Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Дисертація

на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Роль вірусної інфекції та якості харчування в розвитку цукрового діабету 1-го типу у дітей раннього та дошкільного віку

ПОМАЗУНОВСЬКА Олена Петрівна

Харків - 2016

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ВСТУП

РОЗДІЛ 1. СУЧАСНИЙ СТАН ПРОБЛЕМИ ФОРМУВАННЯ ТА ДІАГНОСТИКИ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ 1-го ТИПУ В ДІТЕЙ РАННЬОГО ВІКУ (огляд літератури)

1.1 Цукровий діабет у дітей як важлива медико-соціальна проблема сучасності

1.2 Поширеність цукрового діабету серед дітей раннього віку

1.3 Епідеміологічні та патогенетичні аспекти розвитку цукрового діабету 1-го типу в дітей раннього віку

1.4 Сучасні методи діагностики, класифікація цукрового діабету

1.5 Фактори ризику розвитку цукрового діабету 1-го типу в дітей раннього та дошкільного віку

1.5.1 Наслідки герпесвірусного інфікування в дітей раннього та дошкільного віку

1.5.2 Наслідки раннього штучного вигодовування в дітей раннього та дошкільного віку

РОЗДІЛ 2 МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Матеріали дослідження

2.2 Методи дослідження

2.3. Методи статистичного та клініко-інформаційного аналізу

РОЗДІЛ 3. КЛІНІКО-ІНСТРУМЕНТАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦІЕНТІВ РАННЬОГО ТА ДОШКІЛЬНОГО ВІКУ

3.1 Клініко-інструментальна характеристика результатів обстеження в дітей раннього та дошкільного віку

3.2 Прогностичні фактори ризику акушерського анамнезу розвитку цукрового діабету 1-го типу у дітей

3.3 Аналіз антропометричних даних при народженні як фактора ризику цукрового діабету 1-го типу в дітей раннього віку

РОЗДІЛ 4. АНАЛІЗ МАРКЕРІВ РИЗИКУ РОЗВИТКУ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ 1-го ТИПУ В ДІТЕЙ, ЩО ЗНАХОДИЛИСЬ НА ШТУЧНОМУ ВИГОДОВУВАННІ

4.1 Аналіз частоти алергійних станів в дітей залежно від виду вигодовування та термінів введення штучних сумішей

4.2 Статистична характеристика рівня IgЕ та антитіл до білка коров'ячого молока у обстежених дітей

4.3 Аналіз харчових щоденників у дітей раннього та дошкільного віку

4.3.1 Прогностичне значення нераціонального вживання коров'ячого молока на першому році життя в дебюті цукрового діабету 1-го типу в дітей раннього та дошкільного віку

4.3.2 Прогностичне значення надмірного вживання коров'ячого молока жінкою під час вагітності або лактації в дебюті цукрового діабету 1-го типу в дітей раннього та дошкільного віку

4.3.3 Прогностичне значення ненормованого вживання основних нутрієнтів харчування в дебюті цукрового діабету 1-го типу в дітей раннього та дошкільного віку

4.3.4 Прогностичне значення кальцію та фосфору в дебюті цукрового діабету 1-го типу на тлі штучного вигодовування в дітей раннього та дошкільного віку

4.4 Аналіз мікробіоцинозу слизових оболонок порожнини рота та товстого кишківника на тлі штучного вигодовування в дебютуванні цукрового діабету 1-го типу в дітей раннього та дошкільного віку

РОЗДІЛ 5. ВІРУСНА ІНФЕКЦІЯ ЯК ФАКТОР РИЗИКУ РОЗВИТКУ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ 1-го ТИПУ В ДІТЕЙ РАННЬОГО ТА ДОШКІЛЬНОГО ВІКУ

5.1 Статистична характеристика частоти персистенції герпесвірусної інфекції в обстежених дітей

5.2 Статистична характеристика частоти респіраторних вірусних інфекцій в обстежених дітей

5.3 Оцінка показників СД₄, СД₈, СД₁₆, СД₂₂ в дітей залежно від наявності герпесвірусного інфікування

РОЗДІЛ 6. ПОРІВНЯЛЬНИЙ АНАЛІЗ ЕКСКРЕТОРНОЇ ТА ІНКРЕТОРНОЇ ФУНКЦІЇ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ В ДІТЕЙ ЗА НАЯВНІСТЮ АНТИТІЛ ДО ГЛЮТАМІНОКИСЛОЇ ДЕКАРБОКСИЛАЗИ

6.1 Порівняльний аналіз рівня амілази, ліпази, С-пептиду та інсуліну в дітей у дебюті цукрового діабету 1-го типу та в дітей без цукрового діабету 1-го типу

6.2 Прогностичне значення стану інкреторної та екскреторної функції підшлункової залози в дебютуванні цукрового діабету 1-го типу в дітей раннього та дошкільного віку

6.3 Статистичні критерії порівняння та рівень значущості ферментів підшлункової залози, С-пептиду та інсуліну в прогнозуванні ризику розвитку цукрового діабету 1-го типу в дітей раннього та дошкільного віку

РОЗДІЛ 7. МАТЕМАТИЧНЕ МОДЕЛЮВАННЯ ВЗАЄМОВІДНОСИН МІЖ КЛІНІКО-БІОХІМІЧНИМИ ПОКАЗНИКАМИ В ПРОГНОСТИЧНОМУ ЗНАЧЕННІ РОЗВИТКУ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ 1-го ТИПУ В ДІТЕЙ РАННЬОГО ТА ДОШКІЛЬНОГО ВІКУ

7.1 Математичне прогнозування формування антитіл до декарбоксилази глютамінової кислоти в дітей раннього віку за обраними факторами ризику

7.2 Математичне прогнозування ризику розвитку цукрового діабету в дітей раннього та дошкільного віку

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

ВИСНОВКИ

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

ДОДАТКИ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

Ал Ат - аланінамінотрансфераза

АсАТ - аспартатамінотрансфераза

Ат - аутоантитіла

Ат GAD - аутоантитіла до декарбоксилази глютамінової кислоти

Ат до білка коров'ячого молока - анттіла до білка коров'ячого молока

АХЛШ - аномальна хорда лівого шлуночка

БКМ - білок коров'ячого молока

ВГ 6 - вірус герпесу 6-го типу

ВЕБ - вірус Ебштейн-Бара

ВЛП - бета-ліпопротеїди

ВОOЗ - Всесвітня організація охорони здоров'я

ВПГ 1, 2 - вірус простого герпеса 1-го, 2-го типу

ГРІ - гостра респіраторна інфекція

ЗДА - залізодефіцитна анемія

ЗТПМР - затримка темпів психомоторного розвитку

ІМ - інфаркт міокарда

ІФР-1 - інсуліноподібного фактора росту-1

Ккал - кілокалорія

КМ - коров'яче молоко

КП - кольоровий показник

ЛФ - лужна фосфатаза

НЦД - неонатальний цукровий діабет

ОДКЛ - Обласна дитяча клінічна лікарня

ПГН - порушення глікемії натще

ПЗ - підшлункова залоза

ПНЦД - перманентний неонатальний цукровий діабет

ПТГ - порушення толерантності до глюкози

РС - вірус - риносинцитіальний вірус

СД - кластерів диференціювання

ТНЦД - транзиторний неонатальний цукровий діабет

у.од - умовні одиниці

ФОО - функціонуюче овальне вікно

ХН - холестерин

ЦД - цукровий діабет

ЦД 1 - цукровий діабет 1-го типу

ЦМВ - цитомегаловірус

ШКТ - шлунково-кишковий тракт

ШОЕ - швидкість осідання еритроцитів

Ca²⁺ - кальцій

Er - еритроцити

Hb - гемоглобін

HLA - гени головного комплексу гістосумісності

HNF-la (Hepatocyte Nuclear Factor-1а) - ядерний чинник гепатоцитів la

Ig E - імуноглобулін Е

IDF (International Diabetes Federation) - Міжнародна федерація діабету

ISPAD (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes) - Міжнародне товариство дитячого та підліткового діабету

L - лейкоцити

LADA (Latent Autoimmune Diabetes of the Adults) - повільно прогресуючого аутоімунного діабету дорослих

MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) - «діабет молодих із дорослим початком»

Р⁺ - фосфор

Вступ

Актуальність теми

Цукровий діабет (ЦД) є поширеною патологією ендокринної системи, зокрема серед дитячого населення [3, 4]. Аналіз клінічного матеріалу, вивчення динаміки ЦД переконують нас у тому, що, крім росту захворюваності, відбувається зміна вікової структури, а саме «омолодження» [5-7]. Усе частіше ЦД 1-го типу маніфестує в дітей раннього віку, а особливо в дітей першого року життя [8, 9, 10, 76]. На України, поширеність на ЦД 1-го типу серед дітей віком до 6-ти років збільшилось з 1,68 до 3,34 на 10 тис. дитячого населення (2013 р.) [19]. Дане захворювання має прогредієнтний характер і небезпечні наслідки для здоров'я та життя дитини. Частота хронічних ускладнень ЦД у дітей з різною тривалістю хвороби: до 1 року хвороби складає 7, 43%, протягом 5 років захворювання - 38,53 %, 9 років захворювання частота досягає 67,41 % та понад 10 років - 84,2 % дітей (2011р.) [19]. Щорічно реєструється 3 % випадків уперше виявленого цукрового діабету в дітей у всьому світі [44, 46, 53, 79]. За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я, середня тривалість життя дітей, хворих на ЦД, становить менше 50% від середньої тривалості життя [36, 152].

Прогресуюча частота захворювання на ЦД 1-го типу серед дітей раннього віку, пізня діагностика, а саме в дебюті захворювання а не на донозологічному етапі, обумовлюють необхідність подальшого вивчення вищезазначеного питання [28, 49].

Діяльність підшлункової залози (ПЗ) може порушуватися з різних причин: через недотримання дієти, травми, перенапруження діяльності нервової системи, інфекційні агенти (вірусні, бактеріальні), порушення мікробіоцинозу кишківника, різноманітні хвороби травного каналу, харчову алергію [65, 81].

Хронічне запалення ПЗ з порушенням екзокринної її функції з часом спричиняє ураження в-клітин і розвитку ЦД 1 [37]. У численних дослідженнях продемонстровано, що одним із провокуючих факторів ризику у розвитку ЦД 1-го в дітей є внутрішньоклітинні інфекції, які є пусковим механізмом аутоімунної агресії у формуванні аутоантитіл проти в-клітин ПЗ [147, 164].

З'ясовано, що розвиток ЦД 1 частіше відмічається в дітей, які знаходилися з перших тижнів після народження на штучному вигодовуванні. Основою сучасних сумішей є коров'яче молоко. Утворення антитіл до білка коров'ячого молока в організмі немовляти, що перебуває на штучному вигодовуванні, шляхом перехресної реакції з білками бета-клітин ПЗ є причиною деструкції ПЗ й появі клінічних ознак ЦД 1-го типу [22, 52, 76]. Якість та тривалість грудного вигодовування в ранньому віці визначає паттерн розвитку дитини. Відомо, що грудне вигодовування є оптимальним для дітей першого року життя. Дослідження ВООЗ довели, що грудне вигодовування залишається тільки у 30-40 % дітей трьохмісячного віку [56, 86]. Водночас, у матерів, що мають хронічні захворювання, палять, вживають алкогольні напої грудне молоко може сприяти розвитку ендокринної патології [29, 35].

Останніми часом сформувалася концепція харчового програмування, згідно якої характер харчування дитини в ранньому віці «програмує» ферменту активність ПЗ [139, 165].

Своєчасне виявлення етіологічного чинника або факторів ризику дисфункції ПЗ та вчасно проведені профілактичні заходи можуть поліпшити не тільки прогноз і показники захворюваності на ЦД 1 в дітей раннього віку; також воно тісно корелює зі ступенем інвалідизації, за рахунок виникнення ниркової недостатності, серцево-судинної патології, порушень зору, коматозних станів при не своєчасно ідентифікованому діабеті [2, 20, 39, 43]. Актуальним є пошук та розробка патогенетично обґрунтованих, раціональних, фізіологічних, неінвазивних, нешкідливих, досить ефективних способів діагностики ЦД 1-го типу на доклінічному етапі [42, 162].

Епідеміологічний підхід у вирішенні низки проблем дитячої діабетології ґрунтується на тих же принципах, що й епідеміологія інших хронічних захворювань. З патофізіологічної точки зору формування ЦД 1-го типу у 80-х роках ХХ століття Дж. Ейзенбартом було сформульовано концепцію його стадійності [51]:

1) Стадія генетичної схильності.

2) Провокуюча подія (інфекційні агенти).

3) Стадія явних імунологічних аномалій (розвиток змішаної аутоімунної реакції проти панкреатичних острівців, опосередкованої як аутореактивними CД8-лімфоцитами, так і циркулюючими антитілами з формуванням прогресуючого інсуліту).

4) Стадія латентного діабету (з нормальним рівнем глюкози натщесерце і такого, що виявляється за допомогою проб навантажень).

5) Явний діабет (характерні клінічні ознаки захворювання).

6) Термінальний діабет (з високою потребою в препаратах інсуліну, ознаками мікроангіопатій, негативними або слабко позитивними аутоімунними тестами внаслідок повної загибелі в-клітин).

Таким чином, на підставі вивчення факторів ризику ЦД 1-го типу на доклінічному етапі, а саме перших трьох стадій вищезазначеної концепції будуть визначені групи ризику серед дітей раннього та дошкільного віку.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Роботу виконано відповідно до плану науково-дослідних робіт Харківського національного медичного університету, як складову частину науково-дослідної роботи кафедри «Медико-біологічна адаптація дітей із соматичною патологією в сучасних екологічних умовах» (2011-2016 рр.) (номер держреєстрації - 0111U001400). Здобувачем здійснено патентний пошук, аналіз даних клініко-анамнестичного та лабораторного обстеження дітей з факторами ризику ЦД 1, статистичне опрацювання одержаних результатів.

Мета дослідження: оптимізація прогнозування цукрового діабету 1-го типу у дітей раннього та дошкільного віку на підставі вивчення маркерів пошкодження ПЗ та оцінки патогенетичної ролі вірусної інфекції й нераціонального харчування в розвитку ЦД 1-го типу.

Завдання дослідження:

1. Визначити медико-соціальні фактори ризику розвитку цукрового діабету 1-го типу в дітей раннього та дошкільного віку.

2. Оцінити роль термінів введення штучних сумішей або коров'ячого молока у дітей першого року життя та прогностичну роль не збалансованого харчування в розвитку цукрового діабету 1-го типу.

3. Вивчити вплив герпесвірусних та респіраторних інфекцій на розвиток цукрового діабету 1-го типу.

4. Проаналізувати особливості показників СД₄, СД₈, СД₁₆, СД₂₂ у дітей з герпесвірусною інфекцією в прогнозі ризику розвитку цукрового діабету 1-го типу.

5. Дослідити рівень амілази, ліпази, С-пептиду, інсуліну у дітей раннього та дошкільного віку в залежності від наявності антитіл до глютамінокислої декарбоксилази.

6. Розробити алгоритм діагностики та програму профілактичних заходів щодо попередження розвитку цукрового діабету 1-го типу в дітей раннього та дошкільного віку

Об'єкт дослідження: цукровий діабет 1-го типу у дітей.

Предмет дослідження: показники копрологічного дослідження, ультразвукові параметри підшлункової залози, показники екскреторної та інкреторної функції підшлункової залози (за рівнем амілази, ліпази, інсуліну та С-пептиду), показники імунологічної реактивності (за рівнем СД₄, СД₈, СД₁₆, СД₂₂); показники антитіл до декарбоксилази глютамінової кислоти (At до GAD); показники алергічного стану (за рівнем загального імуноглобуліну Е, антитіл до білку коров'ячого молока); показники вірусної інфекції (за рівнем антитіл до вірусу простого герпесу 1-2-го типів, ЦМВ, ВЕБ, вірусу герпесу 6-го типу, аденовірусу, РС-вірусу, грипу та парагрипу).

Методи дослідження: загальноклінічні, інструментальні, біохімічні, імуноферментні, клініко-аналітичні, інформаційні та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів

Уперше, під час комплексної оцінки функціонального стану ПЗ у дітей шляхом вивчення рівнів гормонів та ферментів, ультразвукових параметрів ПЗ виявлені ознаки інкреторної та екскреторної недостатності ПЗ на донозологічній стадії ЦД 1.

Визначені чинники ризику формування ЦД 1-го типу у дітей, а саме: обтяженість спадковим (за ЦД 1-го та 2-го типів, р=0,0009) та акушерським анамнезом (викидні під час попередніх вагітностей, нераціональне харчування під час вагітності у матерів: вживання слабоалкогольних напоїв та продуктів «фастфуду», однобічний характер харчування), перенесена ГРІ на 12-24 тижнях гестації. Доведено маркерну роль маси тіла при народжені (менш ніж 2500 г. або понад 4000 г) в формування ЦД 1 у дітей (р<0,05).

Встановлено взаємозв'язок між гіперпродукцією At до GAD в сироватці крові та раннім переходом на штучне вигодовування (частково адаптованими сумішами або взагалі КМ), р < 0,05.

Доведено, що терміни введення штучних сумішей значно відрізнялися у дітей із гіперпродукцією At до GAD (на 18,8 ± 10,0 добу/життя) на відміну від дітей без гіперпродукції At до GAD (1,5 ± 0,5 місяця).

Уперше визначена предикторна роль об'єму вживаємого КМ жінкою під час вагітності та лактації в розвитку ЦД 1-го типу. Добовий об'єм вжитого молока у жінок, достовірно відрізняється, а саме: в підгрупах дітей захворівших на ЦД 1-го типу та скомпрометованих за наявністю At до GAD добовий об'єм вжитого молока склав 1000,0 мл, на відміну від дітей також хворих на ЦД 1, але з відсутніми Ат GAD об'єм дорівнював 500,0 мл/добу, в порівнянні, в групі дітей не хворих на ЦД 1 та не скомпрометованих за At до GAD добовий об'єм КМ склав лише 200,0 мл, що відображає зв'язок між обсягом спожитого молока і аутоімунним пошкодженням ПЗ, як одного з ланцюгів тригерного фактора до ризику розвитку ЦД 1-го типу.

Доказано маркерну роль ризику формування ЦД 1-го типу у дітей на штучному нераціональному вигодовуванні при підвищених показниках IgЕ у взаємозв'язку з гіперпродукцією At до GAD.

Встановлено, що серед дітей з комбінацією герпесвірусної інфекції відмічають вірогідно частішу появу специфічних At до GAD у сироватці крові, але наявність вірусної інфекції (аденовірусної, ЦМВ, ВГ 6 типу) провокує не тільки гіперпродукцію At до GAD, а й викликає більш виражені прояви дисбалансу секреторної активності ПЗ, за рахунок зниження рівня ліпази та інсуліну до мінімальних значень.

Науково обґрунтовано спосіб прогнозу формування At до GAD та ризику розвитку ЦД 1 у дітей раннього та дошкільного віку, що має високу інформативність та вірогідність, на підставі розроблених математичних моделей.

Наукова новизна отриманих результатів підтверджена державним патентом України на корисну модель: Пат. № 378366 МПК (2013) G01N 33/48 (2006.01) Спосіб діагностики ризику розвитку цукрового діабету 1 типу у дітей раннього віку, інфікованних герпесвірусом / Помазуновська О.П., Сенаторова Г.С., Муратов Г.Р., Шульга Н.В. (UA); заявка № u 2012 12609; заяв. 05.11.2012; опубл. 11.03.2013, Бюл. №5.

Впровадження результатів дослідження у практичну діяльність медичних закладів.

Основні положення дисертації впроваджено до практичного застосування в роботу у регіонах України: КЗОЗ «Полтавська обласна дитяча клінічна лікарня»; КЗОЗ «Дитяча лікарня №1», м. Запоріжжя, у роботу інфекційно-боксованого та ендокринологічного відділень КЗОЗ «Обласна дитяча клінічна лікарня» м. Харкова, КЗОЗ Красноградська ЦРЛ, Богодухівська ЦРЛ, Зачепилівська ЦРЛ, Краснокутська ЦРЛ, Боровська ЦРЛ, Дворічанська ЦРЛ, Ізюмська ЦРЛ, Нововодолазька ЦРЛ, Зміївська ЦРЛ, м. Дніпропетровськ. Матеріали роботи використані у навчальному процесі на кафедрі педіатрії №1 та неонатології Харківського національного медичного університету.

Особистий внесок здобувача.

Здобувачем обрано напрямок наукового дослідження, сформульовано мету та завдання, розроблено дизайн дослідження. Здійснений відбір хворих, розроблено карти обстеження дітей, особисто здобувачем сформовано комп'ютерну базу даних. Здобувач провів повний аналіз результатів дослідження та забезпечив їх статистичну обробку, сформулював висновки та практичні рекомендації, оформлені статті, тези, наукові доповіді.

Апробація результатів дисертації.

Основні положення і результати роботи були оприлюднені на науково-практичній конференції з міжнародною участю «Ендокринна патологія у віковому аспекті» (м. Харків, 27-28 жовтня, 2011р.); науково-практичній конференції «Міждисциплінарні аспекти цукрового діабету» (м. Харків, 2011 р.); науково-практичній конференції з міжнародною участю «Цукровий діабет як інтегральна проблема внутрішньої медицини» (м. Харків, 12 вересня 2013 р.); науково-практичній конференції «Сучасний стан та перспективи підготовки лікарів-інтернів у ХНМУ» (м. Харків, 24 квітня 2014р.); міжнародній науково-практичній конференції «Забезпечення здоров'я нації та здоров'я особистості як пріоритету функції держави» (м. Одеса, 23-24 січня 2015 р.); всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання педіатрії» (Сидельниківські читання) (м. Запоріжжя, 23-24 вересня 2014р.); Аbstracts of the 39^th Annual Conference of the International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD), (16-19 October 2013, Gothenburg, Sweden); XVІІ Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання педіатрії» (Сидельниківські читання) (м. Дніпропетровськ, 23-25 вересня, 2015 р.); обласній науково-практичній конференції «Актуальні питання дитячої ендокринології» (м. Харків, 21 жовтня 2015 р.), міжнародній науково-практичній конференції «Нове у медицині сучасного світу» (м. Львів, 27-28 листопада 2015 р.), українській науково-практичній конференції лікарів-педіатрів з міжнародною участю «Проблемні питання діагностики та лікування дітей із соматичною патологією»(м. Харків, 18 березня 2016 р.).

Публікації.

За матеріалами дисертації опубліковано 15 друкованих робіт, з них 4 статті в виданнях рекомендованих МОН України (1 - одноосібна), 1 стаття за кордоном, 1 у міжнародному фаховому виданні, 1 деклараційний патент України на корисну модель, у матеріалах конференцій - 8 тез та 4 доповіді, представлених на фахових конгресах і конференціях.

Обсяг і структура дисертації Дисертаційна робота викладена українською мовою на 180 сторінках машинописного тексту й складається зі вступу, аналітичного огляду літератури, розділів, в яких викладено матеріали та методи дослідження, 6 розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій. Роботу ілюстровано 10 діаграмами, 5 графіками, 3 схемами, 29 таблицями, 2 клінічними спостереженнями. Перелік використаної літератури викладений на 26 сторінках, містить 184 джерела, із яких - 52 кириличною графікою та 132 - латиницею.

РОЗДІЛ 1. СУЧАСНИЙ СТАН ПРОБЛЕМИ ФОРМУВАННЯ ТА ДІАГНОСТИКИ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ 1-го ТИПУ В ДІТЕЙ РАННЬОГО ВІКУ

1.1 Цукровий діабет у дітей як важлива медико-соціальна проблема сучасності

Цукровий діабет (ЦД) - це група метаболічних (обмінних) захворювань, що характеризуються хронічною гіперглікемією внаслідок порушень секреції інсуліну, дії інсуліну або обох цих чинників. Хронічна гіперглікемія при ЦД супроводжується порушенням вуглеводного, жирового і білкового обмінів, які обумовлено дисфункцією й недостатністю різних органів, особливо очей, нирок, нервової, серцевої та кровоносної систем [19, 39, 85].

ЦД - найнебезпечніший виклик людству в XXI столітті. ЦД визначений Всесвітньою організацією охорони здоров'я (ВООЗ) як неінфекційна епідемія, саме у зв'язку з цим 2006 року ухвалено резолюцію ООН про боротьбу з ЦД. Це четверта за всю історію ООН резолюція про захворювання, перші три були присвячені боротьбі з малярією, туберкульозом, ВІЛ-інфекцією [12, 64, 79, 109].

На перший план виходить медико-соціальна проблема ЦД, що пов'язано з його великою поширеністю та з тенденцією до подальшого збільшення кількості хворих і тією шкодою, якої завдає діабет. Гостроту проблеми визначає не лише значне поширення, але й швидкий розвиток ускладнень, які спричиняють інвалідність і смерть хворих. Серед інших захворювань ЦД характеризується найбільш ранньою інвалідизацією. У різних країнах товариства сліпих на 60-85 % формують хворі на ЦД. Серед таких хворих інфаркт міокарда (ІМ) діагностується у 2-5 разів частіше, ніж у популяції того самого віку; гангрена нижніх кінцівок трапляється у 200 разів частіше; 50-70 % усіх ампутацій нижніх кінцівок, не пов'язаних із травматизмом, припадає на хворих із діабетом [1, 159].

За даними останнього консенсусу, прийнятого Міжнародним товариством дитячого та підліткового діабету (ISPAD) ЦД вийшов на третє місце серед хронічних захворювань у дітей, але частка ЦД 1-го типу у загальній структурі ЦД становить не більше 10-15 % і не перевищує 40,0 на 100 тис. населення відповідного віку. Генетична спадковість і фактори довкілля чинять істотний вплив на ризик розвитку ЦД 1-го типу, і їх співвідношення становить приблизно 70 і 30 % [80, 111, 112, 128].

За даним Міжнародної федерації діабету (IDF), у 2011 року у світі нараховувалось 1,9 мільярда дитячого населення віком 0-14 років, з них 490 100 тис. - хворих на ЦД 1-го типу, і 77 800 нових випадків діагностується щороку, щорічний приріст нових хворих становить близько 3 % [110, 127]. В Україні загальна кількість дітей віком до 18 років, хворих на цукровий діабет, досягає 8178 дітей. Кількість дітей з неонатальним ЦД у 2013 році становила 1: 215 449 живих новонароджених дітей. Щорічний приріст показників поширеності ЦД серед дітей в Україні досягнув у 2012 р. 3,4 %, найбільше (на 6,0 %) - серед дітей віком до 6 років [19]. Проте, ураховуючи загальне зменшення кількості дитячого населення України, абсолютна кількість дітей, хворих на ЦД, щороку зростає в середньому на 0,27 %. Щороку приріст кількості нових випадків ЦД серед дітей становить 0,5 %, у 2012 році вперше виявлений діабет зареєстровано було у 1131 дитини віком до 17 років включно [14, 21, 30, 48].

За результатами проведеної роботи державами-членами Організації Об'єднаних Націй, метою якої було оцінити поширеність і кількість хворих на ЦД за період із 2000 до 2030 роки. Поширеність ЦД для всіх вікових груп у всьому світі, за оцінками експертів, становила 2,8 % в 2000 році й збільшиться до рівня 4,4 % в 2030 році. Загальне число людей з діабетом, згідно із прогнозами, збільшиться з 171 млн. в 2000 році до 366 млн. до 2030 року. Ці дані свідчать, що масове поширення діабету буде тривати, цілком імовірно що ці цифри недооцінюють майбутнє поширення діабету. Центри контролю і профілактики захворювань назвали цю зміну - епідемією, Американська асоціація діабету цитує оцінку 2003 року Національного Центру Профілактики Хронічної хвороби й охорони здоров'я (Центри контролю й профілактики захворювань): кожен третій американець, що народився після 2000 року, занедужає на діабет [156].

Найвища захворюваність на ЦД 1-го типу спостерігається у віковій групі до 15 років і становить від 20 % до 50 % загального числа хворих на ЦД 1-го типу. Не викликає сумніву той факт, що рівень поширеності ЦД 1 типу серед дітей, у різних регіонах світу істотно відрізняється, і ця відмінність зумовлена багатьма чинниками. Виявлено значну варіабельність показників захворюваності на ЦД 1-го типу, причому максимальні значення її майже в 60 разів були вищими від мінімальних. Так, найбільша частота виявлена у Фінляндії, дещо нижча - у Швеції і Норвегії, мінімальні значення показників були в Японії і Мексиці. Аналіз цих даних дозволив припустити наявність кореляції між значеннями частоти ЦД 1-го типу і середньорічною температурою, а також існуванням градієнта частоти «північ - південь», що може вказувати на важливу роль чинників довкілля в етіології ЦД 1-го типу [110, 111].

Поширеність ЦД 1-го типу при обстеженні різних груп населення США перебуває в межах від 0,1 до 12 %. При обстеженні жителів Нью-Йорка поширеність усіх форм ЦД становила 3,2 %, а серед ескімосів Аляски не перевищувала 0,1 % [178]. Водночас поширеність ЦД серед індійців племені піма віком понад 40 років досягала 50,0 %. Надалі було показано, що відмінності в поширеності ЦД зумовлені не лише етнічними й генетичними особливостями популяцій, але й соціально-побутовими умовами та середовищем проживання [179].

Порівняльний аналіз частоти ЦД 1-го типу на різних континентах показав, що найнижчі показники були в Азії, Океанії (Австралії і Новій Зеландії), Південній і Північній Америці, а найвищі - в Європі. Найвища внутрішньоконтинентальна варіабельність частоти встановлена в Європі: від найвищих значень (35,5 на 100 тис.) у Фінляндії до найнижчих (4,6 на 100 тис.) у північних регіонах Греції. Частота зустрічаємості ЦД 1-го типу в країнах Північної Європи загалом була значно вищою, ніж в інших частинах Європи, за винятком Сардинії, де вона становила 30,2 на 100 тис. Найнижчі значення частоти ЦД 1-го типу серед країн Північної Європи були в Ісландії [111].

В Австралії відмічено більш виражену поширеність ЦД 1-го типу, майже в 4 рази, серед місцевих австралійців порівняно з немісцевими представниками даної країни [112, 150]. У Європі поширеність пов'язують з високим ступенем кореляції генної схильності за HLA системою в загальній популяції. Зростаюча поширеність ЦД 1-го типу асоціюється з підвищенням рівня людей з відповідним низьким ризиком за HLA - генотипом у деяких популяціях. Останнім часом значний зріст захворюваності серед дітей, молодших за 5 років життя [110].

Загалом частота ЦД 1-го типу в Південній півкулі, Океанії і Південній Америці є нижчою. В Азії варіабельність частоти ЦД 1-го типу всередині континенту була меншою, ніж у Європі і Північній Америці. При цьому частота не корелювала з географічною широтою [75, 133].

Сезонні коливання частоти ЦД 1-го типу були зафіксовані у більшості країн світу. Порівняно з прохолодними зимовими місяцями нижчі значення частоти зареєстровані під час теплих місяців [128, 151].

Також спостерігаються значні відмінності стосовно частоти ЦД 1-го типу між країнами, континентами, а відповідно, і між Північною і Південною півкулями. Жодна з країн, розташованих нижче від екватора, не мала показників частоти ЦД 1-го типу понад 20,0 на 100 тис. населення, тим часом як у більшості країн, вище від екватора цей показник був істотно вищим [178].

Схильність до ЦД 1-го типу визначається багатьма генами, проведеним мета-аналізом була наведена доказова база про взаємозв'язок більш ніж 40 окремих геномних локалізацій з розвитком цукрового діабету. У генів HLA відмічено найбільш тісний взаємозв'язок, також відзначено зв'язок зі специфічними комбінаціями алелей локусів DRB1, DQB1, було виявлено як схильні, так і захисні гаплотипи [78].

Абсолютне переважання в дитячому віці ЦД 1-го типу та найчастіше його гострий початок і яскраві клінічні прояви не залишають місця для сумніву в правильності встановленого діагнозу в більшості випадків. Класична картина дебюту ЦД 1-го типу являє собою полідипсію, поліурію, часто підвищений апетит, зниження маси тіла напередодні, у тяжких випадках - порушення свідомості, при лабораторному дослідженні - підвищення глікемії натще більше 7,0 ммоль/л або більше 11,0 ммоль/л (у будь-який час доби або через 2 години після навантаження глюкозою). Однак дослідження останнього десятиріччя показали, що поряд з домінуючим ЦД 1-го типу в дитячому віці зустрічаються і більш рідкісні форми [181].

Сучасний напрямок науково-дослідних робіт в області дитячої ендокринології, а саме, захворювань ПЗ у дітей, присвячений вивченню епідеміології, етіології, патогенезу, управління процесами формування ускладнень і профілактики ЦД 1-го типу у дітей. Особливості його молекулярно-генетичних, біохімічних і фізіологічних аспектів, включаючи його наслідки [26].

Сучасна концепція розглядає ЦД 1-го типу як результат взаємодії генетичної схильності, аутоімуних процесів, факторів зовнішнього середовища [104-106].

Питання профілактики, попередження розвитку порушення вуглеводного обміну обумовлено збільшенням ризику довгострокових ускладнень, ранньої інвалідизації населення і втрати працездатності в молодому віці [39].

Найнебезпечнішими наслідками глобальної епідемії ЦД 1-го типу є його системні судинні ускладнення - нефропатія, ретинопатія, ураження магістральних судин серця, головного мозку, периферичних судин нижніх кінцівок. Саме ці ускладнення є головною причиною інвалідизації і смертності хворих ЦД 1-го типу.

У 2013 році ЦД став причиною 5,1 млн. летальних випадків. Таким чином, кожні 6-7 секунд гине людина від наслідків ЦД [110, 173]. Довгострокові ускладнення ЦД завдають значних економічних для суспільства. Діабет подвоює ризик серцево-судинних захворювань та макроангіопатичні ускладнення, що спричиняють розвиток інфаркту міокарда та інсульту - хвороб, пов'язаних з розвитком атеросклерозу.

Захворювання периферичної судинної системи: діабетична нефропатія [152], що приводить до ниркової недостатності, з необхідністю довічної замісної ниркової терапії, гомотрансплантацією й неминучим пересадженням нирок. Діабетична ретинопатія [43], що приводить до повної втрати зору - поширеність до 80 % людей і збільшується з віком. Діабетична нейропатія приблизно розвивається у 30 % пацієнтів з діабетом 1-го типу та у 50 % пацієнтів старших за 10 років, і з тривалістю захворювання більш ніж 5 років (ураження судин нижніх кінцівок з розвитком гангрени й подальшої ампутації кінцівок).

При пізньому виявленні ЦД 1-го типу до моменту першого звернення пацієнта до лікаря близько 40 % хворих уже мають необоротні судинні ускладнення, що не піддаються лікуванню [39].

Асоційовані стани, пов'язані в першу чергу з ускладненнями ЦД 1-го типу, що є соціальною проблемою суспільства: порушення росту й пізній пубертатний розвиток, асоційовані аутоімунні захворювання (гіпо- або гіпертиреоз, целіакія, ветиліго, первинна надниркова недостатність), ліподистрофія, ліпоїдний некробіоз, обмеження рухливості суглобів, набряки [173].

Деякі ускладнення ЦД зустрічаються рідше, але мають високий ризик летального кінця, а такі, як, гіпотиреоз виникають у 2-5 % дітей з діабетом. Хвороба Аддісона зустрічається менше ніж в 1 % дітей з діабетом, але може зменшити потребу в інсуліні й збільшити частоту гіпоглікемії (ці ефекти можуть також бути результатом невизнаного гіпотиреозу). Глютенова хвороба, пов'язана з неправильною чутливістю до клейковини в злакових, є, імовірно, формою аутоімунного захворювання, й може бути у 5 % дітей з діабетом 1-го типу [93, 155].

У загальній проблемі ЦД 1-го питання профілактики найбільш складні. Заходи, що гарантують первинну профілактику, на сьогодні відсутні. Таким чином подальше вивчення можливостей вакцинації проти бета-цитотропних вірусів (Коксакі В4, червониці, епідемічного паротиту) та пренатальної профілактики ЦД 1-го, що передбачає впровадження в практику методів визначення HLA, геному плода в амніотичній рідині поки що не є вирішеною, але на сучасному етапі мають першочергову актуальність [13, 33, 68].

Експертна комісія з економіки визнала витрати на профілактику ЦД 1 економічно вигідними і сучасні стратегії спрямовані на скринінг максимально раннього виявлення порушення вуглеводного обміну й попередження ускладнень [39, 111]. Виражене зростання захворюваності на ЦД дозволило визначити даний феномен як глобальну епідемію. Директор Центру діабету при Всесвітній організації охорони здоров'я та міжнародного інституту з дослідження діабету в Австралії лікар П. Зіммет проголошував про глобальне цунамі діабету, катастрофа, що стане кризою охорони здоров'я ХХІ сторіччя. Поширеність на ЦД, вперше за останні 200 років може знизити тривалість життя в глобальному масштабі [156]. Профілактичні медичні програми співтовариства, такі, як «Цукрова Людина» показують деякий успіх у керуванні цією проблемою.

За даними проведених досліджень, на території Сполучених Штатів Америки в 2008 році у вагітних жінок виявлення ЦД збільшилося більш ніж удвічі за минулі 6 років, у 2013 році понад 21 млн. новонароджених були піддані впливу гіперглікемії під час вагітності [9]. Це особливо проблематично, оскільки під впливом гіперглікемії у плода формується надмірна вага й гіперпродукція інсуліну, що спричиняє не тільки ризик травматизму в пологах, а й розвиток гіпоглікемічних станів новонароджених, та підвищує ризик ускладнень під час вагітності, так само як збільшення потенціалу, народження дітей, які є загрозливими щодо по розвитку ЦД у майбутньому [149]. Розвиток вроджених вад серця у новонароджених від матерів, хворих на цукровий діабет, в 5 разів вищий, ніж у дітей, народжених від жінок без вищезазначеної патології [70].

1.2 Поширеність цукрового діабету серед дітей раннього віку

Поширеність цієї патології постійно зростає, охоплюючи людей різних вікових груп, незалежно від етнічної та статевої належності, а також економічного розвитку країни. Сучасні статистичні дані ВООЗ також підтверджують зростання ендокринологічної захворюваності серед населення більшості країн світу, яка посідає після серцево-судинних та онкологічних хвороб третє місце за поширеністю та причинами смертності населення. У 2013 році у світі зареєстровано понад 79 тис. нових випадків ЦД 1-го типу в дітей [48, 51].

Упродовж 10 років за період 2002-2012 рр. в Україні на тлі зменшення загальної чисельності дитячого населення спостерігається тенденція до зростання поширеності та захворюваності ендокринних хвороб серед дітей віком до 17 років, зокрема за рахунок порушення вуглеводного обміну. Зокрема поширеність ЦД 1-го типу в Україні в 2012 р. становить - 10,3 на 10 тис. дитячого населення; за розподілом щодо географічних регіонів на території України перше місце посідає схід - 11,52 на 10 тис. дітей, центральна частина - 10,14 на 10 тис. дітей, найменший відсоток зареєстровано в південній та західних частинах - 9,18 та 8,84 на 10 тис. відповідно [19].

Прогнозована поширеність на ЦД 1-го типу: до 2025р. кількість дітей від 0-17 р. досягне з 9,92 до 14,54 на 10 тис. дітей (2011-2025 р.), з них 3,15 до 8,47 на 10 тис. дітей віком до 6 років. Таким чином, сьогодні особливу увагу необхідно звернути на якісне обстеження дітей для своєчасного активного виявлення ЦД 1типу лікарями первинної ланки [19, 51].

Поширеність та захворюваність на ЦД 1-го типу серед дітей протягом 2002-2012 рр. в Україні (на 10 тис дитячого населення) [19]

Рис. 1.1 Поширеність та захворюваність на ЦД 1-го типу серед дітей протягом 2002-2012рр. в Україні (на 10 тис дитячого населення) [19]

1.3 Епідеміологічні та патогенетичні аспекти розвитку цукрового діабету 1-го типу в дітей раннього віку

Епідеміологія містить не тільки основні епідеміологічні аспекти формування ЦД, а й вплив екологічних, соціальних і біологічних кофакторів. Початком епідеміологічних досліджень ЦД слід вважати середину XX століття, коли вперше було проведено роботи з вивчення поширеності діабету серед населення США, Англії, деяких країн Азії, Південної Америки. У той період ще не відокремлювали різні форми ЦД. Уже перші епідеміологічні дослідження ЦД показали їх наукову і практичну значущість. Було виявлено, що етнічні й соціальні групи населення мають різну схильність до захворювання ЦД [34, 41].

Ураховуючи загрозу пандемії ЦД для світової спільноти, на 61-й Генеральній Асамблеї в грудні 2006 р. було ухвалено Резолюцію ООН, що закликає країни і уряди членів ООН, громадські організації вжити всіх необхідних заходів щодо попередження захворювання на ЦД.

Планування спеціалізованої допомоги хворим, забезпечення їх достатньою кількістю лікарських засобів, а також підготовка необхідної кількості фахівців вимагають чіткої інформації про їх потребу. Звідси необхідно більш повно й системно здійснювати облік не лише факту захворювання, причин інвалідизації й смерті, але й наявності ускладнень ЦД [152], потреби в препаратах інсуліну, пероральних цукрознижувальних засобах, причин інвалідизації і смерті хворих на ЦД. У світовій практиці зазначені вище питання вирішуються шляхом створення реєстру ЦД.

Реєстр ЦД у сучасному уявленні - це автоматизована інформаційно-аналітична система реєстрації й моніторингу основних епідеміологічних характеристик і стану здоров'я хворих на ЦД.

Система передбачає спостереження за хворим від моменту включення його до реєстру і до настання його смерті [107, 108]. Критерієм включення є тільки дебют ЦД, при цьому в реєстр не враховуються діти з факторами ризику розвитку ЦД 1-го типу.

В Україні наказом МОЗ (від 28.05.2009 р., № 365) затверджено порядок ведення реєстру хворих на ЦД. Метою ведення реєстру є створення ефективної системи реєстрації, обліку та подальшого супроводу хворих на ЦД [27].

1.4 Сучасні методи діагностики цукрового діабету 1-го типу у дітей

У розвитку ЦД переважає патогенетичний процес з аутоімунним ураженням в-клітин ПЗ та з подальшим розвитком дефіциту інсуліну. Основою порушень метаболізму вуглеводів, жирів і білків при ЦД є недостатність дії інсуліну в тканинах-мішенях унаслідок неадекватної секреції інсуліну і/або зниженої тканинної відповіді на інсулін.

Порушення секреції інсуліну й дефекти його дії часто наявні в того самого хворого, тому іноді не зрозуміло, яке порушення є первинною причиною гіперглікемії [143, 181].

Переважна більшість випадків ЦД належить до двох великих етіологічних і патогенетичних категорій. Причина ЦД 1-го типу - абсолютний дефіцит секреції інсуліну. Особи з високим ризиком розвитку цього типу ЦД часто можуть бути ідентифіковані за серологічними ознаками автоімунного патологічного процесу в панкреатичних острівцях, а також за генетичними маркерами.

Між діабетом і нормальним станом організму людини існують два види порушень вуглеводного обміну. Порушення глікемії натще (ПГН) й порушення толерантності до глюкози (ПТГ), які об'єднуються під однією назвою - переддіабет [162].

Сучасні методи діагностики ЦД включають: встановлення форми захворювання, оцінку загального стану організму, визначення супутніх ускладнень.

В основі діагнозу лежать: наявність класичних симптомів діабету: поліурії, полідипсія, кетонурії, зниження маси тіла, гіперглікемії; підвищення рівня глюкози натще (при неодноразовому визначенні) не менше ніж 6,7 ммоль/л або глікемія натщесерце менше 6,7 ммоль/л, але при високій глікемії протягом доби або на фоні проведення глюкозотолерантного тесту (більше 11,1 ммоль/л).

Такі симптоми як поліурія, полідипсія, втрата ваги, які більш характерні для ЦД 1-го типу. У випадку цього захворювання, симптоми розвиваються швидко. Часто симптоми захворювання розвиваються після перенесеного вірусного захворювання або стресу. Молодий вік хворого є дуже характерним для діабету 1-го типу.

Проте в деяких випадках відзначаються мало специфічні симптоми захворювання (вагінальний свербіж, запальні захворювання шкіри, що важко піддаються лікуванню, сухість у роті, м'язова слабкість).

Визначення концентрації глюкози в крові - один з найбільш специфічних тестів на ЦД 1-го типу. Нормальна концентрація глюкози в крові (глікемія) натщесерце коливається в межах 3,3-5,5 ммоль/л. Підвищення концентрації глюкози вище цього рівня свідчить про порушення метаболізму глюкози. Для підтвердження остаточно діагнозу ЦД 1-го типу потрібно встановити підвищення концентрації глюкози в крові щонайменше в двох послідовних вимірах.

Більш чутливим та специфічним методом діагностики є глюкозотолерантний тест, який дозволяє виявити латентні (приховані) порушення метаболізму глюкози (порушення толерантності тканин до глюкози).

Визначення глюкози та ацетону в сечі (ацетонурія) служить ознакою тяжкості стану пацієнта з кетоацидозом. Також додатковим методом є визначення рівня С-пептиду та інсуліну в сироватці крові. С-пептид є кінцевим продуктом перетворення проінсуліна в бета-клітинах острівців ПЗ. Визначення С-пептиду забезпечує контроль за функціональним станом в-клітин ПЗ та продукцією інсуліну.

На сучасному етапі велику увагу приділяються визначенню антитіл до бета-клітин острівців Лангерганса, наявність яких веде до руйнування самих клітин і порушення синтезу інсуліну, наслідком чого і є поява ЦД 1-го типу. Аутоімунні механізми руйнування клітин можуть мати спадкову природу, як втім, можуть запускатися й низкою зовнішніх чинників, таких як вірусні інфекції, нервовий стрес, дія токсичних речовин. Таким чином, визначення антитіл до бета-клітин може бути використано для ранньої діагностики та виявлення схильності до ЦД 1-го типу при першій діагностиці гіперглікемії натще.

Також відзначається сильна асоціація з генами головного комплексу гістосумісності (HLA) в ділянці DQA, DQB генах. Ці HLA - DR/DQ-алелі можуть бути як такими, що сприяють розвитку ЦД, так і захисними. Антитіла до інсуліну виявляються у 35-40 % хворих з вперше встановленим ЦД 1-го типу та можуть виявлятися в стадії преддіабету.

Дуже інформативний для діагностики преддіабету виявився маркер - декарбоксилаза глютамінової кислоти, які можуть визначатися у пацієнта за 5-7 років до клінічного прояву хвороби. Визначення цих маркерів дозволяє в 97 % випадків диференціювати ЦД 1-го типу коли клініка ЦД 1-го типу має не класичну форму.

Етіологічна класифікація ЦД відокремлює не тільки два основних типи захворювання - 1-та 2-й типи а й інші специфічні типи.

Ідіопатична форма. Такі хворі мають інсулінопенію і схильність до кетоацидозу, але в них відсутні показники автоімунного процесу. За даними літератури, такі форми частіше трапляються у пацієнтів африканського або азіатського походження. В осіб із цією спадковою формою ЦД може виявлятися дефіцит інсуліну різного ступеня, з епізодами кетоацидозу, але з відсутністю даних стосовно аутоімунного ураження бета-клітин і без зв'язку з системою HLA. Абсолютна потреба в замісній інсулінотерапії в цих хворих може виникати і зникати.

Окремим питанням є неонатальний цукровий діабет (НЦД) з маніфестацією протягом перших 6-и місяців життя, а також від 6-и місяців до року за відсутності маркерів аутоімунного ураження підшлункової залози. Неспецифічність клінічної картини, потенційно високий ризик розвитку летального кінця у випадку пізньої верифікації діагнозу ЦД у дітей перших місяців життя, зростання даної патології останнім часом обумовлює актуальність напрямку й постійного вдосконалення знань у цій галузі медицини [25], а саме, розроблення генетичних скринінгових тестів для новонароджених з метою виявлення чинників загрозливих щодо розвитку НЦД [62, 95, 130].

Зокрема, постановою Кабінету Міністрів України від 19 серпня 2009 р. було затверджено Державну цільову програму «Цукровий діабет» на 2009-2013 р., програма ВООЗ «По боротьбі з цукровим діабетом», Звіт ВООЗ «Про вивчення світового прогресу у сфері профілактики та контролю хронічних захворювань на рівні окремих держав» «Збережемо життя дитини», «Прогнозування ризиків», «Жінки та цукровий діабет», «Неінфекційні захворювання та психічне здоров'я (НІЗ)», «План дій ВООЗ по боротьбі з НІЗ» (2009-2013 рр.), мета яких - підвищення ефективності загальнодержавних заходів, спрямованих на профілактику, діагностику та лікування хворих із ЦД поліпшення якості життя хворих шляхом підвищення рівня та забезпечення доступності медичної допомоги, адаптації їх у суспільстві [159].

Таким чином, в сучасній педіатрії не розроблено алгоритму обстеження щодо факторів ризику розвитку ЦД 1-го типу на донозологічному етапі в дітей раннього та дошкільного віку.

1.5 Фактори ризику розвитку цукрового діабету 1-го типу в дітей раннього та дошкільного віку

Генетичний чинник і чинники довкілля істотно впливають на ризик розвитку ЦД 1-го типу, і їх співвідношення становить приблизно 70 і 30 %. Ученими різних країн проведено дослідження, метою яких було визначити чинники ризику (алергійні захворювання, характер вигодовування, дитяча антропометрія) [55, 61], що впливають на розвиток ЦД 1-го типу в дітей раннього віку, розроблення генетичного скринінгу та визначення стратегії щодо попередження його дебюту [83, 88]

Одним з доведених тригерів ЦД 1-го типу є вроджена краснуха [68]. До інших можливих тригерів належить ентеровірусна інфекція [57, 73], казеїн [56] і зернові культури [107]. Низькі рівні вітаміну Д та недостатня замісна терапія останнім у ранні періоди життя можуть стати факторами ризику. Існує концепція, відповідно до якої збільшення деструкції в-клітин внаслідок перевантаження такими факторами ризику, як швидкий ріст і збільшення маси тіла в ранні періоди життя та розглядається як фактор більш раннього дебюту захворювання. Міжнародні концепції спрямовані на більш активне спостереження й обстеження тригерів та захисних факторів у дітей з підвищеним генетичним ризиком від народження [97, 99, 100].

Огляд Експертизи суспільної охорони здоров'я (NHANES III) продемонстрував, що на доклінічному етапі, який може тривати місяці й роки, можливо визначати антитіла як маркери аутоімунного процесу в в-клітинах ПЗ: аутоантитіла до острівцевих клітин, аутоантитіла до декарбоксилази глютамінової кислоти (ізоформа 65К GAD) [164], аутоантитіла до тирозинфосфатази (ІА2 або ІСА 512) аутоантитіла до інсуліну, а також генетичні маркери (HLA і INS - генотипу) [143].

В педіатричній практиці молекулярно-генетичні дослідження упродовж останнього десятиліття спрямовані на виявлення діабету на донозологічному етапі, що значно зменшить розвиток хронічних ускладнень. ЦД є смертельно небезпечним своїми ускладненнями. За даними ВООЗ, у світі кожні 10 секунд від цієї хвороби втрачає життя одна людина, щорічно вмирає 4 млн. хворих, близько 600 тис. людей стає інвалідами (порушення функцій органу зору, нирок, серцево-судинної системи) [152].

За даними літератури [147, 182] відмічені взаємозв'язки між домінантою Th2, який відповідає за алергійні захворювання, та Th1, який своєю чергою провокує розвиток аутоімуного ЦД 1-го типу.

З'ясовано, що харчова алергія на коров'яче молоко, яйця, рибу, горіхи, яка виникла на першому році життя є кофактором ризику для утворення антитіл GAD - в-клітинних аутоантитіл [69, 86].

Дослідження імунного статусу свідчить про наявність відхилень від норми імунологічної реактивності організму. Показано, що лімфоцити хворих на ЦД мають токсичність у відношенні острівцевих клітин ПЗ, що проявляється як у лізисі клітин-мішеней, так і в порушенні секреції інсуліну.

Дослідження рівня мононукліарних цитотоксичних лімфоцитів у початковому періоді захворювання показало, що він значно зростає в активній фазі захворювання й знижується в період ремісії. Виявлено, що у хворих з недавно виявленим діабетом 1 типу знижена супресорна активність. Продовжується пошук відповіді на питання, з якими саме популяціями імунокомпетентних клітин зв'язане це порушення. Таким чином, для початкового періоду діабету характерний прояв клітинно-імунної агресії проти інсулярного апарату підшлункової залози. В імунологічний процес, що приводить до виникнення цукрового діабету, безумовно залучена й гуморальна система імунітету. Одним із специфічних маркерів руйнування підшлункової залози є гетерогенна група аутоантитіл. Відомі три типи: цитоплазматичні антитіла до острівців (неспецифічні для бета-клітин); антитіла, що фіксують комплемент; антитіла, що реагують із антигеном поверхні острівкових клітин. Останні становлять найбільший інтерес, тому що взаємодіють переважно з бета-клітинами, здатні пригнічувати стимульовану глюкозою секрецію інсуліну [162].

1.5.1 Наслідки герпесвірусного інфікування у дітей раннього та дошкільного віку на активацію цукрового діабету 1-го типу

У численних дослідах продемонстровано, що одним із доведених тригерів навколишнього середовища цукрового діабету 1-го типу є внутрішньоклітинні інфекції [144, 168, 170], які є пусковим механізмом аутоімунної агресії в формування аутоантитіл проти в-клітин підшлункової залози.

Також існує концепція, відповідно до якої збільшення деструкції в-клітин внаслідок перевантаження такими факторами ризику, як швидкий ріст і збільшення маси тіла в ранні періоди життя, є чинниками більш раннього дебюту захворювання. Тому міжнародні концепції спрямовані на активне виявлення тригерів і факторів ризику в дітей з підвищеним ризиком від народження [103-106].

Як відомо, в осіб з наявністю генетичної схильності до цукрового діабету 1-го типу змінена реакція на фактори навколишнього середовища, що виражено в ослабленій противірусній імунній відповіді [147]. При цукровому діабеті 1-го типу особливу увагу приділяють вірусам простого герпесу, ЦМВ, ВЕБ, червониці, епідемічного паротиту, вітряної віспи, Коксакі В4 [141, 171]. Під час досліджень з'ясовано, що у хворих які померли від ЦД 1-го типу виявлено характерні гістологічні зміни в острівцях (інфільтрація і дегенерація бета-клітин).

...