Оксидантні механізми порушень стану магістральних судин і серця у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу та їх корекція

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ?Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

На правах рукопису

УДК: [616.379 - 008.64:616.12 - 008.331.1:616.13] - 085:612.015.11(043.3)

Дисертація на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Оксидантні механізми порушень стану магістральних судин і серця у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу та їх корекція

14.01.02 _ Внутрішні хвороби

РАДЗІШЕВСЬКА ЯРОСЛАВА КОСТЯНТИНІВНА

Науковий керівник:

Кочуєва Марина Миколаївна

доктор медичних наук, професор

Харків _ 2016

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ВСТУП

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

1.1 Роль факторів оксидативного стресу в механізмах розвитку порушень структурно-функціонального стану серця і магістральних судин у хворих на ессенціальну артеріальну гіпертензію у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу

1.2 Система антиоксидантного захисту у хворих на ессенціальну артеріальну гіпертензію з супутнім цукровим діабетом 2 типу

1.3 Можливості медикаментозної корекції порушень окислювального гомеостазу у хворих на ессенціальну артеріальну гіпертензію у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Клінічна характеристика хворих

2.2 Методи обстеження хворих

РОЗДІЛ 3. РЕЗУЛЬТАТИ ВЛАСНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

3.1 Параметри структурно-функціонального стану серця і магістральних судин у хворих на ессенціальну артеріальну гіпертензію у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу та за умов нормального вуглеводного обміну

3.1.1 Ехографічні показники стану серця і магістральних судин у хворих на ессенціальну артеріальну гіпертензію без супутнього порушення вуглеводного обміну та за умов наявності цукрового діабету 2 типу

3.1.2 Особливості структурно-функціонального стану серця і магістральних судин у хворих на ессенціальну артеріальну гіпертензію в залежності від ступеню компенсації вуглеводного обміну

3.1.3 Можливості раннього визначення функціонального стану ендотелію у хворих на ессенціальну артеріальну гіпертензію у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу

3.2 Особливості метаболічного, про- та антиоксидантного статусу у хворих на ессенціальну артеріальну гіпертензію в залежності від стану вуглеводного обміну

3.2.1 Порівняльна характеристика показників вуглеводного обміну, вмісту у крові продуктів перекисного окислення ліпідів та факторів антиоксидантного захисту у хворих на ессенціальну артеріальну гіпертензію, артеріальну гіпертензію у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу та за умов нормального вуглеводного обміну

3.2.2 Вплив метаболічніх показників, продуктів перекисного окислення ліпідів та факторів антиоксидантного захисту на стан серця і магістральних судин у хворих на ессенціальну артеріальну гіпертензію у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу

3.3 Оптимізація ранньої діагностики ураження серця і судин у хворих на ессенціальну артеріальну гіпертензію у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу та за умов нормального вуглеводного обміну

3.4 Комплексна оцінка взаємозв'язку показників метаболічного та оксидативного стану з параметрами структурно-функціонального стану серця і магістральних судин

3.5 Ефективність використання у схемі базисного лікування хворих на ессенціальну артеріальну гіпертензію з супутнім цукровим діабетом 2 типу антиоксиданту тіотриазоліну

РОЗДІЛ 4. АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

ВИСНОВКИ

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АГ - ессенціальна артеріальна гіпертензія

АК - антагоніст кальцію

АЛК - альфа-ліпоєва кислота

АОАЕ - загальна антиоксидантна активність еритроцитів

АОЗ - антиоксидантний захист

АОС - антиоксидантна система

АТ - артеріальний тиск

АІІ - ангіотензин ІІ

АФК - активні форми кисню

ГХ - гіпертонічна хвороба

ДК - дієнові кон'югати

ДД ЛШ - діастолічна дисфункція лівого шлуночку

ЕД - ендотеліальна дисфункція

ЕЗВД - ендотелійзалежна вазодилятація плечових артерій

ЕКГ - електрокардіографія

ЗХС - загальний холестерин

ІАПФ - інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту

ІКР - інтерквартільний розмах

ІМТ - індекс маси тіла

ІХС - ішемічна хвороба серця

ІР - інсулінорезистентність

КА - коефіцієнт атерогенності

КАН - канонічний аналіз

КАТ - каталаза

КВ - критерій Вілкоксона

ККУ - критерій Краскела-Уолліса

КМУ - критерій Манна-Уітні

ЛШ - лівий шлуночок

МАК - інтегральний показник макроциркуляції

МД - малоновий діальдегід

МІК - інтегральний показник мікроциркуляції

МПСС маркерні показники ураження серця і судин

МТ - медіанний тест

МФСМ - інтегральні показники МАК, ФНК, СТР, МІК

ОС - оксидативний стрес

ОС-АОЗ - множина показників ОС та АОЗ

ПОЛ - перекисне окислення ліпідів

СА - сонна артерія

СОД - супероксиддисмутаза

ССЗ - серцево-судинні захворювання

ССС - серцево-судинна система

ССУ - серцево-судинні ускладненя

СТР - інтегральний показник структурного стану серця

ТГ - тригліцериди

ТІМ1 - товщина комплексу інтима-медія сонної артерії в стандартній точці на 1,5 см проксимальніше біфуркації

ТІМ2bif - товщина комплексу інтима-медія сонної артерії на рівні біфуркації

ФК - функціональний клас

ФНК - інтегральний показник функціонального стану серця

ХС ЛПВЩ - холестерин ліпопротеїдів високої щільності

ХС ЛПДНЩ - холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності

ХС ЛПНЩ - холестерин ліпопротеїдів низької щільності

ХСН - хронічна серцева недостатність

ЦД - цукровий діабет

ЦДК - цукровий діабет в стадії компенсації

ЦДСК - цукровий діабет в стадії субкомпенсації

ЦД2т - цукровий діабет 2 типу

А - максимальна швидкість пізнього діастолічного наповнення лівого шлуночка серця за даними спектрального допплерівського дослідження

а - максимальна швидкість пізнього діастолічного наповнення лівого шлуночка серця за даними тканинного допплерівського дослідження

Apod - артеріальний комплаєнс

Е - максимальна швидкість раннього діастолічного наповнення лівого шлуночка серця за даними спектрального допплерівського дослідження

е - максимальна швидкість раннього діастолічного наповнення лівого шлуночка серця за даними тканинного допплерівського дослідження

EF - фракція викиду

Е/А - співвідношення швидкостей раннього і пізнього діастолічного наповнення лівого шлуночка серця за даними спектрального допплерівського дослідження

Е/е - співвідношення максимальних швидкостей раннього діастолічного наповнення лівого шлуночка серця за даними спектрального і тканинного допплерівського дослідження

gl - глюкоза крові

HbA1c - глікозильований гемоглобін

НОМА - індекс інсулінорезистентності НОМА

Ia - індекс аугментації сонної артерії

IAG - індекс артеріальної жорсткості сонної артерії

IMMlg - індекс маси міокарда лівого шлуночка серця

In - індекс натяжіння сонної артерії

Ins - інсулін крові

KDDlg - кінцевий діастолічний розмір лівого шлуночка серця

KDO - кінцево-діастолічний об'єм лівого шлуночка серця

KPSA - коефіцієнт комплаєнсу просвіту сонної артерії

KRP - коефіцієнт розширення просвіта сонної артерії

KSDlg - кінцевий систолічний розмір лівого шлуночка серця

KSO - кінцево-систолічний об'єм лівого шлуночка серця

LA - діаметр легеневої артерії

LP - діаметр лівого передсердя

ME - модуль еластичності Петерсона сонної артерії

MEY - модуль еластичності Юнга сонної артерії

MGP - товщина міжшлуночкової перетинки серця

MK VIR - час ізоволюмічної релаксації лівого шлуночка серця

ММlg - маса міокарда лівого шлуночка серця

PI - пульсаційний індекс

PI4 - пульсаційний індекс дугових артерій нирок

PWV - швидкість пульсової хвилі на сонній артерії

PWVAo - швидкість пульсової хвилі на аорті

R - коефіцієнт рангової кореляції Спірмена

RI - індекс резистивності

RI4 - індекс резистивності дугових артерій нирок

sr - усереднене значення між правими та лівими артеріями

S/D - систоло-діастолічне співвідношення швидкостей кровотоку

TAMX - середня швидкість кровотоку по максимальним значенням

TD e/a - співвідношення максимальних швидкостей раннього і пізнього діастолічного наповнення лівого шлуночка серця за даними тканинного допплерівського дослідження

Ved - пікова діастолічна швидкість кровотоку

Vps - пікова систолічна швидкість кровотоку

VpsAo - пікова систолічна швидкість кровотоку в аорті

ZSlg - товщина задньої стінки лівого шлуночка серця

%D - відсоток зміни діаметру плечової артерії

ВСТУП

Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія, якою страждає майже 30 % загальної популяції, та цукровий діабет (ЦД) є глобальними проблемами всесвітньої системи охорони здоров'я XXI сторіччя завдяки їх високій поширеності та ранньому розвитку ураження органів-мішеней і серцево-судинних ускладнень (ССУ), особливо у випадку їх коморбідності [1, 2, 3]. За офіційними даними Центра медичної статистики МОЗ України в нашій країні зареєстровано більше 12 млн. хворих на артеріальну гіпертензію, серед яких майже 90% становить ессенціальна артеріальна гіпертензія (АГ) або гіпертонічна хвороба (ГХ) [4]. ГХ має найбільший внесок у поширеність та захворюваність хвороб системи кровообігу - 54,8% і 44,8% відповідно. З причин летальності провідним фактором ризику є підвищений артеріальний тиск (АТ) (13%) [5]. На кінець 2015 р. у світі нараховувалося 415 млн. дорослих, хворих на ЦД, з яких цукровий діабет 2 типу (ЦД2т) мали майже 90%, а у 2040 р. прогнозується збільшення кількості хворих на ЦД до 642 млн. [6], проте кількість людей із недіагностованою патологією реально може перевищувати у 3-4 рази кількість виявлених пацієнтів [7]. Протягом 2015 р. в Україні зареєстровано 1 223 607 хворих на ЦД, що становить 2 861,6 на 100 тис. населення. АГ діагностується у 60-80% хворих на ЦД2т, що свідчить про значне поширення коморбідности АГ з ЦД2т [8, 9].

Натепер сформовані уяви про те, що порушення балансу прооксидантних та антиоксидантних факторів, що призводять до підвищення продукції вільних радикалів і до розвитку оксидативного стресу (ОС), є універсальним молекулярним механізмом розвитку основних серцево-судинних захворювань (ССЗ), у тому числі АГ, та ЦД2т. ОС призводить до перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), блокує синтез білків та нуклеїнових кислот, подавляє гліколіз та сприяє порушенню окислювального фосфорилювання, інгібує активність ферментів, що призводить до порушення стану та фізіологічних властивостей біологічних тканин, зокрема стану макро- та мікроциркуляції [10, 11, 12, 13]. Еритроцити одні з перших реагують на активацію ПОЛ, а інтенсифікація вільнорадикальних процесів призводить до змін мікро- та макрореологічних властивостей крові, змінюючи агрегаційну та деформуючу здатність еритроцитів [14, 15]. Усі ці зміни мають місце, коли швидкість утворення вільних радикалів перевищує нейтралізуючу здатність ферментів антиоксидантної системи та стають ініціюючим моментом серцево-судинного континууму, що особливо важливо для пацієнтів з інсулінорезистентністю (ІР) та ЦД2т [16, 17].

Мультифакторна природа АГ та ЦД2т зумовлена поліморфізмом певного переліку генів, зокрема генів ОС та антиоксидантних ферментів, визначення яких у сукупності сприяє розвитку персоналізованої предиктивної медицини [18, 19]. Але викликає сумнів економічна доцільність таких досліджень водночас із визначенням багатьох сучасних біомаркерів, що потребують одномоментного використання коштовних діагностичних наборів. Застосування менш витратних та діагностично значущих маркерів сприятиме ранній діагностиці та своєчасному початку лікування досліджуваної патології.

Отже, пріоритетним напрямком сучасної медицини натепер є вивчення коморбідної патології та ранньої предикції розвитку фатальних ускладнень, у випадку АГ та ЦД2т - переважно серцево-судинних. Розуміння механізмів розвитку уражень серця та судин сприяє їх своєчасної діагностиці та раціональному лікуванню з використанням препаратів, що мають патогенетичне обґрунтування. Вирішенню цих питань присвячено цю роботу, що обумовлює її актуальність.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами і темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри терапії, нефрології та сімейної медицини Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України «Кардiальнi i нейрогуморальні механізми розвитку хронічної серцевої недостатності у хворих з сумісною патологією» (державний реєстраційний № 0111U003579). Здобувач приймала участь у проведенні відбору тематичних хворих, інтерпретуванні отриманих результатів дослідження, написанні наукових праць, впровадженні результатів дослідження у заклади практичної охорони здоров'я.

Мета дослідження: оптимізація діагностики та корекції серцево-судинного ремоделювання на підставі вивчення оксидантних та метаболічних механізмів порушення стану серця і судин у хворих на АГ у поєднанні з ЦД2т.

Для досягнення поставленої мети були сформульовані такі завдання дослідження:

1. Проаналізувати доступні для вимірювання ультразвукові параметри з метою відбору маркерних показників ураження серця і судин (МПСС), серед відібраних МПСС винайти групи показників, що визначають особливості ремоделювання серця і судин на різних етапах клінічного стану (АГ без порушення вуглеводного обміну, поєднання АГ з ЦД2т на стадіях компенсації та субкомпенсації), оцінити взаємозв'язки маркерних показників з параметрами системи ОС та антиоксидантного захисту (АОЗ).

2. У пацієнтів з АГ у поєднанні з ЦД2т дослідити особливості стану вазорегулюючої функції ендотелію магістральних артерій, вивчити зв'язки показника ендотелійзалежної вазодилатації плечової артерії (ЕЗВД) з клінічним станом хворих, станом їх вуглеводного обміну, показниками структурно-функціонального стану магістральних судин та розробити на підставі використання традиційних параметрів ультразвукової діагностики додатковий спосіб оцінки ЕЗВД

3. У хворих на АГ у поєднанні з ЦД2т дослідити взаємозв'язки між станом ендотелію та показниками про- та антиоксидантної систем, визначити показники, що мають найбільшу інформаційну цінність в діагностиці ендотеліальної дисфункції (ЕД) при коморбідністі - АГ з ЦД2т.

4. На основі вивчення показників ремоделювання серця і судин у хворих на АГ у поєднанні з ЦД2т розробити діагностичний алгоритм нозологій з використанням комплексних інтегральних показників, сформованих із традиційних ультразвукових параметрів, і визначити основні діагностичні маркери серцево-судинного ремоделювання для супутнього до АГ ЦД2т.

5. У хворих на АГ у поєднанні з ЦД2т провести вивчення взаємозв'язків показників серцево-судинного ремоделювання з показниками про- та антиоксидантної систем та визначити роль ОС в розвитку порушень
структурно-функціонального стану серця і судин.

6. Дослідити вплив стандартної терапії з додатковим використанням антиоксиданту тіотриазоліну на показники структурно-функціонального стану серця і магістральних судин та параметри оксидативного стану у хворих на АГ у поєднанні з ЦД2т.

Об'єкт дослідження: АГ у поєднанні з ЦД2т.

Предмет дослідження: ехографічні показники структурно-функціонального стану серця і судин; показники ОС - дієнові кон'югати (ДК), малоновий діальдегід (МД), показники АОЗ - каталаза (КАТ), супероксиддисмутаза (СОД), загальна антиоксидантна активність еритроцитів (АОАЕ); показники інсуліну крові (Ins), глікозильованого гемоглобіну (HbA1c), індексу ІР HOMA (HOMA), показники ліпідного профілю; взаємозв'язки між зазначеними показниками; вплив стандартної терапії з додатковим використанням антиоксиданту тіотриазоліну на зазначені показники.

Методи дослідження: загальноклінічні, лабораторні, інструментальні та статистичні методи (в тому числі, методи багатовимірної статистики).

Наукова новизна отриманих результатів.

Уперше з множини доступних для вимірювання ультразвукових параметрів відібрано 29 показників стану серця і судин, що мають предикторне значення в оцінці клінічного стану хворих і характеризують належність пацієнта до певної клінічної групи - здорових, хворих на АГ без порушень вуглеводного обміну, хворих на АГ у поєднанні з ЦД2т в стані компенсації або субкомпенсації.

Доповнено наукові докази про участь факторів системи ОС та АОЗ у розвитку і прогресуванні серцево-судинної патології, підвищенні жорсткості магістральних судин та прогресуванні діастолічної дисфункції лівого шлуночка (ЛШ) серця. Встановлено, що серед показників системи АОЗ найбільший зв'язок із показниками ремоделювання серцево-судинної системи (ССС) має АОАЕ.

Доведено, що у хворих на АГ з супутнім ЦД2т показник ЕЗВД має найбільшу залежність від стану клінічних порушень (R= -0,8, p < 0,05), відрізняє їх від здорових та хворих на АГ без порушень вуглеводного обміну, а також маркує стани компенсації та субкомпенсації ЦД2т.

Доповнені наукові уявлення про зв'язок системи ОС та АОЗ з функціональним станом ендотелію. Доведено, що в оцінці ЕЗВД у хворих на АГ з ЦД2 предикторне значення мають величини ультразвукових показників товщини комплексу інтима-медія сонної артерії (СА) в стандартній точці на 1,5 см проксимальніше біфуркації (ТІМ1) та на рівні біфуркації (ТІМ2bif), пікової систолічної швидкості кровотоку в аорті (VpsAo), індексу резистивності (RI) та пульсаційного індексу (PI) дугових артерій нирок (p < 0,05, критерій Манна-Уітні (КМУ)).

Розроблено рівняння багатовимірної регресії (коефіцієнт множинної кореляції R= 0,78) для розрахунку величини ЕЗВД, як додатковий спосіб оцінки функціонального стану ендотелію.

Уперше побудовано моделі для інтегрального оцінювання функціонального та структурного станів серця, систем макро- та мікроциркуляції. Встановлено, що одержані інтегральні характеристики мають багатовимірну залежність від значень метаболічного та оксидативного стану пацієнтів з АГ у поєднанні з ЦД2т.

Доведено та науково обґрунтовано, що додавання до базисної терапії антиоксиданту тіотріазоліну у пацієнтів з АГ та супутнім ЦД2т надає додатковий позитивний вплив на показники метаболічного та оксидативного стану у порівнянні з базисною терапією.

Наукову новизну роботи підтверджено державним патентом України на винахід «Спосіб ультразвукової діагностики стану серцево-судинної системи хворих ессенціальною артеріальною гіпертензією з супутнім цукровим діабетом 2 типу», № 110762, UA С2, МПК (2016.01). А61В 8/08 (2006.01), А61В 8/14 (2006.01), А61В 8/00 від 10.02.2016 р., бюл. № 3, http://repo.knmu.edu.ua/handle/123456789/12467 та державним патентом України на корисну модель «Спосіб визначення функціонального стану ендотелію» № 99363 UA, МПК (2014.01). А61В 10/00, А61В 8/06 (2006.01), від 25.05.2015 р., бюл. № 10, http://repo.knmu.edu.ua/handle/123456789/10839.

Практичне значення отриманих результатів.

Для поліпшення діагностики клінічного стану пацієнтів обґрунтовано доцільність визначення 29 маркерних ультразвукових показників стану серця і судин, що дозволяє проводити диференційну діагностику за трьома напрямками: перший відрізняє між собою норму та патологію (групу АГ та АГ з супутнім ЦД2т), другий - норму, АГ та різні стадії ЦД2т, третій - маркує хворих на ЦД2т.

Для поліпшення якості діагностики порушень структурно-функціонального стану серця і судин у хворих на АГ у поєднанні з ЦД2т обґрунтовано необхідність ультразвукового дослідження товщини комплексу інтима-медія СА, ЕЗВД, співвідношення максимальної швидкості раннього та пізнього діастолічного наповнення ЛШ серця методом тканинного допплерівського дослідження (TD e/a), співвідношення максимальних швидкостей раннього діастолічного наповнення ЛШ серця за даними спектрального (Е) і тканинного (e) допплерівського дослідження (Е/е), доцільність визначення пов'язаних з ними показників системи ОС та АОЗ (ДК, МД, КАТ і СОД), у першу чергу, - показника АОАЕ.

Розроблено та впроваджено в практику спосіб оцінки ЕЗВД, що є додатковим до проби з реактивною гіперемією та дозволяє спростити й прискорити діагностику функціональних порушень магістральних судин у пацієнтів з АГ і супутнім ЦД2т.

Запропоновано чотири інтегральні розрахункові показники стану серця і магістральних судин, які сприяють підвищенню ефективності діагностики
серцево-судинних порушень та диференціальній діагностиці клінічного стану хворих.

Додаткове призначення до стандартної комплексної терапії антиоксиданту тіотриазоліну сприяє підвищенню ефективності лікування пацієнтів з АГ і супутнім ЦД2т.

Результати дослідження впроваджено в роботу КЗОЗ «Харківська міська клінічна лікарня № 27», КЗОЗ «Харківська міська студентська лікарня»,
Івано-Франківського обласного клінічного кардіологічного диспансеру, Київської міської клінічної лікарні № 2.

Результати дисертаційної роботи включено до навчальних програм підготовки лікарів-інтернів і курсантів кафедри терапії, нефрології та сімейної медицини Харківської медичної академії післядипломної освіти.

Особистий внесок здобувача.

Здобувач самостійно визначила мету та завдання дослідження, розробила дизайн роботи, карту обстеження пацієнтів, провела відбір тематичних хворих згідно критеріїв включення та забезпечила їх обстеження, оформила первинну медичну документацію, сформувала електронну базу даних. Здобувач провела повний аналіз результатів дослідження, оцінювала показники у динаміці лікування, забезпечила статистичну обробку даних, особисто сформулювала висновки та практичні рекомендації, забезпечила впровадження результатів дослідження до практичної діяльності лікувальних закладів.

Апробація результатів дисертації.

Результати досліджень, що викладені в дисертації, доповідалися та обговорювалися на науково-практичній конференції з міжнародною участю «Досягнення та перспективи експериментальної і клінічної ендокринології» (Чотирнадцяті Данилевські читання, Харків, 2-3 березня 2015 р.); науково-практичній конференції з участю міжнародних спеціалістів, присвяченій Дню науки «Внесок молодих вчених і спеціалістів у розвиток медичної науки і практики: нові перспективи» (Харків, 15 травня 2015 р.); науково-практичній конференції з міжнародною участю, присвяченій пам'яті академіка Л.Т. Малої «Щорічні терапевтичні читання: від досліджень до реалій клінічної практики XXI століття» (Харків, 23-24 квітня 2015 р.); IV Міжнародній науково-практичній конференції, присвяченій 210-річчю Харківського національного медичного університету «Гендер. Екологія. Здоров'я» (Харків, 21-22 квітня 2015 р.); 8^th International Scientific Interdisciplinary Conference for medical students and young scientists (ISIC) (Ukaine, Kharkiv, May 14^th-15^th, 2015); Міжнародному конгресі «Людина та ліки _ Україна» (Київ, 10-11 вересня 2015 р.); ХVI Національному конгресі кардіологів (Київ, 23-25 вересня 2015 р.); конференції з міжнародною участю, присвяченій 100-річчю В.Ю. Ахундова (Азербайджан, Баку, 12-13 травня, 2016 р.).

Публікації.

За матеріалами дисертації опубліковано 16 наукових робіт, у тому числі, - 6 статей у наукових журналах, з яких 5 - у регламентованих як фахові видання України (3 - одноосібно), 1 - стаття в журналі іноземної держави, що індексується в системі MEDLINE і входить до бази даних SCOPUS, 1 патент України на корисну модель, 1 патент України на винахід, 8 публікацій у матеріалах і збірниках тез наукових конгресів, з'їздів і конференцій.

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

Основною причиною захворюваності та інвалідізації населення розвинутих країн світу, у тому числі в Україні, є ССЗ. Смертність від хвороб системи кровообігу на 88,1 % зумовлена ішемічною хворобою серця та цереброваскулярними захворюваннями, основним фактором ризику яких є АГ. У нашій країні терміну «ессенціальна гіпертензія», що було рекомендовано Всесвітньою організацією охорони здоров'я (1978) для визначення стану підвищеного артеріального тиску за відсутності наявної причини його виникнення, відповідає термін «гіпертонічна хвороба» [20]. У 2014 р. кількість дорослих з хворобами системи кровообігу складала 22 354 901 осіб, або 52,3 % усього населення, з яких 8 261 293, або 37% дорослих, працездатного населення. Найбільшу питому вагу у структурі поширеності хвороб системи кровообігу має ГХ, що у 2014 р. становило 10 416 308 осіб серед усього населення та 4 525 879 хворих, або 43,4% від дорослих, серед населення працездатного віку [5].

Ризик розвитку ССУ у хворих на АГ підвищується у декілька разів за наявності поширеного супутнього захворювання - ЦД2т [2, 3, 8, 9, 21]. Ризик розвитку ЦД на тлі АГ підвищується у 2,7 рази [22, 23]. Доведено, що у 50-70 % випадків розвиток АГ при ЦД2т передує порушенню вуглеводного обміну [24].

Останнім часом у світі відзначається зростання кількості ендокринних захворювань, особливо ЦД, який вважається хворобою століття [25]. Стрімке зростання захворюваності на ЦД відзначається як в економічно розвинених країнах, так і країнах, що розвиваються, та набуває масштабів глобальної епідемії неінфекційного характеру. Натепер вважається, що один з 11 дорослих страждає на ЦД, при цьому кожен другий випадок захворювання залишається недіагностованим. Вагомим є також економічне навантаження прямих та непрямих збитків від ЦД на пацієнта, його родину та національні системи охорони здоров'я [1, 6, 7, 26].

Протягом 2015 р. в Україні зареєстровано 1 223 607 хворих на ЦД, що становить 2,86 % від загальної кількості постійного населення, а кількість хворих, виявлених уперше за 2015 р. становить 95 583, або 223,5 на 100 тис. населення [27]. Насправді ж ця кількість є значно більшою, тому що захворювання у більшості випадків діагностується на пізніх стадіях, залишаючи не виявленими хворих з початковою стадією діабету [28].

ЦД призводить до розвитку важких інвалідизуючих ускладнень, в основі формування яких лежить ураження судин різного калібру - як капілярів і дрібних артерій (діабетична мікроангіопатія), так і судин середнього та великого калібру (діабетична макроангіопатія), що представляє собою більш агресивно протікаючий атеросклеротичний процес. Основними органами-мішенями, що найчастіше страждають при ЦД, є очне дно, у результаті чого розвивається діабетична ретинопатія, судини клубочків нирок (сформована при цьому діабетична нефропатія веде до розвитку хронічної ниркової недостатності), магістральні судини - коронарні судини серця, артерії, що беруть участь у кровопостачанні головного мозку, і периферичні судини [12, 21, 29].

Наявність АГ у пацієнтів із ЦД збільшує ризик розвитку мікроваскулярних (ретинопатія, альбумінурія) і макроваскулярних ускладнень (інфаркт міокарда, інсульт) [30]. Дослідження останніх років демонструють, що резистентність до інсуліну та порушення толерантності до глюкози не є наслідками АГ, а обидва захворювання мають однакові генетично обумовлені причини [17, 21, 31]. У ряді досліджень доведено, що у розвитку і прогресуванні АГ і ЦД2т основна роль відводиться гемодинамічному перевантаженню міокарда, активації нейрогуморальних систем, вільнорадикальному окисленню, розвитку запалення [32, 33]. Інші дослідження доводять взаємозв'язок гемодинамічних факторів з порушеннями ліпідного та вуглеводного обмінів, розглядають механізми формування ремоделювання серця і судин як у осіб з АГ, так і у хворих на АГ у поєднанні з ЦД2т [34].

У 70-80 % пацієнтів із ЦД2т розвивається артеріальна гіпертензія [8, 9, 35]. За даними вітчизняного епідеміологічного дослідження СКІФ поширеність АГ серед хворих на ЦД2т досягає 94 % [36]. Поєднання цих двох взаємопов'язаних патологій несе у собі загрозу передчасної інвалідизації та смерті хворих від ССУ [37]. Так, у хворих з наявністю АГ і ЦД2т в 2 рази частіше розвивається гіпертрофія лівого шлуночка та інсульт, у 3 рази частіше виникає ішемічна хвороба серця (ІХС) і хронічна серцева недостатність (ХСН) [38, 39]. Так, при поєднанні АГ та ЦД ризик розвитку інсульту або інфаркту міокарда на 66 % вище, ніж тільки при наявності АГ [40]. Аналіз даних Фремінгемського дослідження показав, що наявність АГ у хворих на діабет асоціюється з підвищенням ризику розвитку будь-яких серцево-судинних подій на 57 % і на 72 % - ризику смерті від будь-яких причин [3, 9].

Особливу проблему становить контроль АТ у пацієнтів з ЦД. Підвищення АТ виявляється у 50-80 % хворих з ЦД2т [41, 42, 43, 44]. Підвищення систолічного АТ на кожні 10 мм рт. ст. у хворих з ЦД збільшує ризик розвитку серцево-судинних подій на 20 % [45]. У той же час, зниження систолічного АТ на кожні 10 мм рт. ст. може призводити до зменшення ризику мікро - і макросудинних ускладнень у хворих на ЦД на 12-19% [46]. Більш того, за даними дослідження UKPDS, зниження АТ, навіть у більшій мірі, зменшує ризик ССУ, ніж контроль рівня глікемії [47].

АГ та ЦД2т відносяться до ключових проблем сучасної медицини. Їх поєднання прискорює прогресування ураження судинного русла, в тому числі, і магістральних судин серця [21, 48]. Прогнозоване зростання кількості хворих на ЦД2т в поєднанні з АГ є підставою для пошуку оптимальних методів контролю АГ та супутніх патологій [49, 50]. Водночас діагностика наявних уражень серця і судин ще на етапі, коли відсутні клінічні прояви захворювань, сприяє своєчасної ранньої медикаментозної та немедикаментозної корекції.

1.1 Роль факторів оксидативного стресу в механізмах розвитку порушень структурно-функціонального стану серця і магістральних судин у хворих на артеріальну гіпертензію у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу

Науковими дослідженнями останнього часу встановлено, що у патогенезі більшості захворювань (хвороби печінки, нервової та серцево-судинної систем, легенів та ін.), що визначають основну частку смертності та інвалідизації населення, важливу роль відіграє ОС, що включає вільнорадикальне і перекисне окислення, які призводять до пошкодження мембран і загибелі клітин [51, 52, 53]. Натепер основні захворювання, навіть ЦД2т, розглядаються як «редокс-хвороби» [54, 55].

Найвидатніший фізіолог усіх часів Ганс Сельє вважається міжнародно визнаним «батьком галузі стресу», а його наступна цитата цілком може застосовуються до концепції ОС: "Якщо б тільки стрес можна було побачити, ізолювати та виміряти, я впевнений, що ми могли б надзвичайно подовжити середню тривалість життя людини» [56]. Термін «оксидативний стрес» з розвитком біологічної та медичної науки зазнав змін. Вперше цей термін з'явився під час пілотних досліджень активації кисню, де приділялась увага його токсичним властивостям та впливу радiацiйного випромінювання [57]. У подальшому концепцiя ОС була розвинута H. Sies [58, 59], який використовував синонiмiчні термiни «оксидантний стрес», «прооксидантний стрес» та спорiднений термiн «редуктивний стрес». Вчений визначив ОС як «порушення прооксидант/антиоксидантного балансу з переважанням першого». З часом це оригінальне висловлювання було модифiковано у «дисбаланс помiж оксидантами та антиоксидантами з переважанням оксидантiв, що потенцiйно призводить до ушкодження» [58]. "Оксидативний стрес" як поняття окисно-відновної біології та медицини було сформульовано в 1985 році; а на початку 2015 року, приблизно 138 000 посилань з PubMed вказують на цей термін [55].

ОС можна умовно розділити на три етапи: ініціювання активних форм кисню - окислення вільних радикалів; утворення вільних радикалів; утворення перекисів і гідроперекисів ліпідів - перекисне окислення ліпідів [60].

Численними дослідженнями встановлено, що в якості ініціюючого етапу розвитку ОС при патологічних станах є єдиний фундаментальний біохімічний та біофізичний механізм - надлишкове створення в біологічних системах вільних радикалів та інших хімічних форм кисню (ROS - Reactive Oxygen Species - англ.), а також азоту (RNS - Reactive Nitrogen Species - англ.) та хлору, так званих первинних радикалів. При цьому все більшу увагу дослідники приділяють двояким властивостям природних вільних радикалів кисню та азоту, які окрім того, що мають руйнуючі біосистему молекулярні ефекти, є необхідними медіаторами у послідовних біохімічних реакціях, що забезпечують виживання клітини та/або цілісного організму [13]. ОС є наслідком порушення балансу між продукцією вільних радикалів і вираженістю фізіологічного антиоксидантного захисту. Вільні радикали являють собою активні форми кисню (АФК) - атомні або молекулярні частки, що мають непарний електрон на зовнішній орбіті та відрізняються високою реакційною здатністю, яка полягає у пошкодженні білків, нуклеїнових кислот та ліпідів біологічних мембран клітин. Натепер відокремлюють понад десять видів АФК, що мають різну реакційну здатність, відмінні тривалості життя та виконують різні функції. До них належать: супероксид аніон-радикал (O₂^?-), гідроксильный радикал (^?OH), перекис водню (Н₂О₂), синглетний кисень (¹O₂^?), молекулярний кисень (O₂), пероксильний радикал (LOO^?), алкоксильний радикал (LO^?), монооксид азоту (^?NO), пероксинітрит (ONOO-), гіпохлорна кислота (HOCl) [61]. Такі продукти окислення, як супероксид аніон-радикал (O₂^?-), перекис водню (Н₂О₂), гідроксильний радикал (^?OH), монооксид азоту (^?NO), пероксинітрит (ONOO-), гіпохлорна кислота (HOCl) та ліпідні радикали, є наслідком нормального аеробного метаболізму [62]. Такі АФК як перекис водню (Н₂О₂), пероксинітрит (ONOO-), гіпохлорит (OCl-), фактично, не є вільними радикалами, але вони мають високу окисну активність, яка сприяє розвитку оксидативного стресу [63]. Внутрішньоклітинна продукція одного з видів АФК може призвести до запуску ланцюгової реакції окиснення з утворенням декількох інших видів радикалів [64]. По своєму біохімічному походженню у клітині вільні радикали умовно поділяються на первинні, вторинні, третинні. До первинних радикалів відносяться супероксид аніон-радикал (O₂^?-), монооксид азоту (^?NO), семіхінони; до вторинних - гідроксильний радикал (^?OH), радикали ліпідів та інших біомолекул, що утворюються при дії на них первинних радикалів; до третинних - радикали антиоксидантів [13].

У нормі утворення АФК відбувається безперервно. Близько 95 % кисню, що надходить до організму в процесі окисного фосфорилювання, відновлюється у мітохондріях до води. Підраховано, що мітохондрії можуть перетворювати 2 % поглиненого кисня у супероксид аніон-радикал [65]. Решта 3 % у результаті різних (як правило, ферментативних) реакцій перетворюється у його активні форми, які є високотоксичними для клітин [66]. Радикали кисню виконують фізіологічну функцію у ряді регуляторних систем, що беруть участь у розвитку імунної відповіді на дію різних патогенів. Однак їх висока концентрація призводить до розвитку ОС з вираженими патологічними ефектами, які проявляються у залежності від інтенсивності стресу ушкодженням клітин, розвитком їх апоптозу або некрозу [67, 68].

В основі ОС лежить вільнорадикальне окислення жирних кислот, або, так зване, ПОЛ - процеси автоокиснення, що відбуваються у мембранах або інших ліпідовмісних компонентах клітини. У даний час доведено, що процес ПОЛ починається з реакції ініціювання ланцюга, внаслідок чого утворюються супероксидний та гідроксильний радикали, формування яких поблизу клітинної мембрани призводить до взаємодії з поліненасиченими жирними кислотами бічних ланцюгів ліпідів і формування вільного радикала вуглецю у клітинній мембрані. Надалі, реагуючи з молекулярним киснем, утворюється пероксильний радикал (LOO^?), який за відсутності відповідного антиоксиданту перетворюється у гідропероксид (LOOH) з виділенням нового вуглецевого радикалу. Починається ланцюговий вільнорадикальний процес. Обрив ланцюга відбувається або спонтанно, у разі взаємодії радикалів один з одним і утворенням неактивних продуктів, або при взаємодії з Fe₂⁺ або антиоксидантами [69, 70].

Причиною ОС може бути не тільки збільшення продукції вільних радикалів, але та/або зниження ефективності антиоксидантних систем організму. ОС може бути локальним (при місцевому запаленні) і генералізованим (наприклад, при радіоактивному опроміненні), помірним (руйнуванню та модифікації піддаються окремі біомолекули) і сильним (призводить до загибелі клітин або навіть груп клітин) [71, 72].

Таким чином, ОС можна розглядати як порушення обміну речовин і енергії, накопичення активних пошкоджуючих агентів, що включають вільні радикали, прооксиданти, АФК, які ініціюють пошкодження клітин і призводять до різних патологічних станів [69, 73]. Останніми роками дослідниками встановлено закономірний та нерозривний зв'язок ОС у розвитку таких захворювань, як АГ та ЦД [16, 19]. Цей процес є компонентом будь-якої патології, включаючи і вищезгадані, тому що виникає при пошкодженні тканин і є чинником як руйнування, так і захисту та загоєння [74, 75, 76].

В останні роки ОС викликає великий інтерес у фундаментальній кардіології та йому відводиться ключова роль у розвитку кардіоваскулярної патології. Багато дослідників відносять серцево-судинну патологію до захворювань вільнорадикальної природи. У даний час активація вільнорадикальних окислювальних процесів і розвиток ОС визнається одним з найважливіших патогенетичних механізмів ССЗ [77, 78], зокрема АГ, ХСН, гіперхолестеринемії, атеросклерозу та ЦД [79].

Доведена роль ПОЛ у патогенезі розвитку ішемії міокарда та реперфузії ішемізованих кардіоміоцитів, що супроводжується «сплеском» вільнорадикальних процесів і ускладненням цих станів. Одним з механізмів збільшення вмісту продуктів ПОЛ при ішемії міокарда є інгібування активності антиоксидантних ферментів, насамперед - глутатіонпероксидази та СОД в ішемізованій тканині. При виснаженні пулу антиоксидантів ПОЛ набуває неконтрольованого характеру і викликає прогресуюче пошкодження кардіоміоцитів, їх загибель і, як наслідок, зниження функціональних властивостей міокарда [80].

При розвитку ішемії відбувається порушення процесу окислення жирних кислот у мітохондріях, у результаті чого накопичуються недоокислені активовані форми жирних кислот, які надають токсичної дії мембранам кардіоміоцитів і є кращими продуктами для ПОЛ. Згідно з результатами ряду досліджень, встановлено, що окислення холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ) супроводжується зміною їх структури. Ліпопротеїди з дефектною конформацією частки активно захоплюються макрофагами і трансформуються у багаті ліпідами пінисті клітини, секретуючи хемотактичний білок і фактор, що стимулює колонієутворення, призводячи до концентрації перевантажених ліпідами клітин з утворенням ліпідних плям і смуг [81, 82]. З викладеного стає зрозумілою важлива роль окислених ХС ЛПНЩ у формуванні передатеросклеротичних ліпоїдозних пошкоджень судинної стінки, розвитку ЕД та порушенні мікроциркуляції. Згідно з даними літератури, ступінь ліпідної пероксидації є прямо пропорційним ступеню тяжкості патологічного процесу в коронарних судинах. Виявлено посилення процесів ПОЛ та недостатність антиоксидантної системи, підвищення рівня ^?NO у розвитку атеросклерозу сонних артерій у хворих на гіпертонічну хворобу [83].

Хоча значущість ОС в пошкодженні та ремоделюванні серця, судин на теперішній час не викликає сумнівів, його роль у розвитку АГ залишається дискутабельною [67]. Згідно з класичними уявленнями, домінантою гіпертензивної реакції при дії ангіотензину ІІ (АІІ) є посилена продукція радикалів кисню із зменшенням біодоступності оксиду азоту і розвитком вазоконстрикції. Іншим фактором вважалося утворення пероксинитрита з пероксидацією ліпідів плазми, утворенням ізопростанів, які є потужними вазоконстрикторами, тоді як гіпертрофія та ремоделювання серця і судинної стінки розглядалися як наслідок підвищення АТ [84]. Проте у ряді досліджень описано структурні зміни серця і судин, що передували розвитку АГ. Так, у спонтанно гіпертензивних щурів гіпертрофія, зменшення розтяжності ЛШ і судинної стінки відзначалися у ранньому віці, ще на фоні нормального АТ [67].

Результати великої кількості досліджень свідчили про те, що гіпертензія, індукована введенням АІІ, є наслідком ОС [85], причому насамперед у стінці судин та нирках. Значимість ОС як причини, а не наслідку гіпертензії при застосуванні АІІ підтверджувалася тим, що компресорна реакція, що викликається введенням норадреналіну, не поєднувалася з ОС [86].

Здатність ОС призводити до зростання АТ багато авторів пов'язують з посиленням експресії ангіотензин-1-рецепторів у серці і судинній стінці, нирках, у результаті чого зростає їх чутливість до АЙЙ [87]. Підтвердженням цьому були експерименти на тваринах [88].

Фахівці відзначають, що при ЦД виникають «ідеальні» умови для формування ОС: збільшується вміст субстратів окислення (глюкоза та ліпіди) і знижується активність природних антиоксидантних систем, таких як глутатіон, СОД, КАТ та глутатіонова пероксидаза [89].

ОС порушує в організмі баланс між прооксидантами та системою АОЗ, що супроводжує дефіцит інсуліну або ІР, які є одним з обов'язкових компонентів патогенезу судинних ускладнень ЦД. ОС, як невід'ємна частка метаболічних порушень, є джерелом численних механізмів розвитку пізніх ускладнень ЦД [90]. При ньому збільшується активність токсичних похідних кисню внаслідок порушення рівноваги між продукцією та усуненням останніх. Прогресування патофізіологічних порушень супроводжується через дисбаланс про- та антиоксидантних процесів, інтегральності системи “клітина - тканина”. Надмірна кількість вільних радикалів призводить до оксидації і пероксидації ліпідів, порушенню структурно-функціонального стану білків, нуклеїнових кислот та інактивації ряду ферментів. ОС може мати такі наслідки: зниження рівня АТФ, збільшення концентрації Са₂⁺ у клітині, підвищену проникність мембран клітин [91].

Визначено джерела постійного та інтенсивного утворення вільних радикалів за умов ЦД, до яких відносять неферментативні, ферментативні та мітохондріальні шляхи. Неферментативні джерела АФК пов'язують, у першу чергу, з гіперглікемією. Це пояснюється тим, що глюкоза, за умов високих концентрацій, зазнає автоокиснення та генерує агресивний радикал ^?OH [92]. При цьому утворення АФК супроводжує процес неферментативного глікозилювання білків. Одночасно гіперглікемія, спричинючи активацію поліолового шляху перетворення глюкози в інсулін-незалежних тканинах, призводить до підвищення продукції Н₂О₂ та зниження відновленого глутатіону [93, 94]. При цьому спостерігається суттєве збільшення рівня вільних жирних кислот через зняття гальмівного впливу інсуліну на ліполіз [95, 96].

За умов ЦД2т до ферментативних джерел АФК входять N0-синтази, НАДФН-оксидази та ксантиноксидаза [16, 97, 98]. Усі ізоформи NO-синтаз потребують п'ять кофакторів. Якщо для роботи ферменту недостатньо субстрату або хоча б одного з кофакторів, виникає дисфункція NO-синтази з подальшим синтезом O^?- замість ^?NO. Це, у першу чергу, стосується ендотеліальної ізоформи ферменту [99, 100]. Надлишок АФК активує роботу індуцибельної форми NO-синтази (іNOS) у макрофагах, що генерує ^?NO як агента імунної відповіді. Це також значно підвищує пул радикалів та агресивних нерадикальних сполук [101, 102].

За нормальних умов мембранозв'язані НАДФН-оксидази генерують супероксид у багатьох регуляторних процесах організму, включаючи панкреатичні в-клітини. Але, під впливом різноманітних факторів, що пов'язані з ЦД2т, вони можуть зазнавати надмірної активації [98, 103].

Відомо, що мітохондрії за умов ЦД під впливом надлишку глюкози та вільних жирних кислот для окислювального фосфорилювання генерують супероксиданіон у кількості, яку не здатні знешкодити захисні системи організму. Тому зазначається їх ініціююча роль при утворенні вільних радикалів. Активні форми кисню та синтезовані за фізіологічних умов АФК є невід'ємними складовими вищевказаних процесів, механізмів захисту та забезпечення вазорелаксації, натомість, тривала та надлишкова генерація радикальних сполук має патологічні наслідки через ушкодження білків, ліпідів та ДНК [13, 104].

Наприклад, внутрішньоклітинне накопичення вільних радикалів сприяє ПОЛ, коли у результаті взаємодії з поліненасиченими жирними кислотами утворюються пероксильні радикали, які втягують у процес інші жирні кислоти, результатом чого є утворення нових ліпідних радикалів. Ліпідні радикали, що продукуються у цьому ланцюжку, накопичуються у клітинній мембрані і можуть мати безліч небажаних ефектів, у тому числі порушення цілісності плазмолеми та дисфункції мембранозв'язуючих білків. Початково нативні молекули ХС ЛПНЩ не беруть участі у запаленні та утворенні пінистих клітин [105, 106]. В умовах ОС молекули ХС ЛПНЩ, особливо маленькі та щільні, легко піддаються окисленню. Окислені ХС ЛПНЩ зв'язуються зі скавенджер-рецепторами, що призводить до утворення пінистих клітин, які беруть участь у формуванні атеросклеротичних бляшок [107, 108].

За умов ЦД супероксидний аніон-радикал активує метаболічні шляхи, провокуючи розвиток та прогресування мікро- та макросудинних ускладнень. O₂^?- та H₂O₂ за умов ОС гіперстимулюють стрес-залежні сигнальні шляхи, які включають формування продуктів посиленого глікозилювання, поліоловий шлях, гексозаміновий шлях та деякі ізоформи протеїнкінази С. Все це призводить до міграції та проліферації гладком'язових клітин судин, що є причиною апоптозу та патологічного ангіогенезу ендотеліальних клітин [109, 110, 111].

Крім того O₂^?- швидко реагує з ^?NO, утворюючи пероксинітрит. Це має певні наслідки: інактивацію біомолекул завдяки синтезу нітратів білків [112]; ушкодження ДНК, які активують роботу ферменту полі (АДФ-рібозо) полімерази (PARP) [113]; зниження біодоступності ^?NO, що викликає порушення релаксації судин [114, 115]. При цьому пероксинітрит окислює кофактор NO-синтази BH4, що призводить до ушкодження функціонування ферменту та синтезу O₂^?- замість ^?NO [100, 101]. Індукована АФК пероксидація ліпідів мембран порушує структуру біологічних мембран, змінюючи при цьому їх нормальну функцію [95, 108, 109]. Ці вищезгадані патологічні процеси мають вплив на розвиткок судинної дисфункції при ЦД.

Однак за умов ЦД2т ОС не тільки призводить до розвитку пізніх ускладнень, але і є причиною, що викликає порушення інсулінової секреції та розвиток ІР. У ході експериментальних досліджень на тваринах та хворих на ЦД2т доведено, що локальне прогресування ОС в області підшлункової залози викликає зниження секреції інсуліну і може індукувати пошкодження в-клітин. Як наслідок, підвищується рівень глюкози у крові, що є передумовою посилення таких вільнорадикальних окислювальних процесів як внутрішньоклітинно, так і позаклітинно [116].

Як свідчать дані літератури, ІР при ЦД2т призводить до високої концентрації вільних жирних кислот у плазмі. Це пов'язано зі зниженням внутрішньоклітинного співвідношення відновлений/окиснений глутатіон та призводить до мітохондріальної дисфункції та активації стрес-чутливих шляхів [103, 117, 118]. Така ліпотоксичність є основою для подальшого прогресування ІР клітин печінки, м'язів та жирової тканини [119], викликаючи розвиток дисфункції панкреатичних в-клітин внаслідок накопичення молекул проінсуліну та інсуліну в ендоплазматичному ретикулумі, а також загибель інсулін-продукуючих клітин шляхом апоптозу [120, 121, 122, 123].

Таким чином, можна зробити висновок, що роль ОС за умов ЦД2т є недостатньо вивченою, не визначено конкретний зв'язок окремих параметрів цього патологічного процесу з таким складовими ЦД2т як ІР, гіперглікемія, дисліпідемія, запалення. Також подальших досліджень потребує вивчення ролі ОС у розвитку уражень магістральних судин.

Підвищена продукція вільних радикалів сприяє розвитку ЕД з порушенням співвідношення впливу вазоактивних речовин з переважанням вазоконстрикторних ефектів. Багато авторів розглядають ОС як основу розвитку всіх ускладнень при ЦД, обумовлених, зокрема, ЕД. На сьогодні у зарубіжній медичній літературі представлено огляд впливів АФК на функцію ендотелію при діабеті, також розглядаються можливі терапевтичні втручання [124, 125].

Дані літератури про механізми, за допомогою яких ІР викликає атеросклеротичне ураження стінок судин, свідчать про те, що у цьому питанні немає єдиної думки [45, 126, 127]. Гіперінсулінемія, як постійний компенсаторний компонент ІР, має прямий вплив на атерогенез, що пов'язано зі стимуляцією синтезу ліпідів у стінці артерій і проліферації гладком'язових клітин судинної стінки. На думку деяких авторів, ІР збільшує ризик атеросклерозу за допомогою цілого ряду механізмів, які пов'язані не тільки з метаболізмом глюкози [127, 128]. Виявлено, що сполучною ланкою між ІР і кардіоваскулярними захворюваннями є ЕД [77, 129]. Згідно з результатами останніх клінічних та експериментальних досліджень, ІР викликає порушення фізіологічних механізмів вазодилатації [45, 127].

У нормі фактори дилатації та констрикція перебувають у стані динамічної рівноваги. У фізіологічних умовах введення інсуліну призводить до релаксації м'язової стінки судин через активацію утворення і виділення оксиду азоту (NO) з ендотелію. Біологічні ефекти NO, як вазопротективного фактора, включають гальмування проліферації та міграції гладком'язових клітин судин, а також синтез ними колагену. Поряд з цим NO зменшує адгезію лейкоцитів до ендотелію, гальмує трансендотеліальну міграцію моноцитів, агрегацію та адгезію тромбоцитів, а також здійснює антиоксидантну дію [128, 130].

Дія інсуліну на ендотелій має опосередкований характер через власні рецептори і реалізується багатоступеневою системою проведення сигналу, яка пов'язана з підвищенням синтезу NО [129]. У пацієнтів з коморбідною патологією, АГ і ЦД2т, в умовах ІР значно знижується індукована NО ЕЗВД [131].

Дані літератури свідчать, про відсутність чітких уявлень про поєднаний вплив метаболічних і гемодинамічних факторів на функціональний стан ендотелію при ЦД2т у поєднанні з АГ. До цього часу не з'ясовані питання, пов'язані з аналізом зв'язку між ЕД та морфологічним субстратом ушкодження гемостазу, що відбуваються при розвитку цієї патології та її ускладнень. Привертають увагу дослідження, присвячені визначенню зв'язків між ЕД, ступенем ушкодження функції нирок, ліпідемічним профілем і морфологічними змінами судинно-тромбоцитарного гемостазу у хворих із доброю або недостатньою компенсацією ЦД2т та АГ [132, 133]. Встановлено зв'язки між показниками ЕД та ушкодженої тромбоцитарної ланки гемостазу за умов недостатнього або якісного глікемічного контролю [49, 132, 133].

Як зазначалося вище, в основі діабетичних мікросудинних ускладнень лежить, у першу чергу, гіперглікемія і викликаний нею ОС [134]. При цьому в ураження великих судин і серця істотний внесок робить підвищене окислення жирних кислот як провідного фактору ІР, що також призводить до мітохондріальної дисфункції та генерації АФК [104, 135]. Утворення вільних радикалів при АГ викликає ремоделювання артеріальної стінки, що супроводжується розривом колагенових та еластинових волокон і збільшенням жорсткості судин [136].

...