, тканинних інгібіторів металопротеїназ з метою супресії системи позаклітинного матриксу [167; 200], виявлено, що наявність ЦД 2-го типу асоціюється з компенсаторною роботою з боку ТІМП-4 за відсутності такої у тенасцину С у хворих на ГІМ.

На основі аналізу дослідження з'ясовано, що в основній та порівняльній групах спостерігалося враження передньої низхідної артерії лівої коронарної артерії. Згідно зі шкалою Syntax, хворі в обох групах мали однакове тяжке враження коронарного русла. Однак у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу спостерігалася тенденція до вищого сумарного ступеня враження коронарних артерій порівняно з хворими на ГІМ без ЦД 2-го типу, але ця різниця не сягнула статистичної значимості (р>0,05). Загальна кількість уражених артерій у хворих на ГІМ з наявністю чи відсутністю ЦД 2-го типу суттєво не відрізнялася (p>0,05). Слід зазначити, що у хворих на ГІМ без ЦД 2-го типу переважали атеросклеротичне ураження та стеноз коронарних артерій порівняно з хворими на ГІМ та ЦД 2-го типу (p<0,05). Зауважимо, що субоклюзія та оклюзія коронарних артерій спостерігалися частіше у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу порівняно з хворими на ГІМ без ЦД 2-го типу, але різниця не мала достовірного значення (p>0,05) [38; 60]. Дослідження Dollery C.M., Lippy P. довело, що ММП-13 наявна у разі розриву атеросклеротичної бляшки та спричиняє розвиток ГІМ. ТІМП-4 пригнічує матриксну металопротеїназу, і таким чином, має здатність регулювати пошкодження судин [120].

На думку Барбараш Л.С., Азарова А.А. та ін. [3], наявність ЦД 2-го типу у пацієнтів з ГІМ асоціюється з важким багатосудинним ураженням коронарних артерій. Таким чином, неповна реваскуляризація коронарних артерій може спричинити несприятливий прогноз гострого інфаркту міокарда у хворих із ЦД 2-го типу.

Вивчення ліпідного спектра свідчить, що у хворих на ГІМ з ЦД 2-го типу та без нього відбувається вірогідне збільшення тригліцеридів, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, КА порівняно з контрольною групою (р<0,05). У результаті дослідження визначено кореляційний зв'язок між ліпідним спектром та ступенем тяжкості враження коронарних артерій (шкала Syntax). У хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу спостерігається достовірний прямий зв'язок між ЗХС - r=0,54 (p<0,05); тригліцеридами - r=0,57 (p<0,05) та тяжкістю враження коронарних артерій. У хворих на ГІМ з відсутністю ЦД 2-го типу виявлена пряма достовірна залежність між тригліцеридами - r=0,61 (p<0,05); ХС ЛПДНЩ - r=0,54 (p<0,05) та кількістю вражених артерій [41; 57].

Автори [69] визначили, що у хворих на ГІМ концентрація комплексу ММП-9 / ТІМП-1 збільшувалася в 3,7 рази і статистично значимо відрізнялася від хворих з гіперхолестерінемією без проявів ІХС. Найбільший рівень ММП-9/ТІМП-1 зареєстрований у хворих на ГІМ. Ці зміни свідчили про прогресування атеросклеротичного процесу, що супроводжувалося розвитком запальної реакції та ризиком тромбоутворення. При гіперхолестеринемії без клінічних проявів і у хворих на ішемічну хворобу серця виявлені значущі середні і сильні прямі кореляційні зв'язки рівнів ММП-9/ТІМП-1 і загальної оксидантної активності, що свідчить про значущість окисного стресу в активації матриксних металопротеїназ. Атеросклероз [108] має тенденцію до прогресування у пацієнтів із ЦД 2-го типу. Автори визначили показники ММП-9, ТІМП-1, ТІМП-2, ТІМП-3, ТІМП-4 у пацієнтів з атеросклеротичним ураженням сонної артерії при наявності та відсутності ЦД 2-го типу. Підвищена експресія ММП спостерігається порівняно з недостатньо вираженими показниками ТІМП, особливо рівня ТІМП-3 у пацієнтів із ЦД 2-го типу.

Дослідження ліпідного спектру у хворих з ГІМ за наявності ЦД 2-го типу свідчить про наявність відмінностей при співставленні з контрольною групою. Виявлено зростання ЗХС у хворих з ГІМ та ЦД 2-го типу на 30% при порівнянні з групою контролю (p?0,05). Рівень тригліцеридів на 1-2 добу був вірогідно вище у хворих на ГІМ на 52% за наявності ЦД 2-го типу порівняно з контрольною групою (p?0,05). Вміст ХСЛПНЩ в основній групі зростав на 57%, рівень ХСЛПДНЩ - на 50%, КА - на 91% на відміну від контрольної групи (p?0,05). У хворих з ГІМ та ЦД 2-го типу вміст ХС ЛПВЩ зменшився на 15% порівняно з групою контролю (p?0,05) [57].

Порівняння показників ліпідного обміну у хворих з ГІМ з відсутністю ЦД 2-го типу засвідчило, що рівень ЗХС достовірно зростав на 30% у порівнянні з групою контролю (p?0,05). Виявлено вірогідне збільшення вмісту тригліцеридів було у хворих на ГІМ на 41% за відсутності ЦД 2-го типу порівняно з контрольною групою (p?0,05). Вміст ХСЛПНЩ в групі співставлення зростав на 51%, рівень ХСЛПДНЩ на 45%, КА на 81% при порівнянні з контрольною групою (p?0,05). У хворих з ГІМ та ЦД 2-го типу вміст ХС ЛПВЩ зменшився на 12% на відміну від групи контроля (p?0,05).

У дослідженні виявлено зростання ЗХС у хворих з ГІМ та ЦД 2-го типу, котрим проведено коронарографію на 28% при порівнянні з групою контролю (p?0,05). Рівень тригліцеридів на 1-2 добу був вірогідно вищим у хворих на ГІМ на 53% за наявності ЦД 2-го типу порівняно з контрольною групою (p?0,05). Вміст ХСЛПНЩ в основній групі зростав на 49%, рівень ХСЛПДНЩ - на 47%, КА - на 98% при порівнянні з контрольною групою (p?0,05). У хворих з ГІМ та ЦД 2-го типу вміст ХС ЛПВЩ зменшився на 18% у порівнянні з групою контроля (p?0,05).

На основі порівняння показників ліпідного обміну у хворих з ГІМ з відсутністю ЦД 2-го типу з'ясовано, що рівень ЗХС достовірно зростав на 28% порівняно з групою контролю (p?0,05). Виявлено вірогідне збільшення вмісту тригліцеридів було у хворих на ГІМ на 43% за відсутності ЦД 2-го типу порівняно з контрольною групою (p?0,05). Вміст ХСЛПНЩ в групі співставлення зростав на 31%, рівень ХСЛПДНЩ - на 50%, КА - на 80% при порівнянні з контрольною групою (p?0,05). У хворих з ГІМ та ЦД 2-го типу вміст ХС ЛПВЩ зменшився на 14% на відміну від групи контроля (p?0,05). Результати не суперечать науковим даним. Згідно даних ангіографічного та патологоанатомічного досліджень [26], виявлено дві тенденції, що відображають характер атеросклеротичного враження коронарного судинного русла - більш висока частота зустрічалася гемодинамічно значущих стенозів магістральних артерій в аутопсійних спостереженнях інфаркту міокарда; більш висока поширеність уражень коронарного русла (без урахування стенозу) в спостереженнях з хронічною ІХС і генералізованого атеросклероза.

Учені Шумаков В.О., Малиновська І.Е. та ін. [96] вважають, що незважаючи на відсутність відмінностей показників ліпідного обміну в хворих на ГІМ з наявністю та відсутністю ЦД, у хворих з інфарктом міокарда на тлі ЦД існує виражене посилення проатерогенної модифікації ліпопротеїнів низької та дуже низької щільності, яка разом зі збільшенням активності системного запалення лежить в основі погіршення прогнозу після інфаркту міокарда у пацієнтів із ЦД.

Аналіз результатів компонентів міжклітинного матриксу засвідчив кореляційний зв'язок між ММП-13, ТІМП-4, тенасцину С та ліпідним обміном. У хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу відбувається достовірний зв'язок між ХС ЛПВЩ - r=-0,31 (p<0,05) та ММП-13; між КА - r=0,31 та ММП-13 (p<0,05), що може свідчити про прогресування атеросклеротичного процесу в коронарній артерії та виникнення нових нестабільних атеросклеротичних бляшок. У хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу спостерігається прямий зв'язок між ТІМП-4 та ХС ЛПДНЩ - r=0,59 (p<0,05). Відміним є те, що у хворих на ГІМ без ЦД 2-го типу є негативний зв'язок між тенасцином С та ХС ЛПДНЩ - r=-0,62 (p<0,05). Отже, в результаті дослідження виявлено кореляційні зв'язки у хворих на ГІМ залежно від наявності чи відсутності ЦД 2-го типу між ТІМП-4, тенасцину С та ХС ЛПДНЩ, що свідчить про гіперактивність системи компонентів міжклітинного матриксу та зміни ліпідного обміну.

Виявлено кореляційний зв'язок між тенасцином С й тропоніном I. У хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу наявний негативний зв'язок між тенасцином С і тропоніном I (r=-0,31; p<0,05), натомість у хворих на ГІМ без ЦД 2-го типу спостерігали прямий зв'язок (r=0,32; p<0,05). Тобто (за умов відсутності метаболічних порушень у вигляді ЦД 2-го типу при ГІМ) наявність зростання тенасцинемії у відповідь на гіпертропонінемію з урахуванням позитивних ефектів на міжклітинний матрикс, можливо, свідчить про адаптивні реакції. На відміну від групи порівняння у хворих на ЦД 2-го типу зворотній характер зв'язків свідчить про виснаження ефектів тенасцинемії [39]. Результати, що отримали, не суперечать літературним даним. Згідно з науковими літературними джерелами [144], розвиток ГІМ асоціюється зі підвищенням рівня тенасцину С.

Результатів дослідження доводять, що відбувається достовірне збільшення ехокардіографічних показників у хворих на ГІМ з ЦД 2-го типу через зростання КДО, КСО, КДР, КСР, УО, ТЗСЛШ, розміру ЛП, ІММЛШ, ММЛШ та зниження ФВ порівняно з групою контроля (p?0,05).

Порівняння ехокардіографічних показників у хворих на ГІМ з відсутністю ЦД 2-го типу засвідчило достовірне їх збільшення завдяки КДО, КСО, КДР, КСР, УО, ТЗСЛШ, розміру ЛП, ІММЛШ, ММЛШ та зниження ФВ порівняно з контрольною групою (p?0,05) [37; 38; 44; 50].

На основі дослідження вмісту ММП-13 на 1-2 добу у хворих з ГІМ за наявності або відсутності ЦД 2-го типу виявлено відмінності під час зіставлення з контрольною групою, зокрема підвищення ММП-13 у хворих з ГІМ та ЦД 2-го типу на 94% та на 48% без ЦД 2-го типу при порівнянні з групою контролю (p?0,05). Рівень ТІМП-4 на 1-2 добу був вірогідно вищим у хворих на ГІМ на 19% за наявності ЦД 2-го типу та на 21% без ЦД 2-го типу під час зіставленні з контрольною групою (p?0,05). Що стосується вмісту тенасцину С на 1-2 добу, рівень цього маркера підвищувався у хворих на ГІМ без ЦД 2-го типу на 34% порівняно з контрольною групою (p?0,05). У хворих з ГІМ та ЦД 2-го типу тенасцинемія виявила тенденцію до зростання, що не досягала рівня вірогідності (p=0,07).

Архітектурні зміни міокарда хворого на ГІМ призводять до дилатації та стоншення міокарда в зоні інфаркту, як наслідок: розвитку серцевої недостатності, аневризмів чи розриву серця [12; 16].

Одним із механізмів ремоделювання міокарда та формування аневризми ЛШ після розвитку ГІМ є дисбаланс у системі екстрацелюлярного матриксу. Тенасцин С, матриксні металопротеїнази і їх інгібітори є основні компоненти та регулятори міжклітинного матриксу, активація яких відбувається у випадку ГІМ. Унаслідок підвищення секреції ММП відбувається деградація колагену, що підвищує ризик розвитку дилатації або розриву міокарда у хворих на ГІМ [34; 80; 105; 126; 131].

Роль тенасцину С донині недостатньо вивчена. Тенасцин С, з одного боку, стимулює транскрипцію ММП, що підвищує ризик виникнення розриву міокарда. З іншому боку, збільшення рівня тенасцину С зумовлює активацію компонентів ЕЦМ міофібробластами, що може впливати на формування адекватного рубця та припинення аневризматичної трансформації міокарда ЛШ [154].

З метою аналізу зв'язків використано кореляцію у хворих на ГІМ із ЦД 2-го типу між ММП-13 на 1-2 добу, ТІМП-4 на 1-2 добу, тенасцин С на 1-2 добу та показниками кардіогемодинаміки. Визначено прямі кореляційні зв'язки між ММП-13 та КДО (r=0,57; p?0,05); КСО (r=0,55; p?0,05), КДР (r=0,61; p?0,05), КСР (r=0,56; p?0,05), УО (r=0,47; p?0,05), ТМШП (r=0,37; p?0,05), ІММЛШ (r=0,43; p?0,05), ММЛШ (r=0,53; p?0,05), ВТЗСЛШ (r=0,62; p?0,05). Кореляційний аналіз засвідчив наявність прямого зв'язку між рівнем ТІМП-4 та ТМШП (r=0,38; p?0,05). Визначено прямий кореляційний зв'язок між тенасцином С на 1-2 добу й УО (r=0,58; p?0,05) [38].

Тобто у хворих з ГІМ та ЦД 2-го типу спостерігається підвищення ММП-13, ТІМП-4, тенасцину С, що свідчить про індукцію активності системи позаклітинного матриксу. За наявності ЦД 2-го типу зростали параметри кардіогемодинаміки завдяки КДО, КСО, КДР, КСР у хворих на ГІМ пропорційно високої активності ММП-13. Зменшення ФВ у хворих на ГІМ з ЦД 2-го типу та без ЦД 2-го типу доводить про зниження контрактильності міокарда ЛШ.

Отримані дані свідчать, що ФВ у хворих в основній групі нижча, ніж у групі порівняння та контрольної групи. Відомо, що розвиток систолічної лівошлуночкової недостатності залежить від ремодулювання ЛШ, котре визначається збільшенням КДО і КСО та зменшенням ФВ. Проведене дослідження довело, що ФВ ЛШ була нижчою у хворих на ГІМ і ЦД 2-го типу і становила 34,6±2,5% порівняно з групою співставлення - 37,2±3,3%.

Було розподілено основну та порівняльну групи хворих в залежності від скорочувальної здатності міокарда. Отримані результати засвідчили, що у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу спостерігалися достовірне збільшення показників ЕхоКГ, а саме: КСО на 46%, КСР на 16%; зниження ФВ на 37%, що може мати несприятливі наслідки ГІМ.

Динаміка параметрів кардіогемодинаміки на 10-14 добу порівняно з 1-2 добою виявила, що у першій підгрупі зменшились показники: АТ сист. на 14% (р=0,0503); КДО - на 18% (р=0,0505); КДР - на 10% (р=0,0193); КСР - на 10% (р=0,0497); індекс маси міокарда ЛШ - на 60% (р=0,0001); ММЛШ - на 17% (р=0,0102). Навпаки показники ФВ та ВТ ЗЛШ збільшилися на 31% (р=0,0102) та 12% (р=0,0443). У другій підгрупі зменшились показники: ЧСС - на 14% (р=0,0047); пульс - на 11% (р=0,0029); АТ сист. на 13% (р=0,0001); АТ діаст. - на 4% (р=0,0376); КДО - на 20% (р=0,0002); КСО - на 35% (р=0.0001); КДР - на 9% (р=0,0001); КСР - на 9% (р=0,0004); індекс маси міокарда ЛШ - на 62% (р=0,0001); ММЛШ - на 15% (р=0,0019). Показники ФВ та ВТ ЗЛШ навпаки збільшилися на 30% (р=0,0001) та 13% (р=0,0001).

В третій підгрупі зменшилися показники: АТ сист. на 11% (р=0,0453); КСО - на 22 % (р=0,0423); КСР - на 9% (р=0,0318); індекс маси міокарда ЛШ - на 55% (р=0,0001). Навпаки показники ФВ та УО збільшилися на 23% (р=0,0012) та 8% (р=0,0327). У четвертій підгрупі зменшились показники: ЧСС - на 14% (р=0,0297); пульс - на 13% (р=0,0287); АТ сист. на 12% (р=0,0077); АТ діаст. - на 7% (р=0,0280); КСО - на 24% (р=0,0070); КДР - на 5% (р=0,0184); КСР - на 9% (р=0,0004); ІММЛШ - на 55% (р=0,0001). Навпаки показники ФВ, ВТ ЗЛШ, УО збільшилися на 30% (р=0,0001); 5% (р=0,0024); 34 % (р=0,0001) [38].

При об'єднанні хворих на ГІМ залежно від наявності та відсутності ЦД 2-го типу в динаміці на 10-14 добу виявлено, що після стентування зменшилися показники: ЧСС - на 11% (р=0,0042); пульс - на 9% (р=0,0001); АТ сист. на 13% (р=0,0001); АТ діаст. - на 4% (р=0,0248); КДО - на 19% (р=0,0001); КСО - на 33% (р=0,0001); КДР - на 10% (р=0,0001); КСР - на 10% (р=0,0001); індекс маси міокарда ЛШ - на 61% (р=0,0001); ММЛШ - на 16% (р=0,0001). Показники ФВ та ВТ ЗСЛШ навпаки збільшилися на 31% (р=0,0001) та 13% (р=0,0001). У хворих з базисною терапією зменшились показники: ЧСС - на 11% (р=0,0151); пульс - на 11% (р=0,0142); АТ сист. - на 12% (р=0,0345); АТ діаст. - на 7% (р=0,0038); КСО - на 23% (р=0,0001); КСР - на 6% (р=0,0006); індекс маси міокарда ЛШ - на 60% (р=0,0001); ММЛШ - на 10% (р=0,0345). Показники ФВ та УО навпаки збільшилися на 26% (р=0,0001) та 21% (р=0,0009).

На основі порівняння між першою та другою підгрупами на 10-14 добу виявлено достовірні значення, а саме: зменшення вмісту тенасцину С на 19% (р=0,0260); УО на 22% (р=0,0101); ФВ - на 15% (р=0,0013); ТМШП - на 4% (р=0,0043); ІММЛШ - 16% (р=0,0380). Порівняння між третьою та четвертою підгрупами засвідчило зменшення показників: ТІМП -4 - на 16% (р=0,0220); ФВ - 22% (р=0,0001) та збільшилися наступні параметри: КСО - на 28% (р=0,0460); КСР - на 16% (р=0,0464); ТЗСЛШ - на 14% (р=0,0043) ІММЛШ - на 20% (р=0,0258) ВТЗСЛШ - на 17% (р=0,0126).

У хворих на ГІМ залежно від наявності та відсутності ЦД 2-го типу визначено, що вміст ММП-13 збільшився на 17% (р=0,0316); рівень ТІМП-4 зменшився на 14% (р=0,0145) та тенасцин С - на 39% (р=0,0001).

Визначено кореляційний зв'язок у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу між ММП-13 на 10-14 добу та КСР на 10-14 добу - r=-0,34;p?0,05; між розміром лівого передсердя та Тн С - r=-0,36;p?0,05.

О. Отримані результати не суперечать науковим даним [6], згідно з якими відбувається збільшення КДО, КСО, КДР, КСР, що супроводжується підвищенням матриксних металопротеїназ. У хворих з ГІМ та ЦД 2 типу спостерігається зростання ТІМП-4 паралельно зі збільшенням ММП-13, що свідчить про компенсаторну реакцію тканинних інгібіторів металопротеїназ. Виявлено прямі зв'язки між тенасцином С і розміром аорти,що доводить про залучення цього маркера до збільшення її розміру. Відповідно до літературних даних [143], підвищення рівня тенасцину С асоціюється з розвитком аневризми аорти. Результати дослідження свідчать, що наявність ЦД 2-го типу пов'язана з компенсаторною роботою ТІМП-4 в разі не виявлення у тенасцину С у хворих на ГІМ.

Автори [111; 112; 178; 195] вивчили залежність вмісту тенасцину С від проведення стентування у хворих на ГІМ. Визначено, що після проведення імплантації стента відбувається зниження вмісту тенасцину C. Проте, темпи зниження рівнів тенасцину С були нижче в групі хворих з стентуванням, ніж в групі з базисною терапією. Було виявлено, що рівні фракції викиду були значно нижчими у пацієнтів з вищим рівнем тенасцину C. Таким чином, у пацієнтів з високими рівнями тенасцина С реперфузія міокарда була недостатньою, навіть зважаючи на те, що була виконане успішне перкутанне втручання. У зв'язку із цим, збільшення тенасцину С допоможе передбачити не тільки ремоделювання ЛШ і прогноз, але й ефективність первинного перкутанного втручання.

Учені Yao H.C., Han QF [204] дослідили прогностичне значення тенасцину C у хворих з ХСН та ІХС. Виявлено кореляційний зв'язок між рівнем тенасцину C і фракцією викиду ЛШ у хворих на ІХС та ХСН.

У дослідженні [132] проаналізовано випадки повторної госпіталізації у зв'язку з погіршенням серцевої недостатності та смертністю впродовж року. Отримані результати свідчать, що рівень тенасцину C у хворих із серцевою недостатністю був вищим порівняно з контрольно групою. Важливо зазначити, що рівень тенасцину C у хворих ХСН класу IV згідно з класифікацією NYHA був вищим порівняно з пацієнтами ХСН класу II по NYHA. Рівень тенасцину С негативно корелював з фракцією викиду ЛШ. З'ясовано, що підвищений рівень тенасцину C є першою ознакою для кінцевої точки - повторної госпіталізації і смертності.

Нині доведено, що вміст тенасцину С підвищується у хворих на ГІМ [132; 143]. Проте залишається дискутабельним питання зміни тенасцину С за умов наявності ЦД 2-го типу у хворих на ГІМ.

Згiдно з дизайном дослiдження [38], передбачено можливiсть використання тенасцину С як предиктора розвитку систолічної дисфункції ЛШ у хворих на ГIМ та ЦД 2-го типу. За даними ROC-кривої, тенасцин С виявив предикторні властивості щодо розвитку систолічної дисфункції міокарда ЛШ у хворих на ГІМ і ЦД 2-го типу при його рівні ?15 нг/мл з урахуванням чутливості (72%) і специфічності (66%). Незалежною змінною є вміст тенасцину С, залежною - бінарна змінна, що має значення «1» при ФВ <40% і «0» при ФВ?40%.

З метою збільшення чутливості та специфічності моделі залучено показники: креатинін, ІМТ, АТд. Модель отримала високу чутливiсть (89%) i специфiчнiсть (78%), що дозволяє використовувати її для прогнозування розвитку систолічної дисфункції ЛШ у хворих на ГІМ і ЦД 2-го типу.

Формула розрахунку прогнозу зниженої ФВ у хворих на ГІМ та ЦД 2 типу має вигляд: Р=1/(1+EXP(0,083ЧАТд-0,456ЧІМТ+0,285ЧTN-С-0,046Чкреатинін+6)), де Р (шанс) - вірогідність ФВ<40%; АТд - діастолічний артеріальний тиск; ІМТ - індекс маси тіла; TN-С - концетрація тенасцину С на 10-14 добу, нг/мл; креатинін - уміст креатиніну, мкмоль/л.

Відношення шансів OR (odds ratio) для тенасцину С становило OR - 5,6; ДІ 95% (1,3-19,8). Рівень значущості відмінності кривої від діагоналі p=0,25. Для моделі відношення шансів становило OR - 29,7; ДІ 95% (4,14-122); р<0,0001.

Нами було визначено точність, відношення шансів, довірчі інтервали для складових моделі у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу. Згідно з результатами дослідження визначено, що точність моделі становить 84%, прогностичність позитивного результата - 81% і прогностичність негативного результата - 87%.

Останні дослідження [112; 204] свідчать про зв'язок тенасцину С з розвитком серцевої недостатності у хворих на ГІМ. Тенасцин С може брати участь у ремоделюванні міокарда ЛШ у хворих на ГІМ. Дослідження свідчить, що відбувається збільшення вмісту тенасцину С у хворих на ГІМ протягом першого тижня, а також виявлений зв'язок між тенасцином С та ремоделюванням міокарда ЛШ у хворих після перенесеного ГІМ.

Згідно з результатами дослідження [149], зниження рівня тенасцина С більше ніж на 12% протягом спостереження (10-14 днів) супроводжується розвитком гострої серцевої недостатності, яка виявлена у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу. Отже, динаміку рівня тенасцина С (ДTN-С) проаналізовано щодо прогностичних властивостей.

Метою побудови моделі було прогнозування розвитку ГЛШН у хворих на ГІМ із ЦД 2-го типу. Методом покрокової логістичної регресії, аналізуючи параметри ліпідного, вуглеводного обмінів, вік, матриксних металопротеїназ, тенасцину С тощо, виокремлено два показники, за якими можливо прогнозувати з достовірною точністю: тенасцин С та частоту дихальних рухів.

Розглянуто можливість використання тенасцину С як предиктора розвитку ГЛШН у хворих на ГIМ та ЦД 2-го типу. За даними ROC-кривої тенасцин С виявив предикторнi властивостi щодо розвитку ГЛШН у хворих на ГІМ та ЦД 2 типу.

Площа під кривою (AUC) на рівні 0,725 надає змоги говорити про дуже добру якість результату [1]. Проте рівень чутливості 84% дещо перевищував специфічність (63%). У зв'язку із цим здійснено спробу калькуляції моделі прогнозу розвитку ГЛШН з урахуванням ДTN-С. Під час відбору показників прогностичну цінність мала частота дихальних рухів (ЧДР). Отже, до моделі залучено ДTN-С та ЧДР [149].

Формула обчислення прогнозу розвитку ГЛШН у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу має вигляд: Р =1/(1+EXP(0,066Ч ДTN-С -1,685ЧЧДР+30,4)), де Р (шанс) - вірогідність Killip>1; ДTN-С - різниця між концентрацією тенасцину С на 10-14 добу та на 1-2 добу; ЧДР - частота дихальних рухів.

При значеннях Р>0,5 можливо прогнозувати розвиток ГЛШН у хворих на ГІМ та ЦД 2 типу.

Під час поєднання в моделi рiвнiв тенасцину С та вищезазначеного показника виявлено поліпшення специфічності та чутливості. Означена модель має високу чутливiсть (84%) i специфiчнiсть (83%), що дозволяє використовувати її для прогнозу розвитку гострої лівошлуночкової недостатності у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу.

Було визначено точність, відношення шансів, довірчі інтервали для складових моделі у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу (рис. 7.3.). За результатами дослідження визначено, що точність моделі становить 84%, прогностичність позитивного результату - 80% і прогностичність негативного результату - 87%.

Автори [1; 3] вважають, що частота розвитку серцево-судинних ускладнень протягом року після перенесеного ГІМ в 2 рази вище в пацієнтів із супутнім ЦД 2-го типу, в 3,5 рази більше повторних госпіталізацій з приводу нестабільної стенокардії, в 1,6 рази частіше зустрічається клініка стабільної стенокардії високих функціональних класів і спостерігаються летальні випадки порівняно з пацієнтами без супутнього ЦД 2-го типу.

Згідно з реєстром РЕКОРД, GRACE,OAZIS, REACH, хворі на ЦД в анамнезі частіше мають ГІМ з елевацією ST, ознаками серцевої недостатності, набряком легень, кардіогенним шоком. Важливо зазначити, що наявність гіперглікемії у хворих на ГІМ має свої несприятливі наслідки. Доведено негативну роль гіперглікемії у хворих на ГІМ залежно від наявності та відсутності ЦД. На тлі гіперглікемії виникають метаболічні порушення, що спричиняють додаткові фактори ризику для серцево-судинної системи. Це призводить до збільшення смертності, зростання частоти ускладнень і негативно позначається на прогнозі означеної категорії пацієнтів. Визначено гіперглікемію у 69,4% хворих на ЦД і 16,4% хворих без ЦД при надходженні до стаціонару, а також виявлено позитивний кореляційний зв'язок між гіперглікемією та ЦД в анамнезі (r=0,43; p?0,001) [98].

Вчені Л. Є. Рудакова, Ю. Б. Беляєва та ін. [81] вивчали особливості фатального ГІМ у хворих на ЦД. Частота ЦД 2-го типу переважала серед осіб з фатальним ГІМ порівняно з особами з нефатальним ГІМ. Летальність у загальній групі хворих на ГІМ склала 11,7%: хворі, які не мали ЦД - 10,6%; хворі на ГІМ, що страждали ЦД 2-го типу - 19,0%. Отримані дані свідчать про те, що летальність від ГІМ за наявності у хворих на ЦД значно збільшувалася. Дослідження Freedom Study, The synergy between percutaneous Coronary intervention with Taxus and cardiac surgery (SYNTAX) у хворих ГІМ на ЦД 2 типу засвідчило, що застосування процедури стентування сприяло зниженню розвитку повторного інфаркту міокарда [78].

Автори Беленькова Ю.О., Тавлуєва Є.В. [5] дослідили, що хворі на ГІМ без ЦД 2-го типу порівняно з хворими на ЦД 2-го типу частіше застосовують стентування. Дослідження показало, що відбувається зниження ризику виникнення несприятливих подій в 2 рази у хворих на ЦД 2-го типу порівняно з хворими без ЦД 2-го типу.

На думку Азарова О.О., Барбараш Л.С. та ін. [1; 3], неповна первинна реваскуляризація коронарних артерій під час гострого періоду інфаркту міокарда у хворих на ЦД 2-го типу є основною причиною високого відсотка несприятливих коронарних і клінічних результатів, що реєструються в групі хворих з ЦД 2 типу та у віддаленому періоді після перенесеного ГІМ.

Проведене дослідження [3] виявило, що рівень ММП зростає при STEMI гострої фази і знижується через 12 годин після успішної імплантації стента, водночас концентрація TIMП-1 збільшується через 48 годин після процедури. Зниження фракції викиду ЛШ при виписці зі стаціонару спостерігалося в пацієнтів з вищим рівнем MMП-9 та ТІМП-2. Автори [82; 90; 97; 148] зазначають, що після проведеного лікування рівень ММП-9 знизився у хворих на ЦД 2-го типу порівняно з пацієнтами, котрі не страждають на ЦД.

Мета побудови моделі - прогнозування випадків серцево-судинної смерті у хворих на гострий Q-позитивний інфаркт міокарда з ЦД 2-го типу. Для побудови прогностичної моделі випадків серцево-судинної смерті використано метод логістичної регресії. У результаті аналізу взаємозв'язку досліджуваних показників з бінарної змінної випадки серцево-судинної смерті(летальність - «1», летальність - «0») обчислено коефіцієнти логістичного рівняння, на виході якого одержували оцінку ймовірності випадку серцево-судинної смерті. При цьому застосування покрокового методу дозволило виокремити тільки ті показники, які достовірно пов'язані з прогнозованою величиною.

Згiдно з дизайном дослiдження [40], передбачено можливiсть використання ММП-13 та ТІМП-4 як предикторів випадку серцево-судинної смерті у хворих на ГIМ та ЦД 2-го типу. За даними ROC - кривої виявлено предикторні властивості стосовно виникнення випадку серцево-судинної смерті у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу при зростанні рівня ММП-13?36,5 пг/мл з урахуванням чутливості (85,71%) і специфічності (67,57 %) (Рис. 1) та при зростанні рівня ТІМП-4?1470 пг/мл (чутливість - 71,43% і специфічність - 64,86% ) [40].

Формула обчислення прогнозу виникнення випадку серцево-судинної смерті у хворих на ГІМ та ЦД 2 типу має вигляд: Р=1/(1+exp(0,96ЧГлюкоза-0,28ЧВік-0,936ЧMMП-13-0,014ЧТІМП4+95,7Чстент+70,4), де Р (шанс) - вірогідність виникнення летальності; глюкоза - глюкоза на 1-2 добу, ммоль/л; вік - вік, років; ММП-13 - матриксна металопротеїназа-13 на 1-2 добу, пг/мл; ТІМП-4 - тканинний інгібітор металопротеїнази-4 на 1-2 добу, пг/мл; стент - стентування.

З метою можливості використання стандартних показників до моделi застосували глюкозу, вік, постановку стенту. Отримали чутливiсть (86%) в умовах високої специфiчності (97%), що дозволяє прогнозувати виникнення випадків серцево-судинної смерті у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації запропоновано вирішення сучасного питання внутрішньої медицини - підвищення ефективності діагностики та лікування ГІМ у хворих із супутнім ЦД 2-го типу на основі з'ясування активації компонентів екстрацелюлярного матриксу завдяки визначенню ММП-13, ТІМП-4, тенасцину С, а також аналізу їхньої прогностичної цінності щодо перебігу ГІМ при ЦД 2-го типу.

2. Наявність ЦД 2-го типу у хворих асоціюється з ускладненим перебігом ГІМ, зокрема зростання частоти порушень ритму й провідності, що супроводжується виразними змінами морфофункціональних параметрів міокарда лівого шлуночка завдяки збільшенню кінцево-систолічного об'єму на 46%, кінцево-систолічного розміру на 16%, результатом чого є зниження контрактильності.

3. У хворих на ГІМ за наявності або відсутності ЦД 2-го типу спостерігається збільшення концентрації ММП-13 на тлі підвищення рівнів ТІМП-4. Провідними змінами в роботі компонентів екстрацелюлярного матриксу у хворих на ГІМ при ЦД 2-го типу є переважне збільшення вмісту маркера деградації колагену ММП-13 над адаптивним збільшенням ТІМП-4 у разі відсутності такого в тенасцину С в умовах гіперглікемії, що супроводжується збільшення відсотка хворих із субоклюзією та оклюзією коронарних артерій при відповідній кількості уражених артерій.

4. У хворих на ГІМ при супутньому ЦД 2-го типу визначається індукована гіперглікемією гіперактивність ММП-13 та ТІМП-4 в умовах виснаження ефектів тенасцинемії пропорційно до ступеня враження міокарда та атерогенних змін ліпідограми, а у хворих без ЦД 2-го типу спостерігається тенасцинемія паралельно до виразності міокардіального ураження.

5. Проведення перкутанного втручання у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу асоціюється зі змінами активності компонентів екстрацелюлярного матриксу завдяки зниженню рівня маркера деградації ММП-13 і збільшенню його антагоністів, а саме: тенасцину С та ТІМП-4, а у хворих без перкутанних утручань спостерігається гіперактивність ТІМП-4 у відповідь на високі концентрації ММП-13 за відсутності такого з боку тенасцину С. У хворих на ГІМ без ЦД 2-го типу терапевтична тактика із залученням перкутанного втручання або без нього супроводжується зниженням рівнів ММП-13 при паралельному зростанні її антагоністів ТІМП-4 та тенасцину С, ступінь виразності якого вищий після стентування коронарних артерій.

6. Тенасцин С має високі предикторні властивості щодо прогресування систолічної дисфункції та розвитку гострої лівошлуночкової недостатності у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу, показники ММП-13 та ТІМП-4 виявили прогностичну інформативність стосовно летальності хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу, що дозволило долучити їх разом з рутинними клініко-лабораторними параметрами до прогностичного алгоритму з метою застосування в клінічній практиці.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу слід визначати тенасцин С, зниження рівня якого менше 15 нг/мл на 10 - 14 добу гострого інфаркту міокарда, який виявляє високі предикторні властивості щодо прогнозування прогресування систолічної дисфункції лівого шлуночка.

2. Рекомендується використання рівнів тенасцину С, креатиніну сироватки, діастолічного артеріального тиску, індексу маси тіла у складі моделі як маркерів прогнозу зниження фракції викиду менше 40% у хворих на ГІМ та ЦД 2-го типу.

3. Для прогнозування розвитку гострої лівошлуночкової недостатності у хворих на ЦД 2-го типу необхідно визначати динаміку тенасцину С протягом двотижневого періоду від початку захворювання на ГІМ, що при рівні, нижчому 1,77 нг/мл, має прогностичну цінність.

4. Підвищення рівня ММП-13 > 36,5 пг/мл та концентрації ТІМП-4 >1470 пг/мл є підставою для прогнозу серцево-судинної смерті у хворих з Q-позитивним інфарктом міокарда протягом гострого періоду за наявності супутнього ЦД 2-го типу.

5. Для визначення прогнозу кардіо-васкулярної смертності під час гострого періоду інфаркту міокарда у хворих на ЦД 2-го типу слід ураховувати рівні глюкози, ММП-13, ТІМП-4, вік хворого та наявність перкутанного втручання зі стентуванням, які в складі моделі дозволять з високою ефективністю (більше 95%) прогнозувати розвиток летальності.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Азаров А. А., Барбараш О.Л., Ганюков В.І. та ин. Предикторы ранних тромбозов стентов после экстренного чрескожного коронарного вмешательства у пациентов с острым инфарктом миокарда в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа. Диагностическая и интервенционная радиология. 2012. Т. 6.№ 4. С. 43-50.

2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом: клинические рекомендации под ред. И.И. Дедова, М. В. Шестаковой. Москва, 2013. Вып. 6. 119 с.

3. Барбараш Л.С., Азаров А.А., Барбараш О.Л. Результаты эндоваскулярных вмешательств у пациентов с острым инфарктом миокарда в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. Интервенционная кардиология. 2010. № 22. С. 11-17.

4. Бедельбаева Г. Г., Мухамбетьярова С. А., Нурмаханова Ж. М. Особенности течения инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа. Научно-практический медицинский журнал. 2013. № 3 (29). С.16-20.

5. Беленькова Ю. А., Тавлуева Е. В., Каретникова В. Н. Прогноз у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа и выбранной тактики ведения острого периода заболевания. Российский кардиологический журнал. 2012. №5 (97). С.17-24.

6. Березин А.Е. Регуляторы активности матриксных металлопротеиназ как новые биологические маркеры кардиоваскулярного ремоделирования (обзор литературы). Український медичний часопис. 2011. №1 (81).С. 36-42.

7. Березін О.Є., Самура Т.О. Динаміка вмісту циркулюючих металопротеїназ-3 і -9, n-термінального фрагмента мозкового натрій-уретичного пептиду у пацієнтів з гострим Q-інфарктом міокарда залежно від інвазивної та тромболітичної стратегії лікування. Результати когортного дослідження. Запорожский медицинский журнал. 2012. № 2 (71). С. 5-10.

8. Березін О.Є., Самура Т.О. Дозозалежний вплив аторвастатину в ранжированих дозах відносно циркулюючого вмісту маркерів біомеханічного стресу в пацієнтів з інфарктом міокарда. Результати однорічного когортного дослідження. Клінічна фармація. 2012. Т. 16, № 2. С. 21-26.

9. Березин А.Е., СамураТ.А. Клиническая значимость показателей эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и гемостаза у больных инфарктом миокарда. Запорожский медицинский журнал.2011. Т. 13, № 6.С. 5-9.

10. Бернс С.А. Комплексная оценка прогноза в зависимости от исходной степени риска по шкале cadillac у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам. Медицина в Кузбассе. 2011. T. 10, № 1. С. 30-33.

11. Богомолов А. В., Кукушкин Ю. А. Технология ROC-анализа качества диагностических медико-биологических исследований. Системный анализ в медицине (CАМ 2013) : Материалы VII международ. науч. конф.; подобщ. ред. В. П. Колосова. Благовещенск, 2013. С. 7-10.

12. Болатчиев Х.Л., Болатчиева Ф.Б. Хроническая сердечная недостаточность и сахарный диабет: распространенность, морфологические изменения. Успехи современного естествознания. 2006. № 1. С. 42-43.

13. Васильева Е. М. Значение метаболических и ферментативных нарушений в возникновении сердечно?сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа (обзор). Вестник нових медицинских технологий. 2013. Т. ХX, №2. С. 199-201.

14. Гандзюк В.А. Аналіз захворюваності на ішемічну хворобу серця в Україні. Український кардіологічний журнал. 2014. №3. С. 45-52.

15. Ганюков В. И., Тарасов Р. С., Сусоев Н.И. и др. Эндоваскулярная реваскуляризация миокарда в лечении больных с многососудистым поражением коронарного русла с объективизацией тяжести поражения венечных артерий по шкале SYNTAX. Интервенционная кардиология. 2008. № 15. С. 45-49.

16. Гасанов А. Г., Бершова Т. В. Роль изменений внеклеточного матрикса при возникновении сердечно-сосудистых заболеваний. Биомедицинская химия. 2009. Т. 55, Вып. 2. С. 155-168.

17. Гострий коронарний синдром: сучасні принципи лікування у спеціалізованому стаціонарі. Інформаційний бюлетень. 2014. Київ. 20 с.

18. Груздева О.В., Барбараш О.Л., Акбашева О.Е. и др. Маркеры инсулинорезистентности и воспаления при инфаркте миокарда. Цитокины и воспаление. 2012. Т. 11, №2. С. 44-50.

19. Дедов И.И., Терёхин С.А. Реваскуляризация миокарда у больных сахарным диабетом. Сахарный диабет. 2010. №4. С. 18-23.

20. Драпкина О.М., Гегенава Б.Б. Диабет и сердце - поражение миокарда при диабетической кардиомиопатии. Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2015. № 3. С. 84-92.

21. Драпкина О.М., Гегенава Б.Б. Фиброз миокарда у больных сахарным диабетом. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013. Вып. 9. № 1. С. 62-65.

22. Заклади охорони здоров'я та захворюваність населення України у 2013 році. Державна служба статистики України. Статистичний бюл., м. Київ, 2014 [Електроний ресурс]. URL:www.ukrstat.gov.ua (дата звернення: 28.12.2014).

23. Зыков М.В., Кашталап В. В., Зыкова Д. С. и др. Прогнозирование ослонений инфаркта миокарда в течение одного года наблюдения. Сибирский медицинский журнал. 2011. Вып. 1. Т. 26, № 4. С. 41-46.

24. Какорин С.В., Круглый Л.Б., Мкртумян А.М. Клинико-морфологические особенности, прогноз и тактика лечения острого коронарного синдрома у больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2013. №2. С. 36-42.

25. Какорин С.В., Круглый Л.Б., Мкртумян А.М. Консервативная терапия острого коронарного синдрома у больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2013. № 2. С.43-51.

26. Карпова А.А., Непомнящих Р.Д., Рейдер Т.Н. Особенности липидного спектра у пациентов с атеросклерозом различной локализации. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013. Т. 155, № 6. С.679-681.

27. Кисельов С. М. Вплив тромболітичної терапії на стан системи матриксних металопротеїназ та їх інгібіторів у хворих на Q-інфаркт міокарда. Запорожский медицинский журнал. 2014. № 4. (85). С. 8-11.

28. Кисельов С. М. Гендерні особливості і прогностичне значення системи матриксних металопротеїназ та їх інгібіторів у хворих на гострий Q-інфаркт міокарда лівого шлуночка. Запорожский медицинский журнал. 2015. №1 (88). С. 9-13.

29. Кисельов С. М. Зміни міжклітинного матриксу під впливом антикоагулянтної терапії у хворих на Q-інфаркт міокарда після тромболізису. Запорожский медицинский журнал. 2014. № 6 (87). С. 40-43.

30. Кнышов Г. В., Руденко А. В. , Гогаева Е.К. Современные методы диагностики и лечения ишемической болезни сердца. Информационный боллетень. Киев, 2012. 12 с.

31. Коваль С. Н., Милославский Д.К., Снегурская И.А., Щенявская Е.Н. Факторы ангиогенеза при заболеваниях внутренних органов (обзор литературы). Вісник проблем біології і медицини. 2012. Вип. 3. Т. 2 (95). С. 11-15.

32. Кожин М.И., Борзова Е. Ю., Вороненко Е. С., Борзова - Коссе С. И. Роль эндоваскулярных нарушений в развитии и течении острого инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа. Вісник проблем біології і медицини. 2012. Вип. 3. Т. 2 (95). С. 21-24.

33. Коненков В.И., Климонтов В.В. Ангиогенез и васкулогенез при сахарном диабете: нове концепции патогенеза и лечения сосудистых осложнений. Научно-практический медицинский журнал «Сахарный диабет». 2012. № 4. С. 17-27.

34. Копица Н.П., Белая Н.В., Титаренко Н.В. Роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе постинфарктного ремоделирования левого желудочка. Международный медицинский журнал. 2010. №4. С. 55-58.

35. Корниенко Е. А., Ойноткинова О.Ш., Баранов А.П. и др. Современные взгляды на этиопатогенез инфаркта миокарда при сахарном диабете 2 типа и методы лечения (обзор литературы). Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2015. №2. [Електронний ресурс].URL:http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2015-2/5198.pdf (дата звернення: 15.02.2015).

36. Корниенко Е.А., Загородняя Т. В., Иванов Д. В. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная система у больных инфарктом миокарда с сахарным диабетом 2 типа. Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2015. №4. [Електронний ресурс]. URL: http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2015-4/5275.pdf (дата звернення: 17.02.2015).

37. Котелюх М.Ю., Кравчун П.Г. Роль компонентів позаклітинного матриксу в розвитку гострого інфаркту міокарда та цукрового діабету 2 типу. Проблеми ендокринної патології. 2015. №4 (54). С. 111-118.

38. Котелюх М. Ю. Зміни міжклітинного матриксу та параметрів кардіогемодинаміки у хворих на гострий інфаркт міокарда і цукровий діабет 2 типу. Одеський медичний журнал. 2016г. № 2. С.41-45.

39. Котелюх М. Ю. Модель для визначення прогнозу розвитку систолічної дисфунції лівого шлуночка у хворих на гострий інфаркт міокарда та цукровий діабет 2 типу з урахуванням вмісту тенасцину C. Запорож. мед. журн. : науч.-практ. журн. 2016. № 2. С. 10-15.

40. Kотелюх М.Ю. Модель визначення прогнозу летальності у хворих на гострий інфаркт міокарда та цукровий діабет 2 типу з урахуванням показників міжклітинного матриксу. Кардиология : от науки к практике. 2016. №2 (21). С. 7-18.

41. Котелюх М.Ю. Вплив міжклітинного матриксу на стан коронарних артерій у хворих на гострий інфаркт міокарда та цукровий діабет 2 типу. Актуальні проблеми сучасної медицини. 2016. Вип. 1 (53), Т.16. С. 125-128.

42. Котелюх М.Ю. Вплив вуглеводного обміну на позаклітинний матрикс у хворих на гострий інфаркт міокарда та цукровий діабет 2 типу. Проблеми ендокринної патології. 2016. №1 (55). С. 29?35

43. Котелюх М.Ю. Гендерні особливості хворих на гострий інфаркт міокарда та цукровий діабет 2 типу. Досягнення медичної науки як чинник стабільності розвитку медичної практики: матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю, 13?14 березня 2015 р. «Організація наукових медичних досліджень Solutem». Дніпропетровськ, 2015. С. 48-50.

44. Котелюх М.Ю. Особливості структурно-функціональних змін параметрів міокарду лівого шлуночка у хворих з серцево-судинними захворюваннями. Актуальні проблеми клінічної, теоретичної, профілактичної медицини, стоматології та фармації: матеріали науково-практичної конференції, 10?11 квітня 2015 р. «МОН України, Міжнародний гуманітарний університет, Одеський медичний інститут». Одеса, 2015. С. 67-69.

45. Котелюх М.Ю. Особливості вікових змін хворих на гострий інфаркт міокарда та цукровий діабет 2 типу. Актуальні питання сучасно медицини: матеріали XII міжнародної наукової конференції студентів та молодих вчених, 16-17 квітня 2015 р. «МОН України, Харківський національний університет ім. В.Н. Каразіна». Харків. 2015. С.30.

46. Котелюх М.Ю. Розповсюдженість хворих на гострий інфаркт міокарда та цукровий діабет 2 типу. Щорічні терапевтичні читання: від досліджень до реалій клінічної практики XXI століття: матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю, присвяченої пам'яті академіка Л.Т. Малої, 23?24 квітня 2015 р. НАМН України, МОЗ України, ДУ «Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН». Харків. 2015. С. 161.