Оксидантні механізми порушень стану магістральних судин і серця у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу та їх корекція

+ 41,8 PI4 sr.

Одержаний вираз мав статистично значущий характер, коефіцієнт множинної кореляції становив 0,776. У разі, якщо модельно-прогнозоване значення %D не перевищує 10% (тобто прогнозується патологія), слід додатково направити пацієнта на визначення цього показника за допомогою проби з реактивною гіперемією ультразвуком високої роздільної здатності.

Наступним етапом було виявлення зв'язків між порушенням функції ендотелію, системою ОС та АОЗ, наявністю дисліпідемії при коморбідністі - АГ з ЦД2т. Аналіз кореляційних зв'язків продемонстрував статистично значущу негативну кореляцію показників % D та ХС ЛПНЩ в групі хворих на АГ з ЦД2т (R = -0,5) у порівнянні з позитивною кореляцією в групі здорових (R = +0,5), тобто збільшення атерогенних фракцій ліпідів зумовлювало статистично значуще порушення ЕЗВД. Принциповим питанням було не абсолютне значення коефіцієнта кореляції, а її напрямок, який віддзеркалює роль ХС ЛПНЩ, перекисної деструкції мембран, що відповідальні за ранні зміни, які спостерігаються в клітинах артерій в початковій стадії атеросклерозу.

Медіана показника ОС ДК в групі здорових становила 8,2 ммоль/л, в групі хворих на АГ зсувалася до рівня 10,6 ммоль/л, а в групі хворих АГ з ЦД2т становила 10,8 ммоль/л. При розшаруванні групи хворих на ЦД2т за стадіями компенсації та субкомпенсації значення показника становило 9,5 ммоль/л та 11,4 ммоль/л відповідно. Таким чином, субкомпенсація ЦД2т супроводжувалася подальшим збільшенням концентрації гідроперекисів ліпідів, що свідчило про інтенсифікацію процесів ПОЛ. Залежність була статистично значущою (р < 0,05, ККУ). На стадії компенсації ЦД2т показник ДК від аналогічного для групи хворих на АГ статистично не відрізнявся.

Кінцевим продуктом ПОЛ є МД, що інгібує простациклін, сприяє агрегації тромбоцитів та тромбоутворенню. В групі практично здорових медіальне значення МД дорівнювало 5,31 мкмоль/л, ІКР становив 3,2 ч 6,3 мкмоль/л. В групах хворих на АГ та АГ з ЦД2т аналогічні показники дорівнювали 5,93 мкмоль/л та 4,3 ч 7,63 мкмоль/л і 6,14 мкмоль/л та 3,6 ч 6,93 мкмоль/л відповідно. Залежності були статистично значущі, р=0,0264, ККУ. Обидва показники ОС мали статистично значущу негативну кореляцію середньої сили із показником %D у всіх групах дослідження. Таким чином, ОС відіграє вельми важливу роль у розвитку та підтримці судинних ушкоджень при АГ з супутнім ЦД2т, що підтверджувалося показником ЕД.

У дослідженні було виявлено зниження рівня показника системи АОЗ СОД при прогресуючому погіршені стану ССС та вуглеводного обміну: медіальне значення в групі здорових становило 44,7 %, при цьому ІКР був 43,8 ч 46,0 %, в групі хворих на АГ 43,57 %, ІКР = 42,1 ч 44,4 %, у хворих на АГ з ЦД2т в стадії компенсації показник СОД дорівнював 42,37 %, ІКР = 38,1 ч 43,2 %, а в стадії субкомпенсації 40,27 %, ІКР = 35,1 ч 44,8 %. Описана залежність показника від групи згідно з ККУ була статистично значущою.

КАТ перешкоджає накопиченню в клітинах надлишкової кількості перекису водню, що утворюється при дії СОД. Ураження цієї ланки АОЗ було найбільш вираженим у хворих на АГ з супутнім ЦД2т. Медіана показника досліджених пацієнтів групи здорових становила 74,2 %, ІКР = 72,8 ч 75,6 %; в групі хворих на АГ значення були майже тотожними медіана 74,6 %, ІКР = 71,3 ч 77,6 %. У хворих на АГ з ЦД2т спостерігалося зниження активності КАТ, особливо на стадії субкомпенсації ЦД2т: в групі хворих з компенсованим ЦД2т медіана КАТ дорівнювала 70,3 %, в групі хворих з субкомпенсованим ЦД2т медіана становила 65,7 %. Залежності були статистично значущими, р<0,01, ККУ. Еритроцити, які постійно взаємодіють з киснем, зокрема з його активними формами, що мають високу реакційну здатність, містять ефективні АОС, здатні знешкоджувати активні метаболіти кисню. У дослідженні показник АОАЕ демонстрував статистично значущу (р=0,0012, МТ) залежність від нозологічної форми захворювання: у хворих на ЦД2т значення показника знижувалося навіть до 17,6 % у порівнянні з 35,8 % в групі здорових.

Таким чином, у хворих на АГ з ЦД2т на тлі зниження показника ЕЗВД у середньому на 55 % порівняно з групою здорових, спостерігалася активація процесів ПОЛ у вигляді підвищення рівня ДК на 37,7 % та МД на 13,2 %. При цьому активність СОД була зниженою в порівнянні з групою здорових на 7,8 %, а КАТ на 9,7 % , АОАЕ _ 57 % від середнього значення показника в групі здорових.

Перелік досліджуваних ультразвукових показників було редуковано до трьох груп: ті, що характеризують параметри макроциркуляції, ті, що характеризують параметри мікроциркуляції, ті, що характеризують параметри серця.

Показники жорсткості сонних артерій Apodsr та Insr мали позитивні коефіцієнти кореляції з показником % D та становили відповідно + 0,39, + 0,48. Позитивний коефіцієнт кореляції свідчив про те, що при зменшенні значення % D значення Apodsr та Insr зменшувалися, тобто максимальні значення показників спостерігалися в групі здорових. Характер взаємозв'язків Apodsr та Insr із показниками ОС та АОЗ був аналогічним.

Показник IAGsr із показником % D мав негативну кореляцію ( 0,48), його зв'язки із показниками ОЗ та АОЗ були реверсним віддзеркаленням попередніх двох залежностей. Із нарощуванням ЕД та зниженням значення % D значення показника IAGsr зростали.

Коефіцієнт кореляції показника MEYsr з % D становив (- 0,51). Аналогічно IAGsr, в нормі з ДК спостерігалася його помірна позитивна кореляція, яка в групі хворих на АГ з ЦД2т змінювала знак на протилежний: R⁰_{MEYsr та ДК}= +0,5; R²_{MEYsr та ДК}= 0,32. Також, аналогічно попередньому показникові, з показниками АОЗ в групі здорових спостерігалися залежності того ж самого напрямку та сили (R⁰_{MEYsr та КАТ} = 0,5; R⁰_{MEYsr та СОД} = +0,5), Однак в групі хворих на АГ та хворих на АГ з ЦД2т не спостерігалося жодних зв'язків із показниками КАТ та СОД, тобто у змінах MEYsr магістральних судин, що пов'язані із ОС у хворих на АГ з ЦД2т фактори захисту КАТ та СОД участі не приймали.

Коефіцієнт кореляції показника PWVAo з % D дорівнював (- 0,38). Серед показників ОС, що вивчалися в даному дослідженні, кореляцій з PWVAo не спостерігалося. Проте звертала на себе увагу статистично значуща кореляція із показником АОАЕ: R²_{PWVAo та АОАЕ} = +0,5.

Коефіцієнт кореляції показника ТІМ2bif з % D дорівнював (- 0,49). Кореляції ТІМ2bif з показниками ОС в групах 0, 1 та 2 були позитивними, слабкими та від групи залежали слабо. Проте кореляції з АОАЕ мали протилежний характер в групі здорових та в групі хворих на АГ з ЦД2т: R⁰_{ТІМ2bif та АОАЕ} = 0,36; R²_{ТІМ2bif та АОАЕ}= +0,36. Зростання показника ТІМ1 та зниження % D супроводжувалося статистично значущими слабкими кореляціями з показниками ОЗ та АОЗ: R²_{ТІМ1 та МД}= 0,18; R²_{ТІМ1 та СОД}= 0,16.

Коефіцієнт кореляції показника RI4 sr з % D дорівнював (0,45). Стан ОС та АОЗ характеризувався активацією обох систем при нарощування патологічних змін. Стан PI4 sr залежав від ОС та АОЗ більшою мірою. Кореляція показника із % D становила (0,39). На стадії приєднання д АГ ЦД2т зниження зв'язків PI4 sr із показниками ОС відбувалося менш виражено, ніж із показниками АОЗ.

Ультразвукові параметри серця характеризувалися відмінностями у їх зв'язках з системами ОС та АОЗ не лише в групах здорових та в групі хворих на АГ з ЦД2т 2, а й у групі хворих на АГ. Коефіцієнт кореляції показника E/e з % D становив (0,55). Загальною тенденцією всіх складових систем ОС та АОЗ в групах здорових та хворих на АГ є нарощування параметрів ОС та АОЗ із збільшенням значень E/e. Характер зв'язків при коморбідній патології змінювався на протилежний: із збільшенням значень E/e зменшувалися показники як ОС, так і АОЗ. Показник MK VIR був пов'язаний із % D з коефіцієнтом кореляції (0,38). Відмінності у коефіцієнтах кореляції між MK VIR та показниками АОАЕ та КАТ: R¹_{MK VIR та КАТ}= 0,3; R²_{MK VIR та КАТ}= +0,7; R⁰_{MK VIR та АОАЕ}= +0,2; R¹ _{MK VIR та АОАЕ} = 0,7.

Отже, ретельний аналіз кореляційних зв'язків між виділеними маркерними показниками ехографічного дослідження серця і судин та показниками АОЗ переконливо продемонстрував, що порушення системи АОЗ у хворих на АГ за умов приєднання ЦД2т, супроводжується зміною значення кореляційних зв'язків на протилежний у групі ультразвукових параметрів макроциркуляції, а саме, показників жорсткості магістральних судин (Apodsr, Insr, IAGsr, MEYsr, PWVAo), та ультразвукових параметрів серця (E/e, MK VIR). При цьому більшу діагностичну значущість мав КАТ та АОАЕ. Серед ультразвукових параметрів серця чутливими до зміни окислювального гомеостазу були ті, що відповідають за діастолічну функцію серця, зокрема, доцільним є визначення АОАЕ на етапі докліничних змін насосної функції серця у хворих на АГ з ЦД2т. Використання показника АОАЕ у клінічній практиці не є типовим, проте дослідження показало, що його використання сумісно із традиційною КАТ та СОД покращувало якість оцінювання стану системи АОЗ.

Включення до цього ланцюга ланки, що характеризує порушення вуглеводного балансу - показників HOMA та HbA1С - продемонструвало, що в групі хворих на АГ з ЦД2т нарощування НОМА супроводжувалося погіршенням стану ендотелію (R²_{HOMA та %D}= 0,36) на тлі активації ОС (R²_{HOMA та ДК}= +0,3) та асоціювалося із деякими порушеннями стану серця і судин, зокрема зростанням PWVAo (R²_{HOMA та PWVAo}= +0,69).

Зсув значення показника HbA1С за межи припустимих значень в групі хворих на АГ з ЦД2т супроводжувався гальмуванням системи АОЗ (R²_{HbA1C та СОД}= _0,51), зростанням RI4 sr та PI4 sr (R²_{HbA1C та PI4}= +0,68, R²_{HbA1C та RI4}= +0,68), збільшенням TIM1 (R²_{HbA1C та ТІМ1}= +0,55). Виявлені залежності переконливо свідчили про взаємозв'язки між станом ендотелію, про- та антиоксидантних систем, вуглеводного обміну, показниками серця і судин та про зміни показників серця і судин при коморбідних станах - АГ з супутнім ЦД2т.

Для вирішення четвертого завдання дослідження використовували методи багатовимірної статистики, що дозволило створити інтегровані показники стану ССС. Основним завданням факторного аналізу, який використовувався, була редукція даних, тобто перехід від великої кількості взаємопов'язаних змінних (ознак) до малої кількості змінних, а також виділення серед множини ознак, так званих, груп однорідностей (наборів показників, що корелюють між собою, є повними та не надлишковими й здатні диференціювати між собою пацієнтів груп дослідження).

Проведення серії факторних аналізів, що різнилися між собою математичним базисом, дозволило відібрати оптимальний набір ехографічних показників та сформувати на їх підставі 4 фактори. Кожен фактор являв собою лінійну комбінацію відібраних показників, а критерієм оптимальності була можливість їх клінічної інтерпретації. Такими показниками були: МАК - показник макроциркуляції, ФНК - показник функціонального стану серця, СТР - показник структурного стану серця та МІК - показник мікроциркуляції, які розраховуються відповідно до рівнянь:

Фактор 1 = МАК = 0,210Insr 0,196KPSAsr + 0,174IAGsr + 0,172MEsr + + 0,186PWVsr 0,198KRPsr 0,033MGP 0,066ZSlg 0,045KSDlg + + 0,008KDO 0,031KSO 0,075IMM lg 0,040RI4 sr 0,032PI4 sr;

Фактор 2 = ФНК = _ 0,001Insr _ 0,013KPSAsr 0,062IAGsr 0,064MEsr 0,049PWVsr _ 0,025KRPsr 0,008MGP 0,027ZSlg + 0,397KSDlg + + 0,334KDO + 0,396KSO 0,036IMM lg + 0,042RI4 sr + 0,037PI4 sr;

Фактор 3 = СТР = 0,119Insr + 0,105KPSAsr + 0,018IAGsr + 0,015MEsr 0,120PWVsr +0,112KRPsr + 0,354MGP + 0,401ZSlg _ 0,016KSDlg _ 0,022KDO 0,038KSO +0,394IMM lg 0,029RI4 sr 0,025PI4 sr;

Фактор 4 = МІК = 0,031Insr + 0,033KPSAsr _ 0,05IAGsr _ 0,029MEsr _ _ 0,023PWVsr 0,020KRPsr 0,003MGP _ 0,092ZSlg + 0,040KSDlg _ _ 0,028KDO + 0,061KSO + 0,043IMM lg + 0,511RI4 sr + 0,5PI4 sr.

Про інформативність факторів (внесок факторів у характеристику стану хворих) свідчили власні значення. Максимальне власне значення (6,62) мав фактор 1 (МАК), тобто здорові пацієнти, пацієнти, хворі на АГ та на АГ з ЦД2т максимально різнилися між собою станом судинної системи на магістральному рівні, а сам фактор описував 47,3 % загальної дисперсії. Показник ФНК (фактор 2) відповідав власному значенню 2,53, пояснював 18 % загальної дисперсії та свідчив про порушення функціонального стану серця. Наступним показником була структурна характеристика серця ? СТР (фактор 3). На його частку припадало 13,5 % дисперсії, що відповідає власному значенню 1,89. Характеристика мікроциркуляторного русла ? фактор 4, показник МІК ? пояснював 11,5 % дисперсії (власне значення 1,62).

Отже, можна констатувати, що найбільш значущі відмінності між здоровими, хворими на АГ, та хворими на АГ із супутнім ЦД2т спостерігалися на рівні магістральних судин та функціонального статусу серця, а завершували відмінності у серцево-судинних профілях хворих цих груп порушення на рівні мікроциркуляції та ремоделювання міокарда.

Всі показники на статистично значущому рівні залежали від групової приналежності пацієнтів, при цьому СТР та МІК могли правити за маркери ЦД2т (р < 0,005, ККУ). На підставі даних групи здорових пацієнтів для кожного з одержаних показників було побудовано інтервали відносної норми як 95 % довірчий інтервал середнього вибіркового.

У роботі були наведені дискриптивні статистики інтегральних показників стану ССС для всіх груп пацієнтів.

Інтегральний показник МАК диференціював групу умовно здорових від не здорових та, як можна бачити, для групи здорових мав здебільшого негативні значення. Статистично значущих відмінностей між групами хворих на АГ (медіана 0,54 ум. од.) та групою хворих на АГ з супутнім ЦД2т (медіана 0,50 ум. од.) не спостерігалося, проте обидві групи на статистично значущому рівні (р < 0,01, КМУ) відрізнялися від групи здорових
(медіана -0,79).

Для пацієнтів з АГ типовими були більш високі, у порівнянні з здоровими, значення ФНК (медіана 1,02 ум. од. проти -0,17 ум. од. норми). У хворих на АГ з ЦД2т медіана (0,04 ум. од.) була вищою за медіану у групі здорових, проте нижчою за групу хворих на АГ. Однак максимальне значення показника в групі хворих на АГ з ЦД2т становило 2,19 ум. од., що майже вдвічі перевищувало відповідне значення для групи хворих на АГ (1,14 ум. од.), та у півтори рази - для групи здорових (1,63 ум. од.).

Маркером ЦД2т можна вважати інтегральний показник МІК, який на статистично значущому рівні був вищим у групі хворих на АГ з ЦД2т (медіана 0,02) порівняно із групами здорових (медіана -0,50, р = 0,0006, КМУ) та хворих на АГ (медіана -0,76, р = 0,0001, КМУ). При цьому, як можна бачити, на рівні мікроциркуляції, який характеризував показник МІК, відмінностей між групами здорових та хворих на АГ не спостерігалося.

Аналогічно виглядала ситуація для інтегрального показника структурного стану СТР. Групи здорових (медіана -0,06) та хворих на АГ (медіана -0,35) між собою статистично не різнилися, проте статистично значущо (р < 0,01, КМУ) відрізнялися між собою групи здорових і хворих на АГ з ЦД2т та хворих на АГ і хворих на АГ з ЦД2т. Медіана групи хворих на АГ з ЦД2т дорівнювала (-0,13).

Таким чином, викладене вище дозволяє констатувати, що нами було одержано інтегральні ехографічні показники, що є маркерами прогресування дисфункції серця і судин при поєднанні до АГ ЦД2т. На сучасному етапі комп'ютеризації медичної апаратури та можливостей програмної підтримки робочого місця лікаря-ультразвукового діагноста запропоновані показники надають можливість комплексної оцінки серця і судин та диференційної діагностики захворювань, що супроводжуються порушенням їх стану.

Знайдені інтегральні показники надали можливість комплексної оцінки серця і судин та диференційної діагностики захворювань, що супроводжуються порушенням їх стану. Їх інформаційна насиченість дозволила у стислому вигляді характеризувати не окремий показник, а серцево-судинну функціональну систему й оцінити її взаємозв'язки з параметрами функціонування інших функціональних систем.

Таким чином, для вирішення п'ятого завдання дослідження було проведено комплексну оцінку їх взаємозв'язку інтегральних показників із показниками метаболічного та оксидативного стану за допомогою методу багатовимірної статистики - канонічного кореляційного аналізу, що є узагальненням множинної кореляції як міри зв'язку між списками показників. До першого списку належала сукупність показників МАК, ФНК, СТР, МІК, а другий список по черзі представляли сукупності показників вуглеводного обміну, показників, що характеризують систему ОС та АОЗ. Аналіз проводився на об'єднаній вибірці з 191 пацієнта: групи здорових, пацієнтів з АГ, пацієнтів з АГ з ЦД2т.

Було виявлено існування багатовимірного кореляційного зв'язку між множиною інтегральних показників та показниками системи ОС та АОЗ (R = 0,9), тобто її значення свідчило про наявність сильної залежності між станом систем ОС, АОЗ та станом серця і судин. Значення ч² було високим та дорівнює 384,73, р = 0,00, що свідчило о статистичній значущості коефіцієнта канонічної кореляції. При цьому канонічні корені у сукупності з показниками МФСМ пояснювали у середньому 40,75% дисперсії (розкиду) змінних множини ОС-АОЗ, а чотири канонічних корені у сукупності із показниками ОС-АОЗ пояснювали 33,17% дисперсії показників МФСМ. Показники надлишковості підтверджували сильну залежність між показниками обох базових множин.

Один з фрагментів протоколу процедури КАН демонстрував, що найбільш виражені кореляційні зв'язки спостерігалися між групою показників ОС та інтегральним показником ФНК, що характеризував функціональний стан серця. З показниками ПОЛ - ДК та МД - коефіцієнти кореляції дорівнювали 0,49 та 0,6 відповідно, а з показником АОЗ - АОАЕ коефіцієнт кореляції становив 0,57. З клінічної точки зору чутливість ФНК на прояви ОС та підвищення АОАЕ, що було доведено при математичній обробці результатів дослідження, може свідчити о початку ДД ЛШ серця вже на ранніх етапах розвитку коморбідної патології. Це обґрунтувувало доцільність призначення медичних препаратів, що мають метаболічну та антиоксидантну активність.

Використання показника АОАЕ у клінічній практиці не є типовим, проте, як показали наші дослідження, його використання сумісно із традиційною КАТ та СОД покращувало якість оцінювання стану системи АОЗ. Дійсно, на тлі вираженого кореляційного зв'язку між показниками ФНК та АОАЕ, про який йшлося вище, зв'язки з показниками СОД та ДК були майже відсутніми. Проведений розвідувальний КАН, де склад множин МФСМ залишився тим самим, а у множині ОС-АОЗ показник АОАЕ був відсутнім, показав зниження сили канонічної кореляції від 0,8483 до 0,7748, що свідчило про інформаційну цінність додавання показника АОАЕ.

Порушення мікроциркуляції (МІК) відбувалося на тлі зниження активності системи АОЗ - показників КАТ і СОД.

На зміни інтегрального показника стану магістральних судин МАК «відгукувався» показник ПОЛ - МД, а показник СТР зв'язків із системою ОС-АОЗ не демонстрував взагалі, що є цілком природним, ураховуючи прояви ремоделювання міокарда на більш пізніх стадіях захворювання.

Коефіцієнт канонічної кореляції між множиною інтегральних показників МФСМ та показниками вуглеводного обміну дорівнював R = 0,7099. Показники надлишковості говорили про те, що нові змінні у сукупності із показниками МФСМ пояснювали 13,75% дисперсії показників вуглеводного обміну. При цьому, ті ж самі змінні у сукупності з показниками вуглеводного обміну пояснювали 24,84% дисперсії показників МФСМ.

Таким чином, математична модель констатувала, що показники вуглеводного обміну були більш інформативні у прогнозуванні та моделюванні комплексних показників серця і судин, ніж навпаки, тобто показники МФСМ слід розглядати як вторинні зумовлені показниками вуглеводного обміну.

Отже, було виявлено існування багатовимірного кореляційного зв'язку між множиною інтегральних показників та показниками вуглеводного обміну (R = 0,8), показниками системи ОС та АОЗ (R = 0,9), що свідчило про негативний вплив порушень вуглеводного обміну, активації ОС й уповільнення АОЗ на процеси ремоделювання серця і судин. З клінічної точки зору, було обґрунтована доцільність фармакологічного впливу на патогенетичні ланки розвитку ЦД2т у хворих на АГ, шляхом призначення медичних препаратів, що мають антиоксидантну активність.

Вирішення шостого завдання полягало у проведенні порівняльної характеристики терапевтичного ефекту комплексної терапії хворих на АГ з ЦД2т з використанням антиоксидантного препарату - скавенджер супероксидрадикалу тіотразоліну та без його використання. Період спостереження тривав 8 тижнів. Порівнянність схем базисного лікування в обох групах втручання дозволила виключити антиоксидантний вплив на досліджувані показники груп препаратів, що мають лише плейотропні антиоксидантні властивості.

Для додаткової оцінки динаміки показників, що вивчалися, для кожної ознаки розраховували її відносну динаміку. Додавання у схему комплексного лікування хворих на АГ з ЦД2т антиоксиданту тіотразоліну виявило статистичне значуще (р < 0,05, КВ) покращення стану системи ОС та АОЗ, а саме: зниження рівня ДК в середньому на 31,8 %, рівня МД на 30 %, підвищення рівня КАТ на 12 %, рівня СОД на 19 %, рівня АОАЕ на 16 %. Серед усіх факторів системи ОС та АОЗ найбільшої, статистично значущої (р < 0,05, КВ, КМУ) динаміки на тлі лікування тіотриазоліном зазнав показник системи АОЗ СОД. Значення медіани вмісту в крові СОД збільшилося з 38,35 % до 40,26 % в групі лікування без тіотриазоліну та з 41,01 % до 49,19 % в групі лікування з тіотриазоліном. Це становило 5 % та 19 % відносної динаміки, відповідно.

В обох групах лікування було виявлено зниження значень Ins, HbA1C, розрахункового HOMA та, відповідно, підвищення їх показників динаміки, але у групі хворих з додаванням антиоксиданту тіотриазоліну відносна динаміка була більш позитивною.

Зміни структурного стану СА, що характеризувалися показниками TIM1 та TIM2bif були статистично незначущими (р > 0,05, КМУ), що пояснюється короткотривалим терміном лікування.

Незважаючи на базисну комбіновану терапію, у хворих на АГ у поєднанні з ЦД2т, продовжувалися патогенетично зумовлені процеси прогресування підвищення жорсткості судин. Це характеризувалося зміною значень показників: підвищеням Iasr, IAGsr, MEsr, MEYsr, PWVsr та зниженням Insr. У групі хворих, що отримували додатково тіотріазолін, через 8 тижнів після початку лікування було виявлено деяке зменшення жорсткості судинної стінки СА, що відображено в уповільнені темпів зміни відносної динаміки показників Insr, IAGsr, PWVsr, Iasr, MEsr та MEYsr. Зазначені зміни мали лише тенденцію та різниця між обома групами лікування була статистично незначущою (р > 0,05, КМУ).

В обох групах лікування відбувалися позитивні зміни у вигляді підвищення значень KPSAsr, KRPsr, Apodsr (р < 0,05, КВ), але у групі лікування з додаванням тіотриазоліну процент відносної динаміки був більше за абсолютним значенням та статистично значущо (р < 0,05, КМУ) відрізнявся від групи лікування без додавання тіотриазоліну. Ці характеристики жорсткості є розрахунковими та залежать від значення діаметру просвіту судини та тиску в ній. Враховуючи позитивний вплив препаратів базисної терапії, а саме ІАПФ, АК, статину на ендотеліальну функцію, що змінює діаметр просвіту судини, отримані нами дані не суперечать сучасним уявленням та мають свою інформаційну цінність.

Покращення стану мікроциркуляції у нирках хворих на тлі лікування супроводжувалося зниженням значень маркерних ехографічних показників RI4 sr та PI4 sr. Додавання до схеми терапії тіотриазоліну призвело до незначного збільшення показників їх відносної динаміки: від 1,56 % до 2,04 % для показника RI4 sr та від 0,88 % до 1,26 % для показника PI4 sr.

Серед показників функції магістральних судин вивчався маркерний показник %D. В обох групах лікування хворих на АГ з супутнім ЦД2т було виявлено підвищення значень цього показника. Додаткове залучення у схему комплексного лікування хворих із коморбідною патологією антиоксиданту тіотриазоліну виявило статистично значущу (р < 0,05, КМУ) зміну значення відносної динаміки показника %D від -8,12 % до -10,11 %.

Позитивна відносна динаміка спостерігалася у всіх показників структурного та функціонального стану серця, що вивчалися, проте вона не мала статистично значущий характер (р> 0,05, КМУ).

Для показників, для яких динаміка не була статистично значущою, зсув їх середніх вибіркових можна було трактувати як тенденцію, яка, можливо, матиме статистично значущий характер або за умов збільшення терміну лікування, або за умови збільшення обсягу вибірки.

Таким чином, були вирішені всі поставлені завдання дослідження та досягнута його мета. Подальші дослідження в галузі коморбідної патології - АГ з ЦД2т сприятимуть поглибленню теоретичних знань про патогенез ремоделювання серця і судин у цієї категорії хворих і розробці диференціальних підходів до лікування.

ВИСНОВКИ

1. У дисертаційній роботі представлено нове рішення актуального завдання сучасної внутрішньої медицини, а саме, на підставі вивчення оксидантних та метаболічних механізмів порушення стану серця і судин у хворих на АГ у поєднанні з ЦД2т розроблено нові заходи, спрямовані на оптимізацію діагностики серцево-судинного ремоделювання та корекції порушення стану серця та судин.

2. Ремоделювання серця і судин у пацієнтів з АГ і супутнім ЦД2т характеризується зміною більшості ультразвукових параметрів, серед яких PWVAo та показники жорсткості СА, зокрема, Iаsr та MEYsr, відрізняють хворих від здорових осіб; здорових від хворих на АГ, хворих на АГ з ЦД2т відрізняють показники геометрії ЛШ та його діастолічної функції, величини TIM1, ТІМ2bif та PWVsr; хворих з коморбідністю АГ з ЦД2т від хворих на АГ без порушень вуглеводного обміну відрізняє нарощування величини MK VIR, RI4 sr та PI4 sr (p<0,05, КМУ). Тісні зв'язки відмічених показників з параметрами системи ОС та АОЗ свідчать про її участь у розвитку і прогресуванні серцево-судинної патології.

3. У хворих на АГ з супутнім ЦД2т показник ЕЗВД має великий взаємозв'язок з їх клінічним станом (R= -0,8, p < 0,05), відрізняє їх від здорових та хворих на АГ без порушень вуглеводного обміну (p < 0,05, ККУ, КМУ), а також маркує стани компенсації та субкомпенсації ЦД2т. В оцінці ЕЗВД у хворих на АГ з ЦД2 предикторне значення мають ультразвукові показники TIM1, TIM2bif, VpsAo, RI4 sr та PI4 sr. Їх використання для розрахунку величини ЕЗВД за допомогою рівняння багатовимірної регресії (коефіцієнт множинної кореляції R= 0,78, p < 0,05) сприятиме оптимізації ранньої діагностики порушень функціонального стану судин та поліпшенню контролю за лікуванням хворих.

4. У хворих на АГ у поєднанні з ЦД2т зниження величини ЕЗВД на 55 % та більше від нижньої границі норми асоціюється зі значними порушеннями в про- та антиоксидантній системах у вигляді підвищення рівня ДК на 37,7 % та МД - на 13,2 %, зниження СОД - на 7,8 %, КАТ на 9,7 %, АОАЕ - на 57 % від середнього значення показника в групі відносної норми. Найбільшу інформаційну цінність в діагностиці ЕД у хворих з коморбідністю АГ з ЦД2т має показник АОАЕ (p < 0,05, КМУ).

5. Детермінантами ремоделювання ССС у хворих на АГ, АГ у поєднанні з ЦД2т є порушення структурного та функціонального стану серця, стану макро- та мікроциркуляторного русла, які доцільно діагностувати з використанням чотирьох інтегральних показників, сформованих з 14-ти традиційних ультразвукових параметрів. Конкретні діапазони значень цих інтегральних показників відносять пацієнта в певну клінічну групу - групу здорових, групу хворих на АГ без порушень вуглеводного обміну або групу пацієнтів з коморбідністю АГ з ЦД2т (p < 0,05, ККУ, КМУ). Інтегральні показники структурного стану серця та стану мікроциркуляторного русла виступають основними маркерами супутнього ЦД2т на тлі АГ (р < 0,005, ККУ).

6. У хворих на АГ у поєднанні з ЦД2т багатовимірні зв'язки між показниками структурно-функціонального стану серця і судин та показниками системи ОС та АОЗ (R = 0,9, р < 0,005) свідчать про негативний вплив активації факторів ОС та зниження активності факторів АОЗ на структурно-функціональний стан серця і судин, що відображає участь ОС в механізмах серцево-судинного ремоделювання.

7. Додаткове до базисної терапії хворих на АГ із супутнім ЦД2т використання антиоксидантного препарату тіотразоліну в порівнянні з ефектами стандартної терапії сприяє статистично значущому (p < 0,05, КВ) збільшенню показника ЕЗВД та покращенню стану системи ОС та АОЗ: зниженням рівня ДК у середньому на 31,8% у порівнянні з 19% у групі без тіотиазоліну та рівня МД - на 30% у порівнянні з 16%, підвищенням рівня КАТ на 12% у порівнянні з 8% у групі без тіотиазоліну, рівня СОД - на 19% у порівнянні з 5%, рівня АОАЕ - на 16% у порівнянні з 12% у групі без тіотиазоліну.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою оптимізації ранньої діагностики структурно-функціональних порушень серця і магістральних судин у пацієнтів з АГ і супутнім ЦД2т рекомендується визначення 29 ехографічних маркерних показників: параметрів геометрії ЛШ серця, показників його діастолічної функції та жорсткості СА, PWVsr, PWVAo, ЕЗВД, RI4 sr та PI4 sr.

2. Для оптимізації діагностики стану вазорегулюючої функції ендотелію артерій у пацієнтів з АГ і супутнім ЦД2т рекомендується використання додаткового формульного визначення ЕЗВД з використанням значень TIM1, TIM2bif, VpsAo, RI4 sr та PI4 sr.

3. Для оптимізації діагностики ремоделювання серця та судин у хворих на АГ за умов приєднання та прогресування ЦД2т рекомендовано визначення й оцінка запропонованих чотирьох інтегральних показників, що характеризують структурний і функціональний стан серця, стан систем макро- та мікроциркуляції.

4. Для покращення якості оцінки динаміки структурно-функціонального стану серця і судин у хворих на АГ з ЦД2т рекомендується динамічне визначення показників, зміни яких демонструють участь системи ОС та АОЗ в механізмах серцево-судинного ремоделювання, в першу чергу - найбільш інформативного показника АОАЕ.

5. Рекомендується додаткове призначення до стандартної терапії хворих на АГ у поєднанні з ЦД2т антиоксиданту тіотриазоліну у дозі 600 мг на добу у три прийоми протягом 8 тижнів, що сприяє більш позитивному ефекту на показники ОС та АОЗ.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Global report on diabetes / World Health Organization. - Geneva, 2016. - 88 р.

2. Heart Disease and Stroke Statistics - 2015 Update : A Report From the American Heart Association // Circulation. - 2015. - Vol. 131, N 4. - P. 29-322.

3. Сіренко Ю. М. Стратификация риска пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа : результаты украинского многоцентрового обсервационного исследования СТАТУС / Ю. Н. Сиренко, А. Д. Радченко, Т. Г. Слащева // Артер. гипертензия. - 2014. - № 2 (34). - С. 9-19.

4. Уніфікований клінічний протокол первинної, екстреної та вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги (2012). Артеріальна гіпертензія : [затв. Наказом М-ва охорони здоров'я № 384 від 24.05.2012 р.] // Практикуючий лікар. - 2013. - № 2. - С. 43-51 ; № 4. - С. 59-63.

5. Стрес і хвороби системи кровообігу : посібник / під ред. В. М. Коваленка, В. М. Корнацького ; Нац. наук. центр "Ін-т кардіології ім. М.Д. Стражеска". - К. : Коломішин В. Ю., 2015. - 352 с.

6. IDF Diabetes Atlas / International Diabetes Federation. - 7th ed. - Brussels : International Diabetes Federation, 2015. - 144 p.

7. Уніфікований клінічний протокол первинної та вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги. Цукровий діабет 2 типу [Електронний ресурс] : затв. Наказ М-ва охорони здоров'я від 21.12.2012 р. №1118. - [Б.м.], 2012. - Режим доступу : http://www.moz.gov.ua/docfiles/dod1118_2_2012.pdf.

8. Біловол О. М. Коморбідність гіпертонічної хвороби та цукрового діабету 2 типу - актуальна проблема сучасної медицини / О. М. Біловол, А. С. Шалімова, М. М. Кочуєва // Укр. терапевт. журн. - 2014. - № 1. - С. 11-17.

9. Ferrannini E. Diabetes and hypertension: the bad companions / E. Ferrannini, W. Cushman // Lancet. - 2012. - Vol. 380, N. 9841. - P. 601-610.

10. Балаболкин М. И. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний : руководство / М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанова, В. М. Креминская - М. : Мед. информ. агентство, 2008. - 752 с.: ил.

11. Активність оксидантного стресу та особливості деяких метаболічних порушень в умовах гіпертонічної хвороби / Л. С. Мхітарян, Н. М. Орлова, О. Г. Купчинська [та ін.] // Укр. кардіолог. журн. - 2012. - № 6. - С. 118-122.

12. Журавлева Л. В. Патогенетические аспекты формирования сосудистых поражений при артериальной гипертензии и сахарном диабете: основные направления их терапевтической коррекции / Л. В. Журавлева, И. А. Ильченко // Ліки України. - 2013. - № 4. - С. 55-59.

13. Губский Ю. И. Смерть клетки: свободные радикалы, некроз, апоптоз : монография / Ю. И. Губский. - Винница : Нова Книга, 2015. - 360 с.

14. Ройтман Е. В. Изменение реологических свойств крови и осмотической резистентноти эритроцитов при активации свободнорадикальных процессов / Е. В. Ройтман, И. И. Дементьева, О. А. Азизова [и др.] // Клинич. лаборатор. диагностика. - 2001. - № 3. - С. 42-43.

15. Mohanty J. G. Red blood cell oxidative stress impairs oxygen delivery and induces red blood cell aging [Electronic resource] / J. G. Mohanty, E. Nagababu, J. M. Rifkind // Front Physiol. - 2014. - Vol. 5. - Access mode: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3937982/pdf/fphys-05-00084.pdf

16. Banerjee M. Reactive metabolites and antioxidant gene polymorphisms in Type 2 diabetes mellitus / M. Banerjee, P. Vats // Redox Biol. - 2013. - Vol. 11. - P. 170-177.

17. Association of four insulin resistance genes with type 2 diabetes mellitus and hypertension in the Chinese Han population / B. Jiang, Y. Liu, Y. Liu [et al.] // Mol. Biol. Rep. - 2014. - Vol. 41. - P. 925-933.

18. Пахомя Н.С. Роль полиморфизмов некоторых генов в реализации артериальной гипертензии / Н. С. Пахомя, О. М. Урясьев, А. В. Шаханов // Земск. Врач. - 2014. _ № 3-4 (24). - С. 21-24.

19. Gene regulatory network reveals oxidative stress as the underlying molecular mechanism of type 2 diabetes and hypertension [Electronic resource] / J. Jesmin, M. S. Rashid, H. Jamil [et al.] // BMC Med Genomics. - 2010 - Vol. 3. - Access mode: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2965702/pdf/1755-8794-3-45.pdf

20. Сиренко Ю. Н. Гипертоническая болезнь и артериальные гипертензии / Ю. Н. Сиренко. - Донецк : Заславский А. Ю., 2011. - 351 с. : табл., ил.

21. Type 2 diabetes and cardiovascular disease: Have all risk factors the same strength? / I. Martнn-Timуn, C. Sevillano-Collantes, A. Segura-Galindo, F.J. del Caсizo-Gуmez // World J Diabetes. - 2014. - Vol. 5(4). - Р. 444-470.

22. Excess risk of diabetes in persons with hypertension / D. Weycker, G. A. Nichols, M. O'Keeffe-Rosetti [et al.] // J. Diabet. Comlic. - 2009. - Vol. 23, iss. 5. - P. 330-336.

23. Prevalence of diabetes mellitus among patients with essential arterial hypertension / J. Chahoud, J. Mrad, A. Semaan, R. Asmar // J Med Liban. - 2015. - N 63-2. - Р. 74-80.

24. К патогенезу артериальной гипертонии при сахарном диабете 2 типа / В. С. Волков, Е. В. Руденко, С .А. Роккина, О. Б. Поселюгина // Сахар. диабет. - 2011. - № 2. - С. 53-55.

25. Дедов И. И. Сахарный диабет: развитие технологий в диагностике, лечении и профилактике / И. И. Дедов // Практ. ангиология. - 2011. - № 8/1. - С. 46-54.

26. Prevalence and correlates of diagnosed and undiagnosed type 2 diabetes mellitus and pre-diabetes in older adults: Findings from the Irish Longitudinal Study on Ageing (TILDA) / S. Leahy, A.M. O' Halloran, N. O' Leary [et al.] // Diabetes Res Clin Pract. - 2015. - Vol. 110, iss. 3. - P. 241-249.

27. Довідник основних показників діяльності ендокринологічної служби України за 2015 р. // Ендокринологія. - 2015. - Т. 21, № 1, дод. 1. - 40 с.

28. Свищенко Е. П. Пациенты с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа: в поисках оптимальной антигипертензивной терапии / Е. П. Свищенко, Е. А. Ярынкина // Ліки України. - 2012. - № 10. - С. 8-12.

29. Аметов А. С. Сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания / А. С. Аметов, И. О. Курочкин, А. А. Зубков // Рус. мед. журн. - 2014. - № 13. - С. 954-959.

30. Патогенетичні механізми гіпертонічної хвороби на тлі цукрового діабету 2-го типу / С. М. Коваль, Т. Г. Старченко, К. С. Першина, В. Л. Шкапо // Укр. мед. альм. - 2011. - № 4. - С. 61-65.

31. Усков В. В. Оптимизация лечения больных артериальной гипертонией на фоне сахарного диабета 2 типа / В. В. Усков, В. И. Золоедов, В. М. Усков // Вестн. новых мед. технологий. - 2013. - № 2. - С. 240-242.

32. Артериальная гипертензия как фактор риска развития сахарного диабета / И. П. Романова, А. В. Казаков, И. М. Ильина [и др.] // Междунар. эндокринолог. журн. - 2013. - № 7. - С. 14-19.

33. Козловская X. Ю. Структурно-функциональные показатели сердечно-сосудистой системы и почек на фоне инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2-го типа и ожирением / X. Ю. Козловская // Междунар. эндокринолог. журн. - 2013. - № 2. -С. 50-54.

34. Гемодинамические особенности и структурно-функциональные нарушения у лиц с гипертонической болезнью и сахарным диабетом 2-го типа в зависимости от наличия микроальбуминурии / С. Н. Коваль, Т. Г. Старченко, Д. К. Милославский, И. В. Шуть // Медицина сьогодні i завтра. - 2014. - № 4. - С. 59-64.

35. Dokken B. B. The Pathophysiology of Cardiovascular Disease and Diabetes: Beyond Blood Pressure and Lipids / B. B. Dokken // Diabetes Spectrum. - 2008. - Vol. 21, iss. 3. - Р. 160-165.

36. Маньковский Б. Н. Распространенность поражения почек у больных сахарным диабетом 2-го типа, по данным эпидемиологического исследования СКИФ / Б. Н. Маньковский, Д. Д. Иванов // Серце i судини. - 2009. - № 4. - С. 45-49.

37. A review of renal, cardiovascular and mortality endpoints in antihypertensive trials in diabetic patients / J. A. Garcia-Donaire, J. Segura, C. Cerezo, L. M. Ruilope // Blood Pressure. - 2011. - Vol. 20, iss. 6. - P. 322-334.

38. Cardiovascular disease and diabetes [Electronic resource] : This content was last reviewed August 2015 / American Heart Association. - 2013. - Access mode: http://www.heart.org/HEARTORG/Conditions/Diabetes/WhyDiabetesMatters/Cardiovascular-Disease-Diabetes_UCM_313865_Article.jsp/#.V7mUDPmLTGi - Last access: 2016. - Title from the screen.

39. Rosei E. A. Resistance vessel changes and relationship to diabetes and hypertension / E. A. Rosei, C. de Ciuceis, D. Rizzoni // Role of micro and macrocirculation in target organ damage in diabetes and hypertension / eds. B. I. Levy, H .A. J. Struijker-Boudier. - Wiley-Blackwell, 2009. - P. 31-41.

40. Diabetes in treated hypertensions common and carries a high cardiovascular risk: results from a 28-year follow-up / T. Almgren, L. Wihelmsen, O. Samuelsson [et al.] // J. Hyperetension. - 2007. - Vol. 25, iss. 6. - P. 1311-1317.

41. Катеринчук І. Артеріальна гіпертензія у хворих на цукровий діабет / І. Катеринчук, В. Катеринчук. - К. : [б. в.], 2005. - 169 с.

42. Маньковский Б. Н. Распространенность артериальной гипертензии и контроль артериального давления у больных сахарным диабетом 2-го типа: результаты исследования "Диагноз" / Б. Н. Маньковский // Ліки України. - 2011. - № 6. - С. 52-56.

43. Целуйко В. И. Метаболический синдром Х : монографія / В. И. Целуйко, В. А. Чернышов, Л. Т. Малая. - Х. : Гриф, 2002. - 250 с.

44. Understanding and treating hypertension in diabetic populations / M. Volpe, A. Battistoni, C. Savoia, G. Tocci // Cardiovasc Diagn Ther. - 2015. - Vol. 5, N 5. - Р. 353-363.

45. Дедов И. И. Сахарный диабет и артериальная гипертензия / И. И. Дедов, М. В. Шестакова ? Эндокринол. науч. центр Рос. АМН. - М. : Мед. информ. агенство, 2006. - 344 с.

46. Effects of Intensive Blood-Pressure Control in Type 2 Diabetes Mellitus / The ACCORD Study Group // N Engl J Med. - 2010. - Vol. 362. - P. 1575-1585.

47. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 / UK Prospective Diabetes Study Group // BMJ. - 1998. - Vol. 317. - P. 703-713.

48. Лобанкова Л. А. Особенности структурно-функционального состояния микроциркуляторного русла у больных с артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2-го типа: обзор / Л. А. Лобанкова, Ю. В. Котовская, А. С. Мильто // Артер. гипертензия. - 2005. - № 3. - С. 177-181.

49. Перцева Н. О. Кореляції між клініко-лабораторними і морфологічними параметрами ендотеліальної дисфункції та судинно-тромбоцитарного гемостазу у хворих на цукровий діабет 2 типу з артеріальною гіпертонією на тлі поганої компенсації глікемії / Н. О. Перцева // Патология. - 2014. - № 3. - С. 22-28.

50. Сахарный диабет : острые и хронические осложнения / [М. В. Шестакова, Е. Г. Старостина, А. С. Северина и др.] ; под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой. - М. : Мед. информ. агентство, 2011. - 477 с.

51. Беленичев И. Ф. Современные направления нейропротекции в терапии острого периода патологии головного мозга различного генеза / И. Ф. Беленичев, Н. В. Бухтиярова, Д. А. Середа // Міжнар. невролог. журн. - 2010. - № 2(32). - С. 76-86.

52. Роль окислительного стресса в патогенезе хронической обструктивной болезни легких / Л. Е. Муравлева, В. Б. Молотов-Лучанский, Д. А. Клюев [и др.] // Успехи современ. естествознания. - 2012. - № 9. - С. 12-16.

53. Степанов Ю. М. Селен и заболевания печени / Ю. М. Степанов, В. В. Белицкий, C. B. Косинская // Сучасна гастроентерологія. - 2012. - № 4. - С. 90-100.

54. Watson J. D. Type 2 diabetes as a redox disease. / J. D. Watson // Lancet. - 2014. - Vol. 383, N 9919. - P. 841-843.

55. Sies H. Oxidative stress: A concept in redox biology and medicine. / Sies H. // Redox Biol. - 2015. - Vol. 4. - P. 180-183.

56. Jasmin G. Selye, Hans / G. Jasmin, P. Bois // Encyclopedia of Stress / ed. by George Fink. - London : Academic Press, 2000. - Vol. 3. - Р. 417-418.

57. Oxygen poisoning and X-irradiation: a mechanism in common / R. Gerschman, D. Gilbert, S.W. Nye [et al.] // Science. - 1954. - Vol. 119, iss. 3094. - P. 623-626.

58. Oxidative Stress : Oxidants and Antioxidants / H. Sies [et al.] ; ed. by H. Sies. - London : Academic Press, 1991. - XXII, 650 p. : ill.

59. Sies H. What is oxidative stress? / H. Sies // Oxidative Stress and Vascular Disease // ed. by J. F. Keaney. - Boston : Kluwer Academic, 2000. - P. 1-8.

60. Nitric oxide evokes an adaptive response to oxidative stress by arresting respiration / M. Husain, T. J. Bourret, B. D. McCollister [et al.] // J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 283. - Р. 7682-7689.

61. Антиоксиданты: клинико-фармакологический аспект / И. С. Чекман, И. Ф. Беленичев, Н. А. Горчакова [и др.] // Укр. мед. часопис. - 2014. - № 1(99). - С. 22-28.

62. Nickening G. The AT1-type angiotensin receptor in oxidative stress and atherogenesis. Part I: oxidative stress and atherogenesis / G. Nickening, D. G. Harrison // Circulation. - 2002. - Vol. 105, N 3. - Р. 393-396.

63. Oxidative Stress : Oxidants and Antioxidants / ed. by H. Sies. - London : Academic Press, 1985. - XV, 507 p.

64. Булаева Н. И. Эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс: роль в развитии кардиоваскулярной патологии / Н. И. Булаева, Е. З. Голухова // Креатив. кардиология. - 2013. - № 1. - С. 14-22.

65. Drцge W. Free radicals in the physiological control of cell function / W. Drцge // Physiol. Rev. - 2002. - Vol. 82, N 1. - Р. 47-95.

66. Gandhi S. Mechanism of oxidative stress in neurodegeneration [Electronic resource] / S. Gandhi, A. Y. Abramov // Oxid Med Cell Longev. - 2012. - Vol. 2012. - Access mode: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3362933
/pdf/OXIMED2012-428010.pdf.

67. Коваленко В. Н. Воспаление и оксидативный стресс в кардиоваскулярной патологии : (обзор лит.) / В. Н. Коваленко, Т. В. Талаева, В. В. Братусь // Журн. Нац. акад. мед. наук України. - 2012. - Т. 18, № 4. - С. 461-474.

68. Талаева Т. В. Роль воспаления и оксидативного стресса в кардиоваскулярной патологии / Т. В. Талаева, В .В. Шишкин, Л. Л. Вавилова // Буков. мед. вісн. - 2013. - Т. 17, № 1(65). - С. 156-163.

69. Суханова Г. А. Биохимия клетки / Г. А. Суханова, В. Ю. Серебров. - Томск : Чародей, 2000. - 183 с.

70. Oxidative stress and antioxidant defense / E. Birben, U. M. Sahiner, C. Sackesen [et al.] // World Allergy Organ J. - 2012. - Vol. 5. - Р. 9-19.

71. Пристом А. М. Оксидативный стресс и сердечно-сосудистые заболевания. Часть I / А. М. Пристом, М. Бенхамед // Лечеб. дело. - 2012. - № 1(23). - С. 21-28.

72. Вeckman K. B. The free radical theory of aging matures / K. B. Вeckman, B. N. Ames // Physiol. Rev. - 1998. - Vol. 78, N 2. - Р. 548-581.

73. Барабой В. А. Окислительно-антиоксидантный гомеостаз в норме и патологии : в 2 ч. / В. А. Барабой, Д. А. Сутковой ; ред. Ю. А. Зозуля ;
Ин-т нейрохирург. им. А. П. Ромоданова АМН Украины. - К. : Чернобыльинтеринформ, 1997. - Ч. 1. - 202 с. ; Ч. 2 - 220 с.

74. Активність оксидантного стресу та особливості деяких метаболічних порушень в умовах гіпертонічної хвороби / Л. С. Мхітарян, Н. М. Орлова, О. Г. Купчинська [та ін.] // Укр. кардіолог. журн. - 2012. - № 6. - С. 118-122.

75. Diabetic Cardiovascular Disease Induced by Oxidative Stress / Y. Kayama, U. Raaz, A. Jagger [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2015. - Vol. 16. - Р. 25234-25263.

76. Bergmann N. The appraisal of chronic stress and the development of the metabolic syndrome: a systematic review of prospective cohort studies / N. Bergmann, F. Gyntelberg, J. Faber // Endocr Connect. - 2014. - Vol. 3. - P. R55-R80.

77. Братусь В. В. Ожирение, инсулинорезистентность, метаболический синдром: фундаментальные и клинические аспекты : монография / В. В. Братусь, Т. В. Талаева, В. А. Шумаков ; под ред. В. Н. Коваленко. - К. : Четверта хвиля, 2009. - 416 с.

78. Inflammation as a link between obesity, metabolic syndrome and type 2 diabetes / N. Esser, S. Legrand-Poels, J. Piette [et al.] // Diabetes Res Clin Pract. - 2014. - Vol. 105. - Р. 141-150.

79. Sharma А. Targeting endothelial dysfunction in vascular complications associated with diabetes [Electronic resource] / A. Sharma, P. N. Bernatchez, J. B. de Haan // Int J Vasc Med. - 2012. - Vol. 2012. - Access mode: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3195347/pdf/IJVM2012-750126.pdf

80. Кузьмицкая Ю. С. Некоторые факторы патогенеза ишемической болезни сердца у лиц пожилого возраста / Ю. С. Кузьмицкая, В. М. Пырочкин // Мед. новости. - 2010. - № 7. - С. 22-27.

81. Witztum J. L. Role oxidized low-density lipoprotein in atherogenesis / J. L. Witztum, D. Steinberg // J Clin Invest. - 1991. - Vol. 88, N 6. - Р. 1785-1792.

82. Zhang J. Roles of antibody against oxygenized low density lipoprotein in atherosclerosis: recent advances / J. Zhang, D. Wang, S. He // Int J Clin Exp Med. - 2015. - Vol. 8, N 8. - Р. 11922-11929.

83. Окислительный стресс, липидный обмен и их взаимосвязь у больных с тяжелым течением гипертонической болезни в сочетании со стенозом сонных артерий / Е. В. Клычникова, С. Б. Матвеев, В. А. Рябинин [и др.] // Клинич. лаборатор. диагностика. - 2012. - № 5. - С. 20-22.

84. Inflammation, Immunity and Hypertension / D. G. Harrison, T. J. Guzik, H. E. Lob [et al.] // Hypertens. - 2011. - Vol. 57, N 2. - P. 132-140.

85. Normalization of blood pressure and renal vascular resistance in SHR with a membrane-permeable superoxide dismutase mimetic / S. Vasdev, C. G. Schnackenberg, W. J. Welch, C. S. Wilcox // Hypertens. - 1998. - Vol. 32, N 1. - P. 59-64.

86. Induction of oxidative stress by glutathione depletion causes severe hypertension in normal rats / N. D. Vaziri, X. Q. Wang, F. Oveisi, B. Rad // Hypertens. - 2000. - Vol. 36, N 1. - P. 142-146.

87. Montezano A. C. Reactive oxygenspecies, vascular Noxs, and hypertension: focus on translational and clinical research / A. C. Montezano, R. M. Touyz // Antioxid Redox Signal. - 2014. - Vol. 20, N 1. - Р. 164-182.

88. Datla S. R. Reactive oxygen species, NADPH oxidases, and hypertension / S. R. Datla, K. K. Griendling // Hypertens. - 2010. - Vol. 56, N 3. - P. 325-330.

89. Аметов А. С. Окислительный стресс при сахарном диабете 2-го типа и пути его коррекции / А. С. Аметов, О. Л. Соловьева // Пробл. эндокринологии. - 2011. - № 6. - С. 52-56.

90. Huizinga M. Painful Diabetic Neuropathy: A Management-Centred Review / M. Huizinga, A. Peltier // Clinical Diabetes. - 2007. - Vol. 25, N 1. - P. 6-15.

...