Прогностичне значення реактивності тромбоцитів у хворих на ішемічну хворобу серця та цукровий діабет 2 типу в динаміці лікування

Таким чином, проаналізувавши результати дослідження морфофункціонального стану тромбоцитів у хворих на ІХС, нами було встановлено, що хворі з ЦД 2 типу через 4-6 тижнів після перенесенного ГКС мають більшу кількість тромбоцитів, підвищенний об'єм тромбоцитів та ВШРТО, ніж хворі без ЦД, що вказує на прискорений обіг тромбоцитів та підвищений рівень циркулюючих незрілих тромбоцитів. Агрегаційна активність тромбоцитів, індукована АДФ і АК, та рівень 11-дТхВ2 у сечі у цієї категорії хворих значно більші, ніж у хворих без ЦД.

При аналізі взаємозв'язків між показниками тромбоцитарного гемостазу, з одного боку, та показниками вуглеводного та ліпідного обміну, з іншого, у групі хворих через 4-6 тижнів після ГКС з ЦД 2 типу були встановлені кореляційні зв'язки між рівнем глюкози крові натще та СОТ (r=0,33, р=0,043), HbA1с та СОТ (r=0,35, р=0,045), ХС ЛПНЩ та СОТ (r=0,61, р=0,03), HbA1с та 11_дТхВ2 (r=0,39, р=0,042), індексом НОМА_IR і рівнем 11-дТхВ2 у сечі (r=0,31, р<0,0001), інсуліном і рівнем 11-дТхВ2 у сечі (r=0,22, р=0,005), ХС ЛПВЩ та рівнем 11_дТхВ2 у сечі (r=-0,30, р<0,0001). У хворих без ЦД після ГКС та на стабільну ІХС кореляційних взаємозв'язків між показниками глюкози крові натще, HbA1c, інсуліном, індексом HOMA-IR та показниками тромбоцитарного гемостазу не виявлено. У цих групах пацієнтів встановлені прямі кореляційні зв'язки між ТГ та кількістю тромбоцитів (r=0,50, р=0,017) і (r=0,69, р=0,005), відповідно. У пацієнтів на стабільну ІХС з ЦД 2 типу виявлено прямий кореляційний зв'язок між ЗХС та СІАТ_АДФ (r=0,67, р=0,009).

Таким чином, встановлені нами прямі статистично значущі кореляції між рівнем рівнем глюкози крові натще та СОТ, HbA1с та СОТ, індексом НОМА_IR і СОТ, ХС ЛПНЩ та СОТ, HbA1с та 11_дТхВ2, індексом НОМА_IR і рівнем 11_дТхВ2 у сечі, інсуліном і рівнем 11-дТхВ2 у сечі, ХС ЛПВЩ та рівнем 11_дТхВ2 у сечі, можуть свідчити про стимулюючий вплив гіперглікемії, інсулінорезистентності та гіперхолестеринемії на активність тромбоцитарного гемостазу у хворих на ІХС з ЦД 2 типу після нещодавно перенесеного ГКС, порівняно з хворими без ЦД, де таких взаємозв'язків виявлено не було.

Виходячи з того, що у групах хворих на стабільну ІХС з ЦД 2 типу не було знайдено взаємозв'язків між показниками тромбоцитарного гемостазу з HbA1с, індексом НОМА-IR, ХС ЛПВЩ, ХС ЛПНЩ, можна припустити, що інсулінорезистентність та дисліпідемія, навіть на фоні цукрознижуючої, гіполіпідемічної та відповідної антитромбоцитарної терапії мають більш помітний вплив на гемостаз у хворих з ЦД 2 типу після ГКС, ніж при стабільних формах ІХС.

З метою більш детального вивчення впливу гіперглікемії на морфофункціональні властивості тромбоцитів у пацієнтів з ЦД 2 типу після перенесеного ГКС, нами була проведена оцінка показників тромбоцитарного гемостазу в залежності від медіани (Ме) HbA1c, яка становила 7,07 %. У результаті аналізу було встановлено, що СОТ, СІАТ_АК та рівень 11_дТхВ2 у сечі в групі хворих з HbA1c ? Ме були значно вищими, ніж у пацієнтів з HbA1c < Ме (p<0,05). Достовірних відмінностей за кількістю тромбоцитів, ВШРТО, СІАТ_АДФ, між цими групами не виявлено (p>0,05). При проведенні кореляційного аналізу в групі хворих після ГКС з ЦД 2 типу та HbA1c < Ме були встановлені позитивні взаємозв'язки між індексом НОМА_IR і СОТ (r=0,23, р=0,039), індексом НОМА-IR і 11-дТхВ2 (r=0,49, р<0,0001), а у пацієнтів з HbA1c ? Ме - між глюкозою крові натще та СОТ (r=0,48, р=0,028). Ці зв'язки можуть вказувати на те, що в умовах контрольованої глікемії інсулінорезистентність у хворих з ЦД 2 типу після перенесеного ГКС є вагомим чинником, який веде до підвищення СОТ та синтезу тромбохсану А2 тромбоцитами, маркером якого є рівень 11_дТхВ2 у сечі.

Для оцінки впливу інсулінорезистентності на морфофункціональні властивості тромбоцитів у пацієнтів після ГКС з ЦД 2 типу, група хворих з ЦД 2 типу була розділена на дві підгрупи, в залежності від Ме індексу НОМА-IR, яка склала 7,86. У 1-у підгрупу увійшло 29 пацієнтів з індексом НОМА-IR < 7,86, у 2-у підгрупу 30 пацієнтів з індексом НОМА_IR ? 7,86. Встановлено, що кількість тромбоцитів у пацієнтів з НОМА_IR ?Ме була значно вищою, ніж у підгрупі хворих з НОМА-IR<Ме (р<0,05). Достовірних відмінностей за СОТ, ВШРТО, СІАТ-АДФ, між цими підгрупами не виявлено (р>0,05), тоді як СІАТ_АК, рівні 11-дТхВ2 у сечі були достовірно вищими у хворих з НОМА_IR ? Ме, порівняно з пацієнтами, у яких НОМА_IR < Ме (р<0,05). При проведенні кореляційного аналізу у групі хворих після ГКС з ЦД 2 типу та індексом НОМА_IR нижчим за Ме були встановлені позитивні взаємозв'язки між індексом НОМА-IR і СОТ (r=0,52, р=0,029), а у пацієнтів з індексом НОМА-IR вищим за Ме - між рівнем глюкози крові натще і СОТ (r=0,43, р=0,031). Одержані результати свідчать про те, що у хворих з ЦД 2 типу після перенесеного ГКС при контролі глікемії інсулінорезистентність є вагомим фактором, який сприяє підвищенню СОТ. Але, зі збільшенням ступеня інсулінорезистентності, асоційована з нею гіперглікемія є більш значущим чинником, що сприяє підвищенню СОТ. Ці дані узгоджуються з результатами аналізу, який був проведений у хворих з ЦД 2 типу після ГКС у залежності від Ме HbA1c.

З метою встановлення особливостей впливу дисліпідемії на реактивність тромбоцитів у хворих після ГКС з ЦД 2 типу, група хворих з ЦД 2 типу була розділена на підгрупи, у залежності від Ме рівнів ХС ЛПНЩ, ХС ЛПВЩ та ТГ, які склали 1,59 ммоль/л, 0,98 ммоль/л, 1,42 ммоль/л, відповідно. При порівнянні морфофункціональних показників тромбоцитів у хворих після ГКС з ЦД 2 типу в залежності від Ме ХС ЛПНЩ встановлено, що у хворих з ЦД 2 типу і рівнем ХС ЛПНЩ ? Ме СОТ і СІАТ_АК були достовірно вищими, ніж у групі пацієнтів з рівнем ХС ЛПНЩ < Ме (р<0,05). Достовірних відмінностей за кількістю тромбоцитів, ВШРТО, СІАТ-АДФ і рівнями 11-дТхВ2 у сечі між цими групами хворих не відмічалось (р>0,05). У хворих з ЦД 2 типу і рівнем ХС ЛПВЩ < Ме 11_дТхВ2 у сечі був достовірно вищим, ніж у групі пацієнтів з рівнем ХС ЛПВЩ ? Ме (р<0,05). Достовірних відмінностей за кількістю тромбоцитів, СОТ, ВШРТО, СІАТ_АДФ і СІАТ-АК між цими групами хворих не спостерігалось (р>0,05). При порівнянні морфофункціональних показників тромбоцитів у хворих після ГКС з ЦД 2 типу в залежності від Ме рівню ТГ встановлено, що достовірних відмінностей за кількістю тромбоцитів, СОТ, ВШРТО, СІАТ_АДФ, СІАТ-АК і рівнями 11-дТхВ2 у сечі між групами хворих з рівнем ТГ < Ме та ТГ ? Ме не було (р>0,05).

Таким чином, нами встановлено, що у хворих після ГКС з ЦД 2 типу дисліпідемія, а саме підвищення рівнів ХС ЛПНЩ та зниження ХС ЛПВЩ сприяють гіперреактивності тромбоцитів. Зростання рівнів ХС ЛПНЩ супроводжується підвищенням СОТ та СІАТ-АК, а зниження ХС ЛПВЩ _ підвищенням рівнів 11_дТхВ2 у сечі.

Для визначення впливу ожиріння на морфофункціональні властивості тромбоцитів при ЦД 2 типу та ГКС, обстежених хворих було розподілено на 2 групи в залежності від ІМТ: ІМТ < 30 кг/м² (без ожиріння) та ІМТ ? 30 кг/м² (з ожирінням). За результатами аналізу нами було встановлено, що у хворих після ГКС з ЦД 2 типу та ІМТ ? 30 кг/м² кількість тромбоцитів, СОТ, ВШРТО, СІАТ_АДФ, СІАТ-АК та рівні 11_дТхВ2 у сечі достовірно не відрізнялись від групи хворих з ІМТ < 30 кг/м² (р>0,05). Отже, наявність ожиріння у хворих після ГКС з ЦД 2 типу не впливала на гіперреактивність тромбоцитів.

У нашому дослідженні ми вперше провели аналіз змін агрегаційної активності тромбоцитів у хворих з ЦД 2 типу після перенесеного ГКС у динаміці 12 місяців прийому ПАТТ. При порівнянні показників тромбоцитограми у хворих з ЦД 2 типу після ГКС у динаміці ПАТТ нами було встановлено, що достовірної різниці між показниками СОТ, ВШРТО, кількістю тромбоцитів через 4-6 тижнів, 6 місяців та 12 місяців після ГКС не було (p>0,05). Проаналізувавши зміни функціональної активності тромбоцитів у хворих з ЦД 2 типу після перенесеного ГКС впродовж 12 місяців прийому ПАТТ, нами встановлено, що достовірної різниці між вихідними показниками ЗРТ на прийом клопідогрелю і ЗРТ на прийом АСК та через 6 місяців не було (p>0,05). Через 12 місяців відзначено зростання ЗРТ на прийом клопідогрелю, порівняно з початковим (p<0,01), у той же час ЗРТ на прийом АСК залишались незмінними (p>0,05). Для встановлення відрізних значень СІАТ-АДФ, СІАТ_АК та рівню 11_дТхВ2 у сечі нами був проведений ROC_аналіз з побудовою ROC_кривих, що дозволило визначити критерії високої ЗРТ у хворих з ЦД 2 типу після перенесеного ГКС при прийомі АСК та клопідогрелю у складі ПАТТ. При оцінці ефективності АСК високою вважали ЗРТ (ЗРТ-АСК) при СІАТ_АК ? 15,13 % або при рівні 11_дТхВ2 у сечі ? 79,70 нг/ммоль креатиніну. Висока ЗРТ у відповідь на клопідогрель (ЗРТ-К) визначалась, якщо показник СІАТ_АДФ ? 60,71 %. Проаналізувавши показники агрегатометрії хворих з ЦД 2 типу через 4_6 тижнів після ГКС, було встановлено, що висока ЗРТ-АСК та ЗРТ_К серед цієї групи хворих виявлена у більшої частки пацієнтів, ніж у групі хворих без ЦД 2 типу, як за кожним з критерієм окремо, так і за їх комбінацією (р<0,05). Крім того, серед хворих після ГКС та ЦД 2 типу було значуще більше хворих з подвійною високою ЗРТ - і до АСК, і до клопідогрелю, як за комбінацією СІАТ_АДФ і СІАТ-АК, так і за комбінацією СІАТ-АДФ та 11_дТхВ2 (р<0,05). Звертає на себе увагу той факт, що різниця між хворими на ЦД 2 типу та без нього у частоті високої ЗРТ на прийом клопідогрелю помітно більша, ніж різниця у частоті ЗРТ на прийом АСК. Частка хворих з високою ЗРТ на прийом клопідогрелю серед хворих на ЦД 2 типу була у 4 рази більшою, ніж у групі хворих без ЦД 2 типу, досягаючи 45,76 % (р<0,001). При аналізі поширеності високої ЗРТ у хворих з ЦД 2 типу після ГКС при прийомі ПАТТ у динаміці лікування було встановлено, що через 12 місяців після ГКС кількість хворих з високою ЗРТ-АДФ при прийомі ПАТТ була значно вищою, ніж при включенні у дослідження, і досягала 66,10 % (p<0,05). Достовірних відмінностей у кількості хворих з високою ЗРТ на прийом АСК та ЗРТ на прийом обох антиагрегантів (АСК та клопідогрелю) за всіма критеріями, як через 6 місяців, так і через 12 місяців, не виявлено, порівняно з вихідною (p>0,05).

З метою визначення впливу метаболічних чинників на зростання ЗРТ_АДФ у хворих після ГКС з ЦД 2 типу впродовж 12 місяців прийому ПАТТ, ми провели порівняльний аналіз показників вуглеводного, ліпідного обмінів та ІМТ у залежності від наявності високої ЗРТ_АДФ. За результатами аналізу встановлено, що групи хворих з ЦД 2 типу в залежності від наявності високої ЗРТ-АДФ при прийомі ПАТТ достовірно не відрізнялись за показниками вуглеводного, ліпідного обмінів та ІМТ, як через 4-6 тижнів після ГКС, так і через 12 місяців після ГКС (р>0,05). Достовірних змін цих показників впродовж 12 місяців після ГКС, як у хворих з високою ЗРТ-АДФ, так і у пацієнтів з нормальною ЗРТ, не виявлено (р>0,05). Таким чином, показники вуглеводного, ліпідного обмінів та ІМТ у хворих з ЦД 2 типу не чинили впливу на виникнення високої ЗРТ_АДФ через 4-6 тижнів після ГКС та впродовж 12 місяців ПАТТ не сприяли підвищенню ЗРТ у відповідь на прийом клопідогрелю.

У нашому дослідженні було проаналізовано вплив аторвастатину та розувастатину на ЗРТ при приймі клопідогрелю у складі ПАТТ у хворих після ГКС з ЦД 2 типу. Встановлено, що СІАТ-АДФ у хворих через 4-6 тижнів після ГКС з ЦД 2 типу, які перебували на терапії розувастатином (1-а група), був достовірно вищим, ніж у групі пацієнтів, що приймали аторвастатин (2-а група) (р<0,05), тоді, як достовірних розбіжностей СІАТ-АК та рівнем 11_дТхВ2 у сечі між цими групами не спостерігалось (р>0,05). Через 6 місяців після ГКС різниця у СІАТ-АДФ, СІАТ-АК та рівні 11_дТхВ2 у сечі між 1-ою та 2-ою групами хворих не досягали статистичної значущості (р>0,05). При порівнянні СІАТ-АДФ, СІАТ-АК, 11-дТхВ2 у сечі через 6 місяців спостереження з вихідними показниками, як у групі хворих, що приймали аторвастатин, так і у групі хворих, що приймали розувастатин, не було встановлено достовірних відмінностей у реактивності тромбоцитів у відповідь на АДФ, АК та рівні 11-дТхВ2 у сечі (р>0,05). Через 12 місяців спостереження значущих відмінностей СІАТ-АДФ, СІАТ-АК та рівнів 11_дТхВ2 у сечі між групами пацієнтів на постійному прийомі розувастатину (1а група) і хворими, які змінили розувастатин на аторвастатин (1б група) не встановлено (р>0,05). У групі хворих, які весь період спостереження приймали аторвастатин (2а група) СІАТ-АДФ був достовірно вищим, ніж у хворих, які перейшли з аторвастатину на розувастатин (2б група) (р<0,01), тоді, як різниця у СІАТ_АК та рівні 11_дТхВ2 у сечі була незначима (р>0,05). У пацієнтів, які весь час приймали розувастатин (1а група), СІАТ-АДФ був достовірно вищим, ніж у хворих, які були переведені з аторвастатину на розувастатин (2б група) (р<0,01), а відмінності між групами хворих, які приймали весь період аторвастатин (2а група) і пацієнтами, які перейшли на прийом аторвастатину (1б група), були недостовірними (р>0,05). Достовірних розбіжностей у СІАТ-АК та рівні 11-дТхВ2 у сечі, як у групі хворих, які весь час приймали один статин (1а група та 2а група), так і у групі хворих, які були переведені з одного статину на інший (1б група та 2б група) не було (р>0,05). При аналізі об'єднанних результатів груп хворих, які знаходились впродовж 12 місяців на одному статині та через 6 місяців зробили заміну одного статину на інший було встановлено, що СІАТ-АДФ був достовірно вищим у пацієнтів, які приймали один статин, ніж у пацієнтів, яким була проведена заміна статину (р<0,01). СІАТ-АК та рівень 11-дТхВ2 у сечі між цими групами хворих достовірно не відрізнялися (р>0,05). Проаналізувавши зміни показників реактивності тромбоцитів у динаміці терапії, нами було встановлено, що у хворих, які весь період спостереження приймали один статин (1а і 2а групи), через 12 місяців після ГКС СІАТ-АДФ був значно вищим, у порівнянні з вихідним, як у хворих на аторвастатині (2а група) (р<0,01), так і у хворих на розувастатині (1а група) (р<0,05) (див. рис. 6.2). У обох групах пацієнтів, у яких через 6 місяців терапії була зроблена заміна статинів (1б і 2б групи), СІАТ-АДФ у порівнянні з вихідним практично не змінився (р>0,05). Достовірних відмінностей СІАТ-АК та рівнів 11-дТхВ2 у сечі впродовж 12 місяців спостереження, як у хворих на постійному прийомі одного статину, так і при заміні одного статину на інший не виявлено (р>0,05).

При аналізі поширеності високої ЗРТ у відповідь на клопідогрель у хворих через 4-6 тижнів після ГКС з ЦД 2 типу виявлено, що частка пацієнтів з високою ЗРТ за СІАТ-АДФ була значно вищою при прийомі розувастатину (1 група), ніж при прийомі аторвастатину (2 група) (р<0,05). Частка хворих з високої ЗРТ у відповідь на АСК, як за СІАТ_АК, так і за рівнем 11_дТхВ2 у сечі, та на АСК і клопідогрель одночасно, як за комбінацією СІАТ-АДФ і СІАТ-АК, так і за комбінацією СІАТ-АДФ та 11_дТхВ2, у хворих через 4_6 тижнів після ГКС з ЦД 2 типу при прийомі розувастатину (1 група) в порівнянні з групою хворих на аторвастатині (2 група) достовірно не відрізнялась (р>0,05). Через 6 місяців спостереження достовірної різниці у частці хворих з високою ЗРТ на клопідогрель, ЗРТ на АСК, ЗРТ на АСК і клопідогрель при прийомі розувастатину (1 група) та аторвастатину (2 група) не встановлено (р>0,05). Через 6 місяців спостерігалось деяке зростання поширеності високої ЗРТ на клопідогрель в порівнянні з вихідною, як при прийомі аторвастатину (2 група), так і при прийомі розувастатину (1 група), однак не досягало статистичної значимості (р>0,05). Достовірних змін у поширеності високої ЗРТ у відповідь на АСК та високої ЗРТ на комбінацію АСК і клопідогрелю через 6 місяців прийому ПАТТ, у порівнянні з вихідними показниками, як при прийомі аторвастатину (2 група), так і при прийомі розувастатину (1 група), не було (р>0,05). Через 12 місяців, в обох групах хворих, які перейшли на прийом іншого статини (1б і 2б групи), частка пацієнтів з високою ЗРТ-АДФ була достовірно меншою, ніж у групах хворих, що приймали весь період один тип статинів (1а і 2а групи) (р<0,05). Частка пацієнтів з високою ЗРТ-АК та високою ЗРТ за комбінацією СІАТ_АДФ і СІАТ_АК та СІАТ-АДФ і 11_дТхВ2, в обох групах хворих, які перейшли на прийом іншого статини (1б і 2б групи), достовірно не відрізнялась від груп хворих, що приймали весь період один тип статинів (1а і 2а групи) (р>0,05). При об'єднанні груп хворих, які приймали весь період спостереження один статин (аторвастатин або розувастатин), та груп хворих, які змінили один статин на інший, поширеність високої ЗРТ-АДФ була достовірно вищою у хворих, які не змінювали терапію статинами, у порівнянні з хворими, які через 6 місяців перейшли з одного статину на інший (p<0,05). Аналіз частоти зустрічальності високої ЗРТ-АДФ протягом 12 місяців ПАТТ у динаміці лікування показав, що у всіх групах, незалежно від типу використаного статину, частка хворих з високою ЗРТ_АДФ збільшилася в порівнянні з вихідною, проте тільки у пацієнтів, які весь період спостереження приймали один тип статину, як аторвастатин (2а група ), так і розувастатин (1а група) підвищення виявилося статистично значущим (р<0,05). Частка хворих із високою ЗРТ-АК та ЗРТ за комбінацією СІАТ-АДФ і СІАТ-АК та СІАТ-АДФ і 11-дТхВ2 протягом 12 місяців лікування дещо зменшилась від вихідної, як у пацієнтів, які весь період спостереження приймали один тип статину, так і у групах хворих, які перейшли з одного статину на інший, однак різниця була недостовірною (р>0,05).

Встановлено, що глюкометаболічний та ліпідний обміни хворих на ІХС з ЦД 2 типу після ГКС не впливали на підвищення ЗРТ на клопідогрель, ЗРТ на АСК, подвійну ЗРТ на АСК і клопідогрель та поширеність високої ЗРТ впродовж 12 місяців ПАТТ, як при прийомі одного статину (розувастатину або аторвастатину), так і при зміні одного статину на інший.

На підставі отриманих нами результатів, можна припустити, що при перемиканні типів статинів, відбувається швидке відновлення процесів біоактивації клопідогрелю за участю того ізоферменту, уповільнення активності якого поступово зростало при тривалому прийомі попереднього статину іншого типу. Отже, для запобігання підвищення ЗРТ на клопідогрель при прийомі ПАТТ у поєднанні зі статинами, ймовірно, більше важливий своєчасний перехід з одного типу статину на інший, а не те з яким типом метаболізму застосовується статин.

Отримані нами дані вказують на можливість довготривалого підвищення антиагрегаційної ефективності ПАТТ АСК і клопідогрелем у хворих після перенесенного ГКС з ЦД 2 типу і дають підстави запропонувати наступний практичний підхід до призначення статинів у таких пацієнтів: терапію статинами треба починати з аторвастатину у високих дозах, а через 6 місяців після ГКС робити його заміну на розувастатин у відповідній дозі. Такий спосіб призначення статинів асоціюється з більше низькою ЗРТ-К протягом як мінімум перших 4-6 тижнів після ГКС і запобігає її підвищенню протягом 12 місяців застосування ПАТТ у хворих на ЦД 2 типу з ГКС.

За період спостереження частота виникнення повторних серцево_судинних подій у хворих після ГКС з ЦД 2 типу була достовірно вищою, ніж у хворих без ЦД 2 типу (40,68 % (n=24) та 10,34 % (n=3), відповідно, р<0,05). Криві виживання Каплан-Майера у хворих з ЦД 2 типу після ГКС достовірно відрізнялись від хворих без ЦД (р=0,013), настання комбінованої кінцевої точки було меншим серед пацієнтів без ЦД 2 типу. Для встановлення факторів, здатних впливати на перебіг ІХС, було проведено порівняльний аналіз клініко-анамнестичних та лабораторних показників хворих з ЦД 2 типу після ГКС в залежності від розвитку повторних серцево-судинних подій. Визначено, що суттєвої різниці між групами за жодним клініко-анамнестичним показником не було (p>0,05). При аналізі показників тромбоцитограми у групі хворих після ГКС з ЦД 2 типу встановлено, що кількість тромбоцитів та СОТ, були достовірно вищими у хворих з повторними серцево-судинними подіями, ніж у хворих без подій (р<0,01), а достовірних відмінностей за ВШРТО між цими групами не було (р>0,05). При порівнянні вихідної агрегаційної активності тромбоцитів хворих з ЦД 2 типу в залежності від наявності повторних серцево-судинних подій, було встановлено, що СІАТ-АДФ, СІАТ-АК, та рівень 11-дТхВ2 у сечі у хворих з подіями був достовірно вищим, ніж у хворих без подій (р<0,0001, р<0,001, р<0,001, відповідно). Враховуючи виявлені нами відмінності морфофункціональних показників у хворих з ЦД 2 типу після ГКС в залежності від наявності повторних серцево-судинних подій, нами був проведений ROC_аналіз з побудовою ROC_кривих з метою підтвердження виявлених взаємозв'язків та встановлення порогових значень негативного впливу визначених факторів у хворих з ЦД 2 типу після перенесеного ГКС при прийомі АСК та клопідогрелю у складі ПАТТ. Кількість тромбоцитів у хворих з ЦД 2 типу вища ніж 274,00Ч10⁹ /л (чутливість 54,20 %, специфічність 94,30 %), СОТ ? 8,10 fL (чутливість 87,50 %, специфічність 68,57 %), СІАТ_АДФ ? 60,71 % (чутливість 79,20 %, специфічність 77,10 %), СІАТ_АК ? 15,13 % (чутливість 78,90 %, специфічність 92,50 %), рівень 11_дТхВ2 у сечі ? 79,70 нг / ммоль креатиніну (чутливість 75,00 %, специфічність 86,67 %) асоціювались з розвитком повторних кардіоваскулярних подій впродовж 12 місяців після перенесеного ГКС. Криві виживання Каплана-Мейера, що відображають досягнення комбінованої точки в залежності від кількості тромбоцитів, СОТ, СІАТ-АДФ, СІАТ-АК, 11_дТхВ2 демострують, що виживання пацієнтів з кількістю тромбоцитів ? 274,00Ч10⁹ / л, СОТ ? 8,10 fL, СІАТ_АДФ ? 60,71 %, СІАТ_АК ? 15,13 %, 11-дТхВ2 ? 79,7 нг/ммоль креатиніну було за логранговим критерієм достовірно нижчим, ніж у пацієнтів з кількістю тромбоцитів < 274,00Ч10⁹/л, СОТ < 8,10 fL, СІАТ_АДФ < 60,71 %, СІАТ_АК < 15,13 %, 11-дТхВ2 < 79,70 нг/ммоль креатиніну, відповідно (p<0,0001).

Порівняльний аналіз поширеності високої ЗРТ на прийом клопідогрелю (критерій високої ЗРТ за СІАТ-АДФ ? 60,71 %), ЗРТ на прийом АСК (критерій високої ЗРТ за СІАТ-АК ? 15,13 % та / або рівнем 11_дТхВ2 ? 79,70 нг/ммоль креатиніну) та подвійної високої ЗРТ на АСК і клопідогрелю при прийомі ПАТТ у хворих з ЦД 2 типу після перенесеного ГКС показав, що у групі хворих з ЦД 2 типу, у яких розвинулись серцево-судинні події, частка пацієнтів з високою ЗРТ на клопідогрель та ЗРТ на АСК була значно більшою, ніж серед хворих з ЦД 2 типу без подій, окремо за кожним критерієм (за СІАТ_АДФ, СІАТ-АК, рівнем 11-дТхВ2 у сечі (р<0,0001). Але найбільше суттєві розбіжності між хворими з серцево-судинними подіями та без подій виявились при порівнянні зустрічальності комбінованої високої ЗРТ на клопідогрель і АСК (р<0,0001). Серед хворих без кардіоваскулярних подій не відзначено жодного пацієнта з подвійною високою ЗРТ, тоді як у групі хворих з подіями частка хворих з подвійною високою ЗРТ за СІАТ-АДФ і СІАТ-АК та СІАТ_АДФ і 11-дТхВ2 у сечі склала 58,33 % та 45,83 %, відповідно. Це свідчить про те, що подвійна висока ЗРТ на клопідогрель і АСК є найбільш специфічним маркером несприятливого перебігу у хворих з ЦД 2 типу після перенесеного ГКС.

Результати проведеного нами дослідження свідчать, що висока ЗРТ на клопідогрель і ЗРТ на АСК, яка досліджувалася за допомогою світлової трансмісійної агрегатометрії з використанням у якості індукторів АДФ та АК і за рівнем 11_дТхВ2 у сечі, відповідно, а також подвійна висока ЗРТ на клопідогрель і АСК через 4-6 тижнів після ГКС можуть бути предикторами, що визначають більшу частоту повторних серцево-судинних подій у хворих з ЦД 2 типу на протязі 12 місяців. Висока ЗРТ із значенням ЗРТ_АДФ ? 60,71 %, ЗРТ-АК ? 15,13 %, 11_дТхВ2 ? 79,70 нг/ммоль креатиніну у хворих з ЦД 2 типу на 4-6 тижні після перенесеного ГКС асоціюється із зростанням ризику розвитку повторних серцево-судинних подій.

У нашому дослідженні ми проаналізували перебіг ІХС у хворих на ЦД 2 типу впродовж 12 місяців після перенесеного ГКС в залежності від функціонального стану нирок і зв'язок морфофункціональних показників з ШКФ та цистатином С у хворих після ГКС при прийомі ПАТТ. Рівень цистатину С у групі хворих після ГКС та ЦД 2 типу був значно вищим, у порівнянні з хворими без ЦД та особами групи контролю (р<0,001). У хворих після ГКС без ЦД рівень цистатину С, хоча і був дещо вищим, ніж у групі контролю, однак відмінності були недостовірні (р>0,05). Достовірних відмінностей у ШКФ між групами пацієнтів після ГКС у залежності від наявності ЦД 2 типу виявлено не було (р>0,05). У хворих після ГКС, як з ЦД 2 типу, так і без ЦД, ШКФ була значно нижчою, ніж у групі контролю (p<0,001 та p<0,05, відповідно). Мікроальбумінурія (МАУ) у хворих після ГКС з ЦД 2 типу значно перевищувала показники групи хворих без ЦД, та осіб групи контролю (p<0,001). При проведенні кореляційного аналізу взаємозв'язків показників функції нирок та тромбоцитарного гемостазу у пацієнтів після ГКС з ЦД 2 типу були виявлені позитивні кореляції рівня цистатину С з СОТ (r=0,38, р=0,004), СІАТ-АДФ (r=0,29, р=0,028), СІАТ-АК (r=0,27, р=0,046), рівнем 11-дТхВ2 у сечі (r=0,29, р=0,027). У хворих без ЦД таких зв'язків виявлено не було. У хворих після ГКС без ЦД встановлено позитивний кореляційний взаємозв'язок між цистатином С та рівнем ХС ЛПНЩ (r=0,61, р=0,029). Кореляцій ШКФ, креатиніну та МАУ з показниками тромбоцитарного гемостазу в обох групах пацієнтів після ГКС не встановлено. Для визначення впливу показників функції нирок на перебіг ІХС у хворих з ЦД 2 типу після перенесеного ГКС ми провели порівняльний аналіз рівнів цистатину С, креатиніну, ШКФ, МАУ в залежності від виникнення повторних серцево_судинних подій впродовж 12 місяців спостереження. Згідно з отриманими даними, рівень цистатину С у хворих після ГКС з ЦД 2 типу, у яких розвинулися повторні кардіоваскулярні події був достовірно вищим, ніж у хворих без подій (р<0,0001), тоді як значущих відмінностей за креатиніном, ШКФ та МАУ між цими групами не спостерігалось (р>0,05). Таким чином, у хворих з ЦД 2 типу через 4-6 тижнів після ГКС високі рівні цистатину С були пов'язані з розвитком повторних серцево_судинних подій впродовж 12 місяців. Для оцінки предикторних властивостей цистатину С ми провели ROC_аналіз, за допомогою якого було встановлено відрізне значення цистатину С у прогнозуванні ризику розвитку повторних серцево-судинних подій у хворих з ЦД 2 типу впродовж 12 місяців після перенесеного ГКС. Рівні цистатину С за даними ROC-аналізу вищі за 1942,62 нг/мл асоціювалися з виникненням повторних кардіоваскулярних подій у хворих з ЦД 2 типу впродовж 12 місяців після ГКС, чутливість методу склала 82,6 %, специфічність - 64,3 %. Виживання пацієнтів із рівнем цистатину С > 1942,62 нг/мл було за логранговим критерієм достовірно нижче, ніж у пацієнтів з рівнем цистатину С < 1942,62 нг/мл (р<0,0001). Отже, зростання рівня цистатину С більше ніж 1942,62 нг/мл у хворих на ЦД 2 типу через 4-6 тижнів після ГКС асоціювалося з підвищенням ризику повторних серцево-судинних подій протягом 12 місяців.

Для оцінки сукупності впливу досліджуваних факторів (клініко_анамнестичні показники, глюкоза крові натще, HbA1c, HOMA-IR, ЗХС, ТГ, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПВЩ, ІМТ, кількість тромбоцитів, СОТ, ВШРТО, СІАТ_АДФ, СІАТ-АК, 11-дТхВ2, цистатин С, ШКФ, креатинін, ФВ ЛШ, САТ, ДАТ) на розвиток серцево-судинних подій у хворих з ЦД 2 типу впродовж 12 місяців після перенесеного ГКС нами був проведений покроковий багатофакторний регресійний аналіз. Отримана модель характеризувалась високим ступенем достовірності (p<0,0001) і пояснювала більше 69 % розвитку серцево-судинних подій (коефіцієнт детермінації скорегований R2=0,697162). Найбільше значимими прогностичними факторами ризику розвитку повторних серцево_судинних подій виявились: визначення на 4-6 тижні після ГКС кількості тромбоцитів, СОТ, СІАТ_АДФ, СІАТ_АК, 11_дТхВ2, цистатину С (р<0,05). Вік та ІМТ, хоча і увійшли у модель, однак їх вплив на розвиток кардіоваскулярних подій був недостовірним (р>0,05. Розрахувавши відношення шансів для факторів, які увійшли у регресійну модель, було встановлено, що кількість тромбоцитів у 7,09 раз (ВШ 7,09; 95% ДІ [2,05; 24,54]), СОТ у 9,26 раз (ВШ 9,26; 95% ДІ [1,34; 64,07]), СІАТ_АДФ у 3,10 раз (ВШ 3,10; 95% ДІ [1,47; 6,05]), СІАТ_АК у 6,43 раз (ВШ 6,43; 95% ДІ [3,25; 12,70]), 11-дТхВ2 у 3,44 раз (ВШ 3,44; 95% ДІ [1,37; 8,64]), цистатин С у 3,78 раз (ВШ 3,78; 95% ДІ [1,51; 7,41]) підвищували ризик розвитку повторних кардіоваскулярних подій у хворих з ЦД 2 типу впродовж 12 місяців після перенесеного ГКС.

Таким чином, результати нашого дослідження демонструють, що у хворих з ЦД 2 типу через 4-6 тижнів після перенесеного ГКС реактивність тромбоцитів та рівень цистатину С були значно вищими у групі пацієнтів з серцево-судинними подіями, ніж без подій. У хворих з ЦД 2 типу після ГКС встановлені прямі кореляційні взаємозв'язки рівня цистатину С з СОТ, СІАТ_АДФ, СІАТ-АК, рівнем 11-дТхВ2 у сечі. Кількість тромбоцитів, СОТ, СІАТ-АДФ, СІАТ-АК, 11_дТхВ2 у сечі та цистатин С є незалежними предикторами високого ризику розвитку повторних серцево-судинних подій у хворих з ЦД 2 типу після ГКС, і зростання кількості тромбоцитів ? 274,00 Ч 10 ⁹ / л, СОТ ? 8,10 fL, СІАТ-АДФ ? 60,71 %, СІАТ_АК ? 15,13 %, рівнів 11_дТхВ 2 у сечі ? 79,70 нг/ммоль креатиніну та цистатину С більше ніж 1942,62 нг/мл у хворих на ЦД 2 типу через 4-6 тижнів після ГКС асоціювалися з підвищенням ризику повторних серцево-судинних подій протягом 12 місяців в 7,09 раз, 9,26 раз, 3,10 раз, 6,43 раз, 3,44 раз, 3,78 раз, відповідно.

ВИСНОВКИ

1. У дисертаційній роботі вирішено актуальне питання внутрішньої медицини, а саме - на підставі встановлених змін морфофункціональних властивостей тромбоцитів у хворих на ішемічну хворобу серця з цукровим діабетом 2 типу після перенесеного гострого коронарного синдрому визначені високоінформативні предиктори розвитку повторних серцево_судинних подій та обґрунтовані нові терапевтичні підходи, які попереджують зростання агрегаційної активності тромбоцитів, що дозволяє покращити прогнозування несприятливого перебігу ішемічної хвороби серця та підвищити ефективність подвійної антитромбоцитарної терапії.

2. У хворих на ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу через 4-6 тижнів після перенесеного ГКС відмічається достовірно більша кількість тромбоцитів, підвищений середній об'єм тромбоцитів та відносна ширина розподілення тромбоцитів за об'ємом, ніж у хворих без ЦД (p<0,05), що вказує на прискорений обіг тромбоцитів та підвищений рівень циркулюючих незрілих тромбоцитів. Агрегаційна активність тромбоцитів індукована АДФ і АК та синтез тромбоксану у хворих з ЦД 2 типу через 4_6 тижнів після перенесеного ГКС значно вищі, ніж у хворих без ЦД (p<0,05).

3. У хворих на ЦД 2 типу після перенесеного ГКС гіперглікемія, інсулінорезистентність та дисліпідемія мають більше помітний вплив на тромбоцитарний гемостаз, ніж при стабільній ІХС. Гіперхолестеринемія, гіперглікемія, а за умови контрольованої глікемії і інсулінорезистентність призводять до прискореного обігу тромбоцитів. Гіперглікемія, наростання інсулінорезистентності сприяють підвищенню АК-індукованої агрегації тромбоцитів та синтезу тромбоксану, тоді як зростання ХС ЛПНЩ асоціюється із підвищенням АК-індукованої агрегації тромбоцитів, а зниження ХС ЛПВЩ супроводжується підвищеним синтезом тромбоксану. Гіперглікемія, інсулінорезистентність та гіперхолестеринемія не справляють значущого впливу на АДФ_індуковану агрегацію тромбоцитів.

4. При прийомі подвійної антитромбоцитарної терапії у хворих на ЦД 2 типу через 4-6 тижнів після перенесеного ГКС поширеність високої ЗРТ, як на прийом АСК, так і на прийом клопідогрелю та на комбінацію цих препаратів, значно вищі, ніж у хворих без ЦД (p<0,05). Протягом 12 місяців прийому подвійної антитромбоцитарної терапії у хворих з ЦД 2 типу відзначається зростання ЗРТ на клопідогрель та поширеності високої ЗРТ на клопідогрель (p<0,05), а ЗРТ на АСК та поширеність високої ЗРТ на АСК не змінюється (p>0,05).

5. У хворих на ІХС з ЦД 2 типу на подвійній антитромбоцитарній терапії ЗРТ-АДФ та поширеність високої ЗРТ-АДФ через 4-6 тижнів після перенесеного ГКС при прийомі розувастатину значно вищі, ніж при прийомі аторвастатину (p<0,05), за відсутності розбіжностей у рівнях ліпідів крові (р>0,05). На протязі 12 місяців спостереження відмічається поступове зростання ЗРТ-АДФ, як при прийомі аторвастатину (p<0,01), так і розувастатину (p<0,05). У пацієнтів, яким через 6 місяців після ГКС була здійснена заміна одного статину на інший, ЗРТ_АДФ у порівнянні з вихідними значеннями суттєво не змінюється (р>0,05), але поширеність високої ЗРТ_АДФ зменшується, на відміну від хворих, у яких терапія статинами не змінювалась (p<0,05).

6. У хворих з ЦД 2 типу через 4-6 тижнів після ГКС рівні цистатину С підвищені і взаємопов'язані з гіперреактивністю тромбоцитів. Кількість тромбоцитів, СОТ, СІАТ-АДФ, СІАТ-АК, 11_дТхВ2 у сечі та цистатин С, визначені на 4-6 тижнях після ГКС, є незалежними предикторами високого ризику виникнення повторних серцево-судинних подій у хворих з ЦД 2 типу впродовж 12 місяців після ГКС (R2=0,70, p<0,0001). Зростання кількості тромбоцитів ? 274Ч10 ⁹ / л, СОТ ? 8,1 fL, СІАТ-АДФ ? 60,71 %, СІАТ-АК ? 15,13 %, рівнів 11_дТхВ 2 у сечі ? 79,70 нг/ммоль креатиніну та цистатину С ? 1942,62 нг/мл асоціюється з підвищенням ризику розвитку повторних кардіоваскулярних подій протягом 12 місяців у 7,09 раз, 9,26 раз, 3,10 раз, 6,43 раз, 3,44 раз, 3,78 раз, відповідно.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Хворим на ІХС з ЦД 2 типу через 4-6 тижнів після перенесеного ГКС рекомендується проводити оцінку залишкової реактивності тромбоцитів з використанням комплексного підходу, який включає вимірювання АДФ_, АК_індукованої агрегації тромбоцитів та додаткове визначення рівня 11_дТхВ2 у сечі для оцінки антиагрегаційної ефективності подвійної антитромбоцитарної терапії.

2. Для попередження підвищення залишкової реактивності тромбоцитів при прийомі клопідогрелю хворим на ГКС з ЦД 2 типу терапію статинами рекомендується починати з аторвастатину в дозі 40-80 мг/добу, а через 6 місяців після ГКС проводити його заміну на розувастатин в дозі 20-40 мг/добу, що сприяє підвищенню антиагрегаційної ефективності подвійної антитромбоцитарної терапії впродовж 12 місяців.

3. Хворим на ІХС з ЦД 2 типу при початковому лікуванні ГКС розувастатином в дозі 20-40 мг/добу та виявленні на 4-6 тижні лікування високої залишкової реактивності тромбоцитів у відповідь на прийом клопідогрелю рекомендовано зробити заміну його на аторвастатин в дозі 40-80 мг/добу, в іншому випадку продовжити прийом розувастатину в дозі 20-40 мг/добу, а через 6 місяців після ГКС провести його заміну на аторвастатин в дозі 40-80 мг/добу, що сприятиме зниженню залишкової реактивності тромбоцитів на прийом клопідогрелю.

4. У хворих на ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу при прийомі подвійної антитромбоцитарної терапії з метою прогнозування ризику виникнення повторних серцево-судинних подій через 4-6 тижнів після перенесеного ГКС рекомендується визначати залишкову реактивність тромбоцитів, кількість тромбоцитів, середній об'єм тромбоцитів та рівень цистатину С в сироватці крові.

5. Хворих на ІХС з ЦД 2 типу після перенесеного ГКС при наявності у них хоча б одного з наступних чинників: СІАТ_АДФ ? 60,71 %, СІАТ-АК ? 15,13 %, рівень 11_дТхВ2 у сечі ? 79,70 нг/ммоль креатиніну у сечі, кількість тромбоцитів ? 274,00Ч10⁹/л, середній об'єм тромбоцитів ? 8,10 fL, рівень цистатину С ? 1942,62 нг/мл рекомендується вважати групою високого ризику, щодо виникнення повторних кардіоваскулярних подій впродовж 12 місяців після ГКС.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Clinical Outcomes and Medication Adherence in Acute Coronary Syndrome Patients With and Without Type 2 Diabetes Mellitus: A Longitudinal Analysis 2006-2011 / Cziraky M.J., Reddy V.S., Luthra R. [et al.] // J Manag Care Spec Pharm. - Jun 2015. - Vol. 21, № 6. - Р. 470_477.

2. Dual antiplatelet therapy in patients with diabetes and acute coronary syndromes managed without revascularization / Dalby A.J., Gottlieb S., Cyr D.D. [et al.]; TRILOGY ACS Investigators. // Am Heart J. - 2017. - Vol. 188. - P. 156_166. - doi: 10.1016/j.ahj.2017.03.015. - Epub 2017 Mar 27.

3. Diabetes mellitus and thrombosis / Vazzana N., Ranalli P., Cuccurullo C. [et al.] // Thromb Res. - 2012. - Vol. 129, № 3. - Р. 371-377. - doi: 10.1016/j.thromres.2011.11.052. - Epub 2011 Dec 24.

4. Prasugrel versus clopidogrel for acute coronary syndromes without revascularization / Roe M.T., Armstrong P.W., Fox K.A. [et al.]; TRILOGY ACS Investigators.// N Engl J Med. - 2012. - Vol. 367, № 14. - Р. 1297_1309. - doi: 10.1056/NEJMoa1205512. - Epub 2012 Aug 25.

5. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes / Wallentin L, Becker R.C, Budaj A. [et al.]; PLATO Investigators. // N Engl J Med. - 2009. - Vol. 361, № 11. - P. 1045_1057. - doi: 10.1056/NEJMoa0904327. - Epub 2009 Aug 30.

6. Platelet function profiles in patients with diabetes mellitus / Rollini F., Franchi F., Muсiz-Lozano A., Angiolillo D.J. // J. Cardiovasc. Transl. Res. - 2013. - Vol. 6, № 3. - P. 329_345. - doi: 10.1007/s12265-013-9449-0. - Epub 2013 Feb 13.

7. Current Antiplatelet Treatment Strategy in Patients with Diabetes Mellitus / Jung J.H., Tantry U.S., Gurbel P.A. [et al.] // Diabetes Metab J. - 2015. - Vol. 39, № 2. - P. 95_113. - doi: 10.4093/dmj.2015.39.2.95.

8. Effect of intensive glycemic control on platelet reactivity in patients with long-standing uncontrolled diabetes / Singer J., Weissler Snir A., Leshem-Lev D. [et al.] // Thromb Res. - 2014. - Vol. 134, № 1. - Р.121_124. - doi: 10.1016/j.thromres.2014.05.010. - Epub 2014 May 14.

9. Correlation between mean platelet volume and blood glucose levels after oral glucose loading in normoglycemic and prediabetic Japanese subjects / Shimodaira M., Niwa T., Nakajima K. [et al.] // J Diabetes Investig. - 2014. - Vol. 5, № 1. - Р. 66-71. - doi: 10.1111/jdi.12117. - Epub 2013 Jun 25.

10. State-of-the-Art: Hypo-responsiveness to oral antiplatelet therapy in patients with type 2 diabetes mellitus / Kumbhani D.J., Marso S.P., Alvarez C.A. [et al.] // Curr. Cardiovasc. Risk Rep. - 2015. - Vol. 9. - P. 4.

11. Prevalence of high on-treatment platelet reactivity in diabetic patients treated with aspirin / Simpson S.H., Abdelmoneim A.S., Omran D. [et al.] // Am. J. Med. - 2014. - Vol. 127, № 1. - P. 95.e 1-9. - doi: 10.1016/j.amjmed.2013.09.019. - Epub 2013 Oct 8.

12. Cattaneo M. Laboratory detection of 'aspirin resistance': what test should we use (if any)? // Eur Heart J. - 2007. - Vol. 28, № 14. - P. 1673-1675. - Epub 2007 Jun 22.

13. Cattaneo M. High on-treatment platelet reactivity--definition and measurement // J Thromb Haemost. - 2013. - Vol. 109, № 5. - P. 792_798. - doi: 10.1160/TH12-10-0758. - Epub 2013 Feb 21.

14. Clinical implications of clopidogrel non-response in cardiovascular patients: A systematic review and meta-analysis / Combescure C., Fontana P., Mallouk N., [et al.]; CLOpidogrel and Vascular ISchemic Events Meta-analysis Study Group. // J Thromb Haemost. - 2010. - Vol. 8, № 5. - P. 923-933. - doi: 10.1111/j.1538-7836.2010.03809.x. - Epub 2010 Feb 12.

15. Variability of clopidogrel response in patients with type 2 diabetes mellitus / Hall H.M., Banerjee S., McGuire D.K. // Diab. Vasc. Dis. Res. - 2011. - Vol. 8, № 4. - P. 245_253. - doi: 10.1177/1479164111420890.

16. The Impact of Type 2 Diabetes on the Efficacy of ADP Receptor Blockers in Patients with Acute ST Elevation Myocardial Infarction: A Pilot Prospective Study / Samoљ M., Fedor M., Kovбш F. [et al.] // J. Diabetes Res. - 2016. - Vol. 2016. - Article ID 2909436. - P. 1-6. - doi: 10.1155/2016/2909436. - Epub 2016 Jul 17.

17. Relationship between diabetes, platelet reactivity, and the SYNTAX score to one-year clinical outcome in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention / De Servi S., Crimi G., Calabrт P. [et al.] // EuroIntervention. - 2016. - Vol. 12, № 3. - P. 312-318. - doi: 10.4244/EIJV12I3A51.

18. On-treatment platelet reactivity: State of the art and perspectives / Marcucci R., Grifoni E., Giusti B. // Vascul Pharmacol. - 2016. - Vol. 77. - P. 8-18. - doi: 10.1016/j.vph.2015.10.005. - Epub 2015 Oct 28.

19. Role of platelet function testing in clinical practice: current concepts and future perspectives / Sibbing D., Byrne R., Kastrati A. // Curr Drug Targets. - 2011. - Vol. 12, № 12. - Р. 1836-1847.

20. Clinical predictors of high posttreatment platelet reactivity to clopidogrel in Koreans / Park K.W., Park J.J., Jeon K.H. [et al.] // Cardiovasc Ther. - 2012. - Vol. 30, № 1. - P. 5_11. - doi: 10.1111/j.1755-5922.2010.00249.x. - Epub 2010 Dec 6.

21. Tailored antiplatelet therapy can overcome clopidogrel and aspirin resistance: the BOchum CLopidogrel and Aspirin Plan (BOCLA-Plan) to improve antiplatelet therapy / Neubauer H., Kaiser A.F., Endres H.G. [et al.] // BMC Med. - 2011. - Vol 9. - P. 3. - doi: 10.1186/1741-7015-9-3.

22. Clopidogrel-Statin Interaction: a Missing Links / Todoroviж Z., Djukanoviж N., Obradoviж S. [et al.] // Hospital Pharmacology. - 2016. - Vol. 3, № 2. - Р. 395_401.

23. Accelerated platelet inhibition by switching from atorvastatin to a non- CYP3A4-metabolized statin in patients with high platelet reactivity (ACCEL-STATIN) study / Park Y., Jeong Y.H., Tantry U.S. [et al.] // Eur Heart J. - 2012. - Vol. 33, № 17. - Р. 2151-2162. - doi: 10.1093/eurheartj/ehs083. - Epub 2012 Apr 16.

24. Pharmacodynamic comparison of pitavastatin versus atorvastatin on platelet reactivity in patients with coronary artery disease treated with dual antiplatelet therapy: The PORTO trial / Pelliccia F., Rosano G., Marazzi G. [et al.] // Circ J. - 2014. - Vol. 78, № 3. - Р. 679-684. - Epub 2013 Dec 27.

25. Relationship between statin type and responsiveness to clopidogrel in patients treated with percutaneous coronary intervention: a subgroup analysis of the CILON-T trial / Suh J.W., Cha M.J., Lee S.P. [et al.] // J Atheroscler Thromb. -2014. - Vol. 21, № 2. - Р. 140-150. - Epub 2013 Oct 18.

26. Impact of atorvastatin or rosuvastatin co-administration on platelet reactivity in patients treated with dual antiplatelet therapy / Verdoia M., Nardin M., Sartori C. [et al.]; Novara Atherosclerosis Study Group (NAS). // Atherosclerosis. - 2015. - Vol. 243, № 2. - Р. 389-394. - doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.10.005. - Epub 2015 Oct 9.

27. The clopidogrel-statin interaction / Tantry U.S., Jeong Y.H., Gurbel P.A. // Circ J. - 2014. - Vol. 78, № 3. - Р. 592_594. - Epub 2014 Feb 7.

28. A randomised determination of the Effect of Fluvastatin and Atorvastatin on top of dual antiplatelet treatment on platelet aggregation after implantation of coronary drug-eluting stents. The EFA-Trial / Wenaweser P., Eshtehardi P., Abrecht L. [et al.] // Thromb Haemost. - 2010. - Vol. 104, № 3. - Р. 554-562. - doi: 10.1160/TH09-11-0765. - Epub 2010 Jul 20.

29. Pharmacodynamic effects of atorvastatin versus rosuvastatin in coronary artery disease patients with normal platelet reactivity while on dual antiplatelet therapy _ the PEARL randomized cross-over study / Pelliccia F., Rosano G., Marazzi G. [et al.] // Eur J Pharmacol. - 2014. - Vol. 725. - Р. 18-22. doi: 10.1016/j.ejphar.2014.01.006. Epub 2014 Jan 17.

30. Time course changes of cystatin C and inflammatory and biochemical markers in non-ST-elevation acute coronary syndromes / De Servi S., Mariani G., Piatti L. [et al.] // J Cardiovasc Med (Hagerstown). - 2014. - Vol. 15, № 1. - Р.42_47. - doi: 10.2459/JCM.0b013e328365a275.

31. Effects of antiplatelet therapy on mortality and cardiovascular and bleeding outcomes in persons with chronic kidney disease: A systematic review and meta-analysis / Palmer S.C., Di Micco L., Razavian M. [et al.] // Ann Intern Med. - 2012. - Vol. 156, № 6. - P. 445-459. - doi: 10.7326/0003-4819-156-6-201203200-00007.

32. Clinical significance of cystatin C in acute coronary syndromes: is it really more than a marker of renal function? / Mariani M., Mariani G., De Servi St. // Inflammation & Cell Signaling. - 2014. - Vol. 1, № 4. - е. 229. - Р. 1_6.

33. Fiseha T. Clinical Significance of Cystatin C-Based Estimates of Renal Function in Type 2 Diabetic Patients: Review // Annals of Clinical and Laboratory ResearchAnnals of Clinical and Laboratory Research. _ iMedPub Journals._ 2015. _ Vol. 3, № 2. _ Р. 1_10.

34. Association between serum cystatin C levels and cardiovascular disease in type 2 diabetic patients / Triki S., Fekih O., Hellara I. [et al.] // Ann Biol Clin (Paris). - 2013. - Vol. 71, № 4. - P. 438-442. - doi: 10.1684/abc.2013.0857.

35. Cystatin C: A Strong Marker for Lower Limb Ischemia in Chinese Type 2 Diabetic Patients? / Liu F., Shen J., Zhao J. [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 7. _ e66907. - doi: 10.1371/journal.pone.0066907. - Print 2013.

36. Burden of disease: implication for future research / Michaud CM., Murray C.J., Bloom B.R. // JAMA. - 2001. - Vol. 285, № 5. - Р. 535-539.

37. World Health Organization. Cardiovascular disease. / Accessed January 30, 2015. - http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/.

38. Проблеми здоров'я і медичної допомоги та модель покращення в сучасних умовах / Коваленко В.М., Корнацький В.М. // Посібник. - Київ, 2016. - 260 с.

39. Довідник основних показників діяльності ендокринологічної служби України за 2015 рік // Ендокринологія. -- 2016. -- Том 21, № 1 (додаток 1). -- 40 с.

40. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies / Emerging Risk Factors Collaboration // Lancet. _ 2010. - Vol. 375, № 9733. - Р. 2215 - 2222. - doi: 10.1016/S0140-6736(10)60484-9.

41. The expanded Global Registry of Acute Coronary Events: baseline characteristics, management practices, and hospital outcome of patients with acute coronary syndromes / Goodman S.G, Huang W., Yan A.T. [et al.]; Expanded Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE2) Investigators. // Am Heart J. - 2009. - Vol. 158, № 2. - Р. 193-201. e1-5. - doi: 10.1016/j.ahj.2009.06.003.

42. Management and two-year long-term clinical outcome of acute coronary syndrome in Japan: prevention of atherothrombotic incidents following ischemic coronary attack (PACIFIC) registry / Daida H., Miyauchi K., Ogawa H. [et al.]; PACIFIC investigators. // Circ J. - 2013. - Vol.77, № 4 - P. 934-943.

43. Annual report SWEDEHEART 2012 // Scand Cardiovasc J. - 2014. - Vol. 48, Suppl 63. - P. 2-133. - doi: 10.3109/14017431.2014.931551.

44. Impact of diabetes on long-term prognosis in patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: results of the OASIS (Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes) Registry / Malmberg K., Yusuf S., Gerstein H.C. [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 102, № 9. - P. 1014-1019.

45. Diabetes and mortality following acute coronary syndromes / Donahoe S.M., Stewart G.C., McCabe C.H. [et al.] // JAMA. - 2007 Aug 15. - Vol. 298, № 7. -P. 765-775.

46. The role of platelets in diabetes-related vascular complications / Sobol A.B., Watala C. // Diabetes Res Clin Pract. - 2000. - Vol. 50, № 1. - P. 1-16.

47. Characterization of the proteins released from activated platelets leads to localization of novel platelet proteins in human atherosclerotic lesions / Coppinger J.A., Cagney G., Toomey S. [et al.] // Blood. - 2004. - Vol. 103, № 6. - P. 2096-2104. - Epub 2003 Nov 20.

48. Platelets and their interactions with other immune cells / Lam F.W., Vijayan K.V., Rumbaut R.E. // Compr Physiol. - 2015. - Vol. 5, № 3. - P. 1265_1280. - doi: 10.1002/cphy.c140074.

49. Platelets in inflammation and atherogenesis / Gawaz M., Langer H., May A.E. // J Clin Invest. - 2005. - Vol. 115, № 12. - P. 3378-3384.

50. Application of light-scattering theory to the optical effects associated with the morphology of blood platelets / Latimer P., Born G.V., Michal F. // Arch. Biochem. Biophys. - 1977. - Vol. 180, № 1. - P. 151-159.

51. Born G. V. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal // Nature. -1962. - Vol. 194. - P. 927-929.

52. Platelet function and signaling in diabetes mellitus / Randriamboavonjy V., Fleming I. // Curr Vasc Pharmacol. - 2012. - Vol. 10, № 5. - Р. 532_538.

53. Platelet signalling abnormalities in patients with type 2 diabetes mellitus: a review / EI Haouari M., Rosado J.A. // Blood Cells Mol Dis. - 2008. - Vol. 41, № 1. - Р. 119_123. - doi: 10.1016/j.bcmd.2008.02.010. - Epub 2008 Apr.

54. Improved metabolic control decreases platelet activation markers in patients with type-2 diabetes / Eibl N., Krugluger W., Streit G. [et al.] // Eur J Clin Invest. -2004. - Vol. 34, № 3. - P. 205-209.

55. Platelet dysfunction in type 2 diabetes / Vinik A.I., Erbas T., Park T.S. [et al.] // Diabetes Care. - 2001. - Vol. 24, № 8. - P. 1476-1485.

56. Diabetes and antiplatelet therapy in acute coronary syndrome / Ferreiro J.L., Angiolillo D.J. // Circulation. - 2011. - Vol. 123, № 7. - Р. 798-813. - doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.913376.

57. Regulation of protein kinase C by short term hyperglycaemia in human platelets in vivo and in vitro / Assert R., Scherk G., Bumbure A. [et al.] // Diabetologia. - 2001. - Vol. 44, № 2. - P. 188 - 195.

58. Role of reticulated platelets and platelet size heterogeneity on platelet activity after dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel in patients with stable coronary artery disease / Guthikonda S., Alviar C.L., Vaduganathan M. [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2008. - Vol. 52, № 9. - P. 743-749. - doi: 10.1016/j.jacc.2008.05.031.

59. The relationship between diabetes, metabolic syndrome, and platelet activity as measured by mean platelet volume: the national health and nutrition examination survey, 1999- 2004 / Shah B., Sha D., Xie D. [et al.] // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 35, № 5. - Р. 1074-1078. - doi: 10.2337/dc11-1724. - Epub 2012 Mar 12.