Роль вірусної інфекції та якості харчування в розвитку цукрового діабету 1-го типу у дітей раннього та дошкільного віку

а саме визначили частотний розподіл дітей за масою тіла при народженні як «дитина з малою масою тіла при народженні» та «дитина з великою масою тіла при народженні» Розрахунки підтвердили, що діти, які народилися з низькою або великою вагою, мають статистично значущий (OR = 2,5, р = 0,0146) ризик формування ЦД у ранньому віці.

Епідеміологічні дані свідчать, що ризик дебюту ЦД 1-го типу у дітей має зв'язок між перенесеними інфекційними захворюваннями: вітряна віспа (1,0 ± 1,0 та 15,4 ± 7,2 % відповідно до І та ІІ груп, р < 0,05) та червониця (0,0 ± 0,01 та 7,7 ± 5,3 відповідно, р < 0,05). Водночас діти І групи частіше хворіли на ГРІ до3 - 4рази в рік, пневмонії, бронхіти до 3 разів на рік, р < 0,05.

Коморбідна патологія в обох групах обстежених дітей була представлена різноманітною патологією, однак деякі показники набутих патологічних станів привертали увагу, як-от: дефіцитна анемія різного ступеня тяжкості в дітей І групи (51,5 ± 20,7 %), у дітей ІІ групи (46,1 ± 13,8 %). Факторами, що провокують даний стан, можливо, є використання в раціоні дітей коров'ячого молока, і відповідно це зумовлено низьким вмістом заліза і відсутністю фолієвої кислоти в основному продукті харчування. Акцентовано увагу, що в дітей з уперше встановленим ЦД 1-го типу відмічено в анамнезі затримку мовного розвитку (42,3 ± 20,2 %, р < 0,05), енурез (57,6 ± 20,2 %, р < 0,05), що обумовлено особливостями стану нервової системи і дозволяє припустити поєднання хронічного стрес-фактора та окремих факторів ризику в розвитку ЦД 1-го типу в дітей раннього віку. Також у дітей, які захворіли на ЦД 1-го типу виявлено вищі показники щодо проявів вульвовагініту (42,3 ± 20,2%, р < 0,05), інфекцій сечовивідних шляхів (57,6 ± 20,2 %, р < 0,05), кандидозного стоматиту (61,5 ± 18,3 %), лямбліозу (11,5 ± 7,2 %), р < 0,05, що можна розцінювати, як некомпетентність імунної відповіді та тлі основного захворювання.

За даними аналізу харчування протягом перших трьох місяців життя на штучне вигодовування було переведено 84,6 % дітей ІІ групи та 63,6 % дітей І групи (з них 19,6 % та 25,5 % дітей відповідно з перших днів життя). Переважна кількість дітей вигодовувалися частково адаптованою сумішшю або взагалі КМ, а саме, Iа = 50,0 ± 18,9 (р% ± s_p%) та IІа = 42,9 ± 20,2 (р% ± s_p%), вигодовувалися КМ, молочною манною кашою або козячим молоком. Не в значному відсотку високо адаптовані суміші отримували тільки діти в підгрупах без наявних Ат GAD (Iб =5,5 ± 2,4, IІб = 21,1 ± 9 р%±s_p%). Зокрема, третина усіх обстежених дітей харчувалися частково розведеним коров'ячим молоком (1:2, 1:3). Виявлено, що 66,6 % дітей IІа групи і 62,5 % дітей IІб групи, які знаходилися на ранньому штучному вигодовуванні в середньому з перших тижнів життя (18,8 ± 10,0 діб). У 52,6 % дітей Iа групи та 68,4 % дітей Iб групи отримували молочні суміші, але терміни введення штучного вигодовування становили 1,5 ± 0,5 місяця (р > 0,05 у підгрупах порівняння IІа і Іб, IІб і Iб, Iа і Іб).

Дані бактерілогіного дослідження слизової носоглотки обстежених дітей дають право стверджувати, що частіше бактеріологічний спектр представлений умовно-патогенними (грампозитивними) бактеріями в дітей, які мали нераціональне вигодовування, на відміну від дітей на грудному вигодовуванні. Кожна третя дитина мала комбінацію стафілококової або стрептококової інфекції з Klebsiella pneumonia в дітей, старших за рік та в дітей раннього віку з Escherichia coli. Додатково виявлялася грибкова флора слизових оболонок, але в дітей захворівших на ЦД 1-го типу (ІІ група) не тільки порожнини рота, але й слизових вульви у дівчаток (42,9 ± 20,2 %, р < 0,05). При порівняльному аналізу бактеріального спектру в дітей з позитивними антитілами до GAD, які перебували на грудному вигодовуванні у жодної дитини не було виділено Enterobacter cloacae, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria haemolyticus, лише у 3-х дітей Іа підгрупи з 25-ти на грудному вигодовуванні мала місце грибкова флора (ч² = 62,76; р = 0,0001).

Аналіз частоти алергійних станів у дітей залежно від виду вигодовування та термінів введення штучних сумішей показав, що у 30,8 % дітей І групи та 30,8 % дітей ІІ групи, які вигодовувалися штучними сумішами на протязі перших 6 місяців життя, частіше вказували на розвиток харчової алергії до коров'ячого молока (КМ)

Слід відмітити зв'язок між частотою виявлення підвищених результатів загального Ig Е (ч² = 4,63, р = 0,0314) та Ат до білка КМ й ранніми термінами (перше півріччя) введення штучних низько адаптованих сумішей або КМ. У всіх дітей, які надалі вигодовувалися коров'ячим молоком, був підвищений рівень загального Ig E та At до білка коров'ячого молока. Таку саму динаміку можна відзначити в дітей, матері яких вживали КМ більш, ніж 500мл/добу під час годування. Отримані дані дають підставу вважати, що ранні терміни (0-6 міс.) введення штучних сумішей або КМ у дітей провокують схильність до алергійної реакції, що несуть в собі ризик пошкодження білком коров'ячого молока ПЗ.

Встановлено, що змінені показники загального IgE та At до білка коров'ячого молока у дітей переважно першого року мали значно більше відхилення від норми до віку (Іа підгрупа (120,2 ± 72,98) в 8 та Іб (110,96 ± 105,28) в 7,5 раза), ніж діти старші року життя, в обох підгрупах (ІІа (66,7 ± 56,8)та ІІб (66,36 ± 7,50) в 1,1раза; Іб (79,5 ± 22,65) в 1,32 раза), але статистично значущих паралелей щодо синтезу Ig E та At до білка коров'ячого молока у дітей на штучному або на природньому вигодовуванні при міжгруповому порівнянні (Іа та ІІа, Іб та ІІб, ІІа та ІІб, Іа та Іб) не знайдено. Діти з позитивними At до GAD та наявністю підвищених показників IgЕ в сироватці крові (OR = 60,0, р = 0,0107) на відміну від групи дітей з негативними At до GAD у сироватці крові (OR = 27,3) мали статистично значущий ризик формування ЦД 1-го у ранньому віці на штучному вигодовуванні. Наявність цієї відмінності дозволила нам припустити наявність зв'язку між позитивними At до GAD та підвищенням рівня IgЕ в сироватці крові дітей на штучному вигодовуванні. Для підтвердження наявності вірогідних міжгрупових відмінностей за частотою виявлення підвищеного рівня IgЕ в сироватці крові, було використано оцінку відношення шансів (OR) для ризику дебюту ЦД 1-го у дітей раннього віку. Було проведено оцінювання сили зв'язку між вибраними чинниками ризику формування ЦД 1-го типу в ранньому віці та раннім штучним вигодовуванням. Проведені розрахунки довели існування цього зв'язку (ч² =6,6, р = 0,0103). Таким чином, діти на ранньому штучному вигодовуванні мали вищий ризик до запуску імунологічного каскаду реакцій та мали достовірний шанс до формування At до GAD в порівнянні з когортою дітей без At до GAD. Відношення шансів довірчого інтервалута наявність виявлених змін дозволили нам зробити припущення про єдиний патогенетичний механізм та можливість залучення цих факторів до ризику формування ЦД 1-го типу

За даними бактеріологічного спектру кишківника, простежувалася така сама тенденція щодо дітей на штучному нераціональному вигодовуванні. Умовно-патогенна флора найчастіше представлена клебсіельоезною, грибковою інфекцією в підгрупах Іа та ІІа (ч² = 75,77; р = 0,0001). Облігатно-анаеробна флора товстої кишки також мала статистичну різницю від виду вигодовування (ч² = 30,48; р = 0,0001) в підгрупах GAD скомпроментованих. Прояви дисбактеріозу товстого кишківника в дітей, а саме, зниження загального рівня E.coli та біфідофлори на тлі заміни останньої на кокову флору, виявлено у 80,0 % дітей ІІа підгрупи. Порівяно з дітьми на грудному вигодовуванні тільки 2 дитини ІІб групи мали відхилення від норми (ч² =26,12; р=0,0001).

Під час проведення дисперсійного аналізу Краскла-Уолліса статистичних характеристик об'ємів споживання молока матір'ю під час вагітності та лактації було з'ясовано, що критерій Краскла-Уолліса (H = 43,4999; p = 0,0000) високо значущий (табл. 4.3). Це дає право стверджувати, що статистичні характеристики відповідних показників різних груп статистично значущо відрізняються між собою (р < 0,0125), а об'єм споживання коров'ячого молока матір'ю залежить від належності пацієнтів до тієї чи іншої підгрупи. Під час попарного порівняння з'ясовано, що вживання молока жінками під час вагітності або лактації достовірно відрізнявся в Ia та ІІа групах обстежених дітей (V = 1000,0 мл/добу). Зокрема в 2 рази перевищував об'єм вживання в порівнянні з підгрупами IІa та IІб (р_{ІІа-ІІб} = 0,003197; р < 0,0125) та в 5разів перевищував об'єм вжитого молока порівнно з групою Іб, також міжгрупові порівняння статистично достовірно відрізнялися в підгрупах Іа та Іб (р_Іа-Іб = 0,000004; р < 0,0125) та в групах ІІб та Іб (р_ІІб-Іб = 0,002643; р < 0,0125), що відображає зв'язок між об'ємом вжитого молока та наявністю Ат GAD в сироватці крові обстежених дітей як фактора предіабету в групі без ознак ЦД 1-го типу (Іа).

Порівняльний аналіз даних копрологічного дослідження виявив статистично значущу достовірність наявності нейтрального жиру і м'язових волокон в копрограмі, що дозволить нам стверджувати наявність стеатореї та креатореї І ступеня з достовірною різницею в підгрупах (Іа > Іб, ІІа > ІІб) з позитивними Ат GAD. Ці зміни свідчать про зниження екзокринної функції ПЗ у групах позитивних на антитіла до GAD не лише із встановленим ЦД 1-го типу (ІІа), але й у групі дітей не хворих на діабет (Іа)

За даними УЗД ПЗ діагностично значущих відмінностей не виявлено. Дилятацію проток та гіпоплазію підшлункової залози не виявлено в жодної дитини обох груп. «Зернистий» характер підшлункової залози 1,1 ± 1,1 % (Іа) та підвищений ехосигнал ультразвукової картини 5,3 ± 5,3 % (ІІб) також значущо не відрізняється, але у 14,3 ± 14,3 % (ІІа), 10,5 ± 7,2 % (ІІб) та у дітей в Iа підгрупі у 6,6 ± 2,6 % відмічено зниження ультразвукового ехосигналу. Дифузний характер зниження ехосигналу без змін розміру підшлункової залози свідчить про гострий стан на тлі дебюту цукрового діабету у дітей.

Аналіз щоденників харчування дітей І групи спостереження щодо відносних величин, відхилення від нормативів споживання білків, жирів, вуглеводів, калоражу та добового вжитого об'єму достовірно підтверджує порушення концепції раціонального та збалансованого вигодовування до всіх основних харчових інгредієнтів, але в протилежний бік (дефіцит). Діти переважно першого року життя, які були обстежені в І групі, мали відхилення порівняно із ІІ групою, з віковою нормою споживаємих основних інгредієнтів, найбільшою мірою жирів, на 18,9% (-6,9; 31,0 Lq; Uq) та меншою мірою білків, на 13,6 % (-6,9; 31,0 Lq; Uq) та вуглеводів на 0,8 % (-24,4; 23,9 Lq; Uq). Незначний відсоток дітей мав дефіцит калоражу на 0,6% (-14,0; 26,5 Lq; Uq), вищезазначені відхилення на тлі надлишку добового об'єму їжі на 21,8 % (0,0; 40,0 Lq; Uq). У порівняльному аналізі груп Іа > Іб статистично значущі відхилення (дефіцит) відзначено в Іа підгрупі щодо споживання білків (р_Іа-Іб = 0,0920); вуглеводів (р_Іа-Іб = 0,2954) та ккал (р_Іа-Іб = 0,9795). Недостатній вміст білка в раціоні дитини, особливо раннього віку, може викликати тяжкі порушення в стані здоров'я, таких, як гіпотрофія, анемія, гіповітамінози, та спричинити розвиток гострих респіраторних та інфекційних захворювань, що нерідко набувають затяжного характеру.

Результати вивчення у дітей ІІ групи спостереження відносних величин щодо відхилення від нормативів споживання білків, жирів, вуглеводів, калоражу та добового вжитого об'єму достовірно підтверджують значне порушення принципів раціонального харчування стосовно всіх основних харчових інгредієнтів. Діти, старші за рік, які переважно були в ІІ групі, взагалі мали відхилення (надлишок) від вікової норми споживаемих основних інгредієнтів, найбільшою мірою щодо відношенню до жирів (на 144,3 % (116,1; 181,3 Lq; Uq)), в меншою мірою щодо білків та вуглеводів (на 38,9 % (21,1; 66,6 Lq; Uq) та 15,9 % (7,62; 56,3 Lq; Uq)) відповідно). Також це стосується калоражу (на 15,9 % (7,62; 56,3 Lq; Uq)) та добового об'єму їжі (на 61,9 % (49,9; 93,9 Lq; Uq)). У порівняльному аналізі між підгрупами ІІа > ІІб статистично значущі відхилення (надлишок) відзначено в ІІа групі серед усіх визначених характеристик: білки (р_{ІІа-ІІб} = 0,1254); жири (р_{ІІа-ІІб} = 0,1567); вуглеводи (р_{ІІа-ІІб} = 0,0881); ккал (р_{ІІа-ІІб} = 0,3117); об'єм (р_{ІІа-ІІб} = 0,9517).

Дисперсійний аналіз Краскла-Уолліса статистичних характеристик результатів споживання білка між дітьми І та ІІ груп спостереження було з'ясовано, що критерій Краскла-Уолліса (Н (3, N = 131) = 21,62165, p = 0,0001)) значущий, це дає право стверджувати, що статистичні характеристики відповідного показника різних груп статистично значущі, а об'єм споживання білка на добу залежить від приналежності пацієнтів до тієї чи іншої групи.

При попарному аналізу Манна-Уїтні між групами порівняння І-ІІ доведено статистично значущі групові відмінності (р_І-ІІ = 0,000029; р_Іб-ІІб = 0,000206). За даними проведеного аналізу не можна стверджувати те, що ненормативне вживання білка на добу є етіологічним чинником розвитку ЦД 1-го типу в дітей раннього віку, але водночас скомпрометованість за ненормованим споживанням в ІІ групі можна розглянути як підґрунтя патологічного стану, спричинене цими чинниками. Але, на відміну порівняльних статистичних характеристик відносних величин, відхилень від нормативів (Іа - ІІа) споживання білка до віку вірогідно не відрізнялися, як у дітей із встановленим ЦД 1-го типу так, і в дітей без ознак останнього, але з позитивними At до GAD, p > 0,05 (р_Іа-ІІа = 0,417888). Але можна стверджувати, що діти мали однобічний склад білкового навантаження - переважно за рахунок білків тваринного походження (молочні продукти) протягом першого року життя та за рахунок рослинного походження білка, водночас з легко всмоктувальними вуглеводами - діти, старші за рік, в обох групах.

Дисперсійний аналіз Краскла-Уолліса статистичних характеристик відносних величин відхилень від нормативів по щоденного споживання жиру/добу між дітьми І та ІІ груп спостереження було з'ясовано, що критерій Краскла-Уолліса високий (H (3, N = 125) = 38,72653, p = 0,0001)), та дає підставу стверджувати, що рівень споживання жиру залежить від приналежності до тієї чи іншої групи та достовірно відрізняється під час попарного порівняння. Подальший статистичний аналіз за методом Манна-Уїтні демонструє достовірну різницю щодо споживання (надлишку//дефіциту) жиру щоденно в раціоні дитини між порівнювальними групами з уперше встановленим діабетом та у дітей без ознак діабету Іа - ІІа; Іб - ІІб підгруп та І-ІІ груп, p < 0,05 (р_Іа-ІІа = 0,020638; р_Іб-ІІб = 0,00001; р_І-ІІ = 0,00001). Додатковий аналіз харчових щоденників обох обстежених груп демонструє переважне вживання в раціоні жиру за рахунок жирів тваринного походження - молочного жиру в дітей раннього віку. Таким чином, прогностичним маркером, до яких на підставі наведених розрахунків можна віднести щоденне ненормативне та неякісне споживання жиру в раціоні дітей раннього віку, особливо в групі скомпрометованих за наявністю At до GAD.

Дисперсійний аналіз статистичних характеристик відхилень від нормативного добового раціону за рахунок вуглеводів в обстежених дітей з'ясовано, що показник Краскла-Уолліса також був високим (H (3, N = 125) = 12,09761 p = 0,0071)). За методом Манна-Уїтні, відмічено прогностичну значущість щодо ненормативного споживання вуглеводів у дітей груп порівняння за різними віковими категоріями. Вірогідно значущим є показник щодо прогностичного фактора ризику розвитку ЦД 1-го в дітей раннього віку в загальних групах з уперше встановленим ЦД 1 та групою дітей без ознак діабету (p < 0,05), як надлишкового щоденного вживання легких вуглеводів у раціоні дітей, старших за рік, так і дефіциту протягом першого року життя, але значно менший відсоток порівняно з білками та жирами, як з позитивними At до GAD (р_Іа-ІІа = 0,049142), так й група дітей, GAD не скомпрометована (р_Іб-ІІб = 0,015704).

Отже, порушення харчування у вигляді надмірного вживання жирів та вуглеводів, що підвищує вимоги до iнсулярного апарату, призводить до посилення його функції i подальшого виснаження в-клiтин.

Аналіз свідчить, що діти 1-3 років, мають високі статистичні характеристики щодо споживання основних інгредієнтів на тлі перевищеного добового калоражу (H (3, N = 125) = 36,47969, p = 0,0001)) та ненормованого об'єму разової та добової порції їжі (H (3, N = 123) = 10,92491 p = 0,0121)). Як свідчать дані статистичного аналізу, у групі пацієнтів з уперше встановленим ЦД 1 визначено значущу достовірну різницю (p < 0,05), головним чином за рахунок надлишкового калоражу в раціоні дітей Іа та ІІа підгруп (р_Іа-ІІа = 0,020638); Іб та ІІб (р_Іб-ІІб = 0,00001) та І та ІІ груп (р_І-ІІ = 0,00001). Вищезазначені показники частіше визначали в когорті дітей з позитивними At до GAD. Методом Манна-Уїтні встановлено вірогідно значущий показник щодо порушення щоденного добового об'єму харчування в обстежених дітей: загалом між І та ІІ групами (р_І-ІІ = 0,001379); Іб та ІІб підгрупами (р_Іб-ІІб = 0,001381). За даними рис. 4.4 можна визначити збільшення об'єму харчування на добу як у дітей першого року життя, так і у дітей раннього віку в обох групах, лише у 9,8 % дітей Iб підгрупи об'єм харчування відповідав віковим нормам.

Таким чином, характер вигодовування дітей раннього віку (кількість, якість, об'єм) у вигляді дефіцитного стану та хронічного виснаження ферментного і гормонального фону є головним програмуючим фактором схильності патологічного процесу у ПЗ.

Також відмічено залежність між частотою повторних респіраторних захворювань (1-2р/рік) у дітей, які перебували на грудному вигодовуванні, та дітей, які перебували на штучному вигодовуванні та мали в анамнезі три і більше епізодів респіраторної інфекції, часто в поєднанні з кишковими (ч² =16,49; р = 0,0001) та герпетичними інфекціями.

У групі дітей з наявним ЦД 1-го типу статистично значущо відрізняється (р < 0,05) кількість дітей з позитивними маркерами цитомегаловірусної інфекції, а саме, 61,5 % дітей ІІ групи та 36,4 % дітей без ознак ЦД 1-го типу (Р_І-ІІ = 0,0225), без статистично значущої різниці до маркерів ВПГ 1,2 типів І та ІІ групи порівняння 41,4 %та 50,0 % відповідно, (р_І-ІІ = 0,4323). Відмічено, що діти без ознак ЦД (67,7 %) частіше мали маркери до ВГ 6-го типу порівняно з хворими на ЦД 1-го типу (42,3 %), із статистично значущою різницею (р_{І-ІІ; Іа-ІІа; Іа-Іб} < 0,05). Статистично значуща різниця кількості позитивних маркерів у дітей з ознаками ЦД 1-го типу або без нього не є очікуваною, але детальне порівняння підгруп за наявними At до GAD у сироватці крові дає можливість цю групу віднести до групи ризику щодо захворювання на ЦД 1-го типу. Як видно, статистично значущо (р < 0,05) відрізняється частота виявлення маркерів у сироватці крові дітей Іа групи до ВГ 6-го типу (Р_Іа-ІІа = 0,0255) та ЦМВ (Р_Іа-ІІа = 0,0481), стосовно до маркерів ВПГ 1-го, 2-го типів (р_Іб-ІІб = 0,9359). Статистично значущої різниці ні в порівняльних групах, ні в підгрупах щодо ВЕБ інфекції не виявлено.

Дослідження титрів герпесвірусної інфекції в дітей у динаміці порівняно з нормативним показником були підвищенні у 1,5-2 рази та більше, частіше у дітей Iа та IIа підгруп, тобто з наявністю At до GAD, також мало місто міксінфікування трьома різновидами герпесвірусів порівняно з Іб підгрупою, де кількість маркерів герпесвірусного інфікування мали не більше 1-2 в сироватці крові. Слід також зазначити, що в дітей Іа групи гіперімуноглобулінемія до GAD поєднувалася з одноразовим підвищенням глюкози крові залежно від вікової норми.

У пацієнтів, які сформували Іб підгрупу, показники глюкози крові не мали відхилення від норми, але порівняльнокількісний уміст в сироватці крові глюкози вірогідно відрізнявся в дітей Іа (5,78 ± 0,5 ммоль/л) та Іб (4,13 ± 0,57 ммоль/л) підгруп.

Таким чином, отримані дані можуть характеризувати більш виражений зв'язок між наявністю інфікування на ЦМВ (р = 0,0225) та ВГ 6-го типу (р = 0,0189) та вуглеводного порушення у дитини.

При обстеженні на респіраторні віруси найбільшу питому вагу мали антитіла до аденовірусів в дітей усіх підгруп (Іа - 87,5 ± 12,5 %; Іб - 48,3 %; ІІа - 85,7 ± 14,3 %; ІІб - 68,4 ± 10,9 %), майже кожна 4 дитина Іа підгрупи - 28,6 ± 18,4 %; Іб підгрупи - 26,3 ± 10,4 % та лише 12,5 ± 12,5 % в ІІа підгрупі мала позитивний аналіз до вірусу парагрипу. РС- вірус не мав статистично значущої різниці в підгрупах Іб (19,7 ± %) та ІІб (5,3 ± 5,3 %). Вірус грипу не мав позитивного результату в жодному випадку. Аналіз залежності між наявністю аденовірусної інфекції та дебютом ЦД 1-го типу у дітей раннього та дошкільного віку довів існування цього зв'язку. (ч² = 3,89, р = 0,487). Залежно від наявності At до GAD також підтверджено зв'язок фактору ризику ЦД 1-го типу в дітей у комбінації вищезазначених фактора (аденовірусної інфекції та антитіл до GAD) (ч² = 6,51, р = 0,0108). Таким чином, аденовірусну інфекцію можна вважати додатковим фактором ризику розвитку ЦД у дітей.

За результатами проведеного дослідження в дітей груп порівняння виявлено зниження від середньої норми СД₂₂₊ у пацієнтів з ЦД 1-го типу (0,9 ± 0,2). У групі без ознак ЦД, але з позитивними маркерами герпесвірусів відхилень по СД₂₂₊ не виявлено, р ? 0,05. Таким чином, дефіцит кластерів диференціювання (СД₂₂₊) та збільшення СД₁₆ в дітей, які захворіли на ЦД, свідчить про імунологічну недостатність. Таким чином, ураховуючи визначені розрахунки, можна визначити статистичні зв'язки факторів ризику розвитку ЦД 1-го типу за наявністю дефіциту кластерів диференціювання (СД₂₂₊) та збільшення СД₁₆₊ в дітей інфікованих на герпесвіруси раннього та дошкільного віку (р < 0,05).

Порівняльний аналіз рівня амілази, ліпази, С-пептиду, інсуліну у дітей в дебюті ЦД 1-го типу та у дітей не хворих на ЦД 1-го типу показав, що у дітей, які захворіли на ЦД, закономірною є тенденція до зниження інсуліну 5,25; 4,2 мкМЕ/мл та С-пептиду 0,34; 0,92 нг/мл (ІІа; ІІб відповідно), але одночасно з тим у дітей І групи спостереження з позитивними At до GAD середній рівень інсуліну 6,40 (5,8; 25,6) мкМЕ/мл значно знижений порівняно з дітьми, у яких немає антитіл до глютамінокислої декарбоксилази 16,0 (6,8; 23,4) мкМЕ/мл. Навпаки, у дітей Іб підгрупи середній рівень амілази та С-пептиду вірогідно менший, ніж у дітей Іа підгрупи.

У дітей без ознак ЦД 1-го типу дані ліпази в сироватці крові мали менш значну варіабельність показників та схильність медіани до мінімальних значень, зокрема одним з провідних факторів виснаження ферментів ПЗ в обстежених дітей можна вважати раннє штучне вигодовування. Менш суттєві відмінності можна стверджувати щодо амілази в сироватці крові. На відміну від амілази, показник Краскла-Уолліса був високим в обстежених дітей щодо середнього рівня ліпази (Н = 9,6415, р = 0,0219) та інсуліну (Н = 25,1223, р = 0,0001) в дітей І та ІІ груп, але без наявних антитіл до GAD та мав вірогідно значущу відмінність (р_Іб-_ІІб < 0,05); навпаки, С-пептид в міжгруповому порівнянні І та ІІ груп, але з наявними антитілами до GAD також був високим (Н = 12,2471, р = 0,0066), р_Іа-_ІІа < 0,05. Таким чином, можна відмітити зв'язок між наявністю At до GAD та проявами функціонального напруження підшлункової залози в дітей, якими можна вважати рівень С-пептиду (MW р_Іа-_ІІа = 0,0101, р = 0,0066). Функціональний стан підшлункової залози з достовірною різницею визначено у дітей захворівших на ЦД 1-го типу за рівнем ліпази (MW р_Іб-_ІІб = 0,0097, р = 0,0219) та інсулін (MW р_Іб-_ІІб = 0,00025, р = 0,0001).

Проведений аналіз інтеркореляцій біохімічних показників С-пептиду, інсуліну в обстежених дітей за допомогою коефіцієнта Спірмана доводить наявність високого ступеня інтеграції (кількості статистично значущих зв'язків) усіх показників, які включені в кореляційну структуру, бо кожен з вибраних показників має декілька зв'язків.

Для того, щоб з'ясувати, які чинники/показники слід обов'язково враховувати під час здійснення прогнозу аутоімуного пошкодження ПЗ було виконано процедуру множинного логістичного регресивного аналізу На підставі проведених розрахунків доведено імовірність зв'язку між синтезом At до GAD та такими чинниками, як раннім штучним вигодовуванням (коров'яче молоко), дефіцит добового калоражу в щоденному раціоні та наявності інфекції аденовірус та вірус герпесу 6-го типу. За даними проведеної логістічної множинної регресії рівень статистичної значущості становить 92,2 %, що дозволяє віднести ці фактори до групи високого ризику формування вище зазначених антитіл в організмі дитини раннього віку. За результатами проведеного аналізу було створено рівняння множинної регресії: Logit P (z) = 8,497 - (3,243 * раннє штучне вигодовування) - (2,589 * ккал дефіцит) - (2,789 * ВГ 6 типу) - (2,346 * аденовірус)

Статистичні характеристики множинної логістичної регресії факторів теоритичного програмованого ризику розвитку ЦД 1-го типу, за умови GAD позитивних антитіл та мікстінфекції (аденовірус та цитомегаловірус) та водночас навантаження раціону за рахунок вуглеводів та зменшення рівня ліпази в сироватці крові від вікової норми збільшує ризик розвитку діабету в дітей раннього віку. Імовірність становить 93,4 %, що дозволяє віднести цю групу паціентів до групи високого ризику розвитку ЦД 1-го типу в ранньому та дошкільному віку. За результатами проведеного аналізу було створено рівняння множинної регресії: Logit P (z) = 33,222 - (6,598 * ЦМВ) - (10,511 * аденоввірус) - (4,427* надлишок вуглеводів) - (0,700 * рівень ліпази). Якість створеної моделі перевірено за допомогою процента конкордації (показники належності до підгрупи, що спостерігаються, було протиставлено та передбачено на основі розрахованої моделі).

ВИСНОВКИ

1. У роботі подано нове вирішення актуального завдання сучасної педіатрії, а саме: оптимізація прогнозування ЦД 1 у дітей раннього та дошкільного віку на підставі вивчення маркерів пошкодження ПЗ та оцінки патогенетичної ролі вірусної інфекції й нераціонального харчування в розвитку ЦД 1-го типу.

2. Медико-соціальними факторами ризику розвитку ЦД 1-го типу в дітей раннього та дошкільного віку є: викидні під час попередніх вагітностей у матерів (OR = 4,2, р = 0,0284), вживання «фастфуду», слабоалкогольних напоїв під час вагітності та лактації (OR = 2,9, р = 0,0450), перенесена ГРІ під час вагітності, припадаючи на термін 12 ? 24 тижнів гестації (р < 0,05) та спадкова обтяженість на ЦД 1-го та 2-го типів (OR=5,9, р = 0,0009).

3. До особливостей термінів введення штучних сумішей, у дітей, які вигодовувались низько адаптованими сумішами, або КМ на першого півріччя життя, на відміну від дітей, які вигодовувались грудним молоком або високо адаптованими сумішами є вірогідна більша частота виявлення At до GAD, (р < 0,05). Значне підвищення ризику розвитку ЦД 1-го типу, у дітей старше за рік, обумовлює надлишкове споживання на добу білків (p = 0,0001), жирів (p = 0,0001), вуглеводів (p = 0,0071), ккал (p = 0,0001) та об'єму разової порції (p = 0,0121) в асоціації з гіперпродукцією At до GAD.

4. Прогностично значущим критерієм ризику аутоімуного пошкодження ПЗ у дітей є вірогідно більша частота виявлення вірусу герпесу 6-го типу (Р_Іа-ІІа=0,0255, ВШ=8,456). Цитомегаловірусна інфекція є фактором ризику розвитку ЦД 1-го типу (Р_Іа-ІІа=0,0481, ВШ=25,609) про, що свідчать найвищі рівні глікемії у дітей скомпрометованих за At до GAD (5,78±0,5 ммоль/л) в порівнянні з підгрупою дітей, у яких не виявлено At до GAD (4,13±0,57 ммоль/л).

5. До особливостей імунологічної відповіді у дітей захворівших на ЦД 1 достовірно частіше відмічається зниження рівня СД22+ та збільшення середніх показників СД16, порівняно з дітьми без ознак ЦД 1. Визначення рівня СД16, СД22, за умов асоціації ЦМВ, ВГ 6 або аденовірусної інфекції та гіперпродукції Аt до GAD обумовлює значне підвищення ефективності ранньої діагностики порушень функціонального стану ПЗ у дітей.

6. Розвиток напруженого функціонального стану ПЗ, у дітей не хворих на ЦД 1-го типу, а саме, відносного дефіциту показників інсуліну (6,40 мкМЕ/мл<16,0 мкМЕ/мл, р=0,0001) та рівня ліпази (Н=9,6415, р=0,0219) в асоціації з гіперпродукцією Аt до GAD на тлі ранніх термінів штучного вигодовування, обумовлює значне підвищення ризику розвитку ЦД у даної категорії дітей. Водночас, про дисфункцію ПЗ у цих дітей свідчать прояви стеатореї, креатореї за даними копрологічного дослідження.

7. До критеріїв, які слід враховувати під час прогнозування ризику формування Аt до GAD та ризику розвитку ЦД 1-го типу у дітей раннього та дошкільного віку, який ґрунтується на визначенні найбільш значущих маркерів функціонального стану ПЗ (ліпази, інсуліну), належать наявність аденовірусної, герпесвірусної інфекцій в поєднанні з надлишковим споживанням основних нутріентів на добу у дітей старше за рік, та переважно дефіциту нутріентів в раціоні дітей першого року життя, терміни введення КМ в раціон дітей першого року життя, об'єм КМ, вживаємого жінкою під час вагітності або лактації. Створений із використанням зазначених критеріїв спосіб прогнозу сприяє спрощенню та підвищенню ефективності профілактичної роботи лікарів практичної охорони здоров'я.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Результати дослідження дають підстави рекомендувати:

1. При формуванні групи дітей індивідуального ризику щодо розвитку ЦД 1-го типу, з урахуванням негативного впливу на функціональний стан ПЗ, таких анамнестичних факторів, як: терміни введення КМ - перше півріччя, або об'єм споживаемого КМ жінками під час вагітності або лактації перевищував 200 мл/добу, зловживання жінками продуктами «фастфуду» під час вагітності та лактації, перенесена ГРІ до 24 тижня гестації, у сукупності з обтяженою спадковістю на ЦД 1-го, 2-го типів, дитячим лікарям поліклінічної служби, рекомендується визначення рівня глюкози крові та контроль рівня ліпази, інсуліну в сироватці крові, водночас проводити раціоналізацію основних нутріентів в щоденному раціоні.

2. З метою прогнозування ризику розвитку ЦД 1-го типу у дітей раннього та дошкільного віку рекомендується використовування розробленої прогностичної моделі, яка передбачає обстеження на ЦМВ, аденовірусну інфекцію, контроль ліпази в сироватці крові в асоціації з визначенням щоденного вживання вуглеводів в раціоні.

Практичне значення:

Розроблений нами комплекс клініко-лабораторних досліджень дозволяє лікарю закладу практичної охорони здоров'я удосконалити рівень діагностики та прогнозування ризику розвитку ЦД 1 у дітей раннього та дошкільного віку .

Доведена необхідність урахування оцінки маси тіла при народжені в асоціації з анамнестичними даними щодо нераціонального харчування вагітної жінки або перенесеної ГРІ на 12-24 тижнях гестації, нераціонального вживання КМ під час вагітності або лактації, використовування штучних сумішей або КМ на першому півріччі життя, спадкову обтяженість за ЦД 1, 2-го типів у близьких родичів дозволяє сімейному лікарю, лікарю-педіатру поліклінічної служби суттєво підвищити якість профілактичних заходів щодо розвитку ЦД 1 у дітей.

Визначення рівня СД16+, СД22+, за умов асоціації ЦМВ, ВГ 6 або аденовірусної інфекції та гіперпродукції Аt до GAD сприяє підвищенню ефективності ранньої діагностики порушень функціонального стану ПЗ у дітей.

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. Издание шестое дополненное. - Москва, 2013. - 120 с.

2. Александров А.А. Мерцательная аритмия и сахарный диабет: в борьбе за майку лидера / А.А. Александров // Consilium medicum (эндокринология). - 2010. - Т. 12, № 12. - С. 28-36.

3. Аметов А.С. Избранные лекции по эндокринологии / А.С. Аметов. - М: ООО «Медицинское информационное агентство». - 2011. - 544 с.

4. Атлас Диабета IDF: [Електронний ресурс]. - 2013. - Режим доступу: www.idf.org/diabetesatlas. - С. 22-82

5. Богомолов М.В. Сахарный диабет у детей и подростков / М.В. Богомолов. - М.: Эксмо, 2011. - 281 с.

6. Гарднер Д. Базисная и клиническая эндокринология. Книга 1; пер. с анг., под ред. Г.А. Мельниченко / Д. Гарднер, Д. Шобек. - М.: БИНОМ, 2010. - 464 с.

7. Гарднер Д. Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2; пер. с анг., под ред. Г.А. Мельниченко / Д. Гарднер, Д. Шобек. - М.: БИНОМ, 2011. - 696 с.

8. Генделека Г.Ф. Превентивная диабетология / Г.Ф. Генделека. - Одесса: ВМВ, 2013. - 608 с.

9. Григорян О.Р. Сахарный диабет и беременность: научно-практическое руководство; под ред. И.И. Дедова / О.Р. Григорян, Е.В. Шереметьева, Е.Н. Андреева. - М.: Издательский дом Видар. - 2011. - 152 с.

10. Дедов И. И., Кураев Т. K., Петеркова В. А. Сахарный диабет у детей и подростков. Рук-во. 2-е изд. ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 272 с.

11. Дедов И.И. Российский консенсус по терапии сахарного диабета у детей и подростков / И.И. Дедов, В.А. Петеркова, Т.Л. Кураев // Педиатрия. - 2010. - Том 89, № 5. - С. 6-14.

12. Дедов И.И. Сахарный диабет - опаснейший вызов мировому сообществу / И.И. Дедов // Вестник РАМН. - 2012. - № 1. - С. 7-13.

13. Демина А.В. Энтеровирусы: многообразие клинических проявлений / А.В. Демина, С.В. Нетесов // Бюллетень Со РАМН. - 2009. - № 6 (140). - С. 116-126.

14. Довідник основних показників діяльності ендокринологічної служби України за 2011 рік // Ендокринологія. - 2012. - Т. 17, № 1. Додаток. - 36 с.

15. Закон України «Про безпечність та якість харчових продуктів» № 771/97 ВР від 23.12.1997 р. // Відомості Верховної Ради України. - 1998. - № 19. - С. 98.

16. Закон України «Про дитяче харчування» № 142 від 14.09.2006 р. // Відомості Верховної Ради України. - 2006. - № 44. - С. 433.

17. Закон України «Про молоко та молочні продукти» № 1870 від 24.06.2004 р. // Відомості Верховної Ради України. - 2004. - № 47. - С. 513.

18. Закон України «Про охорону дитинства» № 2402 від 26.04.2001 р. // Відомості Верховної Ради України. - 2001. - № 30. - С. 142.

19. Зелінська Н.Б. Стан надання спеціалізованої допомоги дітям з ендокринною патологією в Україні у 2010 році. [Електронний ресурс] / Н.Б.Зелінська, С.І. Осташко, Н.Г. Руденко // Режим доступу: http://www.mif-ua.com/archive/article/17758

20. Зефирова Г.С. Кетоацидоз, прекамотозное состояние, гиперкетомическая, гиперосмолярная кома / Г.С. Зефирова. - М.: Медицина, 2011. - 280 с.

21. Корицький Г.І. Сучасний стан ендокринологічної служби на Тернополі Сумський державний університет / Корицький Г. І. // Журнал клінічних та експериментальних медичних досліджень. - 2013. - Т. 1, № 2. - С. 238-242.

22. Кроненберг Г.М. Нейроэндокринология; пер. с англ. под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко / Г.М. Кроненберг, Ш. Мелмед, К.С. Полонски, П.Р. Ларсен. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 472 с.

23. Кроненберг Г.М. Ожирение и нарушение липидного обмена; пер. с англ. под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко / Г.М. Кроненберг, Ш. Мелмед, К.С. Полонски, П.Р. Ларсен.. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 264 с.

24. Кроненберг Г.М. Сахарный диабет и нарушения углеводного обмена; пер. с англ. под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко / Г.М. Кроненберг, Ш. Мелмед, К.С. Полонски, П.Р. Ларсен. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 448 с.

25. Кураева Т.Л. Генетика моногенных форм сахарного диабета / Т.Л. Кураева, Л.И. Зильберман, Е.В. Титович, В.А. Петеркова // Сахарный диабет. - 2011. - № 1. - С. 20-27.

26. Медичні інформаційні системи в діагностиці, лікуванні і прогнозуванні цукрового діабету: монографія / С.М. Злепко, І.І. Хаїмзон, Н.М Сурова, П.Г. Прудиус, С.В. Тимчик, О.Ю. Азархов; Вінниц. нац. техн. ун-т. - Вінниця: ВНТУ, 2013. - 187 с.

27. Наказ МОЗ України № 127 від 15.02.2013 «Про удосконалення організації надання ендокринологічної допомоги населенню України» та з метою підвищення якості надання медичної допомоги дітям, хворим на ендокринологічні захворювання, шляхом моніторингу.

28. Нестерова И.В. Динамика изменений фенотипа и функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов у иммунокомпрометированных детей с повторными ОРВИ, ассоциированными с герпесвирусными инфекциями, на фоне комбинированной интерфероно- и иммунотерапии / И.В. Нестерова, С.В. Ковалева, Г.А. Чудилова и др. // Цитокины и воспаление. - 2014. - Т. 13, № 1. - 113 с.

29. Няньковський С.Л. Особливості вигодовування дітей першого року життя в Україні та його вплив на частоту реакцій харчової гіперчутливості, захворюваність у дітей перших 2 років життя / С.Л. Няньковський, О.С. Івахненко, Д.О. Добрянський та ін. // Здоровье ребенка. - 2010. - №3. - С. 156-160.

30. Паньків В.І. Стан ендокринологічної служби України та перспективи розвитку медичної допомоги хворим з ендокринною патологією / [Електронний ресурс] / В.І. Паньків // Режим доступу: www.http://health-ua.com/articles/1342.html.

31. Про затвердження Клінічного протоколу медичного догляду за здоровою дитиною віком до 3 років. Наказ МОЗ України № 149 від 20.03.2008 р. - 91 с.

32. Про затвердження Норм фізіологічних потреб населення України в основних харчових речовинах та енергії. Наказ МОЗ України № 272 від 18.11.99 р. [Електронний ресурс] / - Режим доступу: http://zakon2.rada.gov.ua/laws/show/z0834-99

33. Протасенян И.И. Энтеровирусная инфекция у детей в Хабаровске / И.И. Протасеня, В.П. Молочный // Детские инфекции. - 2010. - Т. 9, № 1. - С. 8-12.

34. Пересипкіна Т.В. Динаміка стану здоров'я підлітків України / Т.В. Пересипкіна // Здоровье ребенка. - 2014. - № 1. - С. 12-15 [Електронний ресурс] / - Режим доступу: http://nbuv.gov.ua/UJRN/Zd_2014_1_5.

35. Шадрін О.Г. Сучасні тенденції в харчуванні дітей раннього віку (12-36 міс.): європейський та світовий досвід / О.Г. Шадрін, Д.О. Добрянський, С.Л. Няньковський та ін. // Здоровье ребенка. - 2013. - № 2 (45) [Електронний ресурс]. - Режим доступу: http://www.mif-ua.com/archive/article/35828

36. Пузикова О.З. Ранняя диагностика микрососудистых осложнений зрительного анализатора у детей и подростков при сахарном диабете 1-го типа / О.З. Пузикова, А.А. Афонин, Л.С. Михайличенко // Педиатрия. - 2011. - Т. 90, № 6. - С. 6-11.

37. Рылова А.В. Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы у подростков с сахарным диабетом 1-го типа и пути ее коррекции / А. В. Рылова // Здоровье ребенка. - 2011. - № 6 (33). - С. 78-81.

38. Сахарный диабет. Диагностика, лечение, профилактика / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. - М: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2011. - 808 с.

39. Сахарный диабет. Острые и хронические осложнения / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. - М: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2011. - 480 с.

40. Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика/ И.И. Дедов, М.В. Шестакова, Е.Н. Андреева, И.М. Беловалова, О.К. Викулова и др.; под. ред.: И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. - М.: МИА, 2011. - 801 с.

41. Статистика цукрового діабету у дітей України в таблицях і графіках / Під редакцією Н.Б. Зелінської. - К.: РВХ «Ферзь», 2013. - 16 с.

42. Справочник по лабораторной диагностике «Синэво» / Под редакцией Небыльцовой О.В. - К.: ООО «Доктор - Медиа», 2013. - 634с.

43. Сторожаков Г.И. Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения поражения сердца у больных с сахарным диабетом / Г.И. Сторожаков, О.А. Эттингер, И.К. Швецова // Атмосфера. Новости кардиологии. - 2010. - № 4. - С. 2 - 11.

44. Сунцов Ю.И. Эпидемиология сахарного диабета и прогноз его распространенности в Российской Федерации / Ю.И. Сунцов, Л.Л. Болотская, И.В. Казаков // Сахарный диабет. - 2011. - № 1. - C. 15-17.

45. Суплотова Л.А. Эпидемиологические аспекты сахарного диабета 2 типа с манифестацией заболевания в молодом возрасте / Л.А. Суплотова, Л.Н. Бельчикова, Н.А. Рожнова // Сахарный диабет. - 2011. - № 1. - С. 11-13.

46. Титов В.Н. Филогенетическая теория общей патологии. Патогенез метаболических пандемий. Сахарный диабет: монография / В.Н. Титов. - Москва: ИНФРА-М, 2014. - 222 с.

47. Томей А.І., Передрій О.А., Шеверя С.Ю. Аналітична оцінка динаміки розвитку ендокринних захворювань у дітей міста Ужгород / А.І. Томей, О.А. Передрій, С.Ю. Шеверя // Проблеми клінічної педіатрії. - 2011. - №3(13). - С. 61 - 66.

48. Томей А. І. Рівень тривожності у дітей з ожирінням / А. І. Томей, А. М. Томей, С. Ю. Шеверя // Проблеми клінічної педіатрії. - 2013. - № 2. - С. 72-77.

49. Факторы риска сахарного диабета. Дефицит инсулина. [Електронний ресурс]. - Режим доступу: http://medicalplanet.su/Patfiz/182.html

50. Харченко, Ю.П. Клинические аспекты диагностики и течения отдельных форм герпесвирусной инфекции на современном этапе / Ю.П. Харченко, Т.Г. Подгорная, Н.Б. Кирпичева и др. // Здоровье ребенка. - 2011. № 6 (33). - С. 74-77.

51. Хвороби ендокринної системи у дітей / Г.С. Сенаторова, Т.В.Чайченко, Л.Г.Тельнова, О.О.Ріга. - Х., ХНМУ, 2011. - 138 с.

52. Центр медичної статистики МОЗ України. [Електронний ресурс] / - Режим доступу: http://www.moz.gov.ua/ua/portal/oth_stat.html.

53. Эндокринология по Вильямсу. Сахарный диабет и нарушения углеводного обмена; пер. с англ. под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М., 2010. - 640 с.

54. Эндокринология. Клинические рекомендации / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - 2-е изд. испр. и доп. - М.: Литтера, 2012. - 320 с.

55. Abrams S.A. Systematic Review of Controlled Trials of Lower-Protein or Energy-Containing Infant Formulas for Use by Healthy Full-Term Infants / S.A. Abrams, K.M. Hawthorne, M.A. Pammi // Adv. Nutr. - 2015. - Mar 13. - № 6 (2). - P. 178-188.

56. Agostoni C. Role of dietary factors and food habits in the development of childhood obesity: a commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition / C. Agostoni, C. Braegger, T. Decsi [et al.] // JPGN. - 2011. - V. 52. - P. 662 - 669.

57. Agostoni C., Turck D. Is Cow's Milk Harmful to a Child's Health? / C. Agostoni, D. Turck // Journal of Pediatric Gastroenterology & Nutrition. - 2011. - Issue 6 - Р. 594-600.

58. Al-Shaheeb A. Enterovirus infections are common in children at risk of type 1 diabetes and associated with transient and persistent autoimmunity. / A. Al-Shaheeb, R. Talati, J. Catteau, K. Sanderson, Z. Niang, W. Rawlinson et al // 2010. -№ 59(suppl 1). - A 67 - OR.

59. Andersson M. Prevention of iron deficiency in infancy, childhood and adolescence / M. Andersson, R.F. Hurrell // Annales Nestle. - 2010. - №. 68 (3). - P. 120-131.

60. Aumeunier A. [Electronic sours] // Режим доступу: Systemic Toll-like receptor stimulation suppresses experimental allergic asthma and autoimmune diabetes in NOD mice PLoS One (2010) 5:e11484. doi.:10.1371 / journal. pone. 0011484

61. Baker R.D. Clinical report: Diagnosis and prevention of iron deficiency and iron - deficiency anemia in infants and young children (0-3 years of age) / R.D. Baker, F.R. Greer and The Committee On Nutrition AAP // Pediatrics. - 2010. - V. 126 (5). - P. 1046 - 1050.

62. Ballali S., Lanciai F. Functional food and diabetes: a natural way in diabetes prevention? / S. Ballali, F. Lanciai // International Journal of Food Sciences & Nutrition. - 2012. - №. 63 - P. 51-61

63. Bennett K., James C. Four novel cases of permanent neonatal diabetes mellitus caused by homozygous mutations in the glucokinase gene. / K. Bennett, C. James, A. Mutair, H. Al-Shaikh et al // Pediatr Diabetes. - 2011. - №12(3 Pt 1). - P. 192-196.

64. Birch L.L. Right sizing prevention. Food portion size effects on children's eating and weight / L.L. Birch, J.S. Savage, J.O. Fisher // Appetite. - 2015. - №88. - P. 11-16.

65. Borchers A.T. The geoepidemiology of type 1 diabetes / A.T. Borchers, R. Uibo, M.E. Gershwin // Autoimmun Rev. - 2010. - V. 9. - № 5 - A355 - 365.

66. Boyce J.A. Guidelines for the diagnosis and management of food allergy in the United States: report of the NIAID-sponsored expert panel / J.A. Boyce A. Assa'ad., A.W. Burks, S.M. Jones, H.A. Sampson, Wood R.A., Plaut M., Cooper S.F., Fenton M.J., Arshad S.H., Bahna S.L., Beck L.A., Byr Bredbenner C., Camargo C.A. Jr, Eichenfield L., Furuta G.T., Hanifin J.M., Jones C., Kraft M., Levy B.D., Lieberman P., Luccioli S., McCall K.M., Schneider L.C., Simon R.A., Simons F.E., Teach S.J., Yawn B.P., Schwaninger J.M. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 126. -S. 1 - 58.

67. Bruno G. Epidemiology and costs of diabetes. / G. Bruno, A. Landi // Transplantation Proceedings. - 2011. - №. 43(1). - P. 327-329.

68. Butte N.F. Nutrient intakes of US infants, toddlers, and preschoolers meet or exceed dietary reference intakes / N.F. Butte, M.K. Fox, R.R. Briefel [et al.] // J. Am. Diet Assoc. - 2010. - V. 110 (suppl. 3) - P. 27-37.

69. Cabrera-Rode E. Echovirus Epidemics, Autoimmunity, and Type 1 Diabetes. / E. Cabrera-Rode, O. Dнaz-Horta, A. Toniolo, L. Sarmiento. // Type 1 Diabetes - Pathogenesis, Genetics and Immunotherapy-2012. - Р. 211-230.

70. Caffarelli C. Cow's milk protein allergy in children: a practical guide / C. Caffarelli, F. Baldi, B. Bendandi, L. Calzone, M Marani., P. Pasquinelli EWGPAG // Ital. J. Pediatr. - 2010. - Vol. 15. - P. 36-45.

71. Cardwell C.R. Maternal age at birth and childhood type 1 diabetes: a pooled analysis of 30 observational studies. C.R. Cardwell, L.C. Stene, G. Joner et al. // Diabetes. - 2010. - № 59. - Р. 486-494.

72. Cardwell C.R. Birthweight and the risk of childhood-onset type 1 diabetes: a meta-analysis of observational studies using individual patient data / C.R. Cardwell, L.C. Stene, G. Joner et al // Diabetologia. - 2010. - № 53. - Р. 641-651.

73. Chaychenko T. Metabolic syndrome in children: cardiometabolic disorders and social background / T. Chaychenko, G. Senatorova // Hormone Research in Paediatrics. - 2013. - Vol. 80 (suppl. 1/13). - P. 250.

74. Cold Virus May Trigger Type 1 Diabetes Children With Diabetes 10 Times More Likely to Have Enterovirus Infection [Electronic sours] // Режим доступу: http://diabetes.webmd.com/news/2011.02.03/ cold-virus-may-trigger-type-1-diabetes?page=2

75. Cowbrough K. Feeding the toddler: 12 months to 3 years - challenges and opportunities / K. Cowbrough // Journal of Family Health Care. - 2010. - Vol. 20(2). - P. 49-52.

76. Dall T.M. The economic burden of diabetes / T.M. Dall, Y. Zhang, Y.J. Chen et al. // Health Aff. - 2010. - Vol. 29, № 2. - P. 297-303.

77. Diabetes. [Electronic sours] // Режим доступу: co.uk/news/2010/Nov/ research-into-perforin-protein-which-plays-a-part-in-type-1-diabetes-94074998.html

78. Diaz-Horta O. Enteroviruses and causality of type 1 diabetes: how close are we? / O. Diaz-Horta, A. Baj, G. Maccari, A. Salvatoni, A. Toniolo // Pediatric Diabetes. - 2012. - Vol. 13. - P. 92-99.

79. Diaz-Horta O. Relationship of type 1 diabetes to ancestral proportions and HLA DR/DQ alleles in a sample of the admixed Cuban population / O. Diaz-Horta, A. Cintado, M.E. Fernandez-De-Cossio et al. // Ann Hum Biol. - 2010. - Vol. 37. - P. 778-788.

80. Dietary guidelines for Americans (2010) / US Department of Agriculture, US Department of Health and Human Services. - 7th ed. - Washington, DC: US Government Printing Office. - 2011. - Р. 95.

81. Dyck R. Epidemiology of diabetes mellitus among First Nations and non-First Nations adults / R. Dyck, N. Osgood, T.H. Lin, A. Gao, M.R. Stang // Canadian Medical Association Journal. - 2010. - № 182(3). - P. 249-256.

82. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition, and Allergies (NDA). -Scientific Opinion on Dietary reference values for water // EFSA Journal. - 2010. - № 8. - P. 1459-1507.

83. EFSA. Scientific Opinion on Dietary Reference Values for fats, including saturated fatty acids, polyunsaturated fatty acids, monounsaturated fatty acids, trans fatty acids, and cholesterol // EFSA Journal. - 2010. - № 8(3). - P. 1461-1481.

84. Ehehalt S. Prediction model for the incidence and prevalence of type 1 diabetes in childhood and adolescence: evidence for a cohort-dependent increase within the next two decades in Germany. Pediatr Diabetes / S. Ehehalt, K. Dietz, A. Willasch, A. Neu et al. - 2012 Feb. - № 13(1). - Р. 15-20.

85. Eichler K. Effects of micronutrient fortified milk and cereal food for infants and children: a systematic review / K. Eichler, S. Wieser, I. Rьthemann, U. Brьgger // BMC Public Health. - 2012. - V. 12. - P. 506-518.

86. El-Ganzory M.M. Infants of diabetic mothers: echocardiographic measurements and cord blood IGF-I and IGFBP-1 / M.M. El-Ganzory, S.A. El-Masry, R.A. El-Farrash, M.A. Mohamed et al. // Pediatr Diabetes. - 2012. - № 13(2). - Р. 189-196.

87. Escribano J. European Childhood Obesity Trial Study Group. Effect of protein intake and weight gain velocity on body fat mass at 6 months of age: the EU Childhood Obesity Programme / J. Escribano, V. Luque, N. Ferre, G. Mendez-Riera, B. Koletzko, V. Grote, H. Demmelmair, L. Bluck, A. Wright, R. Closa-Monasterolo // International jornal of obesity. (Lond). - 2012 Apr. - №36 (4). - Р. 548-553.

88. European micronutrient recommendations aligned: a general framework developed by EURRECA / R.A. Dhonukshe-Rutten, L. Timotijevic, A.E. Cavelaars, M.M. Raats, L.S. de Wit, E.L. Doets, G. Tabacchi, B. Roman, J. Ngo-de la Cruz, M. Gurinovic, L.C. de Groot, P. van `t Veer (2010). // Eur J Clin Nutr. - 2010 Jun. - № 64 Suppl 2. - Р. 2-10.

89. Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents: Summary Report / Ed. by R.W. Kavey, D.G. Simons-Morton, J.M. de Jesus // Pediatrics. - 2011. - V. 128. - № 6. - P. 213-256.

90. Fats and fatty acids in human nutrition. Report of an expert consultation, FAO Food and Nutrition Paper 91 (Final report). - FAO: Rome. - 2010. [Electronic sours] - Режим доступу: - http://www.fao.org/fileadmin/user_upload/nutrition/ docs/requirements/fatsandfattacidsreport.pdf