Прогностичне значення реактивності тромбоцитів у хворих на ішемічну хворобу серця та цукровий діабет 2 типу в динаміці лікування

Размещено на http://www.allbest.ru/

Державна установа «Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої

Національної академії медичних наук України»

Харківський національний медичний університет

Міністерство охорони здоров'я України

УДК 616-005.4-085:616.379-008.64:616.155.2

Прогностичне значення реактивності тромбоцитів у хворих на ішемічну хворобу серця та цукровий діабет 2 типу в динаміці лікування

ДИСЕРТАЦІЯ

14.01.02 - внутрішні хвороби

222 - медицина

Оврах Тамара Геннадіївна

Харків 2018



АНОТАЦІЯ

Оврах Т.Г. Прогностичне значення реактивності тромбоцитів у хворих на ішемічну хворобу серця та цукровий діабет 2 типу в динаміці лікування. - Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук (доктора філософії) за спеціальністю 14.01.02 - внутрішні хвороби. - Державна установа «Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України», Харківський національний медичний університет МОЗ України, Харків, 2018.

Проблема смертності та розвитку повторних серцево_судинних подій у хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС) після гострого коронарного синдрому (ГКС), особливо при її поєднанні з цукровим діабетом (ЦД) 2 типу, продовжує залишатися однією із актуальних та пріоритетних у сучасній медицині. Вважається, що причиною високої серцево-судинної захворюваності і смертності хворих на ЦД 2 типу є притаманний їм атеротромботичний стан, найважливішим чинником розвитку якого є гіперреактивність тромбоцитів. Застосування антиагрегантів у лікуванні хворих на ГКС є одним з ключових направлень у боротьбі з атеротромбозом. Але незважаючи на прийом подвійної антитромбоцитарної терапії (ПАТТ), ризик виникнення смерті та повторних серцево_судинних подій після ГКС у хворих на ЦД 2 типу залишається дуже високим.

У зв'язку з цим, окреслено мету нашого дослідження: підвищення ефективності лікування та прогнозування повторних кардіоваскулярних подій у хворих на ІХС з ЦД 2 типу після перенесеного ГКС на підставі вивчення морфофункціональних властивостей тромбоцитів у динаміці ПАТТ.

Відповідно до мети та задач дослідження проведене комплексне обстеження 128 хворих на ІХС, що знаходилися на стаціонарному або амбулаторному лікуванні у Державній Установі «Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України», з них 88 хворих, які за 4-6 тижнів до включення у дослідження перенесли ГКС (нестабільну стенокардію, інфаркт міокарду (ІМ) без елевації сегменту ST, ІМ з елевацією сегменту ST) та 40 хворих зі стабільною ІХС.

Пацієнтів було розподілено на чотири групи у залежності від наявності у них ЦД 2 типу: у 1 групу (основну) увійшло 59 хворих на ІХС з ЦД 2 типу після ГКС, у 2 групу (порівняння) - 29 хворих на ІХС без ЦД після ГКС, у 3 групу (порівняння) - 20 хворих на стабільну ІХС з ЦД 2 типу, у 4 групу (порівняння) - 20 хворих на стабільну ІХС без ЦД. До групи контролю увійшло 15 практично здорових осіб.

Діагноз ІХС було встановлено згідно з рекомендаціями Української асоціації кардіологів 2013 року та критеріїв, рекомендованих Європейським товариством кардіологів і комітетом експертів ВОЗ у 2013 році. Діагноз ЦД 2 типу було встановлено згідно уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги «Цукровий діабет 2 типу», затвердженого наказом МОЗ України № 1118 від 21.12.2012 року.

Серед обстежених 1-ої групи було 40 чоловіків (67,80 %) та 19 жінок (32,20 %). Середній вік становив (58,37±1,16) років. У 2-у групу увійшли 22 чоловіки (75,86 %) та 7 жінок (24,14 %), середній вік склав (53,24±1,87) років. У 3_й групі було 12 чоловіків (60,00 %) та 8 жінок (40,00 %), середній вік склав (61,19±1,87) років. 4-у групу склали 15 чоловіків (75,00 %) та 5 жінок (25,00 %), середній вік склав (58,83±1,65) років. До групи контролю увійшло 8 чоловіків (53,33 %) та 7 жінок (47,66 %), середній вік склав (53,00±2,96) років. Індекс маси тіла (ІМТ) 1-ої групи склав (32,42±0,77) кг/м², 2-ої групи - (30,36±1,24) кг/м², 3_ої групи - (32,85±1,13) кг/м², 4-ої групи - (30,05±0,92) кг/м², групи контролю - (28,64±1,81) кг/м².

Клініко-інструментальне обстеження хворих 1-ої групи проводили тричі: при включенні в дослідження, через 5 та 11 місяців спостереження у динаміці лікування. Комбінована кінцева точка була визначена як серцево_судинна смерть, розвиток ІМ, нестабільної стенокардії, інсульту, реваскуляризація міокарда.

Терапія, що проводилась, включала: статини, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту або антагоністи рецепторів до ангіотензину II, блокатори бета_адренорецепторів, антагоністи кальцію, діуретики, інгібітори протонової помпи, за необхідністю нітрати. Усі хворі з ЦД 2 типу отримували метформін або комбінацію препаратів сульфанілсечовини з метформіном.

За дизайном дослідження хворі 1-ої групи були розділені на підгрупи, у залежності від типу статина, який вони приймали (аторвастатин або розувастатин). До 1-ої підгрупи увійшло 30 хворих, які приймали розувастатин у дозі 20_40 мг/добу, до 2-ої підгрупи - 29 хворих, які приймали аторвастатин у дозі 40-80 мг/добу. Через 6 місяців після ГКС 13 пацієнтів 1-ої підгрупи продовжили приймати розувастатин (1а група), а 17 хворих перейшли на прийом аторвастатину в дозі 40-80 мг/добу (1б група). 12 пацієнтів із 2-ої підгрупи продовжили прийом аторвастатину (2а група), а 17 хворих перейшли на прийом розувастатину в дозі 20-40 мг/добу (2б група).

Результати нашого дослідження демонструють, що у хворих на ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу через 4-6 тижнів після перенесеного ГКС відмічається достовірно більша кількість тромбоцитів, підвищений середній об'єм тромбоцитів (СОТ) та відносна ширина розподілення тромбоцитів за об'ємом, ніж у хворих без ЦД (p<0,05), що вказує на прискорений обіг тромбоцитів та підвищений рівень циркулюючих незрілих тромбоцитів. Агрегаційна активність тромбоцитів індукована аденозиндифосфатом (АДФ) і арахідоновою кислотою (АК) та синтез тромбоксану у хворих з ЦД 2 типу через 4_6 тижнів після перенесеного ГКС значно вищі, ніж у хворих без ЦД (p<0,05).

У роботі продемонстрована значущість метаболічних чинників у активації тромбоцитарного гемостазу у хворих на ЦД 2 типу після перенесеного ГКС. При аналізі взаємозв'язків між показниками тромбоцитарного гемостазу та показниками вуглеводного та ліпідного обміну, у хворих через 4-6 тижнів після ГКС з ЦД 2 типу були встановлені кореляційні зв'язки між рівнем глюкози крові натще та СОТ (r=0,33, р=0,043), HbA1с та СОТ (r=0,35, р=0,045), ХС ЛПНЩ та СОТ (r=0,61, р=0,03), HbA1с та 11_дТхВ2 (r=0,39, р=0,042), індексом НОМА_IR і рівнем 11-дТхВ2 у сечі (r=0,31, р<0,0001), інсуліном і рівнем 11-дТхВ2 у сечі (r=0,22, р=0,005), ХС ЛПВЩ та рівнем 11-дТхВ2 у сечі (r=-0,30, р<0,0001). Доведено, що у хворих на ЦД 2 типу після перенесеного ГКС гіперглікемія, інсулінорезистентність та дисліпідемія мають більш помітний вплив на тромбоцитарний гемостаз, ніж при стабільних формах ІХС. Гіперхолестеринемія, гіперглікемія, а за умови контрольованої глікемії і інсулінорезистентність призводять до прискореного обігу тромбоцитів. Порушення вуглеводного та ліпідного обміну також впливають і на агрегаційні властивості тромбоцитів: гіперглікемія, зростання інсулінорезистентності сприяють підвищенню АК_індукованої агрегації тромбоцитів і синтезу тромбоксану. Зростання ХС ЛПНЩ асоціюється тільки з підвищенням АК-індукованої агрегації тромбоцитів, а зниження ХС ЛПВЩ супроводжується підвищенням тільки синтезу тромбоксану. Доведено, що у хворих з ЦД 2 типу після перенесеного ГКС метаболічні чинники не впливають на АДФ_індуковану агрегацію тромбоцитів.

У ході проведеного дослідження у хворих з ЦД 2 типу через 4-6 тижнів після перенесеного ГКС встановлені відрізні значення сумарного індексу агрегації тромбоцитів (СІАТ) за даними світлової агрегатометрії (СІАТ_АДФ ? 60,71 %, СІАТ_АК ? 15,13 %) та рівню 11_дТхВ2 ? 79,7 нг/ммоль креатиніну у сечі для визначення високої ЗРТ при прийомі АСК та клопідогрелю у складі ПАТТ. Отримані результати оцінки залишкової реактивності тромбоцитів (ЗРТ) у хворих після ГКС з ЦД 2 типу у динаміці ПАТТ свідчать, що поширеність високої ЗРТ, як на прийом АСК, так і на прийом клопідогрелю та на комбінацію цих препаратів, значно вищі, ніж у хворих без ЦД (p<0,05). Протягом 12 місяців прийому ПАТТ у хворих з ЦД 2 типу відзначається зростання ЗРТ на клопідогрель та поширеності високої ЗРТ на клопідогрель (p<0,05), а ЗРТ на АСК та поширеність високої ЗРТ на АСК не змінюється (p>0,05).

У роботі доведені переваги аторвастатину над розувастатином у перші 4-6 тижнів після перенесеного ГКС при прийомі ПАТТ щодо впливу на ЗРТ_АДФ та поширеності високої ЗРТ-АДФ.

Показано, у хворих на ІХС з ЦД 2 типу на ПАТТ ЗРТ-АДФ та поширеність високої ЗРТ-АДФ через 4-6 тижнів після перенесеного ГКС при прийомі розувастатину значно вищі, ніж при прийомі аторвастатину (p<0,05), за відсутності розбіжностей у рівнях ліпідів крові (р>0,05). На протязі 12 місяців спостереження відмічається поступове зростання ЗРТ-АДФ, як при прийомі аторвастатину (p<0,01), так і розувастатину (p<0,05). У пацієнтів, яким через 6 місяців після ГКС була здійснена заміна одного статину на інший, ЗРТ_АДФ у порівнянні з вихідними значеннями суттєво не змінюється (р>0,05), але поширеність високої ЗРТ_АДФ зменшується, на відміну від хворих, у яких терапія статинами не змінювалась (p<0,05).

У роботі продемонстровано, що у пацієнтів через 4-6 тижнів після ГКС з ЦД 2 типу рівень цистатину С підвищений та взаємопов'язаний з морфофункціональними властивостями тромбоцитів. Встановлені позитивні кореляції цистатину С з СОТ (r=0,38, р=0,004), СІАТ-АДФ (r=0,29, р=0,028), СІАТ_АК (r=0,27, р=0,046), 11-дТхВ2 у сечі (r=0,29, р=0,027). Доведено, що рівні цистатину С ? 1942,62 нг/мл асоціювалися з виникненням повторних кардіоваскулярних подій у хворих з ЦД 2 типу впродовж 12 місяців після ГКС (р<0,0001).

Оцінка перебігу ІХС впродовж 12 місяців після перенесеного ГКС показала, що частота виникнення повторних серцево_судинних подій у хворих після ГКС з ЦД 2 типу була достовірно вищою, ніж у хворих без ЦД 2 типу (40,68 % (n=24) та 10,34 % (n=3), відповідно, р<0,05). При аналізі сукупності впливу досліджувальних факторів на розвиток серцево-судинних подій у хворих з ЦД 2 типу після ГКС був проведений покроковий багатофакторний регресійний аналіз, у результаті якого встановлено, що на розвиток повторних кардіоваскулярних подій у хворих з ЦД 2 типу впродовж 12 місяців після перенесеного ГКС впливають наступні фактори: вік, індекс маси тіла, кількість тромбоцитів, СОТ, СІАТ-АДФ, СІАТ-АК, рівень 11-дТхВ2 у сечі, цистатину С (R2=0,697162, p<0,0001). Доведено, що кількість тромбоцитів, СОТ, СІАТ_АДФ, СІАТ_АК, 11_дТхВ2 у сечі та цистатин С є незалежними предикторами високого ризику виникнення повторних серцево_судинних подій у хворих з ЦД 2 типу після ГКС, а зростання через 4-6 тижнів після ГКС кількості тромбоцитів ? 274Ч10 ⁹ / л, СОТ ? 8,1 fL, СІАТ-АДФ ? 60,71 %, СІАТ_АК ? 15,13 %, рівнів 11_дТхВ 2 у сечі ? 79,70 нг/ммоль креатиніну та цистатину С більше ніж 1942,62 нг/мл асоціювалися з підвищенням розвитку повторних серцево_судинних подій протягом 12 місяців у 7,09 раз (ВШ 7,09; ДІ [2,05; 24,54]), 9,26 раз (ВШ 9,26; ДІ [1,34; 64,07]), 3,10 раз (ВШ 3,10; ДІ [1,47; 6,05]), 6,43 раз (ВШ 6,43; ДІ [3,25; 12,70]), 3,44 раз (ВШ 3,44; ДІ [1,37; 8,64]), 3,78 раз (ВШ 3,78; ДІ [1,51; 7,41]), відповідно.

Ключові слова: гострий коронарний синдром, залишкова реактивність тромбоцитів, ішемічна хвороба серця, тромбоцити, цукровий діабет 2 типу.

кардіоваскулярний ішемічний діабет тромбоцит



SUMMARY

Ovrakh T.G. Prognostic significance of the platelets reactivity in patients with ischemic heart disease and type 2 diabetes mellitus in the dynamics of therapy. _ Qualifying scientific work as manuscript copyright.

Dissertation for scientific degree of Candidate of Medical Sciences (PhD) on spatiality 14.01.02 - internal diseases. - GI «L.T. Malaya National Therapy Institute of National Academy of Medical Science of Ukraine», Kharkov National Medical University, Ministry of Health of Ukraine, Kharkov, 2018.

The Dissertation is dedicated to improving the effectiveness of treatment and prediction of secondary cardiovascular events in patients with coronary artery disease (CAD) and type 2 diabetes mellitus (DM) after acute coronary syndrome (ACS) on the basis of morph functional properties of platelets study in the dynamics of dual antiplatelet therapy (DAT).

The conducted research shows more intensive accelerated circulation of platelets, high activity of adenosine diphosphate (ADP) - and arachidonic acid (AA) - induced platelet aggregation, increased levels of circulating immature platelets and thromboxane synthesis in diabetic patients with CAD 4-6 weeks after ACS.

In the study the importance of metabolic factors in the activation of platelet hemostasis in patients with type 2 DM after ACS was demonstrated and the more intensive influence of hyperglycemia, insulin resistance and dyslipidemia on platelet hemostasis comparing with the stable types of CAD was found. Hypercholesterolemia, hyperglycemia and insulin resistance in the case of controlled glycaemia lead to increased circulation of platelets. Disorders of carbohydrate and lipid metabolism also impact on platelet aggregation properties: hyperglycemia and increased insulin resistance contribute to increased AA - induced platelet aggregation and thromboxane synthesis. The increase of LDL cholesterol level is associated only with the growth of AA-induced platelet aggregation and the HDL cholesterol reduction is accompanied by an increase of thromboxane synthesis alone. It has been proved that metabolic factors don't influence on ADP- induced platelet aggregation in patients with type 2 DM after ACS.

The obtained results of the residual platelet reactivity (RPR) assessment in patients with type 2 DM after ACS in the dynamics of DAT demonstrate a high RPR on acetylsalicylic acid and clopidogrel use as monotherapy or in combination. The advantages of atorvastatin over rosuvastatin in the first 4-6 weeks after ACS using DAT on the basis of RTR ADP and the prevalence of high RTR-ADP have been demonstrated in this paper. It was shown that the replacement of one statin to another six months after ACS in diabetic patients with CAD taking clopidogrel within 12 months prevents RTR increase.

It was shown that 4-6 weeks after ACS the level of cystatin C is elevated and interrelated with the morphofunctional properties of platelets in patients with type 2 DM. It has been proven that the platelets, the MPV, maximum platelet aggregation (MPA)-ADP, MPA-AA, 11_dТхВ2 in urine and cystatin C are independent high risk predictors of secondary cardiovascular events in patients with type 2 diabetes after ACS, and the increase throughout the first 6 to 8 weeks after ACS platelets ? 274*10 ⁹ / l, MPV ? 8.1 fL, MPA-ADP ? 60.71 %, MPA-AA ? 15.13 %, levels 11_dTxB2 in urine ? 79.70 ng/mmol creatinine and cystatin С more than 1942.62 ng/ml was associated with an increase in the development of cardiovascular events reoccurrence within 12 months in 7.09 times, 9.26 times, 3.10 times, 6.43 times, 3.44 times and 3.78 times, respectively.

Keywords: acute coronary syndrome, ischemic heart disease, platelet, type 2 diabetes mellitus, residual platelet reactivity.



СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗДОБУВАЧА

1. Оврах Т. Г. Тромбоцитарний гемостаз та подвійна антитромбоцитарна терапія у хворих на ішемічну хворобу серця в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу / С. А. Серик, Т. Г. Оврах // Український терапевтичний журнал. - 2016. - № 2. - С. 22_31.

2. Оврах Т. Г. Залишкова реактивність тромбоцитів та повторні серцево-судинні події у хворих на ішемічну хворобу серця та цукровий діабет 2 типу при подвійній антитромбоцитарній терапії після перенесеного гострого коронарного синдрому / С. А. Серік, Т. Г. Оврах, Т. О. Ченчик // East European Scientific Journal. - 2016. - Vol. 13, № 9. - Р. 37-43.

3. Оврах Т. Г. Влияние инсулинорезистентности на активность тромбоцитарного гемостаза у пациентов с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа после перенесенного острого коронарного синдрома при приеме двойной антитромбоцитарной терапии / Тамара Геннадіївна Оврах. // Актуальні проблеми сучасної медицини. - 2016. - Т. 16, № 3 (55). - С. 89_95.

4. Ovrakh T. G. Cistatina C e piastrine emostasi nei pazienti con malattia coronarica e diabete di tipo 2 doppia terapia antiaggregante dopo sindrome coronarica acuta / S. A. Serik, T. G. Ovrakh // Italian Science Review. - 2016. - Vol. 34, № 1. _ P. 117-122.

5. Оврах Т. Г. Влияние аторвастатина и розувастатина на остаточную реактивность тромбоцитов при приеме клопидогреля у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа после перенесенного острого коронарного синдрома / Т. Г. Оврах, С. А. Серик, О. А. Кочубей // Georgian medical news. - 2017. - № 4 (265). - С. 7-14.

6. Оврах Т. Г. Тромбоцитарный гемостаз и скорость клубочковой фильтрации у пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа при двойной антитромбоцитарной терапии / Т. Г.Оврах, С. А.Серик, Т. Н. Бондарь, Т. А. Ченчик, Т. И. Клименко // Український кардіологічний журнал. - 2014. - Додаток 4, Матеріали XV Національного конгресу кардіологів України, Київ, 23-25 вересня 2014 р. - С. 60-61.

7. Оврах Т. Г. Влияние розувастатина и аторвастатина на тромбоцитарный гемостаз у больных ИБС и СД 2 типа при двойной антитромбоцитарной терапии / Т. Г. Оврах, С. А. Серик, Т. Н. Ченчик // Матеріали республіканської научно-практичної конференції «Метаболический синдром: инсулинорезистентность и другие категории дисметаболизма». - Ташкент, 10 апреля 2015 г. - С. 103.

8. Оврах Т. Г. Взаимосвязь цистатина С и показателей тромбоцитарного гемостаза у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа при двойной антитромбоцитарной терапии / С. А. Серик, Т. Г. Оврах // Матеріали VІІI науково-практичної конференції з міжнародною участю з клінічної фармакології «Досягнення клінічної фармакології та фармакотерапії на шляхах доказової медицини». - Вінниця, 09-10 листопада 2015 р. - С. 229_231.

9. Оврах Т. Г. Тромбоцитарний гемостаз та подвійна антитромбоцитарна терапія у хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2-го типу / С. А. Серік, Т. Г.Оврах, Т. М. Бондар, Т. О. Ченчик // Український кардіологічний журнал. - 2015. - Додаток 1, Матеріали ХVІ Національного конгресу кардіологів України, Київ, 23_25 вересня 2015 р. - С. 78.

10. Оврах Т. Г. Тромбоцитарный гемостаз и уровень цистатина С у больных ишемической болезнью сердца с сахарным диабетом 2 типа после острого коронарного синдрома / С. А. Серик, Т. Г. Оврах, Т. Н. Бондарь, Т. И. Клименко // Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю «Хронічні неінфекційні захворювання: заходи профілактики і боротьби з ускладненнями». - Харків, 5 листопада 2015 р. - С. 254.

11. Оврах Т. Г. Тромбоцитарний гемостаз та порушення вуглеводного обміну у хворих на ішемічну хворобу серця в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу при подвійній антитромбоцитарній терапії / Тамара Геннадіївна Оврах. // Матеріали конференції «Ендотеліальна дисфункція при вік-залежній патології - діагностика, профілактика, лікування». _ Кровообіг та гемостаз. - Київ, 2015. - № 1-2 (47-48). - С. 133.

12. Оврах Т. Г. Взаимосвязь инсулинорезистентности и показателей тромбоцитарного гемостаза у больных ИБС и СД 2 типа после острого коронарного синдрома при двойной антитромбоцитарной терапии / Т. Г. Оврах, С. А. Серик // Материалы республиканской научно-практической конференции «Метаболический синдром и современные методы лечения дисметаболизма». - Ташкент, 15 апреля 2016 г. - С. 132.

13. Оврах Т. Г. Агрегационная активность тромбоцитов у пациентов с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа после перенесенного острого коронарного синдрома в динамике лечения антитромбоцитарными препаратами / С. А. Серик, Т. Г. Оврах, Т. Н. Ченчик, Т. И. Клименко // Матеріали науково-практичної конференцію за участю міжнародних спеціалістів «Щорічні терапевтичні читання: профілактика неінфекційних захворювань на перехресті терапевтичних наук». - Харків, 21 квітня 2016 р. - С. 295.

14. Оврах Т. Г. Чувствительность к антиагрегантам у пациентов с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа после перенесенного острого коронарного синдрома при длительной двойной антитромбоцитарной терапии / Тамара Геннадіївна Оврах. // Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю присвяченої дню науки «Медична наука та клінічна практика-2016». - Харків, 20 травня 2016 р. - С. 72-73.

15. Оврах Т. Г. Залишкова реактивність тромбоцитів у відповідь на клопідогрель та повторні серцево-судинні події у хворих на ішемічну хворобу серця у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу після гострого коронарного синдрому при прийомі подвійної антитромбоцитарної терапії типу / С. А. Серік, Т. Г Оврах., Т. О. Ченчик, Т. М. Бондар, Т. І. Кліменко // Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю «Стратегія профілактики неінфекційних хвороб та шляхи їх реалізації: від постулатів минулого в майбутнє». - Харків, 4 листопада 2016 р. - С. 197.

16. Оврах Т. Г. Роль цистатина С в развитие кардиоваскулярных событий у больных ИБС в сочетании с СД 2-го типа после перенесенного ОКС при длительной двойной антитромбоцитарной терапии / Тамара Геннадіївна Оврах. // Український кардіологічний журнал. - 2016. - Додаток 3, Матеріали ХVІІ Національного конгресу України, Київ, 21_23 вересня 2016 р. - С. 142-143.

17. Оврах Т. Г. Прогностическое значение цистатина С и скорости клубочковой фильтрации у больных сахарным диабетом 2 типа после перенесенного острого коронарного синдрома / Т. Г. Оврах, С. А. Серик, Т. Н. Бондарь, Т. И. Клименко // Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю «Щорічні терапевтичні читання: медикаментозна та не медикаментозна профілактика неінфекційних захворювань: погляд в майбутнє». - Харків, 20 квітня 2017 р. - С. 209.

18. Оврах Т. Г. Влияние аторвастатина и розувастатина на остаточную реактивность тромбоцитов при приеме клопидогреля у больных сахарным диабетом 2 типа после перенесенного острого коронарного синдрома/ Тамара Геннадіївна Оврах. // Матеріали науково-практичної конференції з участю міжнародних спеціалістів, присвяченої дню науки «Медична наука на перетині спеціальностей: сьогодення і майбутнє». - Харків, 19 травня 2017 р. - С. 79.

19. Ovrakh T. Impact of statin switching on residual on-clopidogrel treatment platelet reactivity in patients with type 2 diabetes mellitus after acute coronary syndrome / T. Ovrakh, S. Serik // European Lipoprotein Club, 40^th annual Scientific Metting. - Tutzing, 4-7 September 2017. - Р. 89.

20. Пат. № 115077u, Україна, МПК G01N 33/50. Спосіб прогнозування ризику розвитку повторних серцево-судинних подій у хворих на ішемічну хворобу серця та цукровий діабет 2 типу після перенесеного гострого коронарного синдрому / Т. Г. Оврах, С. А. Серік; заявник Державна Установа «Національний інститут терапії ім. Л.Т.Малої НАМН України». - заявка № u 2017 00585; заявлено 23.01.2017; опубл. 27.03.2017, Бюл. № 6.



ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

ВСТУП

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

1.1 Тромбоцитарний гемостаз після перенесеного гострого коронарного синдрому при поєднанні ішемічної хвороби серця та цукрового діабету 2 типу

1.2 Залишкова реактивність тромбоцитів при прийомі подвійної антитромбоцитарної терапії у хворих на ішемічну хворобу серця та цукровий діабет 2 типу після перенесеного гострого коронарного синдрому

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Клінічна характеристика обстежених хворих

2.2 Методи дослідження

РОЗДІЛ 3. ОСОБЛИВОСТІ МОРФОФУНКЦІОНАЛЬНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ ТРОМБОЦИТІВ У ХВОРИХ ЧЕРЕЗ 4-6 ТИЖНІВ ПІСЛЯ ПЕРЕНЕСЕННОГО ГОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМУ ПРИ ПОЄДНАННІ ІШЕМІЧНОЇ ХВОРОБИ СЕРЦЯ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ

РОЗДІЛ 4. ВПЛИВ МЕТАБОЛІЧНИХ ЧИННИКІВ НА АКТИВНІСТЬ ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗУ У ХВОРИХ НА ІШЕМІЧНУ ХВОРОБУ СЕРЦЯ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ ПІСЛЯ ПЕРЕНЕСЕННОГО ГОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМУ

РОЗДІЛ 5. ЗАЛИШКОВА РЕАКТИВНІСТЬ ТРОМБОЦИТІВ НА ТЛІ ПОДВІЙНОЇ АНТИТРОМБОЦИТАРНОЇ ТЕРАПІЇ У ХВОРИХ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ ПІСЛЯ ПЕРЕНЕСЕННОГО ГОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМУ В ДИНАМІЦІ 12 МІСЯЦІВ СПОСТЕРЕЖЕННЯ

РОЗДІЛ 6. ПОРІВНЯЛЬНА ОЦІНКА ВПЛИВУ РОЗУВАСТАТИНУ ТА АТОРВАСТАТИНУ НА ЗАЛИШКОВУ РЕАКТИВНІСТЬ ТРОМБОЦИТІВ ПРИ ПРИЙОМІ ПОДВІЙНОЇ АНТИТРОМБОЦИТАРНОЇ ТЕРАПІЇ ПІСЛЯ ПЕРЕНЕСЕННОГО ГОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМУ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 2 ТИПУ

РОЗДІЛ 7. ВИЗНАЧЕННЯ ПРОГНОСТИЧНИХ КРИТЕРІЇВ НЕСПРИЯТЛИВОГО ПЕРЕБІГУ ІШЕМІЧНОЇ ХВОРОБИ СЕРЦЯ У ХВОРИХ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ ПІСЛЯ ПЕРЕНЕСЕННОГО ГОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМУ

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

ВИСНОВКИ

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

ДОДАТОК А



ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

АДФ - аденозиндифосфат

АК - арахідонова кислота

АСК - ацетилсаліцилова кислота

ВР _ відносний ризик

ВШРТО - відносна ширина розподілення тромбоцитів за об'ємом

ВШ - відношення шансів

ГКС - гострий коронарний синдром

ДІ - довірчий інтервал

ЗРТ - залишкова реактивність тромбоцитів

ІМ - інфаркт міокарда

ІХС - ішемічна хвороба серця

ЛПВЩ - ліпопротеїди високої щільності

ЛПНЩ - ліпопротеїди низької щільності

МАУ - мікроальбумінурія

НС - нестабільна стенокардія

ПАТТ - подвійна антитромбоцитарна терапія

СІАТ - сумарний індекс агрегації тромбоцитів

СОТ - середній об'єм тромбоцитів

ССЗ - серцево-судинні захворювання

ФВ ЛШ - фракція викиду лівого шлуночка

ФК - функціональний клас

ХЗН - хронічне захворювання нирок

ЦД - цукровий діабет

ШКФ - швидкість клубочкової фільтрації

AUC - площа під кривою

ШКФ - CKD-EPI - швидкість клубкової фільтрації за формулою Chronic kidney disease - Epidemiology

11-дТхВ2 - 11-дегідро-тромбоксан В2

HbA1c - глікований гемоглобін

HOMA- IR - індекс інсулінорезистентності

NO - оксид азоту

ROC - робоча характеристика показника



ВСТУП

Актуальність теми. Проблема смертності та розвитку повторних серцево-судинних подій у хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС) після гострого коронарного синдрому (ГКС), особливо при її поєднанні з цукровим діабетом (ЦД) 2 типу, продовжує залишатися однією із актуальних та пріоритетних у сучасній медицині [1, 2].

Вважається, що причиною високої серцево-судинної захворюваності і смертності хворих на ЦД 2 типу є притаманний їм атеротромботичний стан, найважливішим чинником розвитку якого є гіперреактивність тромбоцитів [3]. Застосування антиагрегантів у лікуванні хворих на ГКС є одним з провідних направлень у боротьбі з атеротромбозом. Але, в дослідженнях CURE, CREDO, TRITON-TIMI 38, TRILOGY ACS, PLATO було продемонстровано, що незважаючи на прийом подвійної антитромбоцитарної терапії (ПАТТ) ризик виникнення смерті та повторних серцево-судинних подій після ГКС у хворих на ЦД 2 типу залишається дуже високим [2,4,5].

У якості ймовірних причин недостатньої клінічної ефективності антиагреганів розглядається багато факторів, які призводять до гіперактивації тромбоцитів у хворих на ЦД 2 типу, серед яких, у першу чергу, є гіперглікемія, інсулінорезистентність, оксидативний стрес, ендотеліальна дисфункція, запалення, ожиріння, дисліпідемія та безпосередньо клітинні порушення тромбоцитів [6, 7]. Проте, результати клінічних досліджень, щодо ролі кожного з цих чинників в активації тромбоцитів у хворих на ЦД 2 типу після ГКС, суперечливі і потребують подальшого уточнення [8, 9]. З іншого боку, ці ж чинники розглядаються як безпосередні причини недостатньої антиагрегаційної дії ацетилсаліцилової кислоти (АСК) та інгібіторів P2Y12_рецепторів (у першу чергу клопідогрелю) [7, 10, 11].

На думку експертів, антиагрегаційну ефективність антитромбоцитарних препаратів рекомендується оцінювати за залишковою реактивністю тромбоцитів (ЗРТ) з використанням різних тестів агрегатометрії [12, 13]. Висока ЗРТ у відповідь на прийом антитромбоцитарних препаратів вказує або на низьку чутливість до антиагрегантів, або на високу вихідну реактивність тромбоцитів [13, 14]. Проте, «чутливість» оцінюється за результатами функціональної активності тромбоцитів хворих до та після прийому антитромбоцитарних препаратів, що нездійсненно та недоцільно при ГКС, так само, як і вимір базової реактивності тромбоцитів [13].

Висока ЗРТ у відповідь на прийом АСК (ЗРТ-АСК) та, особливо, клопідогрелю (ЗРТ-К) серед хворих на ЦД 2 типу зустрічається значно частіше, ніж серед хворих без нього, і асоціюється з високим ризиком повторних ішемічних подій [10, 11, 14, 15]. Але це уявлення базується на дослідженнях, проведених серед хворих на стабільну ІХС, при чому ЗРТ у цих дослідженнях оцінювалась при застосуванні монотерапії АСК. У разі ПАТТ, у тому числі після стентування, реактивність тромбоцитів оцінювалась лише за ЗРТ-К, але ці результати залишаються суперечливими [16, 17]. В той же час, пацієнти з ГКС мають більшу, ніж хворі на стабільну стенокардію, реактивність тромбоцитів, яка зберігається після початкової стабілізації [18]. А це може впливати на клінічні виходи ГКС незалежно від інших факторів кардіоваскулярного ризику [19].

У хворих на ЦД 2 типу ймовірними причинами високої ЗРТ при прийомі АСК та клопідогрелю, окрім згаданих вище факторів, що призводять до активації тромбоцитів, є: похилий вік, порушення функції нирок, зниження систолічної функції лівого шлуночка (ЛШ), запалення, захворювання, при яких порушується всмоктування препарату у шлунку або метаболізм у печінці, генетичні (поліморфізм та мутація генів), активація тромбоцитів через інші шляхи, конкурентна взаємодія з іншими препаратами, недостатня прихильність пацієнтів до лікування [20, 21].

При прийомі клопідогрелю особливо важливо враховувати його взаємодію з препаратами, які метаболізуються через систему цитохрому Р450. Ензими цієї системи можуть призводити до уповільнення синтезу активного метаболіту клопідогрелю і бути одним із можливих чинників, який веде до високої ЗРТ [15, 22]. Серед препаратів, на взаємодію яких слід звертати увагу при прийомі клопідогрелю, особливе місце відводиться інгібіторам гідроксиметилгутарил коензим-А редуктази (статинам). Відповідно до сучасних настанов, хворим на ГКС разом з антитромбоцитарними препаратами призначаються статини, такі, як аторвастатин або розувастатин. Початкові дослідження демонстрували, що прийом аторвастатину, який метаболізується CYP3A4, може зменшувати антиагрегаційну дію клопідогрелю [23, 24]. Пізніше з'явились дані про те, що і розувастатин у хворих після ГКС і черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) може впливати на метаболізм клопідогрелю та призводити до високої ЗРТ-К [25, 26]. Розувастатин, на відміну від інших водорозчинних статинів, метаболізується не тільки за допомогою CYP2С9, але і CYP2С19, який так само, як і CYP3A4, займає важливе місце у метаболізмі клопідогрелю [22, 27]. Також є дані, які вказують на відсутність залежності агрегаційної активності тромбоцитів від використаного статину при прийомі клопідогрелю [28, 29]. Однак, у пацієнтів з ІХС та ЦД 2 типу після перенесеного ГКС доказів, щодо впливу розувастатину та аторвастатину на антиагрегаційні ефекти клопідогрелю при довготривалому прийомі ПАТТ поки що відсутні.

Для стратифікації ризику хворих на ГКС використовуються різні біомаркери, у тому числі показники функції нирок [30, 31]. Одним з таких біомаркерів є цистатин С. Згідно з даними деяких досліджень, цистатин С є не тільки маркером ранньої дисфункції нирок, але і незалежним предиктором виникнення атеротромботичних подій у пацієнтів, які перенесли ГКС та ЧКВ [32]. Окрім цього, доведена роль цистатину С і в розвитку кардіоваскулярних подій у хворих з ЦД 2 типу без ССЗ [33-35]. Проте, дані, щодо предикторних властивостей цистатину С стосовно перебігу ГКС у хворих на ЦД 2 типу поки що відсутні.

Таким чином, фактори, що сприяють гіперреактивності тромбоцитів, зменшують антиагрегаційну ефективність антитромбоцитарних препаратів і за рахунок чого можуть впливати на прогноз хворих на ІХС з ЦД 2 типу після перенесеного ГКС, залишаються остаточно невизначеними. На сьогоднішній день, дані, щодо прогностичного значення ЗРТ при ГКС неоднозначні, а у хворих з ЦД 2 типу взагалі не вивчались. Це диктує необхідність подальших досліджень з вивчення механізмів підвищення реактивності тромбоцитів при прийомі АСК та клопідогрелю у хворих на ІХС з ЦД 2 типу після ГКС, визначення порогових значень ЗРТ для ідентифікації пацієнтів з високим ризиком виникнення повторних серцево_судинних подій та розробки нових обґрунтованих методів їх прогнозування і попередження підвищення ЗРТ у цієї групи хворих.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційну роботу виконано у межах науково-дослідної роботи відділу атеросклерозу та ішемічної хвороби серця ДУ «Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України» «Вивчити метаболічні та генетичні механізми формування тромботичних порушень при ішемічній хворобі серця у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу» (номер державної реєстрації 0114U001166, термін виконання 2014_2016 рр.). Здобувач є співвиконавцем теми. Здобувач проводила відбір хворих, які відповідали критеріям включення в дослідження, виконувала інформаційно_патентний пошук, інтерпретувала результати проведених досліджень (лабораторних, електрокардіографії, ехокардіоскопії), проводила динамічне спостереження за хворими з оцінкою кінцевих точок, статистичну обробку результатів дослідження, здійснювала написання наукових праць.

Мета дослідження. Підвищення ефективності лікування та прогнозування повторних кардіоваскулярних подій у хворих на ішемічну хворобу серця з цукровим діабетом 2 типу після перенесеного гострого коронарного синдрому на підставі вивчення морфофункціональних властивостей тромбоцитів у динаміці подвійної антитромбоцитарної терапії.

Для досягнення поставленої мети були сформульовані наступні завдання дослідження:

1. Визначити особливості морфофункціональних властивостей тромбоцитів у хворих на ішемічну хворобу серця з цукровим діабетом 2 типу через 4-6 тижнів після перенесеного гострого коронарного синдрому.

2. Дослідити вплив метаболічних чинників (гіперглікемії, інсулінорезистентності, дисліпідемії) на активність тромбоцитарного гемостазу у хворих з цукровим діабетом 2 типу після перенесеного гострого коронарного синдрому.

3. Оцінити залишкову реактивність тромбоцитів у відповідь на прийом ацетилсаліцилової кислоти та клопідогрелю у складі подвійної антитромбоцитарної терапії у хворих після перенесеного гострого коронарного синдрому при поєднанні ішемічної хвороби серця з цукровим діабетом 2 типу в динаміці 12 місяців спостереження.

4. Порівняти вплив розувастатину та аторвастатину на залишкову реактивність тромбоцитів при прийомі подвійної антитромбоцитарної терапії впродовж 12 місяців у хворих з цукровим діабетом 2 типу після перенесеного гострого коронарного синдрому.

5. Визначити взаємозв'язки показників тромбоцитарного гемостазу та функціонального стану нирок (креатиніну, швидкості клубкової фільтрації та цистатину С) і встановити їх значимість для прогнозування перебігу ішемічної хвороби серця у хворих з цукровим діабетом 2 типу впродовж 12 місяців після перенесеного гострого коронарного синдрому.

Об'єкт дослідження: ішемічна хвороба серця з цукровим діабетом 2 типу.

Предмет дослідження: показники тромбоцитограми (кількість тромбоцитів, середній об'єм тромбоцитів (СОТ), відносна ширина розподілу тромбоцитів за об'ємом (ВШРТО)), агрегації тромбоцитів, 11-дегідро-тромбоксан В2 (11-дТхВ2) у сечі, ліпідного і вуглеводного спектру крові, цистатин С у сироватці крові, швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ), кардіоваскулярний ризик у хворих на ішемічну хворобу серця з цукровим діабетом 2 типу після перенесеного гострого коронарного синдрому.

Методи дослідження: клініко-анамнестичні, антропометричні, лабораторні, інструментальні, аналітико_статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Визначено, що особливістю морфофункціональних властивостей тромбоцитів у хворих на ІХС з ЦД 2 типу через 4_6 тижнів після перенесеного ГКС є підвищена кількість тромбоцитів (243,11±6,65)Ч10⁹ / л, середній об'єм тромбоцитів (СОТ) (8,22±0,06) fL, відносна ширина розподілення тромбоцитів за об'ємом (ВШРТО) (13,66±0,36) %, показники агрегації тромбоцитів індукованої аденозиндифосфатом (АДФ) (сумарний індекс агрегації тромбоцитів ((СІАТ)-АДФ (61,05±1,52) %) і арахідоновою кислотою (АК) (СІАТ-АК (10,09±0,92) %) та синтез тромбоксану (11-дТхВ2 у сечі (73,01±5,08) нг/ммоль креатиніну).

Встановлено, що у хворих з ЦД 2 типу після перенесеного ГКС гіперглікемія, інсулінорезистентність та дисліпідемія мають більш помітний вплив на тромбоцитарний гемостаз, ніж при стабільних формах ІХС. Гіперхолестеринемія, гіперглікемія, а за умови контрольованої глікемії і інсулінорезистентність призводять до прискореного обігу тромбоцитів. Гіперглікемія, наростання інсулінорезистентності сприяють підвищенню АК_індукованої агрегації тромбоцитів і синтезу тромбоксану. Зростання ХС ЛПНЩ асоціюється лише з підвищенням АК-індукованої агрегації тромбоцитів, а зниження ХС ЛПВЩ супроводжується підвищенням лише синтезу тромбоксану. Доведено, що у хворих з ЦД 2 типу після перенесеного ГКС метаболічні чинники (гіперглікемія, інсулінорезистентність та гіперхолестеринемія) не впливають на АДФ_індуковану агрегацію тромбоцитів.

У хворих з ЦД 2 типу через 4-6 тижнів після перенесеного ГКС встановлені відрізні значення сумарного індексу агрегації тромбоцитів (СІАТ) за даними світлової агрегатометрії (СІАТ_АДФ ? 60,71 %, СІАТ_АК ? 15,13 %) та рівню 11_дТхВ2 ? 79,7 нг/ммоль креатиніну у сечі для визначення високої ЗРТ при прийомі АСК та клопідогрелю у складі ПАТТ. Поширеність високої ЗРТ, як за СІАТ-АДФ, за СІАТ_АК та за 11_дТхВ2 окремо, так і за комбінацією СІАТ_АДФ та СІАТ_АК, СІАТ_АДФ та 11_дТхВ2 серед хворих з ЦД 2 типу вища, ніж без ЦД (p<0,05).

Визначено, що у перші 4-6 тижнів після перенесеного ГКС прийом розувастатину асоціюється з більш високою ЗРТ-АДФ та поширеністю високої ЗРТ_АДФ на відміну від прийому аторвастатину ((64,13±2,14) % проти (57,86±2,03) % (p<0,05) та 60,00 % проти 31,03 % (p<0,05), відповідно). Протягом 12 місяців застосування, як аторвастатину, так і розувастатину, ЗРТ_АДФ та поширеність високої ЗРТ-АДФ поступово зростають (p<0,05). Доведено, що у хворих на ІХС з ЦД 2 типу після ГКС заміна одного статину на інший через 6 місяців після ГКС попереджає підвищення ЗРТ-АДФ та поширеності високої ЗРТ при прийомі клопідогрелю впродовж 12 місяців (p<0,05).

Встановлено, що у хворих на ІХС з ЦД 2 типу через 4-6 тижнів після ГКС рівень цистатину С підвищений ((2057,69±107,56) нг/мл) і пов'язаний з СОТ (r=0,38, р=0,004), СІАТ-АДФ (r=0,29, р=0,028), СІАТ-АК (r=0,27, р=0,046), рівнем 11_ТхВ2 у сечі (r=0,29, р=0,027), на відміну від хворих без ЦД.

Доведено, що кількість тромбоцитів, СОТ, СІАТ-АДФ, СІАТ-АК, 11_дТхВ2 у сечі та цистатин С є незалежними предикторами високого ризику виникнення повторних серцево-судинних подій у хворих з ЦД 2 типу після ГКС, а зростання через 4-6 тижнів після ГКС кількості тромбоцитів ? 274 * 10 ⁹ / л, СОТ ? 8,1 fL, СІАТ-АДФ ? 60,71%, СІАТ-АК ? 15,13%, рівнів 11_дТхВ 2 у сечі ? 79,70 нг/ммоль креатиніну та цистатину С більше ніж 1942,62 нг/мл асоціювалися з підвищенням розвитку повторних серцево_судинних подій протягом 12 місяців у 7,09 раз, 9,26 раз, 3,10 раз, 6,43 раз, 3,44 раз, 3,78 раз, відповідно.

Наукова новизна роботи підтверджена деклараційним державним патентом України на корисну модель №115077 «Спосіб прогнозування ризику розвитку повторних серцево-судинних подій у хворих на ішемічну хворобу серця та цукровий діабет 2 типу після перенесеного гострого коронарного синдрому».

Практичне значення отриманих результатів. Обґрунтована необхідність визначення ЗРТ за допомогою АДФ- та АК- індукованої агрегації тромбоцитів та додатковим визначенням 11-дТхВ2 у сечі у хворих на ІХС з ЦД 2 типу через 4-6 тижнів після перенесеного ГКС, яка дає змогу сімейному лікарю, терапевту, кардіологу оцінити антиагрегаційні властивості тромбоцитів у відповідь на прийом АСК та клопідогрелю у складі ПАТТ.

Визначені відрізні значення показників світлової агрегатометрії для високої ЗРТ за СІАТ-АДФ, СІАТ-АК та рівнем 11-дТхВ2 у сечі при прийомі ПАТТ у хворих на ІХС з ЦД 2 типу через 4-6 тижнів після перенесеного ГКС, які дозволяють сімейному лікарю, терапевту, кардіологу виділити пацієнтів з недостатньою антиагрегаційною дією антитромбоцитарних препаратів і високим ризиком повторних кардіоваскулярних подій, своєчасно скорегувати їх терапію та підвищити ефективність ПАТТ.

Запропонований алгоритм призначення аторвастатину та розувастатину у комбінації з ПАТТ (АСК та клопідогрель) хворим на ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу впродовж 12 місяців після перенесеного ГКС дозволяє лікарям закладів практичної охорони здоров'я попередити підвищення ЗРТ на прийом клопідогрелю і тим самим поліпшити ефективність довготривалого прийому ПАТТ у цієї групи хворих.

Визначення рівня цистатину С, кількості тромбоцитів, СОТ, СІАТ-АДФ, СІАТ-АК та рівня 11-дТхВ2 у сечі у хворих на ЦД 2 типу через 4_6 тижнів після перенесеного ГКС, як додаткових предикторів розвитку кардіоваскулярних ускладнень, підвищує ефективність прогнозування перебігу ІХС впродовж 12 місяців після ГКС.

Основні результати проведеного дослідження впроваджені в практичну роботу відділення ішемічної хвороби серця ДУ «Національний інститут терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України» (м. Харків), Красноградської центральної районної лікарні, Богодухівської центральної районної лікарні, Черкаської обласної клінічної лікарні, кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №1, основ біоетики та біобезпеки Харківського національного медичного університету, № 1 та № 2 терапевтичного відділення 4 міської клінічної лікарні м. Полтави, Полтавської обласної лікарні, поліклініки Лозівської міської лікарні, Кіровоградської обласної лікарні, Івано_Франківського обласного клінічного кардіологічного диспансеру, Одеської обласної клінічної лікарні.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем особисто визначено актуальність та напрямок дослідження, розроблено дизайн дослідження, сформульовано мету та завдання роботи. Здобувач особисто проводила обстеження тематичних хворих, формувала групи пацієнтів. Самостійно проведено статистичний аналіз та обробку даних, проаналізовано та узагальнено отримані результати, сформульовано основні положення та висновки, підготовлено до друку результати дослідження. Здобувач забезпечила впровадження в клінічну практику результати проведених досліджень.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційної роботи оприлюднені в матеріалах наступних конференцій: на науково-практичній конференції з участю міжнародних спеціалістів «Проблеми атеросклерозу як системної патології» (м. Харків, 20 березня 2014 р.); «Внесок молодих спеціалістів в розвиток медичної науки і практики» (м. Харків, 15 травня 2014 р.); на V міжнародній науково-практичній конференції молодих вчених (м. Вінниця. 15_16 травня 2014 р.); XV Національному конгресі кардіологів України (м. Київ, 23_25 вересня 2014 р.); «Наукові та практичні аспекти хронізації неінфекційних захворювань внутрішніх органів» (м. Харків, 6 листопада 2014 р.); «Щорічні терапевтичні читання: від досліджень до реалій клінічної практики XXI століття» (м. Харків, 23-24 квітня 2015 р.); «Метаболический синдром: инсулинорезистентность и другие категории дисметаболизма» (м. Ташкент, 10 квітня 2015 р.); «Внесок молодих вчених у розвиток медичної науки та практики: Нові перспективи» (Харків, 15 травня 2015 р.); ХVІ Національному конгресі кардіологів України (м. Київ, 23_25 вересня 2015 р.); VІІI науково-практичній конференції з міжнародною участю з клінічної фармакології «Досягнення клінічної фармакології та фармакотерапії на шляхах доказової медицини» (м. Вінниця, 9_10 листопада 2015 р.); «Ендотеліальна дисфункція при вік-залежній патології - діагностика, профілактика, лікування» (м. Київ, 2015 р.); «Хронічні неінфекційні захворювання: заходи профілактики і боротьби з ускладненнями» (м. Харків, 5 листопада 2015 р.); «Щорічні терапевтичні читання: профілактика неінфекційних захворювань на перехресті терапевтичних наук» (м. Харків, 21 квітня 2016 р.); «Метаболический синдром и современные методы лечения дисметаболизма» (м. Ташкент, 15 квітня 2016 р.); ХVІІ Національному конгресі кардіологів України (м. Київ, 21_23 вересня 2016 р.); «Медична наука на перетині спеціальностей: сьогодення і майбутнє» (м. Харків, 19 травня 2017 р.); «European Lipoprotein Club, 40^th annual Scientific Metting» (Germany, Тutzing, 4-7 September 2017).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 20 наукових праць, з них 2 статті у фахових наукових виданнях України (1 стаття одноосібно), 3 статті у фахових іноземних наукових виданнях, 1 деклараційний патент України на корисну модель, 15 тез доповідей у матеріалах та збірках вітчизняних та зарубіжних науково_практичних конференцій, з'їздів, конгресів та форумів.

Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 216 сторінках друкованого тексту і складається зі вступу, огляду літератури, розділу опису матеріалів та методів дослідження, 5 розділів власних досліджень, аналізу та обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій. Список літератури містить 213 джерел, з яких 210 - латиницею, 3 - кирилицею. Робота проілюстрована 39 рисунками та містить 34 таблиці.



РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

1.1 Активність тромбоцитарного гемостазу після перенесеного гострого коронарного синдрому при поєднанні ішемічної хвороби серця та цукрового діабету 2 типу

Серцево-судинні захворювання (ССЗ) залишаються провідною причиною захворюваності, інвалідизації та смертності в усьому світі [36]. За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) в 2015 р. 31 % усіх випадків смерті в усьому світі обумовлені ССЗ, серед яких ІХС посідає перше місце серед усіх причин серцево-судинної смертності [37].

В Україні за останні десятиліття поширеність ССЗ зросла і за даними на 2015 рік складала 52,5 % усього населення, з них 36,9 % працездатного, при цьому значна питома вага припадала на ІХС. У 2015 році було зареєстровано 7804725 випадків ІХС та 42371 ІМ. За смертністю від ССЗ Україна продовжує посідати одне з перших місць у Європі. Частка ССЗ у структурі смертності в Україні у 2015 році склала 68,0 %, із них 68,9 % припадала на ІХС та 2,5 % _ на гострий ІМ [38].

ЦД 2 типу є потужним незалежним фактором ризику розвитку ІХС і атеротромботичних подій. За узагальненими даними ВООЗ за останні десятиріччя поширеність ЦД у країнах світу зросла у 1,5-2 рази і коливається у середньому від 1,5 до 3-4 % серед усього населення, а у розвинутих країнах світу - до 8_10 %. При цьому майже 90 % припадає на хворих із ЦД 2 типу. В Україні щорічно кількість хворих на ЦД збільшується на 5-7%. Загальна кількість хворих на ЦД в Україні на 2015 рік становила 1223607 осіб [39].

Згідно з даними метааналізу Details of the Emerging Risk Factors Collaboration, у якому було проаналізовано 102 перспективних досліджень з вивчення кардіоваскулярних факторів ризику і увійшло 698782 осіб без ознак ІХС на початку дослідження, наявність ЦД 2 типу, незалежно від інших традиційних факторів ризику, у 2 рази підвищувала ризик виникнення ІХС, у 2,27 рази - ішемічного інсульту та у 1,73 рази - серцево-судинної смерті [40].

ЦД 2 типу відмічається у великої частки хворих на ГКС. У регістрі GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) з 37687 хворих на ГКС 25 % мали ЦД 2 типу, у регістрі SWEDEHEART (Swedish Web-system for Enhancement and Development of Evidence-based care in Heart disease Evaluated According to Recommended Therapies) - з 45073 хворих на ГКС у 22,5 % в анамнезі був ЦД 2 типу, У регістрі PACIFIC (Prevention of AtherothrombotiC Incidents Following Ischemic Coronary attack) - з 3500 пацієнтів з ГКС 35 % мали ЦД 2 типу [41-43].

ЦД 2 типу є незалежним предиктором виникнення повторних ішемічних подій і смертності після перенесеного ГКС, як при короткостроковому, так і довгостроковому прогнозі. Дані регістру OAZIS (Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes) продемонстрували, що ЦД 2 типу збільшував ризик смерті на 57 % у хворих з нестабільною стенокардією або Q-негативним ІМ при дворічному спостереженні [44]. При аналізі даних 140903 пацієнтів з ГКС, з яких 27,4 % мали ЦД 2 типу, встановлено, що, ризик виникнення повторних серцево-судинних подій через рік після індексної події у пацієнтів з ЦД 2 типу був на 9,7 % вищий, ніж у пацієнтів без ЦД 2 типу, а через 3 роки ця різниця збільшилась і дорівнювала 10,2 % [1].

За результатами аналізу підгруп хворих з ЦД 2 типу 11 рандомізованих клінічних випробувань, які проводилися при ГКС дослідницькою групою TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) у 1997 - 2006 рр., смертність хворих на ЦД 2 типу з ГКС, як без елевації ST, так і з елевацією ST була значно вищою, ніж у хворих без ЦД 2 типу (на 30 день: 2,1 % проти 1,1 %, р < 0,001 та 8,5 % проти 5,4 %, р < 0,001, відповідно, а через 1 рік: 7.2 % проти 3,1 %, р < 0,001 та 13,2 % проти 8,1 %, р < 0,001, відповідно). Крім того, хворі на ЦД 2 типу з ГКС без елевації ST мали такий же ризик смерті впродовж 1 року спостереження, як і хворі без ЦД 2 типу, які перенесли ГКС з елевацією ST (7,2 % проти 8,1 %, відповідно). ЦД 2 типу у пацієнтів з ГКС був незалежним фактором ризику виникнення смертності від усіх причин впродовж 1 року (з ГКС без елевації ST (відносний ризик (ВР) 1,65; 95% довірчий інтервал (ДІ) [1,30-2,10]) та ГКС з елевацією ST (ВР 1,22; 95% ДІ [1,08-1,38])) [45].

Причиною високої серцево-судинної захворюваності і смертності хворих на ГКС з ЦД 2 типу є притаманний їм атеротромботичний стан, найважливішими чинниками розвитку якого є множинні порушення системи гемостазу: гіперреактивність тромбоцитів, підвищення коагуляції, фібринолізу [3].

Саме гіперреактивність тромбоцитів є основною причиною виникнення ГКС [46]. Тромбоцити - це найменші за розміром формені елементи крові, що являють собою без'ядерні фрагменти цитоплазми мегакаріоцитів. Середня тривалість життя тромбоцитів - 7-10 діб. На мембрані тромбоцитів локалізовано безліч рецепторів, у тому числі 5 типів глікопротеїнових рецепторів (GP I, GP II, GP III, GP IV, GP V), рецептори до колагену, тромбіну, АДФ, катехоламінів, серотоніну, тромбоксану А2 (ТхА2), фактору активації тромбоцитів, Fc_фрагменту імуноглобулінів, компонентів комплементу, інсуліну, альфа_адренорецептори, рецептори до ендотеліну, а також рецептороподібні протеїни, що зв'язують і утримують на поверхні тромбоцитів комплекси факторів згортання та інтегрінів, які беруть участь в клітинній адгезії. Крім цього, тромбоцити містять безліч характерних органел у вигляді цитоплазматичних гранул: альфа-гранули, щільні гранули та лізосоми, а також мітохондрії, вакуолі, пероксисоми, апарат Гольджі [47].

...